CZ303006B6 - Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant - Google Patents

Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant Download PDF

Info

Publication number
CZ303006B6
CZ303006B6 CZ20012001A CZ20012001A CZ303006B6 CZ 303006 B6 CZ303006 B6 CZ 303006B6 CZ 20012001 A CZ20012001 A CZ 20012001A CZ 20012001 A CZ20012001 A CZ 20012001A CZ 303006 B6 CZ303006 B6 CZ 303006B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
ethylrapamycin
antioxidant
amount
weight
Prior art date
Application number
CZ20012001A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012001A3 (cs
Inventor
Navarro@François
Petit@Samuel
Stone@Guy
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26314797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303006(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20012001A3 publication Critical patent/CZ20012001A3/cs
Publication of CZ303006B6 publication Critical patent/CZ303006B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu s imunosupresivními vlastnostmi, který zahrnuje kroky, kdy se cistý 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin rozpustí v inertním rozpouštedle, k vzniklému roztoku se pridá antioxidant v množství nejvýše 1 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, a stabilizovaná smes sestávající z 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu a antioxidantu se precipituje. Dále se rešení týká smesi v tuhé forme, která obsahuje 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant v množství nejvýše 1 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu. Konecne se rešení týká i volne ložené smesi obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant.

Description

Způsob stabilizace 40-0-(2-hydroxy)etliylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a směs obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu stabilizace farmaceutické účinné látky citlivé k oxidaci, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, tj. polyenového makrolidu majícího imunosupresivní vlastnosti. Dále se vynález týká směsi obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant.
Dosavadní stav techniky
Zpracovávání a skladování, zejména ve volně loženém velkém množství („bulk“), farmaceutických účinných látek, které jsou citlivé k oxidaci, je velmi obtížné. Je potřebné zvláštní zacházení a složky citlivé k oxidaci je třeba často skladovat ve vzduchotěsných obalech pod ochrannou atmosférou. V případě dalšího zpracovávání takových farmaceutických účinných látek do přípravků se přidává značné množství stabilizačních Činidel.
Podstata vynálezu
Polyenové makrolidy mají dostatečné stabilizující vlastnosti. Avšak bylo zjištěno, že jejich stabilita vzhledem ke kyslíku může být výrazně zlepšena přidáním stabilizačního činidla, např. antioxidantu, na začátek kroku, ve kterém se izolují.
Předkládaný vynález se týká:
1. Způsobu stabilizace polyenového makrolidu, a to konkrétně 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, přičemž tento způsob obsahuje krok, kdy se přidá antioxidant k purifíkovanému makrolidu, výhodně při provádění kroku izolace.
Tento způsob je zvláště výhodný pro výrobu stabilizovaných polyenových makroiidů ve volně loženém velkém množství („in bulk“). Množství antioxidantu je vhodně do 1 %, výhodněji 0,01 až 0,5 % (vzhledem k hmotnosti makrolidu). Takové malé množství je dále nazýváno „katalytické množství“.
Dále k výše uvedenému se předkládaný vynález týká:
2. Směsi, např. volně ložené směsi „bulk“ mixture“), obsahující polyenový makrolid a antioxidant, výhodně v katalytickém množství, výhodně v pevné formě.
Směs je v částicové formě, např. v krystalické nebo amorfní formě. Uchovává se ve sterilních nebo v podstatě sterilních podmínkách, např. v podmínkách vhodných pro farmaceutické použití.
3. Dále se vynález týká použití směsi, která byla definována v bodu 2, pro výrobu farmaceutického přípravku.
K příkladům polyenových makroiidů patří např. molekuly obsahující dvojné vazby, zejména konjugované dvojné vazby, např. takové, které mají antibiotické a/nebo imunosupresivní účinky, např. makrolidy obsahující laktamovou nebo laktonovou vazbu ajejich deriváty, např. sloučeniny, které mají biologickou aktivitu kvalitativně podobnou jako nativní makrolidy, např. chemicky substituované makrolidy. K vhodným příkladům patří rapamyciny a askomyciny. Výhodný polyenový makrolid je takový, který obsahuje alespoň 2 konjugované dvojné vazby, např. 3 konjugované dvojné vazby.
