DE2713683A1

DE2713683A1 - Amidinopenicillanoyloxyalkylamoxycillinate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2713683A1
Application number: DE19772713683
Authority: DE
Inventors: Wagn Ole Godtfredsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1976-03-30
Filing date: 1977-03-28
Publication date: 1977-10-13
Also published as: AU503971B2; GB1578128A; JPS52118492A; DK134577A; FR2346355A1; NZ183549A; FR2346355B1; AU2370677A; SE7703634L

Description

UM. ING. F. WUESTHOFF

I)R. F-T. PECHM ANN I)K. ING. U. BEIIHRNS DIPPING. R. GOICTZ

PAT KNTAN W Al-T E

θ MÜNCHEN OO SCIIWEICJEIISTHASSE τκι.κγον (ORO) 66 20 TBi.ax β 8* OTO

TKLKOIIAMMR ι

1A-49 156

Anmelder: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S

(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, 2750 Ballerup - Dänemark

Titel: Amidinopenicillanoyloxyalkylamoxycillinate, ihre Herstellung und Verwendung

709841/0791

UH. ING. F. WUESTirOFF DR.E. ν. PKX)IIM ANN UR. IN«. I). HKHHKXS DIPL. ING. K. GOKTZ PATENTAN Wl LTE

8 MÜNCHEN OO SCIIW ElOEHSTR ASSE S

TKI.lcroN (089> «8 20 91 TRLKX S 24 070

TKLKORlMHi: t PHOTKCTI'ATENT HtKCllN

1A-49 156

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf bisher unbekannte Ester der nachfolgenden Formel I, auf Salze dieser Ester mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung und auf pharmazeutische Mittel, die die neuen Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvolle Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin und entsprechen der allgemeinen Formel

HO—J/

CH-CONH^H^s^

NHj,

^N-^CH = N

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl_von 5 bis 8 ist; mit anderen Worten die Gruppierung (CH₂)_ß N- bedeutet die 1-Piperidyl-, Hexahydro-IH-azepin-i-yl^THexahydro-iiaHj-azocin-i-yl- oder die Octahydro-1H-azonin-1-yl-Gruppe·

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

Die Erfindung umfaßt alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I, in der der Stern "♦" ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und "+" in der Esterhälfte ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom für den Fall angibt, daß R^ die Methylgruppe ist; hingegen weist der 6-Aminopenicillansäureteil der Verbindung die in Formel I angegebene Konfiguration auf. Aufgrund der vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome gibt es verschiedene Diastereomerfonnen und die Erfindung umfaßt diese Formen und ihre Gemische.

Wie oben angegeben bezieht sich die Erfindung auch auf Salze der Ester der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Säuren wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure und Maleinsäure. Salze mit weiteren, für sich selber therapeutisch aktiv wirksamen Säuren wie Penicilline, Cephalosporine und Fusidinsäure liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

Die neuen Verbindungen erweisen sich als wertvolle Wirkstoffe bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen und hydrolisieren nach der Verabreichung aufgrund der im Blut und zahlreichen Geweben vorhandenen Enzyme zu p-Hydroxyampicillin (06 Amino-p-hydroxybenzylpenicillin) und einer 6-Amidinopenicillansäure_e Bekanntlich führt die gleichzeitige Anwesenheit dieser beiden Arten von Antibiotika im Organismus zu einem breiten Wirkungsspektrum und zusätzlich wird noch ein synergistischer Effekt erzielt.

Es ist bekannt, daß Salze von p-Hydroxyarapicillin, die an sich geeignet wären für parenterale Verabreichung, unbeständig sind und bisher hat deshalb dieses Penicillin für parenterale Verabreichung nicht zur Verfügung gestanden.

709841/0791

1A-49 156

Es wurde nun überraschend festgestellt, daß Verbindungen der Formel I beständig sind und sich infolgedessen für parenterale Verabreichung eignen. Die Verbindungen sind weiterhin überraschend ungiftig, selbst wenn sie parenteral verabreicht werden. Beispielsweise liegt der LDj-Q-Wert (i.p.) der Verbindung des nachfolgenden Beispiels 1 über 1000 mg/kg.

