HU230174B1 - Rapamycin-származékot tartalmazó ömlesztett keverék - Google Patents

Description

A találmány tárgya ömlesztett keverék, mely amorf formájú 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicint és maximum 1% mennyiségű 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenolt tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá a keverék alkalmazása valamint a keveréket tartalmazó gyógyszerkészítmény.

T1021Ö/SM

Ráparnycin-származékot tartalmazó· ömlesztett keverék

A találmány oxidációra érzékeny gyógyászatiig aktív poh-én makrolidot, rapamycln-származékot tartalmazó ömlesztett keverékre, a keveréket tartalmazó Syőgyszerkészitményre és a keveréknek gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazására vonatkozik.

Az oxidációra érzékeny gyógyászatiad aktív anyagok kezelése és tárolása különösen ömlesztett formában ~ igen nehéz. Ilyen esetekben speciális kezelésre van szükség, és az oxidációra érzékeny győgyászatiíag aktív anyagokat gyakran légmentes térben, valamilyen védőgáz védelme alatt tárolják. Az Ilyen oxidációra érzékeny győgyászatiíag aktív anyagokhoz a formálási eljárás során megfelelő mennyiségben stabilizáió-szereket adnak.

A poil-én makrolidek kielégítő stabilizációs tulajdoné? azt találtok, hogy oxigénnel szemben mutatott stabilitásuk lányi ha egy stabllizá löszért adunk hozzá, például egy anfioxldáns az izolációs művelet során.

bírnak. Mégis, megjavulható, ot adunk hozzá

Vizsgálataink azt mutatták, hogy egy ροΐί-én makrolid stabilitása megnövelhető, ha a tisztított makroiidhoz egy aniioxldánsf adunk, előnyösen az izolációs művelet kezdetén. Az eljárás különösen hasznos egy stabilizált makrolldnak ömlesztett formában való előállítására.

Az antioxidáns mennyisége alkalmas módon maximum: 1%, még előnyösebben 0,01-0,5% (a makróid tömegére vonatkoztatva). Ezt a kiesi mennyiséget az alábbiakban katalitikus mennyiségként definiáljuk,

A találmány tárgya tehát;

1. Egy ömlesztett keverék, mely egy puli-én makrohdot azaz 40-0-(2hldroxí)eííí~rspamyoint amorf formában és egy anlioxidánsk azaz 2,0~di~terc-butif-4~ metíí-fenol! tartalmaz, katalitikus mennyiségben, előnyösen szilárd formában.

Az anfioxidáns mennyisége maximum 1%, előnyösebben 0,01-0,5% a makrolid tömegére vonatkoztatva. A keveréket előállíthatjuk steril vagy lényegileg steril, például gyógyászati célra megfelelő reakciókörülmények között

2. A találmány tárgya még a keverék alkalmazása gyógyászati készítmény előállításában.

A raparnyein egy ismert laktám makrolid, amelyet például a Sfrepfomyoes hvaroscopíces állít elő. Á rapamycin szerkezetét Késsler, H. és társai Ismertették a következő irodalomban; Helv, Chím. Acta, 76 ; 117 (1093). A rapamycin arrtifelotíkus és immunszuppressziv tulájdönságökkai bír. A rapamycin származékai ismertek, például a IS-O-szubsztítutáif rapamycínek, ilyeneket Ismertetnek például a WO 94/02138 és WÖ 96/41807 számé szabadalmi leírások, a 40~G~szubsxlifuáif rapamycínek, például a WO 94/09010, WO 92/05170, WO 05/14023, 94/02138, WO 94/82385 és WO 86/13273 számú szabadalmi leírásokban Ismertetett vegyületek, az o· szí. Kapamycm származékok pei yan rapamycínek, ahol az A képletű vegyület 40-ee helyén lévő hidrexilosopert -OR csoporttal van helyettesítve, amint az a WO 94/0901 δ számú szabadalmi leírás

1. oldalán látható, ahol R jelentése hidroxí-alkíi, hídrcxi-(alkoxi-alkíl), aoil-(amlnovagy amine-alkíl-csoport, Ilyen vegyületek például a 40~O~(2~bldroxí)~etíl·

72.5WSM rapamyoin, Aö-O^-hídfoxlj-propíí-fapamyciOi és 4Ö:-0(2“C2^:“Hrtroxí)-etoxi)-efí (2-hidroxi)etil-rapamycin különösen előnyös makroHd,

Különösen előnyős találmány szerinti keverék a 40-Ö-(2-hid;Oxi)-etsirapamyoin és 0,2% (a makrolid tömegére számítva) antioxidáns keveréke.

