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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazolonen, die für die Prophylaxe und die Therapie von Thromboseerkrankungen von Bedeutung sind.
Arterielle Thrombose entwickelt sich am Anfang aus der Aggregation von Blutplättchen innerhalb der Arterie. Dieses Aggregat führt dann eventuell zur Bildung von Fibrin und folglich zur Bildung eines verfestigten okklusiven Thrombus. Die bekannteste Therapie gegen Thrombose ist die Verwendung von antikoagulierenden Mitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen. Obwohl diese Antikoagulanstherapie bei venösen Thrombosen, bei denen sich der Thrombus hauptsächlich aus Fibrin bildet, erfolgreich ist, hat sie auf die Plättchenaggregation keinen Einfluss und ist daher bei arteriellen Thrombosen nur begrenzt wirksam. Inzwischen ist allgemein bekannt, dass antikoagulierende Mittel bei der Behandlung von arteriellen Thrombosen nicht viel zu bieten haben.
Mit zunehmender Erkenntnis, dass bei Thrombosen die Plättchen die Hauptrolle spielen, wird Mitteln, die die Plättchenaggregation hemmen, zunehmend Beachtung geschenkt.
Es- wurde nun festgestellt, dass eine Klasse von neuen Benzisothiazolonen die Plättchenaggregation wirkungsvoll zu hemmen vermag.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzisothiazolonen der allgemeinen Formel
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worin R'und R"gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, nied. Alkyl, nied. Alkoxy oder Halogen-nied. alkyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten oder, wenn Rund R" an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen oder Oxy- (C'-3) - alkylenoxy bilden können, X eine Bindung oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen und R einen einfachen oder polycyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 5 bis 12 C-Atomen, der auch S-und 0-Atome enthalten kann, oder einen Rest der Formel NH-R3 bedeutet, in der R3 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Ring wie R ist,
wobei R und Ra gegebenenfalls mit nied. Alkyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl substituiert sind, mit der Massgabe, dass a} wenn X eine Bindung bedeutet, R eine andere Bedeutung als Pyrimidyl, Pyridyl,
Thiazolinyl oder Benzthiazolyl hat, b) wenn sich Rl und R2 in Stellung 5 und 7 befinden und Wasserstoff oder Halogen sind und
X Alkylen bedeutet, R eine andere Bedeutung als Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl hat, welcher über das Ringstickstoffatom an den Rest X gebunden ist, und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, die Hydrohalogenide, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, und organische Salze, wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.
Für R'und R"geeignet ist Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-, sek.-und tert. Butoxy, Isobutoxy, Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Fluor. Für R'bevorzugt wird Wasserstoff, Chlor oder Methyl.
Haben R und R"eine andere Bedeutung als Wasserstoff, so sind sie vorzugsweise nied. Alkyl oder Alkoxy, insbesondere Methyl oder Methoxy.
R* und R"befinden sich vorzugsweise in Stellung 5 und 6. In Stellung 5 ist der Substituent vorzugsweise nied. Alkyl.
Geeignete Alkylenreste für X sind z. B. Methylen, Äthylen, Propylen, n-Butylen, n-Pentylen, n-Hexylen, n-Dodecylen, 1-Methyläthylen, l-oder 2-Methylpropylen, Isopropylen oder Isobutylen.
Vorzugsweise weist X 1 bis 6 C-Atome, insbesondere 2 C-Atome auf.
