DE69936352T2 - Stabilisierung von rapamycinen oder rapamycinderivaten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Stabilisation eines pharmazeutisch aktiven und gegen eine Oxidation sensitiven Wirkstoffs, nämlich von Rapamycinen.
- Die Handhabung und Lagerung vor allem als eine Bulkware von gegen eine Oxidation sensitiven pharmazeutischen Wirkstoffen ist schwierig. Es ist eine spezielle Handhabung erforderlich, wobei der oxidationssensitive Bestandteil häufig in einer luftdichten Verpackung unter einem Schutzgas aufbewahrt wird. Während des Formulierungsverfahrens solcher pharmazeutischer Wirkstoffe werden dabei wesentliche Menge an Stabilisatoren zugesetzt.
- Rapamycin oder ein Rapamycinderivat haben zufriedenstellende Stabilitätseigenschaften. Es hat sich aber nun gezeigt, dass ihre Stabilität gegenüber Sauerstoff wesentlich verbessert werden kann durch Zusatz eines Stabilisators, beispielsweise eines Antioxidans, während ihrer Isolationsstufe.
- Die Erfindung ist daher gerichtet auf
- (1) ein Verfahren zur Stabilisation von Rapamycin oder einem Rapamycinderivat durch Zusatz eines Antioxidans zum gereinigten Rapamycin oder einem Rapamycinderivat, vorzugsweise am Beginn seiner Isolierungsstufe. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von stabilisiertem Rapamycin oder einem Rapamycinderivat als Bulkware. Die Menge an Antioxidans kann bequem bis zu 1 %, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 %, bezogen auf das Gewicht des Makrolids, betragen. Solche kleine Mengen werden im Folgenden als eine katalytische Menge bezeichnet. Als Alternativen zur obigen vorliegenden Erfindung gehören auch
- (2) ein Gemisch, beispielsweise eine Bulkware von Rapamycin oder einem Rapamycinderivat und einem Antioxidans, vorzugsweise einer katalytischen Menge hiervon und vorzugsweise in fester Form. Das Gemisch kann in Partikelform vorliegen, beispielsweise in kristallisierter oder amorpher Form. Es kann sich in einem sterilen oder im Wesentlichen sterilen Zustand befinden, beispielsweise in einem für eine pharmazeutische Anwendung geeigneten Zustand.
- (3) Eine Verwendung eines Gemisches gemäß obiger Definition in (2) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Rapamycin ist ein bekanntes Lactammakrolid, das beispielsweise durch Streptomyces hygroscopicus gebildet wird. Die Struktur von Rapamycin ist in H. Kessler et al., 1993, Helv. Chim. Acta, 76: 117 angegeben. Rapamycin hat antibiotische und immunsuppressive Eigenschaften. Es sind auch Derivate von Rapamycin bekannt, beispielsweise 16-O-Substitutionsrapamycine, wie sie beispielsweise offenbart werden in
WO 94 002 136 A WO 96 041 807 A WO 94 009 010 A WO 92 005 179 A WO 95 014 023 A WO 94 002 136 A WO 94 002 385 A WO 96 013 273 A WO 94 009 010 A - Ascomycine, wovon FK-506 und Ascomycin selbst am besten bekannt sind, sind eine weitere Klasse an Lactammakroliden, wovon viele eine starke immunsuppressive und antiinflammatorische Aktivität zeigen. FK-506 ist ein Lactammakrolid, das durch Streptomyces tsukubaensis produziert wird. Die Struktur von FK-506 ist im Anhang zum Merck Index, 11. Auflage (1989) als Angabe A5 gezeigt. Ascomycin wird beispielsweise in
US 3 244 592 A beschrieben. Ascomycin, FK-506 und andere natürlich vorkommende Makrotide, haben eine ähnliche biologische Aktivität, und ihre Derivate, wie beispielsweise synthetische Analoga und Derivate, werden kollektiv als Ascomycine bezeichnet. Beispiele für synthetische Analoga oder Derivate sind halogenierte Ascomycine, beispielsweise 33-Epichlor-33-desoxyascomycin, wie sie beispielsweise inEP 0 427 680 A offenbart werden, sowie Tetrahydropyranderivate hiervon, wie sie beispielsweise ausEP 0 626 385 A bekannt sind. - Besonders bevorzugte Makrolide sind Rapamycin und 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin.