- 1 CZ 303006 B6
Rapamycin je známý laktamový makrolid připravitelný např. pomocí Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu byla popsána v publikaci Kessler, H. et al.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76 : 117. Rapamycin má antibiotické imunosupresivní vlastnosti. Jsou známy deriváty rapamycinu jako např. 16-O-substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/02 136 a WO 96/41 807, 40-O~substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/09 010, WO 92/05 179, WO 95/14 023, WO 94/02 136, WO 94/02 385 a WO 96/13 273, které jsou všechny formou odkazu součástí předkládané přihlášky. Výhodné deriváty rapamycinu jsou takové, kde hydroxylová skupina v poloze 40 ve vzorci A na str. 1 mezinárodní přihlášky WO 94/09 010 je nahrazena skupinou -OR, kde R je skupina hydroxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová, acylaminoalkylová nebo aminoalkylová, tedy např. 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin, a 40-0-[2-(2-hydroxy)ethoxyethylrapamycin.
Askomyciny, z nichž nej známější jsou FK-506 a askomycin, představují další třídu laktamových makrolidů, z nichž mnohé mají silný imunosupresivní a protizánětlivý účinek. FK506 je laktamový makrolid tvořený Streptomyces tsukubaensis. Struktura FK506 byla popsána v Příloze k Merck Index (Appendix to the Merck Index, 11 th ed. (1989), položka A5). Askomycin byl popsán např. v patentu US 3 244 592. Askomycin, FK506, další přirozeně se vyskytující makrolidy mající podobné biologické účinky, ajejich deriváty, např. syntetické analogy a deriváty, jsou kolektivně nazývány „askomyciny“. Příklady syntetických analog# nebo derivátů jsou např. halogenované askomyciny, jako je např. 33-epichloro-33-desoxyaskomycin, který byl popsán v Evropském patentu EP-A 427 680, deriváty tetrahydropyranu, např. popsané Evropském patentu EP-A 626 385.
Makrolid podle vynálezu je 40-0-{2-hydroxy)ethylrapamycin.
Výhodné antioxidanty jsou např. 2,6-di-terc-butyM-methylfenol (BHT), vitamin E nebo C, přičemž zvláště výhodný je BHT.
Zvláště výhodná směs podle předkládaného vynálezu je směs 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu a 0,2% (vzhledem k hmotnosti makrolidů) antioxidantu, výhodně BHT.
Antioxidant se přidává k polyenovému makrolidů na začátku izolačních kroků, výhodně posledního izolačního kroku, výhodněji právě před posledním krokem precípitace. Makrolid je výhodně v purifikovaném stavu. Rozpustí se v inertním rozpouštědle, a vzniklému roztoku se přidá antioxidant, pak následuje precípitace stabilizovaného makrolidů, např. v amorfní formě nebo v krystalické formě. Výhodně je směs podle vynálezu v amorfní formě.
Výsledný stabilizovaný makrolid projevuje překvapivě zlepšenou stabilitu vůči oxidaci a zacházení s ním a skladování, např. ve velkém objemu před dalším zpracováním např. do galenické formy, je tudíž mnohem snazší. Zvláště je to zajímavé u makrolidů v amorfní formě.
Makrolidy stabilizované podle vynálezu se užívají jako takové pro výrobu dalších farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připravují metodami, které jsou odborníkům známy, které obsahují přidaní jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů, a také pokud je to potřeba, přidání dalšího stabilizačního činidla.
Předkládaný vynález se dále týká:
4. Farmaceutického přípravku, který jako účinnou složku obsahuje stabilizovanou směs, popsanou výše, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
- 2 CZ 303006 B6
Přípravek je upraven pro perorální, parenterální, topické (např. na kůži), oční, nebo nazální podáváním a nebo inhalaci (např. plicní). Výhodně jde o přípravek pro perorální podávání, výhodně o bezvodý přípravek, pokud je účinnou látkou laktonový makrolid.
