DE60115687T2 - Stabilisierte arzneizusammensetzungen von oxapenem-3-carbonsäuren durch gefriertrocknen mit pharmazeutischen trägermitteln - Google Patents

Stabilisierte arzneizusammensetzungen von oxapenem-3-carbonsäuren durch gefriertrocknen mit pharmazeutischen trägermitteln Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie antibakteriell wirkende Oxapenem-3-Carbonsäuren der allgemeinen Formeln I und II und deren pharmazeutisch verträgliche Salze
    Figure 00010001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder pharmazeutisch verträgliche Gruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und über Kohlenstoff-Kohlenstoff Einfachbindungen an den verbleibenden Teil des Moleküls gebunden sind, bedeuten, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander pharmazeutisch verträgliche Gruppen, die über Kohlenstoffatome an das exozyklische allylische Kohlenstoffatom gebunden sind, bedeuten. Die stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Colyophilisate mit pharmazeutisch verträglichen Trägem.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung solcher Colyophilisate sowie Behandlungsverfahren, bei denen diese Colyophilisate verabreicht werden, wenn beispielsweise ein Antibiotikum oder eine β-Lactamase-Inhibition indiziert sind.
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 6-unsubstituierten, 6-monosubstituierten oder 6,6-disubstituierten 1-Oxapenem-3-Carbonsäuren und den pharmazeutisch verträglichen Salzen der allgemeinen Strukturformeln I und II
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoff oder den pharmazeutisch verträglichen Gruppen, welche durch C-C-Einfachbindungen an den verbleibenden Teil des Moleküls gebunden sind und welche folgendes enthalten: substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Alkenylcycloalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Carboxyl oder Cyano, worin die vorgenannten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmolekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die Cycloalkyl- oder Cycloalkenylmolekülteile 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylmolekülteile 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl, Heterocyclylalkinyl oder Alkylheterocyclyl, worin die vorgenannten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmolekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und der heteroaromatische oder heterozyklische Molekülteil monozyklisch oder bizyklisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, von denen einer oder mehrere aus der Reihe ausgewählt ist/sind, die folgende umfaßt: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und worin die Substituenten der oben genannten Gruppen folgende sein können: geschütztes oder ungeschütztes Hydroxyl, Hydroxyalkoxy, Aminoalkoxy, Amidinoalkoxy, Alkoxy, Acyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyl, Thiocarbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy, Mercapto, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Aminoalkylthio, Amidinoalkylthio, Acylthio, Arylthio, Alkylheteroarylthio, Hydroxyalkylheteroarylthio, Heterocyclylthio, Carbamoylthio, Alkylcarbamoylthio, Thiocarbamoylthio oder Alkylthiocarbamoylthio, geschütztes oder ungeschütztes Amino oder Monoalkylamino, Dialkylamino, Oxo, geschütztes oder ungeschütztes Oximino oder Alkylamino, Tetraalkylammonium, Cycloalkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Heterocyclylamino, Acylamino, Amidino, Alkylamidino, Guanidino, Alkylguanidino, Carbamoylamino, Alkylcarbamoylamino, Thiocarbamoylamino, Alkylthiocarbamoylamino, Nitro, Chloro, Bromo, Fluoro, Iodo, Azido, Cyano, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder geschütztes oder ungeschütztes Sulfo, Sulfoxy oder Carboxyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander einmal oder mehrmals vorkommen und deren Alkylmolekülteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und deren Arylmolekülteil 6 bis 10 Kohlen stoffatome enthält und worin der heteroaromatische oder heterozyklische Molekülteil monozyklisch oder bizyklisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, von denen eines oder mehrere aus der Reihe ausgewählt ist/sind, die folgende umfaßt: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und dadurch gekennzeichnet, daß R3, R4 und R5 unabhängig voneinander unter den oben genannten pharmazeutisch verträglichen Gruppen ausgewählt sind, welche über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen an den verbleibenden Teil des Moleküls gebunden sind und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil und der Träger ein Colyophilisat bilden.
  • Die Schutzgruppen für die oben beschriebenen geschützten Substituenten sind im Stand der Technik bekannt und werden z.B. in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y., 1981, beschrieben.
  • Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze stellen eine wirksame Klasse nicht klassischer Antibiotika und β-Lactamase-Inhibitoren dar. Es wurde beschrieben ( EP 0 301 394 , korrespondierend zu US-Patent 5,096,899, und EP 0 362 622 , korrespondierend zu US-Patent 5,108,747), daß erhöhte Stabilität gegen Hydrolyse durch große 2-Substitutenten erzielt wurde. Beispielsweise verlängerte ein 2-tert-Butyl-Substituent im Vergleich zu dem 2-Methyl-Substituenten die Halbwertszeit der Hydrolyse um mehr als das 30-fache. Die größere Stabilität in wäßrigen Lösungen war eine wichtige Voraussetzung für die Verwendung von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der Entfernung von Bakterien in der human- und veterinärmedizinischen Therapie und in unbelebten Systemen.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen unter den Oxapenem-3-Carbonsäuren bilden jene, die eine 6-Hydroxyethylgruppe tragen. Solche Verbindungen werden z.B. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, (11), 2211 (1993) beschrieben. Sie verfügen über eine große Wirksamkeit als Antibiotika und β-Lactamase-Inhibitoren.
  • Trotz der erhöhten Stabilität von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen in wäßrigen Lösungen ergab sich aufgrund der geringen Lagerbeständigkeit von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen in reinem Zustand ein großes Problem. Obgleich sie über Jahre hinweg bei sehr niedrigen Temperaturen (–80°C) gelagert werden können, ohne daß irgendeine sichtbare Zersetzung auftritt, wurde herausgefunden, daß eine Lagerung bei Raumtemperatur innerhalb einiger weniger Wochen zu erheblicher Zersetzung führte. Diese geringe Lagerbeständigkeit stellte bei der Verwendung von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der praktischen Behandlung von Infektionskrankheiten ein schwerwiegendes Hindernis dar. Folglich war die Verbesserung der Lagerbeständigkeit wesentlich für ihre Anwendbarkeit in der human- und veterinärmedizinischen Therapie und in unbelebten Systemen.
  • Restwasser stellt einen der Hauptfaktoren bei der Zersetzung von Arzneimitteln dar. Bei vielen Arzneimitteln oder Vitaminen wird dieses Problem durch sorgfältiges Dehydratisieren und/oder die Verwendung spezieller Behälter, die z.B. mit einer Silicagel oder dergleichen enthaltenden Trockenkappe versehen sind, gelöst. Diese Techniken sind im Stand der Technik bekannt.
  • Bei den Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen führten sorgfältiges Trocknen und die Verwendung von Trockenmedien oder einer Trockenkappe während der Lagerung tatsächlich zu einer größeren Lagerbeständigkeit im Vergleich zu derjenigen der nicht-getrockneten lyophilisierten Verbindungen, doch löste dieses Verfahren das bestehende Lagerungsproblem nicht vollständig. In der Tat wiesen die sorgfältig getrockneten Proben noch immer eine unzureichende Lagerbeständigkeit auf und bei Lagerung bei Raumtemperatur kam es innerhalb weniger Wochen zu einer teilweisen Zersetzung, selbst wenn Trockenmedien oder eine Trockenkappe verwendet wurden.
  • Antibakterielle Zusammensetzungen, die eine antibakteriell wirkende Menge einer Oxapenem-3-Carbonsäure oder von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und einen pharmazeutischen Arzneistoffträger enthielten, waren aus dem Stand der Technik bekannt und wurden in den oben genannten Patenten ebenfalls beschrieben. Diese Zusammensetzungen wurden durch einfaches Mischen der aktiven Komponente mit dem pharmazeutischen Arzneistoffträger Lactose oder Maisstärke hergestellt.
  • Daher wurde eine reine Oxapenem-Carbonsäure in einem Mörser gründlich mit dem pharmazeutischen Arzneistoffträger Lactose gemischt und das erhaltene Gemisch wurde sorgfältig getrocknet und für sechs Wochen bei Raumtemperatur gelagert. Es zeigte sich jedoch keine Verbesserung der Lagerbeständigkeit solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen (hergestellt durch Mischen) im Vergleich zu derjenigen der reinen Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen; hieraus ergab sich, daß unter Verwendung des aus dem Stand der Technik bekannten Mischverfahrens eine ideale homogene Verteilung des Antibiotikums in dem Träger nicht erzielt werden kann.
