JP2002531527A - マクロライドの安定化 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ポリ-エンマクロライドの安定化に関係し、結晶形で得られる特定マクロライドに関係する。
Description
【０００１】 本発明は、酸化に鋭敏な薬学的活性成分、例えばポリ-エンマクロライド、好
ましくは免疫抑制性を有するポリ-エンマクロライド、好ましくはラパマイシン
の安定化に関係する。
ましくは免疫抑制性を有するポリ-エンマクロライド、好ましくはラパマイシン
の安定化に関係する。
【０００２】 取り扱いおよび保存、特に、酸化に鋭敏な薬学的活成分のバルク型の取り扱い
および保存は、困難である。特別の取り扱いが必要であり、しばしば、酸化-鋭
敏性成分は、保護ガスの下、気密性パッケージ中に保存される。実質量の安定剤
が、その薬学的活性成分の製剤工程の間に添加される。
および保存は、困難である。特別の取り扱いが必要であり、しばしば、酸化-鋭
敏性成分は、保護ガスの下、気密性パッケージ中に保存される。実質量の安定剤
が、その薬学的活性成分の製剤工程の間に添加される。
【０００３】 ポリ-エンマクロライドは、十分な安定性を有する。しかし、酸化に対する安
定性は、単離ステップにおいて安定剤、例えば抗酸化剤の添加により実質的に改
善され得ることが現在発見されている。
定性は、単離ステップにおいて安定剤、例えば抗酸化剤の添加により実質的に改
善され得ることが現在発見されている。
【０００４】 本発明により、 １．好ましくは単離ステップの開始において、抗酸化剤を精製マクロライドに添
加することを含むポリ-エンマクロライド安定化工程 が提供される。
加することを含むポリ-エンマクロライド安定化工程 が提供される。
【０００５】 この工程は、バルクでの安定化ポリ-エンマクロライドの生成に特に有用であ
る。抗酸化剤の量は、通常、１％まで、より好ましくは、０．０１から０．５％
までとなり得る(マクロライドの重量を規準とする)。その僅かな量は、触媒量と
して以下で言及される。
る。抗酸化剤の量は、通常、１％まで、より好ましくは、０．０１から０．５％
までとなり得る(マクロライドの重量を規準とする)。その僅かな量は、触媒量と
して以下で言及される。
【０００６】 上記以外として、本発明はまた、 ２．ポリ-エンマクロライドおよび抗酸化剤、好ましくは触媒量のそれらを、好
ましくは固形で含む混合物、例えばバルク混合物 を提供する。
ましくは固形で含む混合物、例えばバルク混合物 を提供する。
【０００７】 当該混合物は、特定の形となり得、例えば、結晶形または無定形となり得る。
それは、滅菌または実質的に滅菌状態であり、例えば、薬学的使用に適する状態
であり得る。
それは、滅菌または実質的に滅菌状態であり、例えば、薬学的使用に適する状態
であり得る。
【０００８】 ３．医薬組成物の製造における上記２．に定義の混合物の使用。
【０００９】 ポリ-エンマクロライドの例は、例えば、二重結合、好ましくは共役二重結合
を含む分子、例えば抗生性および／または免疫抑制性を有するようなもの、例え
ば、ラクタムまたはラクトン結合を含むマクロライドおよびその誘導体、例えば
、天然マクロライドに性質上類似する生物学的活性を有する化合物、例えば、化
学的に置換されたマクロライドである。適当な例は、例えば、ラパマイシンおよ
びアスコマイシンを含む。好ましいポリ-エンマクロライドは、少なくとも２つ
の共役二重結合、例えば３つの共役二重結合を含むマクロライドである。
を含む分子、例えば抗生性および／または免疫抑制性を有するようなもの、例え
ば、ラクタムまたはラクトン結合を含むマクロライドおよびその誘導体、例えば
、天然マクロライドに性質上類似する生物学的活性を有する化合物、例えば、化
学的に置換されたマクロライドである。適当な例は、例えば、ラパマイシンおよ
びアスコマイシンを含む。好ましいポリ-エンマクロライドは、少なくとも２つ
の共役二重結合、例えば３つの共役二重結合を含むマクロライドである。
【００１０】 ラパマイシンは、例えば、Streptomyces hygroscopicusにより生成可能な既知
ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kessler, H. et al.; 19
93; Helv. Chim. Acta, 76: 117により決定されている。ラパマイシンは、抗生
性および免疫抑制性を有する。ラパマイシンの誘導体は知られており、例えば、
WO94/02136およびWO96/41807に開示の１６-Ｏ-置換ラパマイシン、例えばWO94/0
9010、WO92/05179、WO95/14023、94/02136、WO94/02385およびWO96/13273に開示
の４０-Ｏ-置換ラパマイシンであり、それらはすべて引用によりこの文書に加え
る。好ましいラパマイシン誘導体は、例えば、WO94/09010の１頁に解説の式Ａの
４０位のヒドロキシを、-ＯＲ[式中、Ｒはヒドロキシアルキル、ヒドロキシアル
コキシアルキル、アシルアミノアルキルまたはアミノアルキル、例えば、４０-
Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、４０-Ｏ-(３-ヒドロキシ)プロピル-
ラパマイシン、および４０-Ｏ-[２-(２-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイ
シンである]で置換したラパマイシンである。
ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kessler, H. et al.; 19
93; Helv. Chim. Acta, 76: 117により決定されている。ラパマイシンは、抗生
性および免疫抑制性を有する。ラパマイシンの誘導体は知られており、例えば、
WO94/02136およびWO96/41807に開示の１６-Ｏ-置換ラパマイシン、例えばWO94/0
9010、WO92/05179、WO95/14023、94/02136、WO94/02385およびWO96/13273に開示
の４０-Ｏ-置換ラパマイシンであり、それらはすべて引用によりこの文書に加え
る。好ましいラパマイシン誘導体は、例えば、WO94/09010の１頁に解説の式Ａの
４０位のヒドロキシを、-ＯＲ[式中、Ｒはヒドロキシアルキル、ヒドロキシアル
コキシアルキル、アシルアミノアルキルまたはアミノアルキル、例えば、４０-
Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、４０-Ｏ-(３-ヒドロキシ)プロピル-
ラパマイシン、および４０-Ｏ-[２-(２-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイ
シンである]で置換したラパマイシンである。
【００１１】 ＦＫ-５０６およびアスコマイシンが最も知られるアスコマイシン群は、他の
クラスのラクタムマクロライドを形成し、その多くは、強力な免疫抑制および抗
炎症活性を有する。ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensisにより生成する
ラクタムマクロライドである。ＦＫ５０６の構造は、Merck Index, 11th ed.(19
89)にアイテムＡ５として記載されている。アスコマイシンは、例えば、USP3,24
4,592中に記載されている。アスコマイシン、ＦＫ５０６、類似の生物学的活性
を有する他の天然に生ずるマクロライド群およびそれらの誘導体、例えば、合成
類似体および誘導体は、ひとまとめにして、“アスコマイシン群”と名付けられ
ている。合成類似体または誘導体の例は、例えば、ハロゲン化アスコマイシン、
例えば、EP-A-427,680に開示のような３３-エピ-クロロ-３３-デスオキシ-アス
コマイシン、EP-A-626,385に開示のテトラヒドロピラン誘導体である。
クラスのラクタムマクロライドを形成し、その多くは、強力な免疫抑制および抗
炎症活性を有する。ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensisにより生成する
ラクタムマクロライドである。ＦＫ５０６の構造は、Merck Index, 11th ed.(19
89)にアイテムＡ５として記載されている。アスコマイシンは、例えば、USP3,24
4,592中に記載されている。アスコマイシン、ＦＫ５０６、類似の生物学的活性
を有する他の天然に生ずるマクロライド群およびそれらの誘導体、例えば、合成
類似体および誘導体は、ひとまとめにして、“アスコマイシン群”と名付けられ
ている。合成類似体または誘導体の例は、例えば、ハロゲン化アスコマイシン、
例えば、EP-A-427,680に開示のような３３-エピ-クロロ-３３-デスオキシ-アス
コマイシン、EP-A-626,385に開示のテトラヒドロピラン誘導体である。
【００１２】 特に好ましいマクロライドは、ラパマイシンおよび４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)
エチル-ラパマイシンである。
エチル-ラパマイシンである。
【００１３】 好ましい抗酸化剤は、例えば、２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノール(
以下、ＢＨＴ)、ビタミンＥまたはＣであり、ＢＨＴが特に好ましい。
以下、ＢＨＴ)、ビタミンＥまたはＣであり、ＢＨＴが特に好ましい。
【００１４】 本発明の特に好ましい混合物は、ラパマイシンまたは４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ
)エチル-ラパマイシンおよび０．２％(マクロライドの重量を規準とする)抗酸化
剤、好ましくはＢＨＴの混合物である。
)エチル-ラパマイシンおよび０．２％(マクロライドの重量を規準とする)抗酸化
剤、好ましくはＢＨＴの混合物である。
【００１５】 当該抗酸化剤は、単離ステップ、好ましくは最終単離ステップ、より好ましく
は最終沈殿ステップ直前の濃度でポリ-エンマクロライドに添加され得る。当該
マクロライドは、好ましくは純粋状態である。それは、不活性溶媒中に溶解され
得、抗酸化剤が、生じた溶液に添加され、その後、例えば、無定形または結晶形
で安定化マクロライドの沈殿ステップが行われる。好ましくは、本発明の混合物
は、無定形である。
は最終沈殿ステップ直前の濃度でポリ-エンマクロライドに添加され得る。当該
マクロライドは、好ましくは純粋状態である。それは、不活性溶媒中に溶解され
得、抗酸化剤が、生じた溶液に添加され、その後、例えば、無定形または結晶形
で安定化マクロライドの沈殿ステップが行われる。好ましくは、本発明の混合物
は、無定形である。
【００１６】 生じる安定化マクロライドは、酸化剤に対して改善された安定性を驚くべきこ
とに示し、例えばガレヌス製剤中に更に加工する前の、例えばバルク形での取り
扱いおよび保存は、かなり容易となる。無定形のマクロライドが特に興味が惹か
れる。
とに示し、例えばガレヌス製剤中に更に加工する前の、例えばバルク形での取り
扱いおよび保存は、かなり容易となる。無定形のマクロライドが特に興味が惹か
れる。
【００１７】 本発明による安定化マクロライドは、目的とするガレヌス製剤の製造用として
有用となり得る。その製剤は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤
または担体の添加を含み、更に必要ならば安定剤の添加を含む、当分野に既知の
方法により調製され得る。
有用となり得る。その製剤は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤
または担体の添加を含み、更に必要ならば安定剤の添加を含む、当分野に既知の
方法により調製され得る。
【００１８】 他に、更に、 ４．活性成分として、上記開示の安定化混合物を、１つまたはそれ以上の薬学的
に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物 が提供される。
に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物 が提供される。
【００１９】 本発明の当該組成物は、経口、非経口、局所的(例えば、皮膚)、口(occular)
、鼻腔または吸入(例えば、肺)の投与に適用し得る。好ましい組成物は、経口投
与の１つであり、活性成分がラクトンマクロライドのときは、好ましくは、水不
要の組成物である。
、鼻腔または吸入(例えば、肺)の投与に適用し得る。好ましい組成物は、経口投
与の１つであり、活性成分がラクトンマクロライドのときは、好ましくは、水不
要の組成物である。
【００２０】 本発明の薬学的組成物は、更に賦形剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤
、担体、希釈剤、調味料などを含み得る。それは、液体形、例えば、溶液、懸濁