Farmaceutický přípravek obsahuje další excípíenty, např. lubrikant, rozvolňující Činidlo, surfaktant, nosič, ředidlo, příchutě apod. je v tekuté formě, jako je např. roztok, suspenze nebo emulze jako je tnikroemulze, např. popsaná v patentu US 5 536 729, nebo v tuhé formě, jako je např. tobolka, tableta, dražé, prášky (včetně mikronizovaných nebo jinak zmenšovaných částic), tuhé disperze, granuláty apod., jak byly např. popsány v Mezinárodní přihlášce WO 97/03 654, jejíž obsah je vložen formou odkazu, nebo polotuhé formě, jako jsou např. masti, gely, krémy a pasty. Výhodně jde o přípravky vhodné pro perorální podávání. Výhodně jsou v tuhé formě. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují metodami, které jsou odborníkovi známé, smícháním stabilizovaného makrolidu podle vynálezu s dalšími složkami, přitom jednotlivé složky mohou být rozemlety nebo rozdrceny a pak, pokud je to třeba, lisovány např. do tablet.
Předkládaný vynález je zejména vhodný pro rapamycinové přípravky v tekuté nebo tuhé formě. Zvláště výhodná forma přípravku je tuhá disperze, např. obsahující stabilizovaný rapamycin podle vynálezu a nosičové médium, např. ve vodě rozpustný polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza, např. jak bylo popsáno v Mezinárodní přihlášce WO 97/03 654.
Přípravky jsou vhodné pro indikace, jaké jsou známy pro makrolidy v nich obsažené a např. ve známém dávkování. Tak např. jestliže má makrolid imunosupresivní vlastnosti, jako např. rapamycin nebo derivát rapamycinu, přípravek je užitečný např. k léčení nebo prevenci akutní nebo chronické reakce odvržení allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních nemocí nebo zánětlivých stavů, astmatu, proliferativních nemocí, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích onemocnění, výhodně k léčení nebo prevenci reakce odvržení transplantátu.
Množství makrolidu a přípravku, které se podává, závisí na řadě faktorů, např. jaká účinná látka byla užita, podmínky léčení, trvání léčení apod. Tak např. pro rapamycin nebo 40-0-(2hydroxy)ethylrapamycin je vhodná denní dávka při perorálním podávání 0,1 až 10 mg, podávaná najednou nebo rozdělená na dílčí dávky.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu v krystalické formě, zejména v podstatě čisté formě. Výhodná krystalická forma je charakterizována nepřítomností nebo v podstatě nepřítomností jakékoliv složky rozpouštědla, je v nesol vatované formě.
40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycÍn v krystalické formě patří do jednoklonné soustavy. Výsledné krystaly mají teplotu tání 146 až 147 °C, zvláště 146,5 °C. Zde uvedená rentgenová difrakční analýza napomáhá k identifikaci nové krystalické formy podle vynálezu. Podmínky, za kterých byla tato data získána, byly následující:
Teplota 293 (2) K
Vlnová délka 1,54178 A
Prostorová skupina P2i
Rozměry jednotkové buňky a 14,378 (2) A
b 11,244(1) A
c 18,310 (2) A
β 108,58(1) A
Objem 2805,8 (6) A3
Z 2
Hustota (vypočtená) 1,134 g/cm3
-3CZ 303006 B6
Absorpční koeficient F(000)
Velikost krystalu θ pro sběr dat Sebrané odrazy Nezávislé odrazy intenzita útlumu Metoda zpřesnění data/ překážky/parametry Kvalita dobré shody na F2 Výsledné R [I>2 sigma (I)]
Největší diference, vrchol a minimum
0,659 mm-1
1040
0,59x0,11x0,03 mm
2,55 až 57,20°
4182
4037 [R(int)=0,O341]
32% nejmenší čtverce plné matice na F2
3143/1/613
1,055
Ri =0,0574, wR2 = 0,1456
0,340 a-0,185 e/A3
40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycin v krystalické formě se připravuje rozpuštěním amorfní sloučeniny v rozpouštědle, např. ethylacetátu, ke které se přidá alifatický uhlovodík CnH2n+2 (n=5, 6 nebo 7). Po přidání uhlovodíku se vzniklá směs zahřeje, např. na teplotu 25 až 50 °C, tedy např. 30 až 35 °C. Vzniklá směs se pak výhodně uchovává při nízké teplotě, např. nižší než 25 ĎC, výhodně 0 áž 25 °C. Kry staly se pak filtrují a usuší. Výhodný alifatický uhlovodík je heptan. Pokud je to potřeba, proces nukleace může být zahájen např. sonikací nebo očkováním.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu purifikace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který obsahuje krystalizaci 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu z média umožňujícího krystalizaci, jaké bylo např. popsáno výše, a izolaci takto získaných krystalů. Krystalotvomé médium může obsahovat jednu nebo více dalších složek, kromě těch, které byly uvedeny výše. Zvláště vhodným krystalizačním médiem je např. médium obsahující 2 díly ethylacetátu a 5 dílů alifatického uhlovodíku, např. heptanu.