Die neuen Wirkstoffe der Formel I werden daher für die parenterale Behandlung von Patienten eingesetzt, die an Infektionen erkrankt sind, wenn ein schnelles Ansprechen auf die Behandlung erwünscht ist.. Da sie vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden, können sie auch enteral verabreicht werden.

Die parenterale Verabreichung dieser Verbindungen nach der Erfindung führt zu sich unmittelbar einstellenden hohen Konzentrationen an p-Hydroxyampicillin und 6-Amidinopenicillansäure. Diese Kombination weist eine ausgeprägt synergistische Wirkung gegenüber einer Anzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, beispielsweise gegenüber Salmonella, Proteus, E. coil, Klebsiella und Haemophilus influenzae, ohne daß mit dieser Aufzählung die Zahl der infrage kommenden Mikroorganismen erschöpft sei. Ein weiterer Vorteil einer solchen Kombination ist darin begründet, daß die Bakterienorganismen ihr gegenüber weniger leicht Resistenz einwickeln als gegenüber den jeweiligen Einzelverbindungen.

Zur Herstellung der Verbindungen wird gemäß einer ersten Ausführungsform ein Ester der allgemeinen Formel

N-CII =

II

70 98 A1/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

in der R₁ wie oben definiert ist und X eine leicht abspaltbare Gruppe ist, beispielsweise Cl, Br, J oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe, mit einem Salz der allgemeinen Formel

HO

III

■COO M⁺

umgesetzt, in der R₂ für Wasserstoff steht oder eine Schutzgruppe wie die Benzoyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl- oder die i-Methyl-2-carbäthoxyvinylgruppe bedeutet; M steht für ein Kation, beispielsweise für Na⁺, K⁺ oder (C₂H₅)₅N⁺H. Steht R₂ für Wasserstoff, so führt die Umsetzung unmittelbar zur gewünschten Verbindung der Formel I; steht für R₂ für eine Schutzgruppe, so wird nach erfolgter Umsetzung diese Schutzgruppe auf beliebig bekannte Weise abgespalten und die angestrebte Verbindung der Formel I erhalten.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis 60°C durchgeführt.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform wird ein Ester der allgemeinen Formel

HO

H S

IV

.0

CHX

709*4 1/0T91

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

-r-

in der R₁, R₂ und X die obige.Bedeutung haben, mit einem Salz der allgemeinen Formel

N-CH - N II

H S

umgesetzt, in der M und η die obige Bedeutung besitzen; steht R₂ für Wasserstoff, so führt die Umsetzung unmittelbar zu der angestrebten Verbindung der Formel I; bedeutet Rp eine Schutzgruppe, so wird diese in an sich bekannter Weise nach der Umsetzung entfernt, unter Bildung der Verbindung der Formel I.

Die Umsetzung wird unter analogen Bedingungen wie bei der ersten Ausführungsform vorgenommen.

Gemäß einer dritten Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

VI

N)-CHX

in der R₁ und X wie obeli definiert sind und

für Wasserstoff

oder eine Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl- oder β,β,β-Trichloräthoxycarbonylgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

CH-CONH. H II S NH > f lC

^R2

X N 1

O^

R₀'-HN II II S

^sc.

ClIR,

O^

VII

umgesetzt, in der R₁, R₂ und R₂ ¹ die obige Bedeutung haben. Durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe R₂ ¹ wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel

HO

CH-CONH H HS

N—KV

NH ' ' I Γ

.N 1 ,0

Z ^J> ^N

S/

H₀N II H S

) N I

VIII

erhalten, in der R₁ und R₂ wiederum die obige Bedeutung haben; diese Verbindung wird dann mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel

(^CH?)r, n-

2'n .

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

umgesetzt, in der η die obige.Bedeutung hat und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht. Bedeutet R₂ Wasserstoff, so führt diese Umsetzung unmittelbar zur Verbindung der Formel I. Bedeutet R₂ eine Schutzgruppe, so wird diese nach der Umsetzung unter Bildung der Verbindung der Formel I abgespalten.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel IX sind die folgenden Verbindungstypen:

N = CH - Cl

Iniiniumchloride

N = CII - 0 - C₀H

BF,

Iininiuniäther

(CH₂)_n

N - CH

Thioamid acetale

wobei η jeweils wie eingangs definiert ist.