液、例えばUSP5,536,729に開示のマイクロエマルジョンのようなエマルジョンで
あり得るか、または固形、例えば、WO97/03654(その内容は引用によりこの文書
に加える)に開示のようなカプセル、錠剤、糖衣錠、粉末(微粉化、その他に細分
化した粒子を含む)、固体分散、顆粒などであり得るか、または軟膏、ゲル、ク
リームおよびペーストのような半固形であり得る。それは、好ましくは経口投与
に適当な形に適用される。好ましくは、それらは固形である。本発明の薬学的組
成物は、本発明により安定化したマクロライドを添加成分と攪拌の下、混合する
ことにより、既知の方法に従い調製され得る。当該成分は、粉砕または研磨し得
、望ましいならば例えば錠剤に圧縮し得る。
、担体、希釈剤、調味料などを含み得る。それは、液体形、例えば、溶液、懸濁
液、例えばUSP5,536,729に開示のマイクロエマルジョンのようなエマルジョンで
あり得るか、または固形、例えば、WO97/03654(その内容は引用によりこの文書
に加える)に開示のようなカプセル、錠剤、糖衣錠、粉末(微粉化、その他に細分
化した粒子を含む)、固体分散、顆粒などであり得るか、または軟膏、ゲル、ク
リームおよびペーストのような半固形であり得る。それは、好ましくは経口投与
に適当な形に適用される。好ましくは、それらは固形である。本発明の薬学的組
成物は、本発明により安定化したマクロライドを添加成分と攪拌の下、混合する
ことにより、既知の方法に従い調製され得る。当該成分は、粉砕または研磨し得
、望ましいならば例えば錠剤に圧縮し得る。
【００２１】 本発明は、液体形または固形のラパマイシン組成物に特に興味が惹かれる。特
に好ましい組成物は、例えば本発明による安定化ラパマイシンを含む固体分散、
および担体媒体、例えばWO97/03654に開示のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのような水溶性ポリマーである。
に好ましい組成物は、例えば本発明による安定化ラパマイシンを含む固体分散、
および担体媒体、例えばWO97/03654に開示のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのような水溶性ポリマーである。
【００２２】 本発明の組成物は、例えば既知用量を含むマクロライドに知られるような適応
症に有用である。例えば、マクロライドが免疫抑制性、例えばラパマイシンまた
はラパマイシン誘導体を有するとき、その組成物は、例えば、器官または組織の
急性または慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、
増殖異常、例えば腫瘍、または過増殖血管疾患(hyperproliferative vascular d
isorder)の処置または防止に、好ましくは、移植拒絶の防止または処置に有用と
なり得る。
症に有用である。例えば、マクロライドが免疫抑制性、例えばラパマイシンまた
はラパマイシン誘導体を有するとき、その組成物は、例えば、器官または組織の
急性または慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、
増殖異常、例えば腫瘍、または過増殖血管疾患(hyperproliferative vascular d
isorder)の処置または防止に、好ましくは、移植拒絶の防止または処置に有用と
なり得る。
【００２３】 投与されるマクロライドおよび組成物の量は、ファクターの数、例えば、使用
する活性成分、処置する症状、処置時間などに依存する。例えば、ラパマイシン
または４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの場合、経口投与に適当な
一日あたりの用量形は、一度または数回に分けて投与される０．１から１０ｍｇ
を含む。
する活性成分、処置する症状、処置時間などに依存する。例えば、ラパマイシン
または４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの場合、経口投与に適当な
一日あたりの用量形は、一度または数回に分けて投与される０．１から１０ｍｇ
を含む。
【００２４】 他の態様では、本発明はまた、結晶形の、特に実質的に純粋形の４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)-エチル-ラパマイシンを提供する。好ましくは結晶形は、任意の溶
媒成分の非存在または実質的な非存在により特徴付けられ、それは、非溶媒形で
ある。
ヒドロキシ)-エチル-ラパマイシンを提供する。好ましくは結晶形は、任意の溶
媒成分の非存在または実質的な非存在により特徴付けられ、それは、非溶媒形で
ある。
【００２５】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、単斜晶系に属する
。生じた結晶は、１４６°-１４７℃、特に１４６．５℃の融点を有する。新規
結晶形の同定を補助するため、Ｘ線回折分析データを提供する。これらデータが
得られる条件は以下の通りである。 温度 ２９３(２)Ｋ 波長 １．５４１７８Å 空間群 Ｐ２１ 単位細胞の大きさ ａ １４．３７８．(２)Å ｂ １１．２４４(１)Å ｃ １８．３１０(２)Å β １０８．５８(１)° 容積 ２８０５．８(６)Å３ Ｚ ２ 密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３ 吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１ Ｆ(０００) １０４０ 結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０° 回収反射 ４１８２ 独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１] 強度減衰 ３２％ 改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法 日付／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３ Ｆ２における適合度 １．０５５ 最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６ 最も大きい回折ヒ゜ークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å