  • Überraschend wurde jedoch herausgefunden, daß sich die Lagerbeständigkeit von Oxapenem-3-Carbonsäuren wesentlich verbessern ließ, wenn man die Oxapenem-3-Carbonsäure oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger colyophilisierte. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden durch Lyophilisieren einer wäßrigen Lösung, die die Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthielt, hergestellt. Das erhaltene Colyophilisat blieb nach Trocknen und Lagerung über Trockenmedien oder unter Verwendung einer Trockenkappe völlig stabil und behielt nach sechswöchiger Lagerung bei Raumtemperatur seine volle biologische Aktivität.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit einer guten Lagerbeständigkeit, was für ihre Verwendung in der human- und veterinärmedizinischen Therapie und in unbelebten Systemen wichtig ist. Solche stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch wirksamen Salzen wurden im Stand der Technik nicht beschrieben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche ein Colyophilisat aus den folgenden umfaßt: einem pharmazeutischen Träger und einem aktiven Bestandteil der Formel I oder der Formel II oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder pharmazeutisch verträgliche Gruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen an den verbleibenden Teil des Moleküls gebunden sind, bedeuten, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander pharmazeutisch verträgliche Gruppen, die über Kohlenstoffatome an das exozyklische, allylische Kohlenstoffatom gebunden sind, bedeuten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Verbesserung der Lagerbeständigkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen aktiven Bestandteil enthält, bereitgestellt, wobei das Verfahren die Stufe des Lyophilisierens eines pharmazeutischen Trägers und des aktiven Bestandteils umfaßt.
  • Die Colyophilisierung von Oxapenem-3-Carbonsäuren mit einem pharmazeutischen Träger bietet verschiedene Vorteile. Erstens erlaubt sie eine ideale und gleichmäßige Verteilung der aktiven Komponente in dem Träger und vermeidet unerwünschte intermolekulare Zersetzungsreaktionen während der Lagerung der Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträglichen-Salze, zweitens reduziert sie die mögliche Zersetzung der (hygroskopischen) aktiven Komponente während des Formulierungsverfahrens und drittens löst sich das erhaltene voluminöse Pulver leichter und vollständiger, wenn es in kaltem Wasser gelöst wird, z.B. bei der Herstellung von Lösungen für die parenterale Anwendung
  • Die Colyophilisierung der Oxapenem-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen kann mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Trägem, wie Lactose, Saccharose, Glucose und dergleichen, durchgeführt werden. Es können Träger verwendet werden, die nicht oder nur geringfügig wasserlöslich sind, z.B. Maisstärke. Die Art des Trägers wird hauptsächlich anhand der Art der Anwendung für die therapeutische Verwendung bestimmt. Für eine parenterale Anwendung werden wasserlösliche Träger bevorzugt. Die Träger sind feste und nichttoxische, vorzugsweise verdauliche Substanzen, die mit dem aktiven Bestandteil nicht reagieren.
  • Für die Colyophilisierung können auch zusätzliche Bestandteile und/oder aktive Inhaltsstoffe hinzugefügt werden. Beispiele für solche Bestandteile sind Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Aminosäuren, z.B. Lysin und dergleichen.
  • Beispiele zusätzlicher aktiver Inhaltsstoffe sind Antibiotika, beispielsweise β-Lactam-Antibiotika, wie Ceftazidim, Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefixim, Cefaclo, Cefuroxim, Amoxycillin, Piperacillin und dergleichen.
  • Die colyophilisierten Träger und Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können auch mit zusätzlichen Bestandteilen oder aktiven Inhaltsstoffen gemischt werden (nach der Colyophilisierung).
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze von Oxapenem-3-Carbonsäuren sind im Stand der Technik bekannt und werden in EP 0 301 394 , korrespondierend zu dem US-Patent 5,096,899, beschrieben.
  • Bei der Herstellung von Oxapenem-3-Carbonsäuren und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen wurden die Produkte durch Entfernen der Esterschutzgruppen in der letzten Reaktionsstufe hergestellt. Eine bevorzugte Art der Herstellung bestand in der Hydrogenolyse von p-Nitrobenzylestern von Oxapenem-3-Carbonsäuren in organischen Lösungsmitteln, wie Ethylacetat, oder in Gemischen von organischen Lösungsmitteln, wie Ethylacetat und Wasser. Die Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze werden dann in die Wasserphase extrahiert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der stabilen Verbindungen gemäß der Erfindung besteht darin, den festen Träger in dieser Wasserphase zu lösen oder eine wäßrige Lösung des Trägers hinzuzufügen (Verfahren A). Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung besteht dann, die Schutzgruppenentfernung in Gegenwart einer wäßrigen Lösung, die den oben genannten Träger bereits enthält, durchzuführen. So erhält man eine für die Colyophilisierung bereite Lösung, die die Oxapenem-3-Carbonsäure oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und den inerten Träger enthält.
