JP2013032368A - シロリムスのテトラゾール誘導体のワンポット合成 - Google Patents

Abstract

【課題】大規模でのゾタロリムス及び他のラパマイシン誘導体を得るための一ステップワンポット法の提供。
【解決手段】乾燥ラパマイシンを酢酸イソプロピルに溶解する。冷却及び２，６−ルチジンの添加の後に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を−３０℃で徐々に加える。塩をろ過により除去する。テトラゾールを、続いて第３級塩基ジイソプロピルエチルアミンを加える。室温でインキュベートした後、生成物を濃縮し、ＴＨＦ／ヘプタンを溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製する。生成物を収集し、濃縮し、アセトン／ヘプタンカラムを用いて精製する。生成物を含む画分を濃縮する。生成物をｔ−ＢＭＥに溶解し、ヘプタンで沈殿させる。固体をアセトンに溶解し、ブチルヒドロキシトルエンで処理し、溶液を濃縮する。この工程をアセトンを用いて２回繰り返して溶媒を除去する。乾燥の前に０．５％のＢＨＴなどの少なくとも１つの安定化剤を加える。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［０００１］［関連出願に対する相互参照］

［０００２］適用せず。

［０００３］［連邦政府により委託された研究又は開発に関する陳述］

［０００４］適用せず。

［０００５］［コンパクトディスクで提出した資料の参照による組み込み］

［０００６］適用せず。

［０００７］［技術分野］

［０００８］本発明は、ラパマイシンの類似体を合成する新規な方法に関する。該類似体は、抗増殖及び免疫調節への適用に有用である。

［０００９］［発明の背景］

［００１０］緒言

［００１１］シロリムス

［００１２］モアイが見下ろしているとき、カナダ探検隊は１９６４年に土壌を掘って、強力な免疫抑制、抗真菌及び抗細胞増殖分子を産生する真菌を発見した。真菌は、イースター島からカナダの研究室にＳｕｒｅｎ Ｓｅｈｇａｌの手により届けられた。彼は、１９７２年に真菌ストレプトミセスハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の精製化合物の特性を解明したが、この知見は捨てられ、企業の優先事項の犠牲となった。Ｓｅｈｇａｌは、１９８７年に研究を復活させ、化合物を免疫抑制剤として開発した。今日、ラパマイシン（イースター島原住民がその祖国を思い出す名称であるラパヌイ（Ｒａｐａ Ｎｕｉ）にちなんで命名された）は、臓器移植のリスク及びステントの副作用を低減するために用いられており、抗腫瘍医薬品として研究されている。

［００１３］ラパマイシンは、シロリムスとしても知られており、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで、特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して、真菌の増殖を抑制する大環状トリエン抗生物質である（Ｂａｋｅｒら、１９７８、Ｓｅｈｇａｌ、１９７５、Ｓｅｈｇａｌ、１９７６、Ｓｅｈｇａｌら、１９７５、Ｖｅｚｉｎａら、１９７５）。シロリムス単独（Ｓｕｒｅｎｄｒａ、１９８９）又はピシバニルとの併用（Ｅｎｇ、１９８３）は、抗腫瘍活性を有することが示された。１９７７年に、シロリムスがアレルギー性脳脊髄炎（多発性硬化症のモデル）、アジュバント関節炎及びリウマチ関節炎の実験的モデルにおいて免疫抑制剤として有効であることが示された（Ｍａｒｔｅｌら、１９７７）。シロリムスはまた、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に抑制する（Ｍａｒｔｅｌら、１９７７）。その構造を下（ＶＩ）に示す。

［００１４］ＡＢＴ−５７８［４０−エピ−（１−テトラゾリル）−ラパマイシン］は、今日ではゾタロリムスとしてよりよく知られており、シロリムスから誘導された半合成マクロライドトリエン抗生物質である。ゾタロリムスは、その前駆体ゾタロリムスと同様に、Ｔ細胞リンパ球の増殖の強力な抑制剤である。ゾタロリムスは、再狭窄を最小限にするために心血管ステント、特に薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）を被覆することに例外的適用を見い出された（Ｍｏｌｌｉｓｏｎら、２００３）。ゾタロリムスは、両方がＮ−１異性体である、主要なピラン（１０位における６員環の異性体；１）及び副次的なオキセパン異性体（９位における７員環の異性体；２）の２つの異性体として存在する（Ｍｏｌｌｉｓｏｎ、２０００）。