。生じた結晶は、１４６°-１４７℃、特に１４６．５℃の融点を有する。新規
結晶形の同定を補助するため、Ｘ線回折分析データを提供する。これらデータが
得られる条件は以下の通りである。 温度 ２９３(２)Ｋ 波長 １．５４１７８Å 空間群 Ｐ２１ 単位細胞の大きさ ａ １４．３７８．(２)Å ｂ １１．２４４(１)Å ｃ １８．３１０(２)Å β １０８．５８(１)° 容積 ２８０５．８(６)Å３ Ｚ ２ 密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３ 吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１ Ｆ(０００) １０４０ 結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０° 回収反射 ４１８２ 独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１] 強度減衰 ３２％ 改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法 日付／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３ Ｆ２における適合度 １．０５５ 最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６ 最も大きい回折ヒ゜ークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å
【００２６】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、溶媒、例えば酢酸
エチル中の無定形化合物を溶解することにより、および脂肪族炭化水素ＣｎＨ２ ｎ＋２ (ｎ＝５、６または７)を添加することにより、調製され得る。炭化水素の
添加後、生じた混合物は、温度２５から５０℃に、例えば３０-３５℃までに暖
められ得る。生じた混合物の保存は、通常、低温度、例えば、２５℃未満、好ま
しくは０から２５℃で生じ得る。結晶は濾過され、乾燥される。ヘプタンが脂肪
族炭化水素として好ましい。望ましいならば、核形成は、例えば超音波処理また
はシーディングにより、開始され得る。
エチル中の無定形化合物を溶解することにより、および脂肪族炭化水素ＣｎＨ２ ｎ＋２ (ｎ＝５、６または７)を添加することにより、調製され得る。炭化水素の
添加後、生じた混合物は、温度２５から５０℃に、例えば３０-３５℃までに暖
められ得る。生じた混合物の保存は、通常、低温度、例えば、２５℃未満、好ま
しくは０から２５℃で生じ得る。結晶は濾過され、乾燥される。ヘプタンが脂肪
族炭化水素として好ましい。望ましいならば、核形成は、例えば超音波処理また
はシーディングにより、開始され得る。
【００２７】 本発明はまた、例えば上記開示の結晶生成媒体から、結晶化４０-Ｏ-(２-ヒド
ロキシ)エチル-ラパマイシンを含む４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシ
ンを精製し、得られた結晶を回収する工程を提供する。当該結晶生成媒体は、上
記引用のものに加えて１つまたはそれ以上の成分が含まれ得る。特に適当な結晶
生成媒体は、約２部の酢酸エチルおよび約５部の脂肪族炭化水素、例えばヘプタ
ンを含むものが発見されている。
ロキシ)エチル-ラパマイシンを含む４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシ
ンを精製し、得られた結晶を回収する工程を提供する。当該結晶生成媒体は、上
記引用のものに加えて１つまたはそれ以上の成分が含まれ得る。特に適当な結晶
生成媒体は、約２部の酢酸エチルおよび約５部の脂肪族炭化水素、例えばヘプタ
ンを含むものが発見されている。
【００２８】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、無定形のものと比
較して、インビトロおよびインビボで免疫抑制活性を有することが発見されてい
る。局所化ＧｖＨＤでは、リンパ節膨化の最大阻害(７０-８０％)が、結晶形４
０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン３ｍｇの用量で達成された。
較して、インビトロおよびインビボで免疫抑制活性を有することが発見されてい
る。局所化ＧｖＨＤでは、リンパ節膨化の最大阻害(７０-８０％)が、結晶形４
０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン３ｍｇの用量で達成された。
【００２９】 ４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、例えば、急性および慢性の
同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、例えば
腫瘍、またはWO94/09010またはWO97/35575(その内容は引用によりこの文書に加
える)に開示の過増殖血管疾患を処置または防止するための、無定形化合物とし
て知られるのと同じ適応症に有用となり得る。通常、十分な結果が、０．０５か
ら５または２０mg/kg/dayのオーダーの用量、例えば、０．１から２または７．
５mg/kg/dayまでのオーダーの用量で、一日あたり一度または２から４までの用
量で投与される経口投与で得られる。そのため、患者に適当な一日あたりの用量
は、１０ｍｇまでのオーダー、例えば０．１から１０ｍｇである。
同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、例えば
腫瘍、またはWO94/09010またはWO97/35575(その内容は引用によりこの文書に加
える)に開示の過増殖血管疾患を処置または防止するための、無定形化合物とし
て知られるのと同じ適応症に有用となり得る。通常、十分な結果が、０．０５か
ら５または２０mg/kg/dayのオーダーの用量、例えば、０．１から２または７．
５mg/kg/dayまでのオーダーの用量で、一日あたり一度または２から４までの用
量で投与される経口投与で得られる。そのため、患者に適当な一日あたりの用量
は、１０ｍｇまでのオーダー、例えば０．１から１０ｍｇである。
【００３０】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、任意の通常の経路