Bylo zjištěno, že 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin v krystalické formě má in vitro a in vivo imunosupresivní aktivitu srovnatelnou s aktivitou amorfní formy. Při lokalizované GvHD (rejekce štěpu) byla maximální inhibice (70 až 80 %) zduření lymfatických uzlin dosažena dávkami 3 mg 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu v krystalické formě.
40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin je užitečný pro stejné indikace, které jsou známé pro amorfní sloučeniny, např. k prevenci nebo léčení akutní a chronické rejekce allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních stavů nebo zánětlivých nemocí, astmatu, proliferativních poruch, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích poruch, jak byly např. popsáno v dokumentu WO 94/09 010 nebo WO 97/35 575, které jsou vloženy formou odkazu. Obecně lze shrnout, že uspokojivé výsledky byly získány při perorálním podávání v dávkách 0,05 až 5 nebo až 20 mg/kg/den, např. 0,1 až 2 nebo až 7,5 mg/kg/den, podávaných jedenkrát za den a nebo ve formě dílčích dávek 2 až 4 x denně. Vhodné denní dávky pro pacienta jsou tedy v řádu 10 mg, tedy např. OJ až 10 mg.
40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin v krystalické formě se podává jakýmkoliv obvyklým způsobem, např. perorálně, např. ve formě tablet nebo tobolek, nebo nazální nebo pulmonámí cestou (inhalo váním). Může být podáván jako samotná účinná složka nebo společně s dalšími léčivy, např. imunosupresivy, imunomodulátory a/nebo protizánětlivými léčivy, např. podle dokumentu WO 94/09 010.
Následující příklady ilustrují vynález, rozsah vynálezu však nijak neomezují.
-4CZ 303006 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalizace
0,5 g amorfního 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycinu bylo rozpuštěno ve 2 ml ethylacetátu pri 40 °C. Bylo přidáno 5 ml heptanu a roztok se stal „mléčným“. Po zahřátí na 30 °C se roztok opět vyjasnil. Po ochlazení na 0 °C a poškrábání na baňku se vydělila z roztoku olejová fáze. Zkumavka byla uzavřena a uložena přes noc v 10 °C. Výsledná objemná bílá tuhá látka byla filtrována a promyta 0,5 ml směsi ethylacetát/hexan (1:2,5) a vzniklé krystaly byly sušeny 16 hodin při 40 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Takto byl získán 40-0-(2-hydroxy)ethyl rapamycin v krystalické formě mající teplotu tání 146,5 °C.
Krystalizaci ve větším měřítku lze provést následujícím způsobem:
250 g amorfního 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu se rozpustí v 1,0 1 ethylacetátu v argonové atmosféře za pomalého míchání. Tento roztok se zahřeje na 30 °C a pak se v průběhu 45 minut po kapkách přidá 1,5 1 heptanu. 0,25 g očkovacích krystalů připravených v předchozím kroku se po částech přidá za stejných podmínek. Směs se dále míchá pri 30 °C 2 hodiny a pak se krystalizační směs ochladí na 25 °C v průběhu 1 hodiny a pak na 30 minut na 10 °C a pak se filtruje. Krystaly se pak opláchnou 100 mi směsi ethylacetát/hexan (2:3). Následné sušení se provádí pri 50 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Teplota tání je 146,5 °C.
IR v KBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1 191, 1 163, 1094, 1072, 1010,985, 896 cm1.
Jednotlivé rentgenové struktury se souřadnicemi jsou uvedeny na obr. 1 až 3.
Příklad 2
Příprava stabilizovaného 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu se rozpustilo ve 600 ml absolutního ethanolu. Po přidání 0,2 g BHT byl vzniklý roztok v průběhu 1 hodiny za stálého míchání po kapkách přidán k 3 1 vody. Vzniklá suspenze se míchala dalších 30 minut. Filtrace s následným promytím (3x200 ml voda/ethanol v poměru (obj./obj.) 5:1) poskytuje vlhký bílý produkt, který byl dále sušen pod vakuem (0,1 kPa (1 mbar)) ve 30 °C po 48 hodin. Výsledný suchý produkt obsahoval 0,2 % (hmotn.) BHT.