［００１５］ラパマイシンの他の化学修飾が試みられた。これらは、ラパマイシンのモノ及びジエステル誘導体（Ｃａｕｆｉｅｌｄ、１９９２）、ラパマイシンの２７−オキシム（Ｆａｉｌｌｉ、１９９２ａ）、ラパマイシンの４０−オキソ類似体（Ｃａｕｆｉｅｌｄ、１９９１）、二環式ラパマイシン（Ｋａｏ、１９９２ａ）、ラパマイシン二量体（Ｋａｏ、１９９２ｂ）、ラパマイシンのシリルエーテル（Ｆａｉｌｌｉ、１９９２ｂ）並びにアリールスルホン酸及びスルファミン酸（Ｆａｉｌｌｉ、１９９３）の調製などである。

［００１６］その抗真菌、免疫抑制及び抗腫瘍活性に加えて、シロリムスは、動物モデルにおける新生内膜の増殖並びにヒトにおける再狭窄率を低減させる。シロリムスはまた、リウマチ関節炎の治療用の薬剤としてのその選択を支持する特性である抗炎症作用を示す。エベロリムス及び特にゾタロリムスなどのシロリムスの類似体を被覆したステントは、臨床試験において再狭窄を予防するのに有効である。

［００１７］ステント及び他の埋込み医療デバイス

［００１８］ステントは、種々の疾患及び状態、特にアテローム性動脈硬化疾患に起因する血管又は管路の径の重大な減少を治療するために用いられ、しばしば血管形成術後に用いられる。ステントは、動脈に頻繁に用いられるが、静脈、胆管、食道、気管、大気管支、尿管及び尿道などの他の構造にも用いられる。ステントは、英国の歯科医であるＣｈａｒｌｅｓ Ｓｔｅｎｔ（１８４５〜１９０１年）の新しいアイディアである。

［００１９］有害な内腔の狭窄の治療に有効であるが、血管ステントは、医学的に皮肉な例において、治療のためにそれらが使用される状態を再形成するおそれもある。ステントは、内腔の内側の厚い内皮組織、すなわち新生内膜の成長をもたらし得る。成長の程度は様々であるが、新生内膜は、成長して血管内腔を閉塞することができ、これは再狭窄の典型的なタイプである。

［００２０］ゾタロリムスの以前の合成

［００２１］Ｍｏｌｌｉｓｏｎは、シロリムスからゾタロリムスを生成させるいくつかの方法を示した（Ｍｏｌｌｉｓｏｎ、２０００）。例えば、シロリムスのＣ−４０ヒドロキシルをトリフラートの形成により活性化し、次いで、トリフラートをカラムクロマトグラフィーにより精製する。トリフラートの精製の間、クロマトグラフィー中の水の存在により、活性化された中間体のうちの一部はシロリムス及びそのエピマーであるエピ−シロリムスに逆戻りする。次いで、精製トリフラートを第２のステップにおいてテトラゾールと反応させて、シロリムスの４０−エピ−テトラゾール誘導体、すなわち、ゾタロリムスを生成させる。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。しかし、この精製によってさえも、最終生成物は、シロリムス及びエピ−シロリムスの混入物を含む可能性がある。

［００２５］［発明の概要］

［００２６］本発明は、ラパマイシンの誘導体をワンポットで実施する方法を提供し、そのような方法により調製された、抗酸化剤を含む組成物を提供する。

［００２７］第１の態様において、本発明は、式Ｉ

の分子を調製する方法であって、
第１のステップ（ａ）において式ＩＩ

の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＩＩＩ

の分子を生成させ、次いで、第２のステップ（ｂ）において式ＩＩＩの分子を式ＩＶ

の分子と反応させる、方法を提供する。
［式中、
Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏであり、
Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ及びその組合せからなる群から独立に選択される］。

［００２８］方法のステップ（ａ）は、２，６−ジメチルピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどの非求核塩基の存在下で実施する。ステップ（ａ）はまた、酢酸イソプロピル又はジクロロメタンなどの溶媒中で実施する。いくつかの実施形態において、ジクロロメタンを、ステップ（ｂ）の前又はステップ（ｂ）の間に酢酸イソプロピルに交換する。

［００２９］式ＩＶによって表される分子において、Ｒ_１０はＨであってよく、Ｒ_９はＨ、メチル又はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈである。

［００３０］ステップ（ｂ）は、非プロトン性溶媒などの溶媒の存在下で実施する。非プロトン性溶媒は、例えば、ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、四塩化炭素、ジオキサン、フルオロトリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は炭酸プロピレンであってよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）をジイソプロピルエチルアミン及び酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのいずれかの存在下で実施する。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）をジイソプロピルエチルアミン及び酢酸イソプロピル又はジクロロメタンのいずれかの中で実施する。