、例えば、経口、例えば錠剤またはカプセル、または鼻腔または肺(吸入により)
により投与され得る。それは、単一の活性成分として、または他の薬剤、例えば
、WO94/09010に開示のような免疫抑制および／または免疫調節剤および／または
抗炎症剤と共に投与され得る。
、例えば、経口、例えば錠剤またはカプセル、または鼻腔または肺(吸入により)
により投与され得る。それは、単一の活性成分として、または他の薬剤、例えば
、WO94/09010に開示のような免疫抑制および／または免疫調節剤および／または
抗炎症剤と共に投与され得る。
【００３１】 前述に従い、本発明はまた、 ５．処置を必要とする患者において、急性または慢性の同種-または異種-移植拒
絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止ま
たは処置する方法であって、当該患者に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、 ６．医薬として、例えば上記開示の方法において使用する結晶形の４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン ７．薬学的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ
)エチル-ラパマイシンを含む薬学的組成物 ８．上記開示のような薬学的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎
症剤を含む薬学的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットま
たはパッケージ を提供する。
絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止ま
たは処置する方法であって、当該患者に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、 ６．医薬として、例えば上記開示の方法において使用する結晶形の４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン ７．薬学的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ
)エチル-ラパマイシンを含む薬学的組成物 ８．上記開示のような薬学的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎
症剤を含む薬学的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットま
たはパッケージ を提供する。
【００３２】 下記実施例は、本発明を解説するものであり、限定するものではない。
【００３３】 実施例１：結晶 ０．５ｇ無定形４０-Ｏ-(２−ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを４０℃で酢
酸エチル２．０ｍｌに溶解する。ヘプタン５．０ｍｌを添加し、溶液を“乳濁状
”とする。３０℃に温めた後、当該溶液は、再び透明となる。０℃への冷却によ
り、およびスクラッチすると共に油状物が析出する。試験管を封じ、１０℃で一
夜保存する。次いで、生じた白い大量の固体を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン(
１：２．５)の混合物０．５ｍｌで洗浄し、生じた結晶を４０℃、５ｍｂａｒで
１６時間乾燥させる。次いで、融点１４６．５℃の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキ
シ)エチル-ラパマイシンを得る。
酸エチル２．０ｍｌに溶解する。ヘプタン５．０ｍｌを添加し、溶液を“乳濁状
”とする。３０℃に温めた後、当該溶液は、再び透明となる。０℃への冷却によ
り、およびスクラッチすると共に油状物が析出する。試験管を封じ、１０℃で一
夜保存する。次いで、生じた白い大量の固体を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン(
１：２．５)の混合物０．５ｍｌで洗浄し、生じた結晶を４０℃、５ｍｂａｒで
１６時間乾燥させる。次いで、融点１４６．５℃の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキ
シ)エチル-ラパマイシンを得る。
【００３４】 大規模の結晶化は以下の通り実施し得る： 無定形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン２５０ｇをアルゴン気流中
、ゆっくり攪拌しながら酢酸エチル１．０ｌに溶解する。この溶液を３０℃に加
熱し、次いで４５分間、１．５ｌヘプタンを滴下する。上記開示のように調製し
た種晶０．２５ｇを同一条件下、分けて加える。当該混合物を２時間にわたり３
０℃で攪拌し、結晶化混合物を１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで、３０分
間１０℃に冷却し、濾過する。当該結晶を酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合物
１００ｍｌで洗浄する。その後の乾燥は、５０℃で約５ｍｂａｒで行う。融点１
４６．５℃ ＫＢｒ中のＩＲ：３４５２、２９３１、１７４６、１７１７、１６１７、１４５
３、１３７６、１２４１、１１９１、１１６３、１０９４、１０７２、１０１０
、９８５、８９６ｃｍ−１ 座標による単一Ｘ線構造を以下の図１から３に示す。
、ゆっくり攪拌しながら酢酸エチル１．０ｌに溶解する。この溶液を３０℃に加
熱し、次いで４５分間、１．５ｌヘプタンを滴下する。上記開示のように調製し
た種晶０．２５ｇを同一条件下、分けて加える。当該混合物を２時間にわたり３
０℃で攪拌し、結晶化混合物を１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで、３０分
間１０℃に冷却し、濾過する。当該結晶を酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合物
１００ｍｌで洗浄する。その後の乾燥は、５０℃で約５ｍｂａｒで行う。融点１
４６．５℃ ＫＢｒ中のＩＲ：３４５２、２９３１、１７４６、１７１７、１６１７、１４５
３、１３７６、１２４１、１１９１、１１６３、１０９４、１０７２、１０１０