Die Umsetzungen mit diesen reaktionsfähigen Derivaten sind bei der Herstellung von Amidinopenicillansäurederivaten gebräuchlich und z.B. in GB-PS 1 293 590 beschrieben; dort wird auch im einzelnen die Bedeutung des Begriffes "reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel IX" angegeben.

Gemäß einer vierten Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt und eine Verbindung der Formel

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

'N-CH =

1A-49 156

CIIR,

2713B83

erhalten, in der R₁ und R₂' wie oben definiert sind. Ist R₂' eine Schutzgruppe, so führt die Abspaltung dieser Gruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

N-CH = N

H II S

XI

in der R₁ und η die bereits gegebene Bedeutung haben« Ist R₂ Wasserstoff, so sind die Formeln X und XI miteinander identisch. Die^Verbindungeder Formel XI wird dann mit einem reaktionsfähigen Derivat von p-Hydroxyphenylglycin zu der angestrebten Verbindung der Formel I umgesetzt. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und IX sind bekannt oder können mit Hilfe von Analogieverfahren zu der Herstellung anderer bekannter Verbindungen hergestellt werden.

70 98 4 1 /"07 9 1

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

Die AusgangsVerbindung der Formel VI läßt sich wie folgt herstellen: ein Salz,der 6-Aminopenicillansäure oder einer N-geschützten 6-Aminopenicillansäure wird mit einer Verbindung der Formel

/it» r> VTT

umgesetzt, in der R₁ wie oben definiert ist und Y eine leicht abspaltbare Gruppe ist, beispielsweise Br, J oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton und üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C vorgenommen.

Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I können gereinigt und in üblicher Weise isoliert und zudem entweder in Form der freien Verbindung oder in Form eines Salzes erhalten werden.

Die pharmazeutischen Mittel für insbesondere parenterale Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier enthalten alsWirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze, alleine oder zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch gebräuchlichen Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und/oder Hilfsmittel bzw. weiteren Zusätzen.

Die Ansätze lassen sich zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen verarbeiten, die für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.

Alle üblichen pharmazeutisch unbedenklichen ungiftigen organischen oder anorganischen festen oder!flüssigen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und/oder Hilfsstoffe für parenterale Verabreichung können bei der Herstellung der Arzneimittel eingesetzt werden.

70 98 A 1 /07 9 1 - 10 -

1A-49 156

Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zusammen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff bei der Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden, beispielsweise weitere antibakterielle Stoffe.

Die für parenterale Behandlung geeigneten pharmazeutischen Verabreichungsformen sind beispielsweise Mittel für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion. Es können auch für Infusion geeignete Verabreichungsformen bereitet werden. Ein Injektionspräparat enthält typischerweise 5 bis 20 Gew.-96 Verbindung nach der Erfindung, berechnet als Verbindung der Formel I. Infusionspräparate enthalten vorzugsweise etwa 1 Gew.-% erfindungsgemäßen Wirkstoff. Die Präparate für intramuskuläre Injektionen können so eingesetzt werden, daß sie den Wirkstoff verzögert abgeben, beispielsweise als Suspension des Wirkstoffs in Öl oder in anderen, für derartige Verabreichung allgemein bekannten Mitteln. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zweibasisch und können daher Salze mit nur einem basisch wirkenden Teil oder mit beiden basisch»;wirkenden Teilen der Verbindung bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Wasser nur wenig löslich. Für Injektionen oder Infusionen wird daher vorzugsweise ein Salz einer solchen Verbindung der Formel I eingesetzt, beispielsweise das Dihydrochloride

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Auswahl der Dosis der Verbindungen nach der Erfindung, die verabreicht werden kann, ohne daß gleichzeitig unerwünschte Nebeneffekt auftreten. Für die Humantherapie enthalten die Dosierungseinheiten für Erwachsene zweckmäßigerweise nicht weniger als 100 mg und bis zu 25OO mg Wirkstoff nach der Erfindung; vorzugsweise beträgt die Dosierung 250 bis 1000 mg, berechnet als Verbindung der allgemeinen Formel I.

