AT390616B

AT390616B - Verfahren zur herstellung von neuem, kristallinem cephalexinhydrochloridmonohydrat und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels

Info

Publication number: AT390616B
Application number: AT0373284A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1990-06-11
Also published as: JPH0548234B2; FR2555990A1; DK561284A; SU1251807A3; US4600773A; CY1505A; KR850004765A; CS248725B2; DK158354C; IL73639A; GB2150566B; MX159670A; ZM6384A1; GR81043B; IT1177329B; AU3589784A; OA07876A; IL73639A0; BR8406037A; IN163078B

Description

Nr. 390 616

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuem, kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat (= D-7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochloridmonohydrat), sowie auf dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels. Während der letzten zehn Jahre bestand großes Interesse an der Entwicklung von geregelten Freisetzungssystemen, einschließlich des Konzeptes einer elementaren osmotischen Pumpe, siehe zum Beispiel Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sei., Bd. 64, 1975, S. 1987-1991, und US-PS Nr. 3,845.770, 3,977.404, 4,008.719, 4,014.334, 4,016.880, 4,034.758, 4,036.227, 4,036.228, 4,096.238, 3,916.899,4,111.203,4,116.241,4,160.020,4,200.098 und 4,210.139.

Um in einem solchen Freisetzungssystem wirksam zu sein, muß das wirksame Mittel in Wasser und/oder Körperflüssigkeiten genügend löslich sein, um die Entwicklung von genügend differentiellem, osmotischem Druck zu gestatten, um die Freisetzung des pharmazeutischen Mittels aus der Einrichtung zu bewirken. Das Mittel muß auch genügend stabil sein, damit es seine pharmakologische Stärke während der gesamten Freisetzungsperiode beibehält.

Obgleich Cephalexinmonohydrat, d. h. D-7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremonohydrat, siehe US-PS Nr. 3,655.656, sich für die Menschheit bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen als von außerordentlichem Wert erwiesen hat, ist sein pharmakokinetisches Profil derart, daß es dann am wirksamsten ist, wenn es unter Anwendung einer Mehrfachdosierungsverordnung verabreicht wird. Somit würde diese Verbindung als ein idealer Anwärter für die Einverleibung in ein osmotisch geregeltes Freisetzungssystem des oben beschriebenen Typus erscheinen, so daß die Häufigkeit der Dosierung verringert werden könnte.

Obgleich Cephalexinmonohydrat für die Formulierung zu üblichen Dosierungsformen, wie Kapseln und Tabletten, ideal geeignet ist, eignet es sich zur Formulierung als Wirkbestandteil in Dosierungsformen, bei denen die Technologie der osmotischen Pumpe zur Anwendung gelangt, leider nicht, und zwar in erster Linie wegen seiner relativ niedrigen Wasserlöslichkeit und des dementsprechenden niedrigen osmotischen Druckes seiner Lösungen.

Versuche zur Lösung dieses Problems durch Bildung des kristallinen Natriumsalzes des Monohydrats sind fehlgeschlagen, weil, obgleich die Löslichkeit dieses Materials annehmbar war (552 mg/ml in Wasser), es in Lösung rasch abgebaut wird, wobei es bei Umgebungstemperatur weniger als 2 Stunden lang stabil ist.

Außerdem sind Versuche unter Verwendung üblicher Verfahrensweisen zur Herstellung von chlorwasserstoffsauren Salzen von Cephalexinmonohydrat in kristalliner Form völlig fehlgeschlagen. (In diesem Zusammenhang soll nicht vergessen werden, daß amorphe Cephalosporinderivate im allgemeinen instabil sind und daß es ausschließlich die kristallinen Formen von Cephalexin sind, die eine genügende Stabilität aufweisen, um in pharmazeutischen Formulierungen Wert zu besitzen.) Lediglich aufgrund einer Zufallsbeobachtung, wie nachstehend beschrieben, und der Entwicklung einer neuen Synthese, bei der eine ungewöhnliche Gittertransformation erfolgt, ist es schließlich möglich geworden, die Verbindung der Erfindung, d. h. kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat, zu synthetisieren.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat geschaffen.