［００３１］特定の実施形態において、式ＩＩによって表される分子で、Ｒ_１は＝Ｏであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は＝Ｏであり、Ｒ_４はＨである。

［００３２］他の態様において、ゾタロリムスは、ラパマイシンから本発明の新規な方法により提供される。

［００３３］他の態様において、本発明は、抗酸化剤と組み合わされた、本発明の方法により調製される分子の組成物を提供する。そのような抗酸化剤としては、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン、ＤＬ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコビル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール及びフマル酸などがある。１つの実施形態において、抗酸化剤は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエンである。

［００３４］他の態様において、本発明は、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン、ＤＬ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコビル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール及びフマル酸などの抗酸化剤を用いて調合される、本発明の方法により調製されるゾタロリムスの組成物を提供する。１つの実施形態において、抗酸化剤が３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエンである。

［００３５］［発明の詳細な説明］

［００３６］本発明は、ゾタロリムスを生成させ、以前の方法のシロリムス及びエピ−シロリムス混入物を実質的に除去し、医薬品を調製するより効果的な方法である、Ｃ−４０位におけるシロリムスのテトラゾール類似体を調製するワンポット法を提供する。この方法において、トリフラートを、２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン若しくは２，４，６−コリジンのような他の置換ピリジン、ピリジン、又はヒューニッヒ塩基ジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）のような非求核塩基の存在下で溶媒としての酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中で生成させる。ＩＰＡｃをトリフラートの生成時に溶媒として用いる場合、塩をろ過し、トリフラート溶液をＤＩＥＡの存在下でテトラゾールと反応させることができる。ＤＣＭをトリフラートの生成時に溶媒として用いる場合、溶媒をＩＰＡｃに切り替える。その後、テトラゾールとのＳ_Ｎ２反応をＤＩＥＡを塩基として用いてＩＰＡｃ及びテトラゾール中で行わせる。溶媒の除去後の粗生成物を、ＴＨＦ／ヘプタン中、続いてヘプタン／アセトン中カラムクロマトグラフィーにより精製する。精製された生成物は、ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ）／ヘプタンで処理することにより固体として分離することができる。そのように得られたゾタロリムスは、室温で不安定であるが、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ブチル化ヒドロキシトルエン）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール（ＤＥＰ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール（ＤＭＰ）などの抗酸化剤の添加により安定化することができる。

［００３７］ワンポット法のいくつかの重要な利点は以下の通りである。
１．以前の方法において最終生成物中の混入物の重要な源であったトリフラートの精製を不要とすること、
２．方法の粗生成物をＴＨＦ：ヘプタン中で精製することによる、Ｓ_Ｎ２反応中に生成するシロリムス及びエピ−シロリムス副生成物レベルのさらなる低下、
３．容易に回収し、再使用することができる非プロトン性溶媒をＳ_Ｎ２反応に使用し、それにより、以前の方法によりもたらされる費用及び環境上の問題を低減すること、
４．ｔ−ＢＭＥに溶解し、ヘプタンを加えることによる、又は逆添加法（ｒｅｖｅｒｓｅ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）による生成物の容易な分離及び精製、
５．抗酸化剤を加えることによる、不純物のない生成物の容易な安定化、及び
６．アセトニトリル又はアセトニトリル：水における凍結乾燥による容易な分離。

［００３８］定義

［００３９］「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで例えば、血液中の加水分解により親化合物に速やかに変換される化合物を意味する。十分な解説が利用可能である（Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ、１９８７；Ｒｏｃｈｅ、１９８７）。

［００４０］「薬学的に許容できるプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等哺乳類の組織との接触に使用することに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に対応しており、それらの意図した用途並びに可能な場合本発明の化合物の両性イオンの形態で有効である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明の特に好ましい薬学的に許容できるプロドラッグは、本発明の化合物のＣ−３１ヒドロキシル基のプロドラッグエステルである。

［００４１］「プロドラッグエステル」は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを意味する。プロドラッグエステル基の例としては、アセチル、エタノイル、ピバロイル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、メトキシメチル、インダニル等、並びに本発明の化合物のＣ−３１ヒドロキシル基への天然又は非天然由来アミノ酸の結合により得られるエステル基などが挙げられる。

［００４２］「治療用物質」は、適切な用量で対象に適切に投与したとき、対象への有用な効果を有するあらゆる物質を意味する。

［００４３］置換基又は可変基（例えば、アリール、アルコキシ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６等）が式中に複数回出現する場合、各出現時のそのような可変基又は置換基の定義は、特に示さない限り、他のあらゆる出現時のその定義と無関係である。本発明の化合物の成分中に存在する置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。