- 11 -

7098 4 1/07 9 1

IA-49 156

Als "Dosierungseinheit" wird eine einheitliche einzelne Dosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht werden kann, die leicht gehandhabt und verpackt werden kann und dabei als physikalisch beständige Dosierungseinheit bestehen bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch des Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsmitteln umfaßt.

In Form der Dosierungseinheit kann die Verbindung nach der Erfindung ein oder mehrere Male täglich in entsprechenden Intervallen gegeben werden, die jeweils natürlich von der Verfassung des Patienten abhängen und mit der Vorschrift des Arztes in Einklang stehen.

Eine tägliche Dosis umfaßt dann vorzugsweise eine Menge von 0,5 bis 5 g Verbindung der allgemeinen Formel I oder eine äquivalente Menge eines Salze davon und wird auf zwei- bis viermal täglich verteilt verabreicht.

Die erfindungsgemäß vorgesehenen pharmazeutischen Präparate können wie oben angegeben auch onteral verabreicht werden, insbesondere oral.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindungο

Beispiel 1

6-/rHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6' -(D(-)-p-hydroxy- d—aminophenylacetaniido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Zu einer Lösung aus Chlormethyl-6-^Xhexahydro-IH-azepin-i-yl)-methylenamino7-penicillanat (3,73 g, 0,01 m) in Dimethylformamid (25 ml) wurde Kalium-6-(D(-)-cC -benzyloxycarbonylamino-

- 12 709841/0791

1A-'4'9 156

p-hydroxy-phenylacetamidoj-penicillanat (5,91 g, 0,01 MoI) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und über Nacht bei 25°C stehengelassen. Darauf wurden 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde einmal mit 25 ml Äthylacetat ausgezogen; die vereinigten Äthylacetat-Auszüge wurden zehnmal jeweils mit 25 ml Mcllvaine Puffer pH 4,0 gewaschen, um nicht umgesetzten Chlormethylester zu entfernen. Zu der organischen Schicht wurden 25 ml Wasser gegeben und der pH-Wert mit 1m Kaliumhydrogencarbonatlösung auf 7_f5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Dann wurden 50 ml frisches Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 1n Salzsäure auf 2,6 eingestellt. 3 g Palladiumkatalysator (10 % auf Kohle) wurde zugegeben und das Gemisch bei Atmosphärendruck hydriert unter gleichzeitiger Zugabe von 0,2n Salzsäure, um den pH-Wert bei 2,6 zu halten. Nachdem der Säureverbrauch aufhörte (nach etwa 2 h) wurde der Katalysator abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und restliches Äthylacetat im Vakuum abgezogen. Nach einer letzten Filtration wurde die wäßrige Lösung gefriergetrocknet; man erhielt das Dihydrochlorid der Titelverbindung als hellgelbes Pulver.

Das NMR-Spektrum der Verbindung ist in der folgenden Tabelle angegeben und bestätigt die Struktur_e

Das Dihydrochlorid wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Äthylacetat versetzt und eine Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert der wäßrigen Lösung etwa 7 betrug. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft; es hinterblieb die Titelverbindung als gelbes Öl.

7098 A 1/07 91 . Tabelle:

- 13 -

- zo

	ι	•Ö
		•H
	rj»
	■Ρ	O
		•—ι
	ε	U
		O f
	ο	H ■ti
	H
	£*,	■H
	O	-ti

	H	I
	H	-P
	•rl	d
	O .	Pj
	•Η	co
	ti	H
	α	.H
	ft	•H
	ι	Ü
	no]	•H
'on:	•Η	pen
	ε	, s
	α	O.
ε	ι	XJ
		•H
U	α	ε
-P	H	cd
Jm		-P
ο		O
ft	-P	O
OT	(U	cd
	ε	H
I	I	S
	»—V
	H	O
	£>,	r{
	I	ft
		I
	I	O
	ti	PJ
	-rl	•rl
	ft	ε
	N	cd
	«J	ö
		I
	H
	I	O
	O	P₁
	•ti	X*
	*r»**
	,C	I
	(U	ft
	I

