PL196627B1 - Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny - Google Patents

Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny

Info

Publication number
PL196627B1
PL196627B1 PL348333A PL34833399A PL196627B1 PL 196627 B1 PL196627 B1 PL 196627B1 PL 348333 A PL348333 A PL 348333A PL 34833399 A PL34833399 A PL 34833399A PL 196627 B1 PL196627 B1 PL 196627B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
rapamycin
derivative
antioxidant
hydroxy
weight
Prior art date
Application number
PL348333A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348333A1 (en
Inventor
François Navarro
Samuel Petit
Guy Stone
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26314797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196627(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL348333A1 publication Critical patent/PL348333A1/xx
Publication of PL196627B1 publication Critical patent/PL196627B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

1. Sta la mieszanina zawieraj aca rapamycyn e albo pochodn a rapamycyny o wla sciwo sciach immunosupresyjnych oraz przeciwutleniacz, znamienna tym, ze ilosc przeciwutleniacza równa jest co najwy zej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny. 7. Sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny o w lasciwo sciach immuno- supresyjnych, znamienny tym, ze rozpuszcza si e rapamycyn e albo pochodn a rapamycyny w roz- puszczalniku oboj etnym, po czym do uzyskanego roztworu dodaje si e przeciwutleniacz w ilo sci co najwy zej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny; a nast epnie wytr aca si e stabilizowan a mieszanin e w postaci osadu, zawieraj ac a stabilizowan a rapamycyn e albo pochodn a rapamycyny i przeciwutleniacz. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 348333 (11) 196627 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 06.12.1999 (51) Int.Cl. A61K 31/436 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 47/00 (2006.01)
'F’ 06.12.1999, PCT/EP99/09521 A61P 37/06 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 15.06.2000, WO00/33878 PCT Gazette nr 24/00
Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: NOVARTIS AG,Bazylea,CH
07.12.1998,GB,9826882.4 04.03.1999,GB,9904934.8 (72) Twórca(y) wynalazku:
Franęois Navarro,Bruebach,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Samuel Petit,Mont-saint-Aignan,FR
20.05.2002 BUP 11/02 Guy Stone,Ettingen,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
31.01.2008 WUP 01/08 Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski, Spółka Jawna
(57) 1. Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny o właściwościach immunosupresyjnych oraz przeciwutleniacz, znamienna tym, że ilość przeciwutleniacza równa jest co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
7. Sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny o właściwościach immunosupresyjnych, znamienny tym, że rozpuszcza się rapamycynę albo pochodną rapamycyny w rozpuszczalniku obojętnym, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się przeciwutleniacz w ilości co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny; a następnie wytrąca się stabilizowaną mieszaninę w postaci osadu, zawierającą stabilizowaną rapamycynę albo pochodną rapamycyny i przeciwutleniacz.
PL 196 627 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stałej mieszaniny zawierającej rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposobu stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
Rapamycyna jest znanym makrolidem laktamowym, wytwarzanym np. przez Streptomyces hygroscopicus. Strukturę rapamycyny podano w publikacji Kesslera, H. i in.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76: 117. Rapamycyna wykazuje własności antybiotyczne i immunosupresyjne. Znane są pochodne rapamycyny, np. 16-O-podstawione rapamycyny, np. ujawnione w WO 94/02136 i WO 96/41807, 40-O-podstawione rapamycyny, np. ujawnione w WO 94/09010, WO 92/05179,WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 i WO 96/13273. Korzystnymi pochodnymi rapamycyny są np. rapamycyny, w których grupę hydroksylową w położeniu 40 we wzorze A, przedstawionym na stronie 1 w WO 94/09010, zastępuje się grupą -OR, w której R oznacza grupę hydroksyalkilową, hydroksyalkoksyalkilową, acyloaminoalkilową lub aminoalkilową, np. 40-O-(3-hydroksy)propylorapamycyna i 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylorapamycyna.
Przenoszenie i przechowywanie, zwłaszcza bez opakowania, farmaceutycznie czynnych składników, które są wrażliwe na utlenianie jest trudne. Niezbędne są specjalne manipulacje i często takie składniki wrażliwe na utlenianie przechowuje się w opakowaniach nieprzepuszczających powietrza w atmosferze gazu ochronnego. Podczas sporządzania kompozycji z takich farmaceutycznie czynnych składników dodaje się znaczne ilości stabilizatorów.