Takto připravený produkt vykazoval zlepšenou stabilitu pri skladování. Suma vedlejších produktů a degradačních produktů v % po 1 týdnu skladování byla následující:
Sloučenina v 50 °C v otevřené lahvi
Příklad 2 (0,2% BHT) 1,49
Bez BHT >10
Postup uvedený v příkladu lze opakovat s tím, že se jako účinná látka užije rapamycin.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob stabilizace 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, kdy
    a) čistý 40-O~(2-hydroxy)ethylrapamycin se rozpustí v inertním rozpouštědle,
    b) k vniklému roztoku se přidá antioxidant v množství nejvýše 1 %, vztaženo k hmotnosti 40O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, a
    c) stabilizovaná směs sestávající z 40-0-( 2-hydroxy)ethylrapamycinu a antioxidantu se precipituje.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že antioxidant se přidá v množství 0,01 až 0,5 %, vztaženo k hmotnosti 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že antioxidant se přidá v množství 0,2 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že antioxidant je 2,6-d i-/erc-buty 1-4-methy Ifenol.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že vzniklá směs se izoluje ve formě tuhé směsi.
  6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že vzniklý stabilizovaný 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin se dále zpracovává na farmaceutickou kompozici.
  7. 7. Směs v tuhé formě, vyznačující se tím, že obsahuje 40-0-(2-hydroxy> ethylrapamycin, který má imunosupresivní vlastnosti, a antioxidant, kde antioxidant je přítomen v množství nejvýše 1 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2~hydroxy)ethylrapamyčinu.
  8. 8. Směs podle nároku 7, vyznačující se tím, že antioxidant je přítomen v množství 0,01 až 0,5 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu.
  9. 9. Směs podle nároku 8, vyznačující se tím, že antioxidant je přítomen v množství 0,2 %, vztaženo k hmotnosti 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu.
  10. 10. Směs podle kteréhokoli z nároků 7až9, vyznačující se tím, že antioxidant je 2,6-d i-Zerc-buty 1-4-methy Ifenol.
  11. 11. Volně ložený 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, vyznačující se tím, že obsahuje antioxidant v množství až 1 % hmotnostní.
    4 výkresy
    -6CZ 303006 B6
    Obr. 1
    Atomové souřadnice a parametry ekvivalentního isotropního posunu (A3) (U(eq) je definován jako třetina dráhy ortogonalizovaného tenzoru Uij)
CZ20012001A 1998-12-07 1999-12-06 Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant CZ303006B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1998-12-07 Organic compounds
GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) 1998-12-07 1999-03-04 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012001A3 CZ20012001A3 (cs) 2001-09-12
CZ303006B6 true CZ303006B6 (cs) 2012-02-22

Family

ID=26314797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050170A CZ302210B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu
CZ20012001A CZ303006B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050170A CZ302210B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6605613B2 (cs)
EP (4) EP1137439B2 (cs)
JP (3) JP3805625B2 (cs)
KR (2) KR20060096477A (cs)
CN (2) CN1261163C (cs)
AR (3) AR026102A1 (cs)
AT (1) ATE365051T1 (cs)
AU (1) AU759219B2 (cs)
BE (1) BE1012869A3 (cs)
BR (1) BR9915986A (cs)
CA (3) CA2351580C (cs)
CO (1) CO4980847A1 (cs)
CY (1) CY1106870T1 (cs)
CZ (2) CZ302210B6 (cs)
DE (1) DE69936352T3 (cs)
DK (1) DK1137439T4 (cs)
ES (1) ES2288033T5 (cs)
FR (1) FR2786771B1 (cs)
GB (2) GB9826882D0 (cs)
HK (1) HK1038889B (cs)
HU (2) HU230174B1 (cs)