VO

η. α (0

γ-Ι

JS

CO

•ο

D)

Q O

(0 bOH

	X	--	—	.1.
		CM	ri	CM
xIt		ε"		tr
	in" in	D		LT
		CD	^r	ro
X ^^j^^ 2Π		■	I f

! CM
π: χ	' ■· ' '	U)
O—2	T- X
I	η η	(if	X
(o)	5.0
I	Cl
2	η
Il	CM
	CM
3:
O	co	X CO
	E
I	α
	t
x^ 5		X
O I	η	η
I I	ε	ιή~
CM CV
X X	CM	CM
CJ U		in φ
\ /	CM*
CM CM
X X	•	cn
U-O		XJ
	X		X X
	η	η	Γ) Π
	ιη"	CT)	in" in"
5^ δ		in
		H	ω η
	r-t		in ο (-) rH
I		co
O		-5.
I		f
CM		in
X
U			X
I			CM




	.X


χ	χ
*r-i*
•Λ	CfT
Iff	cm"
	IO

156

7098^1/0791

ORIGINAL INSPECTED

14-43 156

Beispiel 2

6-/Ti-Piperidyl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6*-(D(-)-p-hydroxy-«aC —aminophenylacetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, Jedoch mit Chlormethyl-6-/Ti-piperidyl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-e-ZThexahydro-iH-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 3

6-/THexahydro-1(2H)-azocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6·-(D(-)-p-hydroxy-oC-aminophenyl-acetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, Jedoch mit Chlormethyl-6-/T hexahydro-1(2H)-azocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-^hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-Ienamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel k

6-/rOctahydro-1H-azonin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6·-(D(-)-p-hydroxy- «C -amlnophenylacetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, Jedoch mit Chlormethyl-6-/Toctahydro-1H-azonin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-/rhexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-Ienamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 5

1''-(6-/!Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy )-äthyl-6 · - (D(-)-p-hydroxy-Qi.-aminophenylacetamido )-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, Jedoch mit Chloräthyl-6-/Thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-/Xhexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-

709841/0 791

- 15 -

14-49 156

Ienamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 6

1' ^l-(6-/Ti-Piperidyl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-äthyl-' 6·-(D(-)-p-hydroxy- & -aminophenylacetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit 1·-Chloräthyl-6-/{i-piperidyl)-methylamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-/Thexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillinat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 7

1''-(6-/iHexahydro-1(2H)-azocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-äthyl-6'-(D(-)-p-hydroxy- <L -aminophenylacetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit 1'-Chloräthyl- 6-/X h3xahydro-1(-2H)-azocin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-^Xhexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-Ienamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 8

1·'-(6-/X0ctahydro-1H-azonin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxy)-äthyl-6'-(D(-)-p-hydroxy- <£ -aminophenylacetamido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid

Es wurde gemäß Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit 1'Chloräthyl-6-£Toctahydro-1H-azonin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat anstelle von Chlormethyl-6-/Xhexahydro-1H-azepin-1-yl)-methy-Ienamino7-penicillanat und die gewünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 9

Herstellung eines Präparats für intravenöse Anwendung

500 g des (steril hergestellten) Dihydrochloride der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde durch ein Vibrationssieb mit 0,10 mm

709841/0791 . - 16 -

Maschenöffnung gegeben. Das erhaltene Produkt wurde aseptisch in 1000 Ampullen dosiert, so daß jede Ampulle 500 mg Verbindung gemäß Beispiel 1 (Dihydrochlorid) enthielt.

Für Injektionszwecke wurde der Inhalt jeder Ampulle in 5 ml steril filtriertem pyrogenfreiem Wasser gelöst.

Für Infusionszwecke wurde der Inhalt einer Ampulle in 500 ml einer isotonischen sterilen Salzlösung gelöst.