Dotychczas uważano, że makrolidy polienowe, w tym rapamycyna i jej pochodne wykazują zadowalające własności trwałości. Obecnie okazało się jednak, że ich stabilność wobec tlenu można znacznie polepszyć przez dodawanie stabilizatorów, np. przeciwutleniaczy, podczas etapu ich wydzielania.
Przedmiotem wynalazku jest stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny o właściwościach immunosupresyjnych oraz przeciwutleniacz.
Istotą wynalazku jest to, że ilość przeciwutleniacza równa jest co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
Korzystnie, ilość przeciwutleniacza równa jest od 0,01 do 0,5% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
W innym korzystnym wariancie, ilość przeciwutleniacza równa jest 0,2% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
Korzystnie, przeciwutleniacz stanowi 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol (BHT).
Korzystnie, pochodną rapamycyny stanowi 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna.
Korzystnie, 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna znajduje się w formie amorficznej.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny o właściwościach immunosupresyjnych.
Istotą wynalazku jest to, że rozpuszcza się rapamycynę albo pochodną rapamycyny w rozpuszczalniku obojętnym, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się przeciwutleniacz w ilości co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny; a następnie wytrąca się stabilizowaną mieszaninę w postaci osadu, zawierającą stabilizowaną rapamycynę albo pochodną rapamycyny i przeciwutleniacz.
Korzystnie, przeciwutleniacz dodaje się w ilości równej od 0,01 do 0,5% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
Korzystnie, przeciwutleniacz dodaje się w ilości równej 0,2% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
Korzystnie, przeciwutleniacz stanowi 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol (BHT).
Korzystnie, pochodną rapamycyny stanowi 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna.
Korzystnie, związkiem zastosowanym w pierwszym etapie sposobu jest 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna albo rapamycyna w formie krystalicznej.
Korzystnie, uzyskana mieszanina jest izolowana w postaci mieszaniny stałej.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, uzyskana stabilizowana rapamycyna albo pochodna rapamycyny jest następnie przetwarzana w kompozycję farmaceutyczną.
Mieszanina według wynalazku może występować w postaci ziarnistej, np. w postaci krystalicznej lub bezpostaciowej. Może występować w stanie sterylnym lub zasadniczo sterylnym, np. w stanie odpowiednim do użytku farmaceutycznego.
Sposób według wynalazku ten jest szczególnie korzystny dla wytwarzania stabilizowanej rapamycyny i jej pochodnych w postaci luźnej. Ilość przeciwutleniacza może korzystnie wynosić do 1%,
PL 196 627 B1 a jeszcze korzystniej od 0,01 do 0,5% (w odniesieniu do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny). Tak małe ilości są tu zwane dalej ilościami katalitycznymi.
Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem, jako przeciwutleniacz można stosować 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol (zwany tu dalej BHT), witaminę E lub C, przy czym szczególnie korzystny jest BHT.
Szczególnie korzystnymi mieszaninami według niniejszego wynalazku są mieszaniny rapamycyny lub 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny i 0,2% (w odniesieniu do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny) przeciwutleniacza, korzystnie BHT.
Przeciwutleniacz można dodawać do rapamycyny albo pochodnej rapamycyny na początku etapu wydzielania, korzystnie końcowego etapu wydzielania, a jeszcze korzystniej tuż przed końcowym etapem strącania. Rapamycyna albo pochodna rapamycyny korzystnie są w postaci oczyszczonej. Można je rozpuszczać w obojętnym rozpuszczalniku i dodawać przeciwutleniacz do wytworzonego roztworu, a następnie prowadzić etap strącania stabilizowanej rapamycyny albo jej pochodnej, np. w postaci bezpostaciowej lub w postaci kryształów. Korzystnie mieszanina według mniejszego wynalazku występuje w postaci bezpostaciowej.
Tak wytworzona stabilizowana rapamycyna albo pochodna rapamycyny wykazują niespodziewanie ulepszoną trwałość wobec utleniania, a także ich przenoszenie oraz przechowywanie, np. w postaci bez opakowania przed ich dalszą przeróbką, np. na kompozycje galenowe, staje się znacznie łatwiejsze. Jest to szczególnie korzystne w przypadku rapamycyny albo pochodnej rapamycyny w postaci bezpostaciowej.