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worin R1 und R'die obige Bedeutung haben, Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 12 C-Atomen und R'* ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring sind. Für R'geeignet ist Pyrimidyl, Pyridyl oder Thiazolyl, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (II) sind :
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2-benzisothiazol-3-on ;6-Acetylamino-2- (ss-21-pyridyläthyl) -1, 2-benzisothiazol-3-on ; 5, 6-Dichlor-2- (3'-pyridyimethyl)-1,2-benzisothiazol-3-on;
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- (4-Methyl-2-thiazoly1) -äthyl-1, 2-benzisothiazol-3-on ;
6-Chlor-2- (ss-2'-pyridyläthyl)-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlordi,
Besonders interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind Verbindungen der Formel
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worin R'und R"die obige Bedeutung haben und RS Thiazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo- [3, 2, 2]-non-3-yl, 9-Azabicyclo- [3, 3, 1] -non-9-yl, Homopiperidinyl
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oder 2-Azabicyclo- [ 2, 2, 2 ] -non-2-yl ist, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhätliche Verbindungen der Formel (III) sind :
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Auch erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel
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worin R'und R die obige Bedeutung haben, Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis
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Säureadditionssalze sind von Bedeutung.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (IV) sind :
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5,6-Dichlor-2- ss- 91-pyrrolidinyl)-äthyl-1,2-bezisohtiazol-3-on-hydrochlordi; 5, 6-Dichlor-2-ss- (3-azabicyclo-[3, 2, 2]-non-3-yl)-äthyl-1,2-benzisothiazol-3-on; 2-ss- (Homopiperidin-1-yl)-äthyl-1,2-benzisothiazol-3-on-hydrochlorid; 1, 2-Bis- (l, 2-benzisothiazol-3-on-2-yl) -äthan ;
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(3-azabicyclo- [3, 2, 2]-non-3-yl)-äthyl-1, 2-benzisothiazol-3-on ;Weitere interessante erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind Verbindungen der Formel
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worin R', R", R und X die obige Bedeutung haben, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Spezielle Beispiele. für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (V) sind :
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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Verbindungen in ein Salz überführt.
Geeignete Basen für die erfindungsgemässe Umsetzung sind Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallhydroxyde und Tetramethylammoniumhydroxyd in nied. Alkoholen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Arzneipräparate verwendet werden, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen enthalten.
Wie allgemein üblich, werden die Arzneipräparate von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel zur Hemmung der Plättchenaggregation oder Thrombusbildung begleitet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf jede Art verabreicht werden, die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt. Arzneipräparate für die orale Verabreichung liegen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate vor, wie sterile Lösungen oder Suspensionen für die orale oder parenterale Verabreichung.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können als Einzeldosen vorliegen und enthalten auch herkömmliche Hilfsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselgel, Zerfallhilfsmittel, z. B. Kartoffelstärke, und Anfeuchtemittel, wie Natriumlaurylsulfat.
Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden.
Orale flüssige Präparate sind z. B. wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere oder Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem andern geeigneten Verdünnungsmittel vor der Verwendung verdünnt werden. Diese Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht wässerige Verdünnungsmittel (das können auch Speisefette sein), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glyzerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.
B.. p-Hydroxy- benzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Geschmacks-oder Farbstoffe.
Die Arzneipräparate können gegebenenfalls auch einem Nahrungsmittel, z. B. in Form eines Bisquits, einverleibt werden.
Arzneipräparate für die parenterale Verabreichung enthalten den Wirkstoff als Einzeldosis und ein steriles Verdünnungsmittel, vorzugsweise Wasser. Je nach Verdünnungsmittel und verwendeter Konzentration kann der Wirkstoff entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen wird die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in für Injektionen geeignetem Wasser gelöst und durch Filtrieren sterilisiert, bevor die Lösung in eine geeignete Flasche oder Ampulle eingefüllt und verschlossen wird. Zweckmässigerweise setzt man der Lösung Hilfsstoffe zu, wie ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und puffende Substanzen. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Präparat nach dem Abfüllen in die Flasche eingefroren und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt werden.
Das trockene lyophilisierte Pulver wird in der Flasche eingeschlossen und von einer Flasche mit Wasser für Injektionen, zur Verdünnung des Pulvers vor der Verwendung, begleitet.
Parenterale Suspensionen werden entsprechend hergestellt mit dem Unterschied, dass die
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erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erfolgen kann. Die erfindungsgemässe Verbindung wird vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel durch Behandeln mit Äthylenoxyd sterilisiert.
Zweckmässigerweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder Anfeuchtemittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Je nach Verabreichungsart enthalten die Arzneipräparate 0, 1 bis 99%-Masse, vorzugsweise 10 bis 60%-Masse Wirkstoff. Bei Einzeldosen beträgt die Menge an Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Die Dosierung für Erwachsene hängt von der entsprechenden Verbindung und auch vom Blutvolumen und dem Zustand des Patienten ab ; sie beträgt im allgemeinen je nach Art und Häufigkeit der Verabreichung täglich 0,01 bis 30 mg Wirkstoff je kg Körpermasse. Für einen Erwachsenen beträgt die bevorzugte Dosis oral 10 bis 500 mg Wirkstoff ein-bis dreimal täglich.