Dieses neue, kristalline Salz ist in Wasser ungewöhnlich löslich und bildet eine gesättigte wässerige Lösung, die 766 mg je ml destilliertes Wasser bei 37° C enthält. Der pH-Wert einer solchen Lösung beträgt etwa 0,5. Diese Lösung zeigt einen osmotischen Druck von 143 Atmosphären. Dies steht im Gegensatz zu Cephalexinmonohydrat, das eine Löslichkeit von nur 12,6 mg je ml destilliertes Wasser hat und dessen Lösung einen pH von 3,2 und einen osmotischen Druck von nur 1,5 Atmosphären zeigt

Ferner gibt die hohe Löslichkeit des Hydrochloridmonohydrats ihm das Potential zur Einstellung hoher Blutspiegel von Cephalexin unmittelbar nach Verabreichung in üblichen pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten und Kapseln.

Das neue kristalline Salz der Erfindung hat die folgenden Röntgen-Beugungseigenschaften von Pulvern, wenn die Messung in einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupfertargetröhre von 1,5418 Ä erfolgt.

Abstand, d(Ä): Relative Intensitäten, I/Ij 14,03 1,00 7,08 0,33 5,42 0,33 4,63 0,73 4,41 0,27 4,31 0,13 4,17 0,47 3,99 0,13 3,78 0,40 3,70 0,27 3,55 0,53 2-

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Abstand, d(Ä): Relative Intensitäten, I/Ij 3,38 0,20 3,21 0,07 3,12 0,07 3,03 0,07 2,85 0,13 2,73 0,03 2,65 0,03 2,59 0,03 2,53 0,13 2,37 0,20 2,29 0,13 2,18 0,03 2,14 0,03 1,996 0,13 1,959 0,07

Wie vorher erwähnt, wurde überraschenderweise entdeckt, daß das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat aus den entsprechenden kristallinen C^-Alkanolhydrochloridsolvaten entstehen kann.

Bei der Herstellung des neuen kristallinen Ethanolsolvats von Cephalexinhydrochlorid wurde überraschend dessen Instabilität festgestellt. Es wurde entdeckt, daß unter bestimmten Bedingungen relativer Feuchtigkeit eine außerordentlich ungewöhnliche Transformation erfolgte. So verdrängten unter solchen Bedingungen Wassermoleküle die Ethanolmoleküle aus dem Kristallgitter, wobei das Monohydrat der Erfindung entstand. Interessanterweise waren die Röntgen-Beugungsbilder von Pulvern der beiden Solvate, obgleich ähnlich, nicht identisch, so daß, nachdem die Verdrängung erfolgt war, eine molekulare Umlagerung des Gittemetzwerkes vorlag.

Weitere Studien zeigten, daß diese gleiche Verdrängung in einem größeren oder geringeren Ausmaß bei allen kristallinen Cj^-Alkanolsolvaten auftrat.

Es wird daher ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat geschaffen, welches die Hydratation eines kristallinen Cephalexinhydrochlorid-Cj^-alkanolsolvats umfaßt.

Die Hydratation wird vorzugsweise ausgeführt, indem das Solvat einer Atmosphäre, typischerweise Luft, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50 % aufweist, ausgesetzt wird. Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50° C liefern zufriedenstellende Umwandlungsgeschwindigkeiten. Im allgemeinen soll die relative Feuchtigkeit umso niedriger sein, je höher die Temperatur ist.

Die Hydratation des Alkanolsolvats ist bei den Methanol- und Äthanölsolvaten am leichtesten. Tatsächlich ist die Hydratation der Propanol- und Butanolsolvate viel schwieriger bis zur Vervollständigung voranzutreiben.