Beispiel 10

Tabletten

Rezeptur für 1000 Tabletten:

6-^THexahydro-1H-azepin-1-yl)-nwthylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6 · - (D(- )-p-hydroxy-«(, aminophenylacetamidoj-penicillanat-dihydro-

chlorid (A) 250 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Isopropanol 100 ml

mikrokristalline Cellulose 165 g

Maisstärke 71 g

Magnesiumstearat 4 g

A wurde durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und das Pulver mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol angefeuchtet. Die feuchte Masse wurde bei 30°C getrocknet und durch ein Sieb mit 0,7 mm Maschenöffnung gegeben. Die Granulen wurden mit der mikrokristallinen Cellulose, Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt.

Dann wurden Tabletten a 0,500 g gepreßt unter Verwendung von 12 mm Stempeln und Tablettenformen; die fertiggestellten Tabletten enthielten 250 mg A je Tablette.

709841/0 791

- 17 -

1A-4? 156

Beispiel 11

6-/{Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxyoC-amino-phenylacetamido)-penicillanat-dihydrochlorid

A. 6-/{Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6'-benzyloxycarbonylaminopenicillanat-hydrochlorid

Zu einer Lösung aus Chlormethyl-6-/rHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat (5,75 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (60 ml) wurde Kalium-ö-benzyloxycarbonylamino-penicillanat (7,8 g) gegeben« Das Gemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Äthylacetat (250 ml) zugegeben und das Gemisch mit Wasser (dreimal 50 ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) ausgezogen. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und der pH-Wert der wäßrigen Schicht durch Zugabe von 4n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, filtriert und gefriergetrocknet; man erhielt die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver.

Das NMR-Spektrum (CD₅OD) zeigte Signale bei«Γ= 1,53(s); 1,57(s); 1,65(s); 1,73(s); 1,4-2,1(m); 3,4-4,0(m); 4,49(s); 4,60(s); 5,13(s); 5,3-5,7(m); 5,95(s); 7,34(s); 8,18(s) ppm. TMS = interner Standard.

Β. 6-/XHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6'-aminopenicillanat-dihydrochlorid

Zu einer Lösung der Verbindung gemäß Stufe A (2,0 g) in Wasser (100 ml) wurde unter Rühren Äthylacetat (50 ml) und Salzsäure bis zum pH-Wert 3 zugegeben. Dann wurde ein Katalysator (10 % Pd auf Kohle, 2,0 g) zugesetzt und Wasserstoff unter Rühren durch das Gemisch geleitet, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 1n Salzsäure konstant bei 3 gehalten wurde. Nachdem der Säureverbrauch aufgehört hatte, wurde der Katalysator abfiltriert und die wäßrige Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet; man erhielt die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver. 70984 1/07 9 1

- 18 -

1Α-Λ9 156

Das NMR-Spektrum (CD^OD) zeigte Signale bei<Γ= 1,58(s); 1,74(s); 1,5-2,2(m), 3,5-4,O(m); 4,62(s); 4,67(s); 5,08(m); 5,5-5,8(m); 5,97(s); 8,23(s) ppm. TMS = interner Standard.

C. 6-/THexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyl oxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxy- oL -aminophenylacetamido)-penicillanat-dihydrochlorid

Zu einem Gemisch aus D(-)-N-Benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin (3_f01 g), Triäthylamin (1,4 ml) und Aceton (100 ml), gekühlt auf -20⁰C, wurde Isobutylchlorformiat (1,7 ml) gegeben und das Gemisch 30 min bei -20⁰C unter Bildung des Mischanhydrids gerührt.

Dann wurde eine eiskalte Lösung aus G-i-ylj-methylenamino^penicillanoyloxymethyl-ö'-aminopenicillanat (freigesetzt aus dem gemäß Stufe B hergestellten Dihydrochlorid, 5,5 g) in Aceton (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Äthylacetat (200 ml) wurde das Gemisch mit Wasser (zweimal 50 ml),gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Dann wurde nochmal Wasser (20 ml) zugegeben und der pH-Wert mit 1n Salzsäure auf 2,6 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde isoliert, mit 3 g Katalysator, 10 % Palladium auf Kohle versetzt und das Gemisch wie in Beispiel 12 B beschrieben hydriert. Man erhielt ein Produkt, dessen NMR-Spektrum identisch war mit demjenigen der Verbindung gemäß Beispiel 1.