Rapamycyny albo pochodne rapamycyny stabilizowane sposobem według niniejszego wynalazku można stosować jako takie do wytwarzania żądanych kompozycji galenowych. Takie kompozycje można wytwarzać sposobami znanymi w dziedzinie techniki, obejmującymi dodawanie jednego lub większej liczby farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników lub nośników, łącznie z dodawaniem w razie potrzeby kolejnych stabilizatorów.
Kompozycję, którą wytwarza się przy zastosowaniu stabilizowanej rapamycyny albo jej pochodnej według niniejszego wynalazku można przystosowywać do podawania doustnego, pozajelitowego, miejscowego (np. na skórę), ocznego, nosowego lub inhalacyjnego (np. płucnego). Korzystną kompozycją jest kompozycja do podawania doustnego, korzystnie nie zawierającą wody.
Takie farmaceutyczne kompozycje mogą zawierać dalsze zaróbki, np. środki smarne, środki spulchniające, środki powierzchniowo czynne, nośniki, rozcieńczalniki, środki polepszające smak, itd. Mogą one występować w ciekłej postaci, np. roztworów, zawiesin lub emulsji, takich jak mikroemulsje, np. ujawnione w opisie patentowym US nr 5 536 729 albo w postaci stałej, np. kapsułek, tabletek, drażetek, proszków (obejmujących złożone z cząstek o rozmiarach mikronowych lub inaczej rozdrobnionych), stałych dyspersji, granulatów, itd., np. ujawnionych w WO 97/03654, albo w postaciach półstałych, takich jak maści, żele, kremy i pasty. Farmaceutyczne kompozycje według mniejszego wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami przez zmieszanie stabilizowanej rapamycyny albo jej pochodnej według wynalazku z dodatkowymi składnikami, przy czym składniki te mogą być mielone lub rozdrabniane, a w razie potrzeby prasowane, np. w tabletki.
Szczególnie korzystnie, kompozycja, którą wytwarza się przy zastosowaniu stabilizowanej rapamycyny albo jej pochodnej jest w postaci ciekłej lub stałej, a zwłaszcza w postaci stałej dyspersji, np. zawierającej stabilizowaną rapamycynę według wynalazku i podłoże nośnikowe, np. rozpuszczalny w wodzie polimer, taki jak hydroksypropylometyloceluloza, np. ujawniona w WO 97/03654.
Kompozycje, które wytwarza się przy zastosowaniu stabilizowanej rapamycyny według wynalazku, są użyteczne we wskazaniach znanych dla stabilizowanej rapamycyny albo jej pochodnej, przy zastosowaniu znanych dawek. Przykładowo, kompozycje mogą być użyteczne np. w leczeniu ostrego lub przewlekłego odrzucenia aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu narządu lub tkanki, chorób autoagresyjnych lub stanów zapalnych, astmy, zaburzeń rozrostowych, np. nowotworów albo hiperrozrostowych zaburzeń naczyniowych oraz w zapobieganiu takim chorobom, zwłaszcza w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu lub leczeniu tego odrzucenia.
Ilości podawanych składników czynnych kompozycji zależą od szeregu czynników, np. konkretnego użytego czynnego składnika, leczonych stanów, czasu trwania leczenia, itd. Na przykład w przypadku rapamycyny lub 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny odpowiednie dzienne postacie dawki w przypadku doustnego podawania zawierają od 0,1 do 10 mg, do podania jednorazowego lub w postaci podzielonej.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób może być stosowany do stabilizacji rapamycyny albo jej pochodnej w postaci krystalicznej, przykładowo do stabilizacji krystalicznej formy 40-O-(2-hydroksy)etylo4
PL 196 627 B1 rapamycyny, występującej zasadniczo w postaci czystej, korzystnie charakteryzującej się nieobecnością lub zasadniczą nieobecnością jakiegokolwiek składnika rozpuszczalnikowego.
Taka 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna w postaci krystalicznej należy do układu jednoskośnego. Jej kryształy wykazują temperaturę topnienia (t.t.) 146-147°C, zwłaszcza 146,5°C. Strukturę rentgenowską pojedynczego kryształu takiej formy krystalicznej ze współrzędnymi przedstawiono na figurach od 1 do 3.