Die kristallinen Alkanolsolvate der Erfindung können hergestellt werden, indem ein Überschuß von Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoffsäure zu einer alkanolischen Suspension von Cephalexinmonohydrat gegeben wird. Bei der Herstellung der C ^-Alkanolsolvate wird es bevorzugt, wasserfreien, d. h. gasförmigen Chlorwasserstoff während der Bildung des Alkanolsolvates zu verwenden. Anderseits werden die C3.4-Alkanolsolvate vorzugsweise unter Verwendung von wässeriger Chlorwasserstoffsäure gebildet

Das Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat kristallisiert typischerweise aus der Lösung aus. Die Kristallisation kann durch Kühlen, wobei bevorzugte Kristallisationstemperaturen 15 bis 25° C, in am meisten bevorzugter Weise 20 bis 22° C, betragen, oder durch Zugabe eines Antilösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, zum Beispiel Hexan, unterstützt werden. Ein Beimpfen mit Kristallen des Hydrochloridmonohydrats oder Alkanolats kann den Kristallisationsprozeß ebenfalls unterstützen.

Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind neue Produkte und deren Schaffung ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Während die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat-Zwischenprodukte der Erfindung unter wasserfreien Bedingungen relativ stabil sind, wird das Solvat instabil und wandelt sich in das Monohydratpolymorph der Erfindung um, wenn die Zwischenprodukte einer Atmosphäre ausgesetzt werden, die eine relative Feuchtigkeit von mehr als etwa 10 % aufweist. Die Umwandlungsgeschwindigkeit variiert in Abhängigkeit von der Teilchengröße des Solvats, der relativen Feuchtigkeit, der es ausgesetzt wird, und der Umgebungstemperatur. Falls das Solvatzwischenprodukt einer Atmosphäre ausgesetzt wird, die eine hohe relative Feuchtigkeit aufweist, bildet das Material nicht die durch diese Erfindung geschaffene kristalline Monohydratstruktur, sondern wird vielmehr eine amorphe Masse.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ethanolhydrochloridsolvat Luft mit einer relativen -3-

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Feuchtigkeit von etwa 20 bis etwa 45 % bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50° C ausgesetzt. Unter solchen Bedingungen ist die Umwandlung in die kristalline Hydrochloridmonohydratform dieser Erfindung nach etwa 1 bis etwa 15 Tagen im wesentlichen beendet

Die kristalline Form des Cephalexinhydrochloridmonohydrats der Erfindung ist als ein oral wirksames antibakterielles Mittel nützlich, und ist besonders gut zur Verwendung in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, wie sie oben beschrieben sind, oder in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten oder Kapseln, geeignet. Somit kann die Verbindung mit üblichen Trägem und Exzipienzien, wie Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Stärke und dergleichen, vermischt werden, oder gewünschtenfalls kann die Formulierung zu Tabletten verpreßt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette, die der Humanchemotherapie angepaßt ist, welche eine im wesentlichen sofortige Freisetzung des Wirkbestandteils in das biologische System ergibt

Solche pharmazeutischen Formulierungen werden etwa 10 bis etwa 98 Gew.-% an Wirkbestandteil, zum Beispiel etwa 200 bis etwa 1200 mg Wirkbestandteil, enthalten und werden an einen Menschen in einer Menge von einer oder mehreren Dosen je Tag zur Bekämpfung und Vorbeugung bakterieller Infektionen verabreicht werden. Die Verbindung kann zusätzlich mit Polymeren vermischt werden, die aus polymerisierbaren Materialien, wie Methacrylatestern, Glykolen, Hydroxysäuren, wie Milchsäure und dergleichen, hergestellt sind, und zu Tabletten oder dergleichen verformt werden.

Obgleich die kristalline Form von Cephalexinhydrochloridmonohydrat zur oralen Verabreichung unter Anwendung üblicher Einkapselungs- und Tablettierungstechnologien, wie oben beschrieben, formuliert werden kann, ist sie ideal zur Formulierung als eine Dosierungsform mit geregelter Freisetzung, insbesondere unter Anwendung von osmotisch betätigter Technologie für geschwindigkeitsgeregelte Arzneimittelfreisetzung geeignet. Damit eine Verbindung zur Freisetzung über eine osmotische Pumpe geeignet ist, muß sie in Wasser oder ähnlicher Flüssigkeit genügend löslich sein, um innerhalb einer genügend langen Zeit solubilisiert zu werden, so daß eine kontinuierliche Freisetzung während eines gewünschten Zeitraumes bei pharmakologisch wirksamen Mengen erzielt wird, und sie muß, wenn sie in Lösung vorliegt, genügend stabil sein, um während des gesamten Zeitraumes der Verabreichung therapeutisch wirksam zu bleiben. Die Verbindung dieser Erfindung befriedigt in besonderer Weise diese Erfordernisse von Löslichkeit, osmotischem Druck und Stabilität