- Bevorzugte Antioxidantien sind beispielsweise 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (im Folgenden als BHT bezeichnet) und Vitamin E oder C, wobei BHT besonders bevorzugt ist.
- Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Gemisch ist ein Gemisch von Rapamycin oder 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und 0,2 %, bezogen auf das Gewicht des Makrolids, eines Antioxidans, vorzugsweise BHT.
- Das Antioxidans kann einem Rapamycin oder Rapamycinderivat am Beginn der Isolierungsstufen zugesetzt werden, oder vorzugsweise in der abschließenden Isolierungsstufe, bevorzugter unmittelbar vor der abschließenden Präzipitationsstufe. Das Makrolid ist vorzugsweise ein gereinigtes Makrolid. Es kann in einem inerten Lösemittel gelöst werden, wobei die erhaltene Lösung dann mit dem Antioxidans versetzt wird, worauf sich eine Präzipitationsstufe des stabilisierten Makrolids anschließt, das hierauf beispielsweise in einer amorphen Form oder in Form von Kristallen vorliegt. Vorzugsweise liegt das erfindungsgemäße Gemisch in amorpher Form vor.
- Das erhaltene stabilisierte Makrolid verfügt überraschenderweise über eine verbesserte Stabilität gegenüber einer Oxidation, wobei seine Handhabung und Aufbewahrung, beispielsweise als Bulkware vor seiner Prozessierung beispielsweise zu einer galenischen Zusammensetzung leichter wird. Es ist besonders interessant für Makrolide in amorpher Form.
- Das erfindungsgemäß stabilisierte Makrolid kann wie es ist zur Herstellung der gewünschten galenischen Formulierung verwendet werden. Solche Formulierungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, und umfassen den Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsmittel oder Träger, einschließlich des Zusatzes eines weiteren Stabilisators, falls erforderlich.
- Zur Erfindung gehört daher auch
- (4) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein stabilisiertes Gemisch gemäß obiger Beschreibung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur oralen, parenteralen, topischen (beispielsweise auf die Haut), okularen, nasalen oder inhalatorischen, beispielsweise pulmonalen, Verabreichung formuliert werden. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist eine oral verabreichbare Zusammensetzung, beispielsweise eine wasserfreie Zusammensetzung, wenn der Wirkstoff ein Lactonmakrolid ist.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner auch Exzipientien, beispielsweise Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Tenside, Träger, Verdünnungsmittel, Geschmackverbesserer und dergleichen enthalten. Sie können vorliegen in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, wie als Mikroemulsionen, beispielsweise gemäß der Beschreibung von
US 5 536 729 A , oder in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Dragees, Pulver, unter Einschluss mikronisierter oder sonst wie reduzierter Teilchen, feste Dispersionen, Granulate, usw., wie dies beispielsweise inWO 97 003 654 A - Die Erfindung ist besonders interessant für Rapamycinzusammensetzungen in flüssiger oder fester Form. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung ist eine feste Dispersion, die beispielsweise ein erfindungsgemäß stabilisiertes Rapamycin und ein Trägermedium enthält, beispielsweise ein wasserlösliches Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose, wozu beispielsweise auf
WO 97 003 654 A - Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich für die Indikationen, welche für Makrolide bekannt sind, mit einem Gehalt an beispielsweise bekannten Dosierungen. Hat das Makrolid beispielsweise immunsuppressive Eigenschaften, wie dies beispielsweise für Rapamycin oder ein Rapamycinderivat gilt, dann lässt sich die Zusammensetzung beispielsweise auch verwenden zur Behandlung oder Prävention einer akuten oder chronischen Allotransplantatabstoßung oder Xenotransplantatabstoßung von Organen oder Geweben, von Autoimmunkrankheiten oder inflammatorischen Zuständen, Asthma, proliferativen Störungen, beispielsweise Tumoren, oder hyperproliferativer Gefäßstörungen, vorzugsweise zur Prävention oder Behandlung einer Transplantatabstoßung.
- Die Menge an zu verabreichendem Makrolid oder zu verabreichender Zusammensetzung ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, beispielsweise dem verwendeten Wirkstoff, den zu behandelnden Zuständen, der Behandlungsdauer und dergleichen. Rapamycin oder 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin enthält eine geeignete tägliche Dosierungsform für eine orale Verabreichung von 0,1 bis 10 mg Wirkstoff, und zwar zur Verabreichung als Einzeldosis oder in unterteilter Form.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert.