、９８５、８９６ｃｍ−１ 座標による単一Ｘ線構造を以下の図１から３に示す。
【００３５】 実施例２：安定化４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの生成 ４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン１００ｇを無水エタノール６０
０ｌに溶解する。ＢＨＴ０．２ｇの添加後、生じた溶液を１時間以内に３．０ｌ
の水に攪拌しながら滴下する。生じた懸濁液を更に３０分間攪拌する。その後の
洗浄(５：１のｖ／ｖ比の水/エタノール３×２００ｍｌ)を伴う濾過により、含
水性の白色生成物が生じ、更に、３０℃、真空(１ｍｂａｒ)中で４８時間更に乾
燥する。当該生じた乾燥生成物は０．２％(ｗ／ｗ)ＢＨＴを含む。
０ｌに溶解する。ＢＨＴ０．２ｇの添加後、生じた溶液を１時間以内に３．０ｌ
の水に攪拌しながら滴下する。生じた懸濁液を更に３０分間攪拌する。その後の
洗浄(５：１のｖ／ｖ比の水/エタノール３×２００ｍｌ)を伴う濾過により、含
水性の白色生成物が生じ、更に、３０℃、真空(１ｍｂａｒ)中で４８時間更に乾
燥する。当該生じた乾燥生成物は０．２％(ｗ／ｗ)ＢＨＴを含む。
【００３６】 生じた生成物は、保存において改善された安定性を示す。１週間の保存後の副
産物および崩壊物の％の合計は以下の通りである。 化合物 オープンフラスコにおいて５０℃ 実施例２(０．２％ＢＨＴ) １．４９ ＢＨＴなし ＞１０
産物および崩壊物の％の合計は以下の通りである。 化合物 オープンフラスコにおいて５０℃ 実施例２(０．２％ＢＨＴ) １．４９ ＢＨＴなし ＞１０
【００３７】 上記実施例の手順は、活性成分としてラパマイシンを使用する以外に繰返し得
る。
る。
【図１】 図１は、座標による単一Ｘ線構造を示す。
【図２】 図２は、座標による単一Ｘ線構造を示す。
【図３】 図３は、座標による単一Ｘ線構造を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月２０日（２００１．１２．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】 本発明は、酸化に鋭敏な医薬的活性成分、例えばポリ-エンマクロライド、好
ましくは免疫抑制性を有するポリ-エンマクロライド、好ましくはラパマイシン
の安定化に関係する。
ましくは免疫抑制性を有するポリ-エンマクロライド、好ましくはラパマイシン
の安定化に関係する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】 取り扱いおよび保存、特に、酸化に鋭敏な医薬的活成分のバルク型の取り扱い
および保存は、困難である。特別の取り扱いが必要であり、しばしば、酸化-鋭
敏性成分は、保護ガスの下、気密性パッケージ中に保存される。実質量の安定剤
が、その医薬的活性成分の製剤工程の間に添加される。
および保存は、困難である。特別の取り扱いが必要であり、しばしば、酸化-鋭
敏性成分は、保護ガスの下、気密性パッケージ中に保存される。実質量の安定剤
が、その医薬的活性成分の製剤工程の間に添加される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 本発明により、 １．好ましくは単離ステップの開始において、抗酸化剤を精製マクロライドに添
加することを含むポリ-エンマクロライド安定化方法 が提供される。
加することを含むポリ-エンマクロライド安定化方法 が提供される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】 この方法は、バルクでの安定化ポリ-エンマクロライドの生成に特に有用であ
る。抗酸化剤の量は、通常、１％まで、より好ましくは、０．０１から０．５％
までとなり得る(マクロライドの重量を基準とする)。このような僅かな量を、触
媒量として以下で言及する。
る。抗酸化剤の量は、通常、１％まで、より好ましくは、０．０１から０．５％
までとなり得る(マクロライドの重量を基準とする)。このような僅かな量を、触
媒量として以下で言及する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 当該混合物は、特定の形となり得、例えば、結晶形または無定形となり得る。
それは、滅菌または実質的に滅菌状態であり、例えば、医薬的使用に適する状態
であり得る。
それは、滅菌または実質的に滅菌状態であり、例えば、医薬的使用に適する状態
であり得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 当該抗酸化剤は、単離ステップの開始において、好ましくは最終単離ステップ
の開始において、より好ましくは最終沈殿ステップ直前にポリ-エンマクロライ
ドに添加され得る。当該マクロライドは、好ましくは精製状態である。それは、
不活性溶媒中に溶解され得、抗酸化剤が、生じた溶液に添加され、その後、例え
ば、無定形または結晶形の安定化マクロライドの沈殿ステップが行われる。好ま
しくは、本発明の混合物は、無定形である。
の開始において、より好ましくは最終沈殿ステップ直前にポリ-エンマクロライ
ドに添加され得る。当該マクロライドは、好ましくは精製状態である。それは、
不活性溶媒中に溶解され得、抗酸化剤が、生じた溶液に添加され、その後、例え
ば、無定形または結晶形の安定化マクロライドの沈殿ステップが行われる。好ま
しくは、本発明の混合物は、無定形である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 本発明による安定化マクロライドは、目的とするガレヌス製剤の製造用として
有用となり得る。その製剤は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤
または担体の添加を含み、更に必要ならば安定剤の添加を含む、当分野に既知の
方法により調製され得る。
有用となり得る。その製剤は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤
または担体の添加を含み、更に必要ならば安定剤の添加を含む、当分野に既知の
方法により調製され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】 他に、更に、 ４．活性成分として、上記開示の安定化混合物を、１つまたはそれ以上の医薬的
に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物 が提供される。