Beispiel 12

6-^rHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxy-(£-amino-phenylacetamido)-peni- cillanat-tLfchydrochlorid

709841/0791 " ¹⁹ "

A. Chormethyl-6-(D(-)-Λ-benzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat

Zu einer Suspension aus Kalium-6-(D(-)-<*--benzyloxycarbonylamino-p-hydroxy-phenylacetamido)-penicillanat (7 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Chlorjodmethan (8 ml) gegeben und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Äthylacetat verdünnt (100 ml) und mit Wasser (dreimal 25 ml),gesättigBr wäßriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und nochmals mit Wasser (zweimal 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft; es blieb der rohe Ester als bräunliches Öl zurück, das unmittelbar ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden konnte.

B. 6-/XHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6 · - (D (-) -p-hydroxy- oL- -aminophenylacetamido) -penicillanat-d±hydrochlorid

Zu einer Lösung aus Chlormethyl-6-(D(-)-cC-benzyloxycarbonylamino-p-hydroxy-phenylacetamido)-penicillanat (6,01 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Na-6-^Xhexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat (3,47 g) gegeben und das Gemisch 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Äthylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (dreimal 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und der pH-Wert mit 1n Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde isoliert und mit Diäthyläther (25 ml) gewaschen. Dann wurde Katalysator (10 % Palladium auf Kohle, 3 g) zugegeben und Wasserstoff durch die Lösung geleitet, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 1n Salzsäure bei 2,6 gehalten wurde. Sobald keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhielt ein Produkt, dessen NMR-Spektrum identisch war mit demjenigen der Verbindung nach Beispiel 1.

- 20 709841/.0 791

1A-49 156

Beispiel 13

6-/XHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaraino7-penicillanoyloxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxy-oC-amino-phenylacetamido)-penicillanat-dihydrochlorid

A. 6-(D(-)-ol-Benzyloxycarbonylamino-p-hydroxy-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-6^f-aminopenicillanat

Zu einem Gemisch aus D(-)-N-Benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin (3,01 g), Triäthylamin (1,4 ml) und Aceton (100 ml), gekühlt auf -20⁰C, wurde Isobutylchlorformiat (1,7 ml) gegeben und das Gemisch 30 min bei -20⁰C unter Bildung des Mischanhydrids gerührt.

Dann wurde eine auf -20°C gekühlte Lösung aus Bis(6-aminopenicillanoyloxy)methan (4,44 g) in Aceton (50 ml) auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h gerührt, wobei die Temperatur bis auf Raumtemperatur anstieg. Darauf wurde Äthylacetat (300 ml) zugegeben und das Gemisch mit Wasser (zweimal 50 ml), gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft; es hinterblieb ein Öl, das nach Reinigung durch trockne Säulenchromatographie auf SiIicagel die gewünschte Verbindung in Form einer gelben gummiartigen Substanz ergab.

Β» 6-/^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methylenamino7-penicillanoyloxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxy-oC-amino-phenylacetamido)-penicillanat-dihydrochlorid

Zu einer Lösung der Verbindung aus Stufe A (6,3 g) und N,N-Diisopropyläthylamin (1,7 ml) in trockenem Chloroform (70 ml) wurde bei 0⁰C, N-Formylhexaraethylenimin-Dimethylsulfat-Komplex (2»5 g) gegeben und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther (300 ml) aufgenommen und der Niederschlag abfil-

- 21 709841/. 0 791

ΊΑ-^;49 15ό

triert. Dann wurde Wasser (2OQ ml) zugegeben und der scheinbare pH-Wert auf 2,5 eingestellt durch Zugabe von 1n Salzsäure. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Katalysator, 10 % Palladium auf Kohle (5,0 g) versetzt und das Gemisch wie in Beispiel 12 beschrieben hydriert. Man erhielt ein Produkt, dessen NMR-Spektrum identisch war mit demjenigen der Verbindung nach Beispiel 1.