40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna w postaci krystalicznej może być użyteczna w takich samych wskazaniach, jakie są znane dla związku bezpostaciowego, np. w leczeniu ostrego i przewlekłego odrzucenia aloprzeszczepu lub heteroprzeszczepu, chorób autoagresyjnych lub stanów zapalnych, astmy, zaburzeń rozrostowych, np. nowotworów, albo hiperrozrostowych zaburzeń naczyniowych lub do zapobiegania takim chorobom, jak to ujawniono np. w WO 94/09010 albo w WO 97/35575.
Najczęściej zadowalające wyniki uzyskuje się przy doustnym podawaniu w dawkach rzędu od 0,05 do 5 albo do 20 mg/kg/dzień, np. rzędu od 0,1 do 2 albo do 7,5 mg/kg/dzień, podawanych jednorazowo albo w dawkach podzielonych od 2 do 4 razy dziennie. Odpowiednie dzienne dawkowania dla chorych są, więc rzędu do 10 mg, np. od 0,1 do 10 mg.
40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę w krystalicznej postaci można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek albo nosowo lub płucnie (przez inhalację). Można ją podawać jako pojedynczy czynny składnik albo wraz z innymi lekami, np. środkami immunosupresyjnymi i/lub immunomodulującymi, i/lub przeciwzapalnymi, np. ujawnionymi w WO 94/09010.
P r z y k ł a d 1. Krystalizacja 3
0,5 g bezpostaciowej 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny rozpuszcza się w 2,0 cm3 octanu etylowego w 40°C, dodaje 5,0 cm3 heptanu i roztwór staje się „mleczny”. Po ogrzaniu do 30°C roztwór ten znów staje się klarowny. Po ochłodzeniu do 0°C i po zarysowaniu z roztworu wypada olej. Probówkę zamyka się i przechowuje w 10°C przez noc.
3
Następnie, odsącza się wytworzone białe ciało stałe o dużej objętości i przemywa 0,5 cm3 mieszaniny octanu etylowego i heksanu (1:2,5) i suszy wytworzone kryształy w 40°C pod ciśnieniem 500 Pa (5 mbar) przez 16 godzin. W ten sposób uzyskuje się 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę w krystalicznej postaci o t.t. 146,5°C.
Krystalizację w większej skali można prowadzić w następujący sposób.
3
250 g bezpostaciowej 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny rozpuszcza się w 1,0 dm3 octanu etylowego w atmosferze argonu podczas powolnego mieszania. Roztwór ten ogrzewa się do 30°C, a następnie kroplami w ciągu 45 minut dodaje się 1,5 dm3 heptanu. W tych samych warunkach dodaje się porcjami 0,25 g zaszczepiających kryształów, wytworzonych tak, jak to ujawniono wyżej. Mieszaninę tę miesza się dalej w 30°C przez okres 2 godzin, chłodzi tę krystalizującą mieszaninę do 25°C przez 1 godzinę, a następnie do 10°C przez 30 minut i sączy się. Kryształy przemywa się 100 cm3 mieszaniny octanu etylowego i heksanu (2:3). Następnie przeprowadza się suszenie w 50°C pod ciśnieniem około 500 Pa (5 mbar). T.t. 146,5°C.
IR w KBr: 3452,2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896 cm-1.
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie stabilizowanej 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny
100 g 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny rozpuszcza się w 600 cm3 bezwodnego etanolu. Po dodaniu 0,2 g BHT, wytworzony roztwór dodaje się kroplami podczas mieszania do 3,0 dm3 wody w cią gu 1 godz.
Wytworzoną zawiesinę miesza się dodatkowo przez 30 minut. Po odsączeniu, a następnie przemyciu (3 x 200 cm3) mieszaniny wody i etanolu w stosunku objętościowym 5:1) uzyskuje się wilgotny biały produkt, który potem suszy się pod próżnią 100 Pa (1 mbar) w 30°C przez 48 godzin.
Wytworzony suchy proszek zawiera 0,2% (wagowych) BHT. Wytworzony produkt wykazuje ulepszoną trwałość przy przechowywaniu.