に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物 が提供される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】 本発明の当該組成物は、経口、非経口、局所的(例えば、皮膚)、口(occular)
、鼻腔または吸入(例えば、肺)の投与に適用し得る。好ましい組成物は、経口投
与のためのものであり、活性成分がラクトンマクロライドのときは、好ましくは
、水を含まない(water free)組成物である。
、鼻腔または吸入(例えば、肺)の投与に適用し得る。好ましい組成物は、経口投
与のためのものであり、活性成分がラクトンマクロライドのときは、好ましくは
、水を含まない(water free)組成物である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】 本発明の医薬的組成物は、更に賦形剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤
、担体、希釈剤、香料(flavor enhancer)などを含み得る。それは、液体形、例
えば、溶液、懸濁液、もしくは例えばUSP5,536,729に開示のマイクロエマルジョ
ンのようなエマルジョンであり得るか、または固形、例えば、WO97/03654(その
内容は引用によりこの文書に加える)に開示のようなカプセル、錠剤、糖衣錠、
粉末(微粉化、その他に細分化した粒子を含む)、固体分散、顆粒などであり得る
か、または軟膏、ゲル、クリームおよびペーストのような半固形であり得る。そ
れは、好ましくは経口投与に適当な形に適用される。好ましくは、それらは固形
である。本発明の医薬的組成物は、本発明により安定化したマクロライドを添加
成分と攪拌の下、混合することにより、既知の方法に従い調製され得る。当該成
分は、粉砕または研磨し得、望ましいならば例えば錠剤に圧縮し得る。
、担体、希釈剤、香料(flavor enhancer)などを含み得る。それは、液体形、例
えば、溶液、懸濁液、もしくは例えばUSP5,536,729に開示のマイクロエマルジョ
ンのようなエマルジョンであり得るか、または固形、例えば、WO97/03654(その
内容は引用によりこの文書に加える)に開示のようなカプセル、錠剤、糖衣錠、
粉末(微粉化、その他に細分化した粒子を含む)、固体分散、顆粒などであり得る
か、または軟膏、ゲル、クリームおよびペーストのような半固形であり得る。そ
れは、好ましくは経口投与に適当な形に適用される。好ましくは、それらは固形
である。本発明の医薬的組成物は、本発明により安定化したマクロライドを添加
成分と攪拌の下、混合することにより、既知の方法に従い調製され得る。当該成
分は、粉砕または研磨し得、望ましいならば例えば錠剤に圧縮し得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】 他の態様では、本発明はまた、結晶形の、特に実質的に精製(pure)形の４０-
Ｏ-(２-ヒドロキシ)-エチル-ラパマイシンを提供する。好ましくは結晶形は、任
意の溶媒成分の非存在または実質的な非存在により特徴付けられ、それは、非溶
媒和形である。
Ｏ-(２-ヒドロキシ)-エチル-ラパマイシンを提供する。好ましくは結晶形は、任
意の溶媒成分の非存在または実質的な非存在により特徴付けられ、それは、非溶
媒和形である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、単斜晶系に属する
。生じた結晶は、１４６°-１４７℃、特に１４６．５℃の融点を有する。新規
結晶形の同定を補助するため、Ｘ線回折分析データを提供する。これらデータが
得られる条件は以下の通りである。 温度 ２９３(２)Ｋ 波長 １．５４１７８Å 空間群 Ｐ２１ 単位細胞の大きさ ａ １４．３７８．(２)Å ｂ １１．２４４(１)Å ｃ １８．３１０(２)Å β １０８．５８(１)° 容積 ２８０５．８(６)Å３ Ｚ ２ 密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３ 吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１ Ｆ(０００) １０４０ 結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０° 回収反射 ４１８２ 独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１] 強度減衰 ３２％ 改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法 データ／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３ Ｆ２における適合度 １．０５５ 最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６ 最も大きい回折ヒ゜ークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å３
。生じた結晶は、１４６°-１４７℃、特に１４６．５℃の融点を有する。新規
結晶形の同定を補助するため、Ｘ線回折分析データを提供する。これらデータが
得られる条件は以下の通りである。 温度 ２９３(２)Ｋ 波長 １．５４１７８Å 空間群 Ｐ２１ 単位細胞の大きさ ａ １４．３７８．(２)Å ｂ １１．２４４(１)Å ｃ １８．３１０(２)Å β １０８．５８(１)° 容積 ２８０５．８(６)Å３ Ｚ ２ 密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３ 吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１ Ｆ(０００) １０４０ 結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０° 回収反射 ４１８２ 独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１] 強度減衰 ３２％ 改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法 データ／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３ Ｆ２における適合度 １．０５５ 最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６ 最も大きい回折ヒ゜ークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å３