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, das in der osmotisch angetriebenen Freisetzungsvorrichtung vorliegt ist nicht kritisch, doch handelt es sich typischerweise um eine Menge, die gleich der oder größer als die Menge ist, die erforderlich ist, damit die Einrichtung während des gewünschten Zeitraumes der Arzneimittelfreisetzung osmotisch arbeitet so daß der gewünschte therapeutische Spiegel an Wirkstoff während des gewünschten Zeitraumes erzielt wird.

In übrigen kann die kristalline Struktur von Cephalexinhydrochloridmonohydrat dieser Erfindung leicht in einem pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad erzeugt werden, indem die Menge an C i _2-Alkanolverunreinigung unter zwei, normalerweise unter ein Gewichtsprozent verringert werden kann. Das neue Monohydraipolymorph dieser Erfindung liegt daher normalerweise in einem pharmazeutisch annehmbaren Reinheitszustand vor, der größer als 98 %, und vorzugsweise und typischerweise größer als 99 Gew.-% ist. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht die Verwendung von erfindungsgemäß hergestelltem, kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat (= D-7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochloridmonohydrat) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung und Vorbeugung bakterieller Infektionen vor.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, das antibakteriell wirksam ist, beträgt etwa 1 bis etwa 30 mg/kg Tierköipergewicht. Obgleich Cephalexinhydrochloridmonohydrat ein Aktivitätsprofil zeigen wird, das jenem von Cephalexinmonohydrat sehr ähnlich ist, ist es wahrscheinlich, daß höhere Blutspiegel und ein rascherer Wirkungseinsatz als mit dem derzeit im Handel erhältlichen Cephalexinmonohydrat mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat aufgrund seiner ungewöhnlich größeren Löslichkeit erhalten werden. Somit hat die neue Verbindung ein hohes Potential als eine Tablettenzusammensetzung mit sofortiger Freisetzung.

Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1: Cephalexinhydiochloridethanolsolvat

Cephalexinmonohydrat (100 g) wurde in 300 ml absolutem Ethanol suspendiert. Die Suspension wurde bei 25° C gerührt, während Chlorwasserstoff durch die Suspension hindurchgeleitet wurde, bis alle Teilchen in Lösung waren. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25° C 2 Stunden lang gerührt, dann auf 0° C gekühlt und weitere zwei Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration äbgetrennt und mit 200 ml Ethanol-Ethylacetat 1:1 (Vol./Vol.) und dann mit 200 ml Ethylacetat gewaschen. Das Produkt wurde als Cephalexinhydrochloridethanolsolvat identifiziert Ausbeute 53 g. -4-

Nr. 390 616 KMR (D20): Delta 1,2 (t, 3H);

Delta 2,02 (s, 1H);

Delta 3,23 (q, 2H);

Delta 3,65 (q,2H);

Delta 5,0 (d, 1H);

Delta 5,3 (s, 1H);

Delta 5,61 (d, 1H);

Delta 7,59 (s,5H).

Die Röntgenbeugung mit einem Pulver wurde mit einem Refraktometer ausgeführt, das eine nickelgefilterte Kupfertargetröhre von 1,5405 Ä aufwies.