  • Eine weitere bevorzugte Alternative besteht darin, eine wäßrige Lösung, die die reinen Oxapenem-3-Carbonsäuren oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und den pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, herzustellen und zu colyophilisieren (Verfahren B).
  • Die Menge an pharmazeutisch verträglichem Träger in Bezug auf die Menge an Oxapenem-3-Carbonsäure oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz ist nicht besonders kritisch und hängt von der Art der Anwendung für die therapeutische Verwendung ab. Für eine orale Anwendung ist ein Verhältnis von 1:1 bis 20:1 von Träger zu Oxapenem-3-Carbonsäure oder deren Salz möglich. Der bevorzugte Bereich liegt bei 2:1 bis 10:1. Für eine parenterale Anwendung ist ein Verhältnis von 1:1 bis zu 8:1 möglich; der bevorzugte Bereich liegt bei 2:1 bis 5:1.
  • Für eine orale Anwendung kann das Colyophilisat weiterhin mit aufschäumenden Bestandteilen, wie Natriumhydrogencarbonat und Wein- oder Zitronensäure oder dergleichen, gemischt werden, um sprudelnde Limonaden oder Elixiere herzustellen.
  • Die stabilen pharmazeutischen Präparationen werden wie folgt hergestellt:
  • Beispiel 1 (Verfahren A)
  • Stabile pharmazeutische Präparation von (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo-[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure in Lactose
    Figure 00070001
  • Eine Lösung von 3,79 g (8,25 mmol) p-Nitrobenzyl-(5R,6R,1'R)-3-(4-azido-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat in 30 ml Ethylacetat wurde bei 0°C mittels einer Spritze durch ein Gummiseptum zu einem vorhydrierten Gemisch aus 3,1 g Palladium auf Aktivkohle (10%) in 120 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 70 Minuten bei 0°C wurden 840 ml Wasserstoff aufgenommen (theoretische Menge 740 ml). Das Reaktionsgemisch wurde durch einen G5-Glasfilter mit 10 cm Durchmesser gefiltert, der Rückstand wurde mit 30 ml kaltem Wasser und 30 mol kaltem Ethylacetat gewaschen, und die Ethylacetat schicht wurde von den vereinigten Filtraten entfernt. Die wäßrige Schicht wurde bei 0°C mit 50 ml kaltem Ethylacetat und 50 ml kaltem Toluol gewaschen und die resultierende wäßrige kolloidale Lösung wurde unter Verwendung einer Spritze durch einen Membranfilter gepreßt, woraufhin sich die Schichten trennten. Die wäßrige Schicht wurde unter Hochvakuum evakuiert, um Rückstände organischer Lösungsmittel zu entfernen. Zu der wäßrigen Lösung (89,8 ml) wurde eine kalte Lösung, die 7,20 g Lactosemonohydrat in 180 ml Wasser enthielt, zugegeben, und 3 ml-Portionen der resultierenden Lösung wurden in Glasampullen gefüllt. Der Inhalt wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad eingefroren, und das Wasser wurde in einem Lyophilisator bei –25°C während 4 Tagen bei 0,01 mbar entfernt.
  • Das resultierende weiße Pulver wurde in einem Trockenapparat über Phosphorpentoxid über Nacht bei 0,001 mbar und Raumtemperatur getrocknet, woraufhin in jeder Ampulle 98,3 mg eines weißen Pulvers zurückblieben. UV-Spektroskopie in Wasser bei 262 nm ergab einen Gehalt von 18,2 mg an Titelverbindung und 80,1 mg Lactose in jeder Ampulle. Die Ampullen wurden mit trockenem Stickstoff gefüllt und versiegelt oder alternativ über Trocknungsmitteln gelagert.
  • Beispiel 2
  • Reine (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure
    Figure 00080001
  • Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde nach einfacher Lyophilisierung bei –25°C (ohne Lactose) und nach Trocknen über Nacht bei 0,001 bar und Raumtemperatur über Phosphorpentoxid aus 4,0 g (8,71 mmol) p-Nitrobenzyl-(5R,6R,1'R)-3-(4-azido-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat eine Gesamtmenge von 1,99 g (77%) reiner Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers gewonnen. Die Ampullen wurden mit trockenem Stickstoff gefüllt, versiegelt und bei –80°C aufbewahrt.