7098A1/0791

Claims

Patentansprüche

1. Amidinopenicillanoyloxyalkylamoxycillinate der allgemeinen Formel

.0

HO —// V-CH-CONH Π Il

(CHp)

= N Ii H

J-"—Ky

atom

in der "*" ein asymmetrisches Kohlenstoff und "+" ein gegebenenfalls asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, R^ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht und η eine ganze Zahl von 5 bis θ ist, sowie deren näono- oder dibasischen Salze mit pharmazeutisch unbedenklihen Säuren.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel die Gruppierung (CH₂)3i- für eine 1-Piperidyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl-, Hexahydro=T(2H)-azocin-1-yl- oder Octahydro-IH-azonin-1-ylgruppe und R₁ für Wasserstoff steht.

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49 156

3. 6-^XHexahydro-1 H-azepin-1 -yl) -methylenamino7-penicillanoyl■ oxymethyl-6'-(D(-)-p-hydroxy- cL -aminophenylacetaraido)-penicillanat und sein Dihydrochlorid nach Anspruch 1.

k. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder

a) einen Ester der allgemeinen Formel

N-CH = N

H S

Il

*-COOCHX

in der R₁ die obige Bedeutung hat und X eine leicht abspaltbare Gruppe wie Cl, Br, J oder p-Tduolsulfonyloxy-Gruppe ist, mit einem Salz der allgemeinen Formel

H S

III

^COO M⁺

in der R₂ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl-, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl- oder 1-Methyl-2-carbäthoxyvinylgruppe steht, M ein Kation bedeutet wie Na⁺, K⁺ oder (C₂H₅)^N⁺H, umsetzt und gegebenenfalls die vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder

b) einen Ester der allgemeinen Formel

CH-CONH H H S

NH »2

IV

N-

CHX I R,

7 0 9 8 4 1/0791

ORIGINAL INSPECTED

1A-49

in der R₁, R₂ und X die obige-Bedeutung haben, mit einem Salz der allgemeinen Formel

N-CH=NH

J N 1 /° ^Μ

in der M und η die obige Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel H H s

VI

\)-CIiX

in der R₁ und X wie oben definiert sind und R₂ ¹ für ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Triphenylmethyl- oder die β,β,β-Trichloräthoxycarbonylgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und und aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

II S

VIl

R '-HN H H S

CHR,

709841/0791

ORIGINAL INSPECTED

15C

in der R^, Rp und Rp¹ wie oben definiert sind, die Schutzgruppe Rp¹ selektiv abspaltet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CII-CONH II HS

ι χ I/

NH

VIII

ClIR₁

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel

in der η die obige Bedeutung hat und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe Rp in an sich bekannter Weise abspaltet oder

d) eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

N-CII =

'-HN.

7 O 9 8 Λ 1 /0791

ORIGINAL INSPECTED

156

in der R.

und R2¹ die obige Bedeutung haben, sofern erforderlich die Schutzgruppe R₂ ¹ abspaltet und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH = N,

II

XI

in der R^ und η die obige Bedeutung haben und wenn R₂ Wasserstoff bedeutet die Formeln X und XI identisch sind, mit einem reaktionsfähigen Derivat von p-Hydroxyphenylglycin zu der gewünschten Verbindung der Formel I umsetzt.

5. Arzneimittel in Form einer Dosierungseinheit für enterale oder parenterale Behandlung von Infektionskrankheiten, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1in einer Menge von 100 mg bis 2500 mg zusammen mit einem ungiftigen pharmazeutisch gebräuchlichen Trägermaterial enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheit 250 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6 in Form einer Tablette,

8. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6 in Form einer Kapsel.

9. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Ampulle oder anderem geeignetem Behälter für Rekonstitution enthält.

709841/0791

10. Arzneimittel nach Anspruch 5 gelöst oder suspendiert in einem ungiftigen pharmazeutisch gebräuchlichen Trägermaterial .

11. Arzneimittel für orale Behandlung in Form einer Dosierungseinheit mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1in einer Menge von 100 bis 2500 mg.

709841/0791