A keverék előállítása során az antioxidánst az izolációs lépések kezdetén, előnyösen az utolsó izolációs lépésben, még előnyösebben közvetlenül a végső kicsapáéi lépés előtt adhatjuk hozzá a polkán makrolidhoz. A makrofid előnyösen tisztított állapotban van. amelyet feloldhatunk valamilyen ínért oldószerben és az antk oxidánst a kapott oldathoz adhatjuk, ezt követi a stabilizált makrolid például valamilyen amorf, vagy kristályok formájában történő kicsapásának lépése. A találmány szerinti keverék ömlesztett formájú,

A kapott stabilizált, makrolid oxidációval szemben meglepően jobb stabilitást mutat, és kezelése valamint tárolása, például a tovább, például valamilyen galenikus készítménnyé történő feldolgozása előtti, ömlesztett állapotban való támlása sokkal könnyabbé válik, Ez különösen az amorf formában lévő makrolídok szempontiából fontos és érdekes.

A találmány szerinti megoldással stabilizált rapamycin-származék felhasználható a kívánt galenikus készítménnyé való feldolgozásra. Ezek a készítmények az irodalomban Ismert módon állíthatók elő, egy vagy több gyogyászatiiag alkalmazható síabíhzáíőszer a hatóanyagbigitószer vagy hordozóanyag, kívánt esetben hoz történő hozzá

Ennek gfeleloen a talalmt

3. Gyógyászati készítmény, mely h keveréket tartalmazza egy vagy több o mgíto- vagy izéit

ént a fentiekben ag elloc

72.584/SM zőanyaggal együtt.

A találmány szerinti készítmény ömlesztett keverék, mely a rapamycínszármazékot amorf formában tartalmazza,

A gyógyszerkészítmény tartalmazhat más adalékanyagokat is. így például lubrikánst, szétesést elősegítő anyagot, felületaktív szert, hordozóanyagot hígító anyagot, íz javító anyagot, stb. A gyógyszerkészítmények lehetnek folyékony forrnájúak, Igy például oldatok, szuszpenzíök vagy emulziók, így mikroemulzíók, mint amilyeneket az 5 §38 7:29 számú USA-bell szabadalmi leírás 'leniértet, vagy tehetnek szilárd formájöak, például kapszulák, tabletták, drazsék, porok (Ide értve a mikronizéit vagy egyéb módon aprított részecskéket), szilárd diszperziók, granulátumok. stb, mint amilyeneket például a WO 07/03854 számú szabadalmi leírás ismertet, amely írod álmák tartalma a találmány részét képezi, vagy lehetnek félsz! Lárd formájúak, Így kenőcsök, gélek, krémek és paszták. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösen orális beadásra alkalmasak, előnyösen szilárd formájúak.

A gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, a találmány szerinti stabilizált makrc-lidei a további adalékanyagokkal összekeverve; az alkotórészeket megőrülhetjük vagy szétzúzhatjuk, és kívánt esetben például tablettákká sajtolhatjuk.

A találmány szerinti megoldás különösen jelentős folyékony vagy sziláid formájú rapamyoin gyógyszerkészítmények esetén. Egy különösen előnyős készítmény valamely szilárd diszperzió, amely például tartalmazza a stabilizált rapsmycinszármazéköt tartalmazó keveréket és egy hordozó közeget, például valamilyen vízOldható polimert, Így hidroxi-propil-metil-oellulőzt, amint azt a WO 87/03854 számú szabadalmi leírás ismerteti.

A készítmények a makrolidok esetén. Így a találmány szerinti rapamyelnszármazék esetén ismert indikációs területeken alkalmazhatók, így például egy szer

75.5 SOS M •s.

vagy szövet akutvagy krónikus allo- vagy xenö~transzplantáeiős kilökődés kezelésére vagy megelőzésére, autoimmun betegségek vagy gyulladásos állapotok, asztma, prollferafív rendeiteoességék, például tumorok, vagy hiper-proiiferatlv vaszkuláns rendellenességek kezelésére, előnyösen transzplantációs kilökődés megelőzésére vagy kezelésére.