Suma produktów ubocznych i produktów rozkładu w procentach po przechowywaniu przez 1 tydzień jest następująca:
Związek: 50°C w otwartej kolbie
Przykład 2 (0,2% BHT) 1,49
Bez BHT >10
Sposób postępowania z powyższego przykładu można powtórzyć, stosując rapamycynę jako czynny składnik.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stał a mieszanina zawierają ca rapamycynę albo pochodną rapamycyny o wł a ś ciwoś ciach immunosupresyjnych oraz przeciwutleniacz, znamienna tym, że ilość przeciwutleniacza równa jest co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
  2. 2. Stała mieszanina według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość przeciwutleniacza równa jest od 0,01 do 0,5% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
  3. 3. Stała mieszanina według zastrz. 2, znamienna tym, że ilość przeciwutleniacza równa jest
    0,2% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
  4. 4. Stała mieszanina według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że przeciwutleniacz stanowi 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol.
  5. 5. Stała mieszanina według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodną rapamycyny stanowi 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna.
  6. 6. Stała mieszanina według zastrz. 5, znamienna tym, że 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna znajduje się w formie amorficznej.
  7. 7. Sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny o właściwościach immunosupresyjnych, znamienny tym, że rozpuszcza się rapamycynę albo pochodną rapamycyny w rozpuszczalniku obojętnym, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się przeciwutleniacz w ilości co najwyżej 1% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny; a następnie wytrąca się stabilizowaną mieszaninę w postaci osadu, zawierającą stabilizowaną rapamycynę albo pochodną rapamycyny i przeciwutleniacz.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przeciwutleniacz dodaje się w ilości równej od
    0,01 do 0,5% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że przeciwutleniacz dodaje się w ilości równej
    0,2% w stosunku do masy rapamycyny albo pochodnej rapamycyny.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że przeciwutleniacz stanowi 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol.
  11. 11. Sposób według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienny tym, że pochodną rapamycyny stanowi 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna.
  12. 12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związkiem zastosowanym w pierwszym etapie sposobu jest 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna albo rapamycyna w formie krystalicznej.
  13. 13. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że uzyskana mieszanina jest izolowana w postaci mieszaniny stałej.
  14. 14. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że uzyskana stabilizowana rapamycyna albo pochodna rapamycyny jest następnie przetwarzana w kompozycję farmaceutyczną.
PL348333A 1998-12-07 1999-12-06 Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny PL196627B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1998-12-07 Organic compounds
GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) 1998-12-07 1999-03-04 Organic compounds
PCT/EP1999/009521 WO2000033878A2 (en) 1998-12-07 1999-12-06 Stabilization of macrolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348333A1 PL348333A1 (en) 2002-05-20
PL196627B1 true PL196627B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=26314797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348333A PL196627B1 (pl) 1998-12-07 1999-12-06 Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny
PL380082A PL208854B1 (pl) 1998-12-07 1999-12-06 Forma krystaliczna 40-O-(-hydroksy)etylo-rapamycyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz sposób oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380082A PL208854B1 (pl) 1998-12-07 1999-12-06 Forma krystaliczna 40-O-(-hydroksy)etylo-rapamycyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz sposób oczyszczania 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6605613B2 (pl)