ID (1) ID29250A (cs)
IL (1) IL143092A0 (cs)
IT (1) IT1319701B1 (cs)
MY (2) MY120594A (cs)
NO (2) NO332698B1 (cs)
NZ (2) NZ511936A (cs)
PE (1) PE20001333A1 (cs)
PL (2) PL196627B1 (cs)
PT (1) PT1137439E (cs)
RU (1) RU2243769C2 (cs)
SG (1) SG151072A1 (cs)
SI (1) SI1137439T2 (cs)
SK (2) SK286688B6 (cs)
TR (2) TR200101416T2 (cs)
TW (2) TWI270550B (cs)
WO (1) WO2000033878A2 (cs)
ZA (1) ZA200104360B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7452692B2 (en) 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
CN100338043C (zh) 2002-02-13 2007-09-19 特瓦药厂私人有限公司 从生物物质中提取大环内酯的方法
KR101131794B1 (ko) 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
WO2004089958A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Crystallization and purification of macrolides
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
PL1558622T3 (pl) 2003-07-24 2008-06-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Sposób oczyszczania makrolidów
AU2004274026A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US9114198B2 (en) * 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
EA200601129A1 (ru) * 2003-12-10 2006-10-27 АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи Способ лечения нежелательного эффекта при чрескожной доставке лекарства (варианты)
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
CA2581169A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
WO2006086744A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
RU2008120712A (ru) * 2005-12-07 2010-01-20 Вайет (Us) Способы получения кристаллического рапамицина и определения кристалличности соединений рапамицина при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
WO2007075621A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
CN101605529B (zh) * 2006-02-09 2013-03-13 参天制药株式会社 稳定制剂及它们的制备和使用方法
CN103127100A (zh) 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
AU2011260016B2 (en) 2010-06-02 2013-08-22 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters
JP2013529224A (ja) * 2010-06-07 2013-07-18 テリック，インコーポレイテッド 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物
US9321782B2 (en) * 2010-08-04 2016-04-26 Meril Life Sciences Pvt. Ltd. Process for preparation of novel 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamicin compounds with anti-proliferative properties
EP2640730B1 (en) 2010-11-19 2019-08-07 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
WO2012170384A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US9610385B2 (en) 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
IN2013MU02532A (cs) 2013-07-31 2015-06-26 Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
CN104892632B (zh) * 2015-06-03 2017-12-26 道中道（菏泽）制药有限公司 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190038605A1 (en) * 2015-09-18 2019-02-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
WO2017204215A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제
CN115667271A (zh) * 2020-03-27 2023-01-31 波士顿科学国际有限公司 用于使药物结晶的方法
JP2023028473A (ja) * 2021-08-19 2023-03-03 日本マイクロバイオファーマ株式会社 エベロリムスの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
US4049128A (en) 1976-11-18 1977-09-20 Westinghouse Air Brake Company Control system for automatic railway car coupler
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
GB8803836D0 (en) 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
CA1338150C (en) † 1988-02-18 1996-03-12 Edward George Howard, Jr. Ceramic/distillable binder compositions
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
FI97472C (fi) 1991-05-07 1996-12-27 American Home Prod Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
ES2258763T3 (es) 1992-10-13 2006-09-01 Wyeth Carbamatos de rapamicina.