A makroiid és az abból készült, beadásra kész készítmény mennyisége számos faktortól függ, így például a konkrét hatóanyag, a kezelni kívánt állapot, a kezelés tartama, sfb. A 4ö~Ö-(2~hidroxi}-etilrapamycin esetében, egy megfelelő napi dózis orális beadás esetén 0,1-10 mg közötti, amely beadható egyszerre, vagy osztott formában naponta többször.

A 40-O-(2-hldröxi)-eti1~rapamyoin kristályos formában is létezhet, mely monoklin rendszerű. A kapott kristályok olvadáspontja 148M4?*C, különösen 146,S^aC. Az ój kristályforma azonosítására röntgendiftrakcios analízis adatokat ihellékelönk. Az. adatok feltételének körülményei az alábbiak:

293{2)K '1,54178 A

R2i dimenziók a 14,.378.(2} A b 11,244(1} Ac 18,310(2) A~ β 108,58(1 )^ö

2805,8(6) A iamhossz tceha

72484/SM

1,134 g/ ;ΐ

Abszorpciós koefficiens

0,659 mm

Krístálymérete 0,59x0.11 xO 03 mm

Az adatgyűjteményre vonatkozó 2,55 - 57,20 közötti 9 tartomány

Összegyűjtött len reflexiek intenzitás romlás

Finomítás! módszer

Claims (2)

1. /'U

   Teljes-mátrix legkisebb négyzet az F '--n

   Adafok/korlátozásokZparaméterek 3134/1/613

   Illeszkedés az F^á-h ez 1,055

   Végső R indloes [l>2 szigroa(l)} R<~0,0574_: wR₂~Ö,1456

   Eltérések a legnagyobb * csúcs és 0,340 és -0.184 e/A

   - csúcs között

   A 4ö~O~(2-hidröXi)~etil-rapamycint kristályos formában úgy állítható elő, az amorf vegyületet feloldjuk valamilyen oldószerben, például etll-acetátban és egy C_nH2n₊2 (n~5, 6 vagy 7) általános képletö alifás szénhidrogént adunx hozzá. A szén hidrogén hozzáadása után, a kapott keveréket féiroelegltheljük például SS-SCTC kö zötti, például legfeljebb 30-35°C közötti hőmérsékletre. A kapott keverék tárolása általában alacsony, például 25°C alatti, előnyösen ÍFC és 25X közötti hőmérsékleten történhet. A kristályokat szögök és szárítjuk. Alifás szénhidrogénként hsptán előnyös. Kívánté gozást vagy beoltást is végezhető elán t, igy például olt72.SS4/SM

   A 40-O-(2-bidroxi)-efH-rapamydn tisztítása során - amennyiben szükséges a. 40~O-(2:~hldfoxi)>etil»fa:|^mycánt egy kristályt' tartalmazó közegből, amely például a fentiek szerinti,, kristályosító.. A kristályt tartalmazó közeg a- fentieken kívül egy vagy több komponenst Is tartalmazhat Egy különösen előnyős kristályosító közeg körülbelül 2 rész etll-acetátot és körülbelül 5 rész alifás szénhidrogént, például heptánt tartalmaz.

   A 40~G-(2-hidroxÍ)-etil-rapamycih kristályos formában in vítro és in vívó immunszuppresszív aktivitást mutat, amely összehasonlítható az amorf forma tulajdonságaival, A lokalizált GvHD-ben-, a nyirokcsomó megdagadás maximális gátlását (70-80%) éhük el 3 mg-os dózisban adott kristályos formájú 4ö-O-(2-hidroxi)~etíí~ ranamycin beadásával.

   A 40--O-(2-hídroxi)-etll-rapamyc)n ugyanolyan indikációs területeken haszná ’ mint az amorf vegyület, Igy akut és krónikus aílo- vagy xeno-franszplaníációs kilökődés kezelésére és megelőzésére, autoimmun betegségek vagy gyulladásos állapotok, asztma, proliferativ rendellenességek, például tumorok, vagy hiperproliferatív vaszkuláris rendellenességek kezelésére, amint például a WO 94/0SÖ1Ö vagy WG 97/35575 számü szabadalmi leírások ismertetik, amely irodalmak tartalma a találmány részét képezi. Általában, kielégítő eredményeket kapunk orális beadás esetén 0,05-6 mg/kg/nap közötti, vagy legfeljebb 20 mg/kg/nap dózisoknál, például 0,1-2 mgfeg/nap közötti, vagy legfeljebb 7,5 mg/kg/nap dózisoknál, egyszerre, vagy napi 2-4-szeres osztott adagban történő beadáskor. Megfelelő napi dózisok a legfeljebb 10 mg-os_t például a 0,1-10 mg közötti dózisok.