Abstand, d(A) Relative Intensität 14,48 1,00 10,04 0,005 9,16 0,01 8,58 0,02 7,34 0,095 6,10 0,055 5,75 0,05 5,48 0,175 5,08 0,01 4,62 0,035 4,32 0,035 4,02 0,025 3,97 0,025 3,78 0,01 3,72 0,035 3,68 0,06 3,43 0,01 3,36 0,06 3,16 0,035 3,04 0,035 2,74 0,01 2,54 0,01 2,52 0,025 2,45 0,01 2,42 0,015 I/Il

Beispiel 2: Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Unter Rühren wurden zu einer Suspension von 45 kg Cephalexinmonohydrat in 168 1 absolutem Ethanol portionenweise innerhalb von 30 Minuten 5,7 kg Chlorwasserstoff zugeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25° C 30 Minuten gerührt, worauf es auf 10° C abgekühlt und weitere zwei Stunden lang gerührt wurde. Die kristalline Fällung, die sich gebildet hatte, wurde durch Filtration abgetrennt und mit 241 Ethanol-Hexan 1:1 (VoL/Vol.) und schließlich mit 221 Hexan gewaschen. Der Filterkuchen war, wie durch KMR gezeigt wurde, Cephalexinhydrochloridethanolsolvat (KMR in Übereinstimmung mit jener die im Beispiel 1 angegeben ist).

Elementaranalyse berechnet für das Ethanolsolvat: c16h17n3o4s . HCl. ch3ch2oh

Theorie: C, 50,29; Η, 5,63; N, 9,77; S, 7,46; CI, 8,25;

Gefunden: C, 50,03; H, 5,45; N, 9,84; S, 7,35; CI, 8,37.

Der Ethanolsolvatfilterkuchen, wie er oben erhalten wurde, wurde zwei Wochen lang einer Atmosphäre von Luft mit etwa 35 % relativer Feuchtigkeit bei einer Temperatur von etwa 25 - 30° C ausgesetzt, wobei 31,76 kg Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhalten wurden. -5-

Nr. 390 616 KMR (D20): Delta 2,06 (s, 3H)

Delta 3,30 (q, 2H)

Delta 5,0 (d, 1H)

Delta 5,32 (s, 1H)

Delta 5,68 (d, 1H)

Delta 7,61 (s, 5H). IR(KBr): 3290 cm'1 3120 1760 1710 1680 1560 1490

Wasseranalyse nach Karl Fischer: 4,48 % (n = 4), übereinstimmend mit dem Vorliegen von annähernd einem Mol Wasser. Das Restethanol wurde mit 0,68 % bestimmt.

Elementaranalyse berechnet für Cephalexinhydrochloridmonohydrat: C16H17N304S . HCl. H20

Theorie: C, 47,82; H, 5,02; N, 10,46; S, 7,98; CI, 8,82.

Gefunden: C, 48,03; H, 4,82; N, 10,27; S, 7,87; CI, 8,90.

Bei der thermischen Differentialanalyse zeigte die Verbindung ein großes breites Endotherm bei 109° C, welches einen Verlust an flüchtigen Materialien anzuzeigen scheint, und ein scharfes Exotherm bei 202° C, welches eine Zersetzung der Verbindung anzuzeigen scheint. Eine gravimetrische Thermoanalyse zeigte einen Gewichtsverlust, der bei 63° C begann, und welcher bei 135° C zu einem 5,7 %igen Gewichtsverlust führte. Bei 150° C setzte ein weiterer Gewichtsverlust ein und hielt bis zur und während der Zersetzung an. Die Verbindung zeigte bei der Röntgenbeugungsanalyse eines Pulvers ein Muster, das mit dem oben für Cephalexinhydrochloridmonohydrat angegebenen übereinstimmt.

Beispiel 3:

Die Auswirkung von Feuchtigkeit auf die Geschwindigkeit des Überganges von Cephalexinhydrochloridethanolsolvat in Cephalexinhydrochloridmonohydrat wurde durch Röntgenbeugung an Proben des Ethanolsolvats nach Lagerung bei 25° C in Räumen unterschiedlicher relativer Feuchtigkeit untersucht. Der Übergang von Ethanolsolvat in Monohydrat wurde durch Beobachtung des Verschwindens eines Röntgenmaximums, das einen d-Wert von etwa 7,34 Ä aufweist, verfolgt. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle I dargestellt.

Tabelle I

Verschwinden des 7,34 Ä Röntgenmaximums in Abhängigkeit von der Zeit bei verschiedener Feuchtigkeit bei 25°.