- Beispiel 1
- Kristallisation (Bezugsbeispiel)
- Man löst 0,5 g amorphes 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in 2,0 ml Ethylacetat bei 40 °C. Hierauf werden 5,0 ml Heptan zugesetzt, wodurch die Lösung milchig wird. Nach Erwärmung auf 30 °C wird die Lösung wieder klar. Nach Abkühlung auf 0 °C und durch Kratzen fällt ein Öl aus der Lösung aus. Das Teströhrchen wird verschlossen und über Nacht bei 10 °C aufbewahrt. Der dabei erhaltene weiße voluminöse Feststoff wird abfiltriert und mit 0,5 ml eines Gemisches von Ethylacetat zu Hexan (1:2,5) gewaschen, worauf die erhaltenen Kristalle bei 40 °C unter einem Druck von 5 mbar während 16 h getrocknet werden. Das so erhaltene 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in kristalliner Form hat einen Schmelzpunkt von 146,500
- Die Auskristallisation in einem größeren Maßstab kann wie folgt durchgeführt werden:
Man löst 250 g amorphes 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in 1,0 l Ethylacetat unter Argon und langsamer Rührung. Diese Lösung wird auf 30 °C erhitzt und dann während 45 min tropfenweise mit 1,5 l Heptan versetzt. Man gibt 0,25 g der wie oben beschrieben hergestellten Impfkristalle unter den gleichen Bedingungen portionsweise zu. Das Gemisch wird weitere 2 h bei 30 °C gerührt, worauf das Kristallisationsgemisch während 1 h auf 25 °C gekühlt und dann während 30 min auf 10 °C gehalten und schließlich filtriert wird. Sodann werden die Kristalle mit 100 ml eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan (2:3) gewaschen. Durch anschließende Trocknung bei 50 °C und einem Druck von 5 mbar erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 146,5 °C.
IR in KBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896 cm–1 - Beispiel 2
- Herstellung von stabilisiertem 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
- Man löst 100 g 40-O-(2-Hydroy)ethylrapamycin in 600 l absolutem Ethanol. Nach Zusatz von 0,2 g BHT wird die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rührung innerhalb 1 h mit 3,0 l Wasser versetzt. Sodann wird die erhaltene Suspension weitere 30 min gerührt. Nach Filtration und anschließendem Waschen (3 × 200 ml eines Gemisches aus Wasser und Ethanol mit einem Volumenverhältnis von 5:1) ergibt sich ein feuchtes weißes Produkt, das unter Vakuum (1 mbar) bei 30 °C während 48 h weiter getrocknet wird. Das so hergestellte getrocknete Produkt enthält 0,2 % (Gew./Gew.) BHT.
- Dieses Produkt zeigt eine verbesserte Lagerstabilität. Die Summe an Nebenprodukten und Abbauprodukten in % nach einwöchiger Aufbewahrung ist wie folgt:
Verbindung 50°C in einem offenen Kolben Beispiel 2 (0,2 % BHT) 1,49 Ohne BHT > 10 - Das Verfahren des obigen Beispiels kann unter Verwendung von Rapamycin als Wirkstoff wiederholt werden.
Claims (8)
- Verfahren zur Stabilisation von Rapamycin oder einem Rapamycinderivat mit immunsuppressiven Eigenschaften durch a. Lösung des reinen Rapamycins oder Rapamycinderivats in einem inerten Lösemittel, b. Zusatz eines Antioxidans zur erhaltenen Lösung in einer Menge von bis zu 1 %, bezogen auf das Gewicht des Rapamycins oder Rapamycinderivats und eine c. Präzipitationsstufe des aus Rapamycin oder einem Rapamycinderivat und dem Antioxidans bestehenden stabilisierten Gemisches.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans zugesetzt wird in einer Menge von 0,01 bis 0,5 %, bezogen auf das Gewicht des Rapamycins oder des Rapamycinderivats.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans zugesetzt wird in einer Menge von 0,2 %, bezogen auf das Gewicht des Rapamycins oder Rapamycinderivats.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Rapamycinderivat 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin ist.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die in Stufe a. verwendete Verbindung 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin in kristalliner Form ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Gemisch in Form eines festen Gemisches isoliert wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene stabilisierte Rapamycin oder Rapamycinderivat weiter prozessiert wird zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
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