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
RU2181054C2 (ru) * 1994-11-02 2002-04-10 Новартис Аг Микроэмульсионный предконцентрат
CZ292233B6 (cs) * 1995-06-09 2003-08-13 Novartis Ag Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6239124B1 (en) * 1996-07-30 2001-05-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection or autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
US6362264B1 (en) * 1996-12-20 2002-03-26 Ck Witco Corporation Stabilizer for food contact and medical grade PVC
EP0975330A1 (en) 1997-02-04 2000-02-02 Abbott Laboratories Pain reducing parenteral liposome formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CO4980847A1 (es) 2000-11-27
IL143092A0 (en) 2002-04-21
NZ527781A (en) 2004-11-26
EP1137439B1 (en) 2007-06-20
NO334612B1 (no) 2014-04-22
AU1657300A (en) 2000-06-26
US6852729B2 (en) 2005-02-08
DK1137439T4 (da) 2012-03-19
US20020032213A1 (en) 2002-03-14
CA2732620A1 (en) 2000-06-15
GB9826882D0 (en) 1999-01-27
ID29250A (id) 2001-08-16
RU2243769C2 (ru) 2005-01-10
JP5165199B2 (ja) 2013-03-21
AR026102A1 (es) 2003-01-29
KR20010101128A (ko) 2001-11-14
IT1319701B1 (it) 2003-10-27
US6605613B2 (en) 2003-08-12
CN1876657A (zh) 2006-12-13
CZ20012001A3 (cs) 2001-09-12
NO20121113L (no) 2001-05-16
CA2651609A1 (en) 2000-06-15
NO20012424L (no) 2001-05-16
CZ302210B6 (cs) 2010-12-22
SG151072A1 (en) 2009-06-29
NO332698B1 (no) 2012-12-10
JP3805625B2 (ja) 2006-08-02
HK1038889B (en) 2008-01-25
CN1261163C (zh) 2006-06-28
JP2005200429A (ja) 2005-07-28
ITMI992520A1 (it) 2001-06-02
SI1137439T2 (sl) 2012-05-31
MY127579A (en) 2006-12-29
EP2279751A3 (en) 2011-02-16
MY120594A (en) 2005-11-30
PT1137439E (pt) 2007-09-25
DE69936352D1 (de) 2007-08-02
DE69936352T3 (de) 2012-05-03
CN1374872A (zh) 2002-10-16
HUP0104489A2 (hu) 2002-03-28
ZA200104360B (en) 2002-01-16
EP1137439B2 (en) 2011-11-23
TWI248938B (en) 2006-02-11
PE20001333A1 (es) 2000-12-12
PL348333A1 (en) 2002-05-20
AR054444A2 (es) 2007-06-27
US20030191148A1 (en) 2003-10-09
CN1876657B (zh) 2013-01-09
ES2288033T3 (es) 2007-12-16
NO20012424D0 (no) 2001-05-16
TWI270550B (en) 2007-01-11
SI1137439T1 (sl) 2008-06-30
SK286688B6 (sk) 2009-03-05
AU759219B2 (en) 2003-04-10
AR048073A2 (es) 2006-03-29
EP1137439A2 (en) 2001-10-04
US7572804B2 (en) 2009-08-11
TW200540179A (en) 2005-12-16
WO2000033878A2 (en) 2000-06-15
HUP0104489A3 (en) 2004-05-28
JP2002531527A (ja) 2002-09-24
JP5043308B2 (ja) 2012-10-10
JP2006111637A (ja) 2006-04-27
PL196627B1 (pl) 2008-01-31
CA2351580A1 (en) 2000-06-15
US20050107418A1 (en) 2005-05-19
HU230174B1 (hu) 2015-09-28
EP2279751A2 (en) 2011-02-02
SK7662001A3 (en) 2001-12-03
BR9915986A (pt) 2001-09-04
EP1743657A3 (en) 2007-03-28
FR2786771A1 (fr) 2000-06-09
HU228939B1 (en) 2013-07-29
BE1012869A3 (fr) 2001-04-03
FR2786771B1 (fr) 2002-12-27
GB9904934D0 (en) 1999-04-28
HK1038889A1 (en) 2002-04-04
CA2351580C (en) 2012-03-20
TR200101416T2 (tr) 2002-01-21
SK287325B6 (sk) 2010-07-07
KR20060096477A (ko) 2006-09-11
EP1743657A2 (en) 2007-01-17
TR200201428T2 (tr) 2002-12-23
ATE365051T1 (de) 2007-07-15
US7297703B2 (en) 2007-11-20
US7741338B2 (en) 2010-06-22
KR100695834B1 (ko) 2007-03-19
US20080161334A1 (en) 2008-07-03
EP2269651A2 (en) 2011-01-05
PL208854B1 (pl) 2011-06-30
WO2000033878A3 (en) 2000-11-02
US20090270441A1 (en) 2009-10-29
CA2732620C (en) 2013-08-06
ES2288033T5 (es) 2012-04-10
ITMI992520A0 (it) 1999-12-02
EP2269651A3 (en) 2011-03-09
NZ511936A (en) 2003-10-31
CY1106870T1 (el) 2012-09-26
DK1137439T3 (da) 2007-09-10
DE69936352T2 (de) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303006B6 (cs) Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant
RU2264405C2 (ru) 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
HK1146246A (en) Stabilisation of macrolides
HK1151741A (en) Stabilisation of macrolides
HK1102910A (en) Stabilisation of macrolides
MXPA01005720A (en) Macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191206