Zeit Relative Feuchtigkeit (%) Std. 0 20 32 44 0 19 Einheiten 19 Einheiten 19 Einheiten 19 Einheiten 24 18 10 7 2 48 17 8 5 1 72 - 6 4 - 144 - 4 2 0 260 - 2 1 - 888 - 1 0

Fußnote:bedeutet, daß keine Ablesung erfolgt ist.

Eine Probe des Ethanolsolvats, die bei 70 %iger relativer Feuchtigkeit aufbewahrt wurde, war innerhalb von 24 Stunden vollständig aufgelöst -6-

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Beispiel 4: Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat.

Eine Probe von Cephalexinhydrochloridmonohydrat aus Beispiel 2 wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, wobei sich zeigte, daß sie 84,6 % Cephalexin enthielt. (Dies ist einer Reinheit von etwa 99,2 % für das Cephalexinhydrochloridmonohydrat äquivalent, wobei der Rest im wesentlichen zur Gänze aus Ethanol besteht.) Proben dieses Materials wurden bei verschiedenen Temperaturen während längerer Zeiträume gelagert. Die Proben wurden periodisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Karl Fischer-Titration (KF) geprüft. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der folgenden Tabelle Π angegeben:

Tabellen

Stabilität einer Masse von Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Zeit des 5°C* ins- 25°C ins- 40°C ins- 50°C ins- Tests HPLC+ KF gesamt HPLC+ KF gesamt HPLC+ KF gesamt HPLC+ KF gesamt zu Beginn 84,01 5,58 89,59 84,01 5,58 89,59 84,01 5,58 89,59 84,01 5,58 89,59 1,5 Monate 81,42 6,28 87,70 84,01 5,66 89,67 84,46 5,47 89,93 85,06 5,50 90,56 3 Monate 80,34 5,25 85,59 84,42 4,81 89,23 83,74 4,70 88,44 84,41 4,63 89,04 6 Monate 78,86 5,60 87,40 86,52 4,23 90,75 86,45 4,14 90,59 86,34 4,38 90,72 9 Monate 80,95 6,20 87,15 84,10 5,28 84,38 83,82 5,11 88,93 83,16 5,19 88,35 12 Monate 77,77 9,07 86,84 83,33 6,97 90,30 84,66 4,81 89,47 83,83 4,71 88,54 * die Probe wurde in einen Kunststoffbehälter gebracht, der für Feuchtigkeit durchlässig ist, und in einem Kühlschrank gelagert, in welchem die Atmosphäre recht feucht war. Es wird angenommen, daß diese konstante Exponierung gegenüber hoher Feuchtigkeit zu der beobachteten Zersetzung und Erhöhung des Wassergehaltes beitrug. + angegeben als wasserfreies Cephalexin

Beispiel 5: Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat

Wasserfreies Methanol (100 ml) wurde auf 5° C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff (8 g) behandelt Dann wurde Cephalexinmonohydrat (35,2 g) bei Zimmertemperatur zugegeben. Es trat Auflösung des Cephalexinmonohydrats auf, gefolgt (innerhalb von 15 Minuten) von der Bildung einer dicken Aufschlämmung der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Ausbeute 18,0 g.

Das Röntgenbeugungsmuster dieses Materials, aufgenommen in Gegenwart von Mutterlauge, mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupfertargetröhre von 1,5418 Ä in einem verschlossenen Glaskapillarrohr, ist nachstehend angegeben.

Abstand, d (Ä) Relative Intensitäten, \β.γ 13,97 1,00 7,10 0,49 6,50 0,01 6,08 0,01 5,65 0,15 5,40 0,40 4,69 0,43 4,51 0,03 -7-

Nr. 390 616

Abstand, d (Ä) Relative Intensitäten, I/I 4,38 0,03 4,23 0,50 4,04 0,03 3,78 0,66 3,61 0,44 3,48 0,29 3,41 0,18 3,27 0,04 3,07 0,12 2,93 0,06 2,86 0,18 2,74 0,03 2,61 0,06 2,56 0,13 2,42 0,10 b 2,31 0,13 2,22 0,06 2,15 0,04 2,05 0,07 1,992 0,01 1,946 0,03 1,885 0,06 b 1,790 0,01 1,748 0,03 1,708 0,01