Die Arzneipräparate können an Mensch und Tier zur Verhinderung von Klumpenbildung verabreicht werden, z. B. nach chirurgischen Eingriffen, um postoperative Thrombosen zu verhindern, bei älteren Patienten, um vorübergehende zerebrale ischämische Anfälle zu verhindern, und in der Langzeitprophylaxe nach myokardialen Infarkten und Herzanfällen.
Die Arzneipräparate können aber auch bei der Lagerung von Vollblut in Blutbanken verwendet werden, sowie bei der Lagerung von Vollblut, das in Herz-Lungenmaschinen verwendet wird oder das vor der Transplantation durch Organe, wie Herz und Nieren, die einer Leiche entnommen wurden, durchgeleitet wird.
Wird das Arzneipräparat in Vollblut verwendet, so beträgt die Dosierung vorzugsweise 0, 01 bis 50 mg Wirkstoff/ml Vollblut.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel : 5-Methyl-2- (ss -2'-pyridyl-äthyl) -l, 2-benzisothiazol-3-on
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Eine gerührte Suspension von 5 g (4 mMol) 2, 2'-Dithio-5, 5'-dimethyldibenzoesäure-dimethyl- ester in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,21 g (14 mMol) Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff im Verlauf von 15 min versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und dann tropfenweise zu einer Lösung von 3,52 g
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stoff im Verlauf von 15 min zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt, dann 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und zweimal gut mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 9, 45 g N- (ss -21-Pyridyl-äthyl) -2-methoxy- carbonyl-4-methylbenzolsulfonamid als Öl.
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Dieses Rohprodukt in 40 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0, 12 g Natriumhydroxyd in 10 ml Äthanol versetzt und 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Aluminiumoxyd mit Dichlormethan als Eluans gereinigt. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man 5, 0 g (67%) der gewünschten Verbindung, Fp. 103 bis 105 C.
Pharmakologische Versuche
Die gemäss dem Beispiel erhaltene Verbindung wird in vitro auf ihre Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu hemmen, untersucht :
20 ml Humanblut werden in eine Plastikspritze aufgezogen und sofort mit 0, 1 Volumen einer Lösung von 3,8 g Trinatriumcitratdihydrat in 100 ml Wasser als Antikoagulationsmittel versetzt.
Das plättchenreiche Plasma wird durch Zentrifugieren des mit Antikoagulationsmittel versetztem Blut bei 180 g während 12 min bei Raumtemperatur hergestellt. Kollagen (3x Rinderachillessehne) wird in 0, 9% iger Natriumchloridlösung unter Verwendung eines herkömmlichen Emulgiermittels suspendiert. Das plättchenreiche Plasma wird mit 0, 1 Volumen Natriumchloridlösung (Kontrolle) oder mit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung versetzt, die in Natriumchloridlösung gelöst und vor der Zugabe zum Kollagen 3 min bei 37 C inkubiert wurde. Das plättchenreiche Plasma wird mit wasserunlöslichen Verbindungen, gelöst in 0, 005 Volumina Dimethylformamid versetzt, wobei das Lösungsmittel gegebenenfalls auch zu den Kontrollen zugegeben wurde. Die Endkonzentration der Verbindung beträgt 100 pol.
Die durch das Kollagen ausgelöste Plättchenaggregation wird photometrisch gemäss G. V. R.
Born in"Nature"Band 194, Seite 927 (1962) in einem Aggregometer, der mit einem linearen Schreiber verbunden ist, gemessen. Die Aktivität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung wird als % Hemmung der Plättchenaggregation angegeben, die als Antwort auf eine Dosis Kollagen ausgelöst wird, die eine gerade maximale Änderung der Lichtdurchlässigkeit in dem Kontrollplasma verursacht.
Die Hemmung beträgt 100%.
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