  • Beispiel 3 (Verfahren B)
  • Stabile pharmazeutische Präparation von (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure in Lactose 10,7 mg reine Titelverbindung und 40,0 mg Lactosemonohydrat wurden in 1,5 ml kaltem destilliertem Wasser in einer Glasampulle gelöst und unmittelbar in einem Trockeneis-Aceton-Bad eingefroren, und die Lösung wurde bei –25°C unter Hochvakuum (0,01 mbar) für 3 Tage lyophilisiert. Das weiße Pulver wurde über Nacht unter Hochvakuum (0,001 mbar) über Phosphorpentoxid bei Raumtemperatur getrocknet. Das voluminöse weiße Colyophilisat wog 49,6 mg. UV-Spektroskopie bei 262 nm in Wasser ergab einen Gehalt an Titelverbindung von 9,6 mg und 40 mg Lactose.
  • Beispiel 4
  • Bestimmung der Lagerbeständigkeit
  • Verschiedene Proben in Glasampullen wurden für 42 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur ohne sowie über Trocknungsmitteln gehalten. Der Gehalt an (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-4,1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure wurde mittels UV-Spektroskopie in Wasser bei λmax = 262 nm (ε = 5000) und mittels Platten-Bioassay bestimmt. Das Erscheinungsbild des lyophilisierten Pulvers und das Löslichkeitsverhalten in Wasser wurden ebenfalls aufgezeichnet.
  • Die Platten-Bioassays wurden in sterilen Polystyrolschalen mit 8,5 cm Durchmesser mit 10 ml sterilem Difco-Nährstoffagar unter Verwendung von Escherichia coli (Impfkultur ca. 10.000 Zellen) durchgeführt. Die Inhibitionsdurchmesser wurden mit denjenigen verglichen, die mit 30, 25, 20, 15, 10 und 5 μg reiner Titelverbindung in einer separaten Schale erhalten wurden, und die Menge an aktivem Material wurde berechnet.
  • Figure 00100001
  • Beispiel 5
  • Herstellung pharmazeutischer Präparationen
  • Eine Einheitsdosierungsform wird herstellt durch Mischen von 300 mg des (4:1)-Colyophilisats von Lactosemonohydrat und (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit 120 mg Cefaclor, und 5 mg Magnesiumstearat und die 425 mg an Gemisch werden zu einer Gelatinekapsel Nr. 3 zugegeben. In ähnlicher Weise können, wenn Colyophilisat mit einem höheren Gehalt an Oxapenem-3-Carbonsäure verwendet wird, andere Dosierungsformen in gleicher Weise hergestellt und in Gelatinekapseln Nr. 3 gefüllt werden; sollte es notwendig sein, mehr als 425 mg an Inhaltsstoffen miteinander zu mischen, können auch größere Kapseln sowie komprimierte Tabletten und Pillen hergestellt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung pharmazeutischer Präparationen.
  • Tabelle
    Figure 00110001
  • Das Colyophilisat und der andere aktive Inhaltsstoff werden mit dem Dicalciumphosphat und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird dann granuliert und grob gesiebt. Es wird bei 45°C getrocknet und durch Siebe mit einer Maschenweite von 1,0 mm (Sieb-Nr. 16) erneut gesiebt. Der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben, und das Gemisch wird unter Bildung von Tabletten, die jeweils 1195 mg wiegen und einen Durchmesser von 1,27 cm (0,5 Zoll) haben, komprimiert.
  • Parenterale Lösung
    Figure 00110002
  • Figure 00120001
  • Die aktive Komponente in den obigen Präparationen kann allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Komponenten, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamycin, Neomycin, Colistin und Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probenicid, gemischt werden.
  • Es versteht sich, daß die Beschreibung und die Beispiele die vorliegende Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht beschränken sollen und daß andere Ausführungsformen innerhalb des Gedankens und Schutzbereichs der Erfindung für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sind.