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】 前述に従い、本発明はまた、 ５．処置を必要とする対象において、急性または慢性の同種-または異種-移植拒
絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止ま
たは処置する方法であって、当該対象に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、 ６．医薬として、例えば上記開示の方法に使用のための結晶形４０-Ｏ-(２-ヒド
ロキシ)エチル-ラパマイシン、 ７．医薬的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ
)エチル-ラパマイシンを含む医薬的組成物、 ８．上記開示のような医薬的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎
症剤を含む医薬的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットま
たはパッケージ を提供する。
絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止ま
たは処置する方法であって、当該対象に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、 ６．医薬として、例えば上記開示の方法に使用のための結晶形４０-Ｏ-(２-ヒド
ロキシ)エチル-ラパマイシン、 ７．医薬的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ
)エチル-ラパマイシンを含む医薬的組成物、 ８．上記開示のような医薬的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎
症剤を含む医薬的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットま
たはパッケージ を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 498/18 Ｃ０７Ｄ 498/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C072 AA03 BB03 CC01 CC11 EE09 FF07 GG07 HH01 UU01 4C076 AA36 AA53 BB01 BB25 BB27 CC03 CC15 CC27 DD37Q FF51 4C086 AA01 AA03 CB22 EA15 MA02 MA05 MA35 MA37 NA03 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26
Claims (13)
- 【請求項１】 ポリ-エンマクロライドおよび抗酸化剤を含む混合物。
- 【請求項２】 抗酸化剤が、マクロライド重量規準で１％までの量で存在す
る、請求項１の混合物。 - 【請求項３】 抗酸化剤が、マクロライド重量規準で０．２％の量で存在す
る、請求項１の混合物。 - 【請求項４】 抗酸化剤が２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールであ
る、請求項１の混合物。 - 【請求項５】 ポリ-エンマクロライドがラパマイシンまたは４０-Ｏ-(２-
ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンである、請求項１の混合物。 - 【請求項６】 固形の請求項１の混合物。
- 【請求項７】 活性成分として、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される
希釈剤または担体を伴う請求項１の混合物を含む、薬学的組成物。 - 【請求項８】 純粋マクロライドに抗酸化剤を添加することを含むポリ-エ
ンマクロライドを安定化する方法。 - 【請求項９】 結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン。
- 【請求項１０】 結晶性非溶媒形である、請求項９の化合物。
- 【請求項１１】 結晶格子がａ＝１４．３７Å、ｂ＝１１．２４Å、ｃ＝１
８．３１Åであり、容積が２８０５Å３である、請求項９の化合物。 - 【請求項１２】 １つまたはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担
体と共に、請求項１１または１２の化合物を含む薬学的組成物。 - 【請求項１３】 結晶生成媒体から４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマ
イシンを結晶化すること、および得られた結晶を回収することを含む、４０-Ｏ-
(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを精製する方法。
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|---|---|---|---|
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| GB9826882.4 | 1998-12-07 | ||
| GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-03-04 | Organic compounds |
| GB9904934.8 | 1999-03-04 | ||
| PCT/EP1999/009521 WO2000033878A2 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Stabilization of macrolides |
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|---|---|---|---|
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