Beispiel 6; Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Chlorwasserstoffgas (7,0 g) wurde bei Zimmertemperatur in Methanol (100 ml) aufgelöst. Das Methanol war wasserfrei (die Analyse nach Karl Fischer zeigte weniger als 0,12 Gew.-% Wasser). Dem Reaktionsgemisch wurde dann Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in fester Form zugesetzt. Es trat Auflösung ein. Die Kristallisation von Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat trat annähernd 15 Minuten nach Beimpfung mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat ein. Die Kristallisationswärme bewirkte einen Temperaturanstieg von 22 auf 30° C. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Produkt abfiltriert und dann mit kaltem Methanol gewaschen. Kemmagnetische Resonanzuntersuchungen zeigten das Einsetzen der Bildung des Methanolsolvats.

Das oben hergestellte Methanolsolvat wurde 3 Tage einer Luftatmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35 % bei einer Temperatur von 28° C ausgesetzt, wobei 18,1 g kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat mit einer KMR und einem IR, die mit den beim Produkt des Beispiels 2 erhaltenen Ergebnissen identisch waren, erhalten wurden.

Beispiel 7: Cephalexinhydrochloridisopropanolat

Cephalexindimethylformamiddisolvat (300 g) wurde in Isopropanol (2,2151) aufgeschlämmt und auf 13° C gekühlt. Es wurde rasch tropfenweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (190 ml) dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen 13 und 17° C zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, war eine gelbe Lösung entstanden. Diese Lösung wurde auf 20° C erwärmt und langsam gerührt.

Cephalexinhydrochloridisopropanolsolvat kristallisierte in der Form einer dicken Aufschlämmung aus, die 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Hexan behandelt, mit 200 ml Isopropanol versetzt und dann weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und schließlich filtriert wurde. Das Produkt wurde dann mit Isopropanol/Hexan im Volumsverhältnis 1:1 (2 x 100 ml) gewaschen. Ausbeute 254,1 g.

Das für dieses Material erhaltene Röntgenbeugungsmuster, wobei die Messung mit einer Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupfertargetröhre von 1,5418 Ä erhalten wurde, ist nachstehend angegeben: -8-

Nr. 390 616 d(Ä) Relative Intensiti 14,61 1,00 7,44 0,17 6,15 0,06 5,70 0,27b 4,68 0,30 4,40 0,12 4,29 0,12 4,10 0,09 3,97 0,06 3,83 0,33 3,69 0,12 3,53 0,09 3,43 0,18 3,25 0,06 3,04 0,09 2,96 0,02 2,80 0,08 2,69 0,03 2,56 0,09 2,50 0,02 2,43 0,02 2,35 0,02 2,27 0,08 2,21 0,03 2,13 0,02 2,05 0,03 I/Il

Beispiel 8: Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Das Isopropanolatprodukt (35 g) von Beispiel 7 wurde in den Fließbetttrockner eingebracht, der unter der Handelsbezeichnung "Lab-Line" vertrieben wird, und bei Temperaturen im Bereich zwischen 24 und 27° C feucht werden gelassen. Nach 18,5 Stunden zeigten KMR-Untersuchungen des Endproduktes, daß etwa 54 % des Ausgangsisopropanolats in das kristalline Hydrochloridmonohydrat umgewandelt worden sind.