Claims (10)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Colyophilisat aus einem pharmazeutischen Träger und einem aktiven Bestandteil der Formel I oder der Formel II oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
    Figure 00140001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder pharmazeutisch verträgliche Gruppen, welche 1 bis 10 Kohlenstoffatome haben und an den verbleibenden Teil des Moleküls über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen gebunden sind, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander pharmazeutisch verträgliche Gruppen bedeuten, welche an das exozyklische, allylische Kohlenstoffatom über Kohlenstoffatome gebunden sind.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff oder den pharmazeutisch verträglichen Gruppen, welche an den verbleibenden Teil des Moleküls durch C-C-Einfachbindungen gebunden sind und welche folgendes enthalten: substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Alkenylcycloalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Carboxyl oder Cyano, worin die vorgenannten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmolekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die Cycloalkyl- oder Cycloalkenylmolekülteile 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die Arylmolekülteile 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclylalkenyl, Heterocyclylalkinyl oder Alkylheterocyclyl, worin die vorgenannten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmolekülteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und der heteroaromatische oder heterozyklische Molekülteil monozyklisch oder bizyklisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, von denen einer oder mehrere aus der Reihe ausgewählt ist/sind, die folgende umfaßt: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und worin die Substituenten der oben genannten Gruppen folgende sein können: geschütztes oder ungeschütztes Hydroxyl, Hydroxyalkoxy, Aminoalkoxy, Amidinoalkoxy, Alkoxy, Acyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heterocyclyloxy, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyl, Thiocarbamoyloxy, Alkylcarbamoyloxy, Alkylthiocarbamoyloxy, Mercapto, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Aminoalkylthio, Amidinoalkylthio, Acylthio, Arylthio, Alkylheteroarylthio, Hydroxyalkylheteroarylthio, Heterocyclylthio, Carbamoylthio, Alkylcarbamoylthio, Thiocarbamoylthio oder Alkylthiocarbamoylthio, geschütztes oder ungeschütztes Amino oder Monoalkylamino, Dialkylamino, Oxo, geschütztes oder ungeschütztes Oximino oder Alkylamino, Tetraalkylammonium, Cycloalkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Heterocyclylamino, Acylamino, Amidino, Alkylamidino, Guanidino, Alkylguanidino, Carbamoylamino, Alkylcarbamoylamino, Thiocarbamoylamino, Alkylthiocarbamoylamino, Nitro, Chloro, Bromo, Fluoro, Iodo, Azido, Cyano, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Sulfamoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder geschütztes oder ungeschütztes Sulfo, Sulfoxy oder Carboxyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander einmal oder mehrmals vorkommen und deren Alkylmolekülteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und deren Arylmolekülteil 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und worin der heteroaromatische oder heterozyklische Molekülteil monozyklisch oder bizyklisch ist und 3 bis 10 Ringatome enthält, von denen eines oder mehrere aus der Reihe ausgewählt ist/sind, die folgende umfaßt: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und dadurch gekennzeichnet, daß R3, R4 und R5 unabhängig voneinander unter den oben genannten pharmazeutisch verträglichen Gruppen ausgewählt sind, welche an den verbleibenden Teil des Moleküls über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen gebunden sind.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der pharmazeutische Träger Lactose, Saccharose, Glucose, Getreidestärke oder Maisstärke ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, welche weiter-, hin einen zusätzlichen aktiven Bestandteil enthält.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, welche ein Colyophilisat aus dem pharmazeutischen Träger, dem aktiven Bestandteil und dem zusätzlichen aktiven Bestandteil enthält.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin der aktive Bestandteil (5R,6R,1'R)-3-(4-Amino-1,1-dimethylbutyl)-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in der Form einer Dosierungseinheit.
  8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Infektion.
  9. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches den Schritt des Colyophilisierens des pharmazeutischen Trägers und des aktiven Bestandteils umfaßt.
  10. Verfahren zum Verbessern der Lagerbeständigkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche einen aktiven Bestandteil beinhaltet, wobei das Verfahren den Schritt des Lyophilisierens eines pharmazeutischen Trägers und eines aktiven Bestandteils umfaßt, wobei der aktive Bestandteil einen Bestandteil der Formeln I oder II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt,
    Figure 00160001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten oder pharmazeutisch verträgliche Gruppen, welche 1 bis 10 Kohlenstoffatome haben und an den verbleibenden Teil des Moleküls über Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen gebunden sind, und worin R3, R4 und R5 unabhängig voneinander pharmazeutisch verträgliche Gruppen bedeuten, welche an das exozyklische, allylische Kohlenstoffatom über Kohlenstoffatome gebunden sind.
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