   A 40-Ο~(2-όΙ0ΓθχΙ)~ο1ίΙ~Γδρδίηνοίηί kristályos formában bármilyen közönséges úton, így például orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, vagy nazálisán vagy pulmonárisan (inhalálással) beadhatjuk. Beadható hatóanyagként önma72.5S-VSM gában, vagy más gyógyszerekkel káló é:

   lladás gátló ímmunszuppressziv es/vagy immunmoou/üít is, amint azt a WO 84/09010 számú

   Hml leírás ismerteti.

   Példa: Kristályosítás

   0.5 g amorf 40-0-(2-hidroxi)-etii-rapamycint 2,0 mi etii-acetátban feloldunk 40*C hőmérsékleten, majd 5,0 mi heptánt adunk hozzá, amikor az oldat „tejessé” vai.K 3Ö°C~ra való felmelegítés után az oldat újra kitisztul. Ö^cG-ra való hűtés és dörzsölés után egy olaj: válik ki az Oldatból. A kémcsövet lezárjuk és ÍO*C hőmérsékleten tároljuk egy éjszakán át. A kapott fehér nagy térfogatú szilárd anyagot szűrjük és mossuk ö,5 ml, 1:2,5 arányú etií-acetát/hexán keverékkel és a kapott kristályokat 40X hőmérsékleten 5 mbar nyomáson 16 órán át szárítjuk. Ilyen módon 40-0-(2hldroxO-elil-rapamycsnt kapunk kristályos formában, amelynek olvadáspontja

   146,S°C.

   A kristályosítást nagyobb méretekben az alábbiak szerint hajthatjuk végre:

   250 g amorf 40-0-(2-hídroxl)~etíl”rapamybínt 1,01 etii-acetátban feloldunk argon atmoszférában, lassú keverés közepette. Ezt az oldatot 30^<lC-ra melegítjük, majd 45 perc alatt, 1,5 I heptánt adunk hozzá cseppenként. Ezt követően 0,25 g, előzőek szerint előállított oítőkristályt adunk hozzá részletekben, ugyanolyan körülmények között. A keverékei tovább keverjük 3Ö°G hőmérsékleten, 2 órán át, és a kristályosítási keveréket 25^<G~ra hutjűk 1 órán át, majd IGT-ra, néhány percen át, végül szűrjük, A kapott kristályokat 100 ml, 2:3 arányú etil-acelát/hexán keverékkel mossuk, majd 50°C hőmérsékleten és körülbelül 5 mbar nyomáson szárítjuk. Olvadáspont: 146.5*0,

   R(KBr): 3452, 2831, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072,

   1010, 985, 896 cm'í

   7X5WSM:

   Szimpla röntgendiffrakciős szerkezet az 1.-3 Táblázatok szerinti koordinátákkal lizáit 40-ö-(2~hídföXi)~etB~rapamycin előáll!tá!

   100 g 40-0-(2-hidroxi)-etii-rapamycínt 600 I absz, standban feloldunk. 0,2 g BHT hozzáadása után, a kapott oldatot cseppenként, keverés közben 3,0 l vízhez adjuk 1 éra alatt. A kapott szuszpenziót további 30 percig keverjük. 3x200 mi, 5:1 íéríogatarányü viz/etanei eleggyei való mosás és szűrés után nedves fehér terméket amelyet vákuumban (1 mbar) tovább szárítunk 3O'~C hőmérsékleten, 48 szárított termék 0,2% (tőmeg/tömeg) ΒΗΪ-t tartalmaz, termék javított tárolási stabilitást mutat. A melléktermékek és bőmösszege %-ban, 1 hetes tárolás után az alábbiak szerinti:

   Vegyület 3Ö^ÖC .nyitott edényben
2. 2. példa (0,2% BHT) 1,49 nélkül >10 érán át. A ki

   Az előbbi példa szerinti terméket hatóanyagként rapamyoin alkalmazásával Is előállíthatjuk.

   iO