EP (4) EP2269651A3 (pl)
JP (3) JP3805625B2 (pl)
KR (2) KR20060096477A (pl)
CN (2) CN1261163C (pl)
AR (3) AR026102A1 (pl)
AT (1) ATE365051T1 (pl)
AU (1) AU759219B2 (pl)
BE (1) BE1012869A3 (pl)
BR (1) BR9915986A (pl)
CA (3) CA2351580C (pl)
CO (1) CO4980847A1 (pl)
CY (1) CY1106870T1 (pl)
CZ (2) CZ303006B6 (pl)
DE (1) DE69936352T3 (pl)
DK (1) DK1137439T4 (pl)
ES (1) ES2288033T5 (pl)
FR (1) FR2786771B1 (pl)
GB (2) GB9826882D0 (pl)
HK (1) HK1038889B (pl)
HU (2) HU228939B1 (pl)
ID (1) ID29250A (pl)
IL (1) IL143092A0 (pl)
IT (1) IT1319701B1 (pl)
MY (2) MY127579A (pl)
NO (2) NO332698B1 (pl)
NZ (2) NZ511936A (pl)
PE (1) PE20001333A1 (pl)
PL (2) PL196627B1 (pl)
PT (1) PT1137439E (pl)
RU (1) RU2243769C2 (pl)
SG (1) SG151072A1 (pl)
SI (1) SI1137439T2 (pl)
SK (2) SK287325B6 (pl)
TR (2) TR200101416T2 (pl)
TW (2) TWI248938B (pl)
WO (1) WO2000033878A2 (pl)
ZA (1) ZA200104360B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7432074B2 (en) 2002-02-13 2008-10-07 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen MüködöRészvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
US7452692B2 (en) 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
UA82328C2 (uk) 2002-07-30 2008-04-10 Уайт Парентеральна композиція на основі гідроксіестеру рапаміцину (варіанти) та спосіб її приготування
TW200504079A (en) * 2003-03-31 2005-02-01 Biogal Gyogyszergyar Crystallization and purification of macrolides
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
DE602004010059T2 (de) 2003-07-24 2008-09-11 Teva Gyogyszergyar Zartköruen Muködo Reszvenytarsasag Verfahren zur aufreinigung von makroliden
US9114198B2 (en) * 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
CN1889994A (zh) * 2003-12-10 2007-01-03 艾克若克斯Dds有限公司 伴随透皮或局部药物输送的不希望的效果的治疗方法
US8551512B2 (en) * 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
JP2008514706A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 コーディス・コーポレイション 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
PE20071000A1 (es) * 2005-12-07 2007-10-10 Wyeth Corp Metodos para la preparacion de rapamicina cristalina y para la medicion de la cristalinidad de los compuestos de rapamicina utilizando calorimetria diferencial de barrido
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
AU2006331874A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Wyeth Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
BRPI0707612B8 (pt) * 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
BRPI0709016A2 (pt) 2006-03-23 2011-06-21 Macusight Inc formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
WO2011151704A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
US20120165260A2 (en) * 2010-06-07 2012-06-28 Telik, Inc. Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate
JP5985474B2 (ja) * 2010-08-04 2016-09-06 メリル ライフ サイエンシズ ピーブィティ．エルティディ 抗増殖特性を有する新規４２−ｏ−（ヘテロアルコキシアルキル）ラパマイシン化合物の調製プロセス
US9079921B2 (en) 2010-11-19 2015-07-14 Biocon Limited Processes for preparation of Everolimus and intermediates thereof
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US9610385B2 (en) 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
IN2013MU02532A (pl) 2013-07-31 2015-06-26 Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
CN104892632B (zh) * 2015-06-03 2017-12-26 道中道（菏泽）制药有限公司 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
EP3342410A4 (en) * 2015-08-28 2019-04-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH RAPAMYCIN OR DERIVATIVES THEREOF
JP7020914B2 (ja) * 2015-09-18 2022-02-16 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제
AU2021242202B2 (en) * 2020-03-27 2024-01-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods for crystallization of drugs
JP2023028473A (ja) * 2021-08-19 2023-03-03 日本マイクロバイオファーマ株式会社 エベロリムスの製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
US4049128A (en) 1976-11-18 1977-09-20 Westinghouse Air Brake Company Control system for automatic railway car coupler
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