Beispiel 9: Cephalexinhvdrochlorid-n-propanolsolvat

Cephalexinmonohydrat (35,2 g) wurde in wasserfreiem n-Propanol (150 ml) aufgeschlämmt, auf annähernd 10° C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff (6,1 g) behandelt. Die so gebildete Lösung wurde mit dem in Beispiel 7 gebildeten Isopropanolatsolvat beimpft. Ferner wurde n-Propanol (50 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während weiterer 3 Stunden geröhrt, worauf das gewünschte n-Propanolsolvat als ein Schlamm auskristallisierte. Der Schlamm wurde dann 2 Stunden gekühlt und die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 39,1 g isoliert. KMR zeigte, daß das Material das n-Propanolatsolvat ist. Das Röntgenbeugungsmuster dieses Materials für das n-Propanolat ist nachstehend angegeben, wobei die Messung wie beim Methanolat ausgeführt wurde. d(Ä) 14,92 1,00 7,58 0,41 6,27 0,06 5,96 0,13 5,57 0,34 4,65 0,59 4,38 0,41 -9-

Nr. 390 616 d(Ä) I/Il 4,23 0,44 4,06 0,41 3,78 0,59 3,66 0,06 3,50 0,13 3,46 0,22 3,41 0,16 3,23 0,06 3,08 0,11 2,96 0,03 2,81 0,03 2,76 0,05 2,67 0,02 2,60 0,06 2,53 0,06 2,47 0,03 2,37 0,03 2,33 0,03 2,25 0,02 2,18 0,11 2,03 0,02 1,986 0,03 1,904 0,05 1,882 0,03 1,820 0,02 1,777 0,02 1,735 0,02

Beispiel 10: Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Das Produkt von Beispiel 9 wurde in Luft bei 30 bis 35° C unter einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35 % trocknen gelassen. Nach 15 Tagen zeigten KMR-Untersuchungen, daß annähernd 73 % des n-Propanolatsolvats sich in die in der Überschrift angegebene Monohydrat-Verbindung umgewandelt hatten.

Beispiel 11: Tabletten für ein Produkt mit sofortiger Freisetzung

Bestandteil Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 (850 pg Cephalexin/mg) 617,7 mg

Povidon 12,6 mg

Natriumcarboxymethylcellulose (vernetzt) 26,0 mg

Stearinsäure 12,6 mg

Magnesiumstearat 6,3 mg

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat wurde mit Povidon in Dichlormethan granuliert. Nach Trocknen und Klassieren wurden die Körner mit den restlichen Bestandteilen bis zur Gleichförmigkeit vermischt und verpreßL -10-

Claims

Nr. 390 616 Beispiel 12: Tablettenformulierung Bestandteil Menge Cephalexinhydroclüoridmonohydrat (Beispiel 2) 617,7 mg Povidon 12,6 mg Emcosoy ® (Exzipiens, das aus entfetteten Sojabohnen stammt; Edward Mendell Co., Inc.) 26,0 mg Stearinsäure 12,6 mg Magnesiumstearat 6,3 mg Die obigen Bestandteile wurden wie im Beispiel 11 beschrieben vermischt und zu Tabletten verpreßt Beispiel 13: Bestandteil Menge Cephalexinhydrochloridmonohydrat (Beispiel 2) 617,7 mg Povidon 12,6 mg Stärke 26,0 mg Stearinsäure 12,6 mg Magnesiumstearat 6,3 mg Die Bestandteile wurden nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren vermischt. Die entstandenen Tabletten wurden zur Verwendung als antibakterielle pharmazeutische Form mit sofortiger Freisetzung mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Beispiel 14: Kapselformulierung Bestandteil Menge Cephalexinhydrochloridmonohydrat 450 mg Povidon 10 mg Magnesiumstearat 5 mg Die Bestandteile wurden bis zur Gleichförmigkeit vermischt und in eine längliche Gelatinekapsel eingebracht. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuem kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C^-alkanolsolvat hydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C^alkanosoNat hydratisiert
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydratation bewirkt, indem man das Solvat einer Atmosphäre aussetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50 % hat
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Solvat das Ethanolsolvat einsetzt
5. Verwendung von gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 hergestelltem, kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat (= D-7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochloridmonohydrat) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung und Vorbeugung bakterieller Infektionen. -11- Nr. 390 616
6. Verwendung von gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 hergestelltem kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat (= D-7-(2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochloridmonohydrat) zur Herstellung einer Arzneimittel-Dosierungsform mit geregelter Freisetzung, insbesondere unter Anwendung von osmotisch betätigter Technologie für geschwindigkeitsgeregelte 5 Arzneimittelfreisetzung. 10