JPH01249651A (ja) † 1988-02-18 1989-10-04 E I Du Pont De Nemours & Co セラミツク／蒸留可能な結合剤組成物
GB8803836D0 (en) 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
JPH04230389A (ja) 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
FI97472C (fi) * 1991-05-07 1996-12-27 American Home Prod Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
ATE321053T1 (de) 1992-10-13 2006-04-15 Wyeth Corp Carbamate von rapamycin
DK0833828T3 (da) 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
DK0956034T3 (da) * 1996-07-30 2002-12-16 Novartis Ag Farmaceutiske præparater til behandling af transplantatafstødning, autoimmune eller inflammatoriske tilstande omfattende cyclosporin A og 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
US6362264B1 (en) * 1996-12-20 2002-03-26 Ck Witco Corporation Stabilizer for food contact and medical grade PVC
WO1998033482A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Abbott Laboratories Pain reducing parenteral liposome formulation

Also Published As

Publication number Publication date
IT1319701B1 (it) 2003-10-27
CY1106870T1 (el) 2012-09-26
DK1137439T3 (da) 2007-09-10
TWI270550B (en) 2007-01-11
CN1374872A (zh) 2002-10-16
ES2288033T3 (es) 2007-12-16
PL208854B1 (pl) 2011-06-30
HK1038889A1 (en) 2002-04-04
EP2269651A3 (en) 2011-03-09
EP2269651A2 (en) 2011-01-05
RU2243769C2 (ru) 2005-01-10
AR054444A2 (es) 2007-06-27
HUP0104489A2 (hu) 2002-03-28
EP1743657A2 (en) 2007-01-17
SI1137439T1 (sl) 2008-06-30
EP1137439A2 (en) 2001-10-04
ATE365051T1 (de) 2007-07-15
US20050107418A1 (en) 2005-05-19
KR100695834B1 (ko) 2007-03-19
DE69936352T3 (de) 2012-05-03
BR9915986A (pt) 2001-09-04
NO20012424D0 (no) 2001-05-16
JP2005200429A (ja) 2005-07-28
NO332698B1 (no) 2012-12-10
TW200540179A (en) 2005-12-16
DE69936352T2 (de) 2008-02-14
HU230174B1 (hu) 2015-09-28
AR026102A1 (es) 2003-01-29
KR20060096477A (ko) 2006-09-11
PE20001333A1 (es) 2000-12-12
CA2351580C (en) 2012-03-20
MY127579A (en) 2006-12-29
CN1876657B (zh) 2013-01-09
JP5165199B2 (ja) 2013-03-21
ITMI992520A1 (it) 2001-06-02
CA2732620C (en) 2013-08-06
TR200201428T2 (tr) 2002-12-23
SK287325B6 (sk) 2010-07-07
DE69936352D1 (de) 2007-08-02
NO20121113L (no) 2001-05-16
DK1137439T4 (da) 2012-03-19
EP2279751A3 (en) 2011-02-16
GB9826882D0 (en) 1999-01-27
NO334612B1 (no) 2014-04-22
CA2351580A1 (en) 2000-06-15
SK286688B6 (sk) 2009-03-05
US7741338B2 (en) 2010-06-22
CO4980847A1 (es) 2000-11-27
PT1137439E (pt) 2007-09-25
AR048073A2 (es) 2006-03-29
HU228939B1 (en) 2013-07-29
ES2288033T5 (es) 2012-04-10
US6852729B2 (en) 2005-02-08
US20020032213A1 (en) 2002-03-14
US6605613B2 (en) 2003-08-12
JP3805625B2 (ja) 2006-08-02
ZA200104360B (en) 2002-01-16
EP1743657A3 (en) 2007-03-28
GB9904934D0 (en) 1999-04-28
NZ511936A (en) 2003-10-31
HK1038889B (zh) 2008-01-25
ITMI992520A0 (it) 1999-12-02
CA2732620A1 (en) 2000-06-15
EP1137439B1 (en) 2007-06-20
NO20012424L (no) 2001-05-16
IL143092A0 (en) 2002-04-21
ID29250A (id) 2001-08-16
SK7662001A3 (en) 2001-12-03
AU759219B2 (en) 2003-04-10
CZ302210B6 (cs) 2010-12-22
JP5043308B2 (ja) 2012-10-10
EP2279751A2 (en) 2011-02-02
CN1261163C (zh) 2006-06-28
WO2000033878A2 (en) 2000-06-15
BE1012869A3 (fr) 2001-04-03
HUP0104489A3 (en) 2004-05-28
SG151072A1 (en) 2009-06-29
KR20010101128A (ko) 2001-11-14
AU1657300A (en) 2000-06-26
CN1876657A (zh) 2006-12-13
US7572804B2 (en) 2009-08-11
US20080161334A1 (en) 2008-07-03
CZ20012001A3 (cs) 2001-09-12
PL348333A1 (en) 2002-05-20
JP2002531527A (ja) 2002-09-24
MY120594A (en) 2005-11-30
EP1137439B2 (en) 2011-11-23
JP2006111637A (ja) 2006-04-27
CZ303006B6 (cs) 2012-02-22
TWI248938B (en) 2006-02-11
WO2000033878A3 (en) 2000-11-02
US7297703B2 (en) 2007-11-20
TR200101416T2 (tr) 2002-01-21
NZ527781A (en) 2004-11-26
FR2786771A1 (fr) 2000-06-09
FR2786771B1 (fr) 2002-12-27
US20030191148A1 (en) 2003-10-09
CA2651609A1 (en) 2000-06-15
SI1137439T2 (sl) 2012-05-31
US20090270441A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196627B1 (pl) Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny
RU2264405C2 (ru) 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
MXPA01005720A (en) Macrolides