［００４４］Ｒ^１（例えば、（Ｈ，ＯＲ^６））のような置換基の定義に用いる括弧に入った名称は、関連原子の両原子価に置換基を反映させることを意図する。本発明は特定の異性体に限定されず、括弧内の部分の順序は特定の配置を示唆するものでない。

［００４５］「アシロキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキル）及び−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）を意味する。

［００４６］「アルケニル」（単独又は組合せ）は、１つ又は複数の二重結合を有するアルキルラジカルを意味する。そのようなアルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、イソ−ブチレニル、シス−２−ペンテニル、トランス−２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、シス及びトランス−９−オクタデセニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、２，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル及び９，１２，１５−オクタデカトリエニルを含むが、これらに限定されない。

［００４７］「アルコキシル」は、酸素に結合したアルキル基を意味する。

［００４８］「アルキル」（単独又は組合せ）は、１〜約２２個の炭素原子、約１〜約１８個の炭素原子又は約１〜約１２個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖アルキルラジカルを意味する。そのようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルを含むが、これらに限定されない。

［００４９］「アルキルシクロアルケニル」及び「アルケニルシクロアルケニル」は、上で定義したようなアルキル又はアルケニルラジカルで置換されている、上で定義したようなシクロアルケニルラジカルを意味する。アルキルシクロアルケニル及びアルケニルシクロアルケニルラジカルの例は、１−メチル−２−シクロペンチル、１−ヘキシル−２−シクロペンテニル、１−エチル−２−シクロヘキセニル、１−ブチル−２−シクロヘキセニル、１−（９−オクタデセニル）−２−シクロヘキセニル及び１−（２−ペンテニル）−２−シクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。

［００５０］「アルキルシクロアルキル」及び「アルケニルシクロアルキル」は、上で定義したようなアルキル又はアルケニルラジカルで置換されている、上で定義したようなシクロアルキルラジカルを意味する。アルキルシクロアルキル及びアルケニルシクロアルキルラジカルの例は、２−エチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−ヘキシルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、１−（９−オクタデセニル）シクロペンチル及び１−（９−オクタデセニル）シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。

［００５１］「アルキニル」（単独又は組合せ）は、１つ又は複数の三重結合を有するアルキルラジカルを意味する。そのようなアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、１−オクチニル、９−オクタデシニル、１，３−ペンタジイニル、２，４−ペンタジイニル、１，３−ヘキサジイニル及び２，４−ヘキサジイニルを含むが、これらに限定されない。

［００５２］「アミノ」は、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アリール）_２及び−ＮＨ（アリール）を意味する。

［００５３］「アラルキル」（単独又は組合せ）は、ベンジル、２−フェニルエチルなどの、１個の水素原子が上で定義したようなアリールラジカルで置換されている上で定義したようなアルキル又はシクロアルキルラジカルを意味する。

［００５４］「アリール」（単独又は組合せ）は、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のような、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、アルコキシアリール、アルカリル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチル等から選択される１つ又は複数の置換基を場合によって有するフェニル又はナフチルラジカルを意味する。

［００５５］「シクロアルケニル」（単独又は組合せ）は、１つ又は複数の二重結合を有するシクロアルキルラジカルを意味する。シクロアルケニルラジカルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル及びシクロオクタジエニルを含むが、これらに限定されない。

［００５６］「シクロアルケニルアルキル」は、上で定義したようなシクロアルケニルラジカルで置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。シクロアルケニルアルキルラジカルの例は、２−シクロヘキセン−１−イルメチル、１−シクロペンテン−１−イルメチル、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチル、３−（１−シクロペンテン−１−イル）プロピル、１−（１−シクロヘキセン−１−イルメチル）ペンチル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ヘキシル、６−（１−シクロヘキセン−１−１−イル）ヘキシル、１−（１−シクロペンテン−１−イル）ノニル及び１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ノニルを含むが、これらに限定されない。

［００５７］「シクロアルキル」（単独又は組合せ）は、３〜約１０個、好ましくは３〜約８個、最も好ましくは３〜約６個の炭素原子を含むシクロアルキルラジカルを意味する。そのようなシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びペルヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。

［００５８］「シクロアルキルアルキル」は、上で定義したようなシクロアルキルで置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。シクロアルキルアルキルラジカルの例は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチル、（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）メチル、３−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘキシルメチルペンチル、３−シクロペンチルメチルヘキシル、１−（４−ネオペンチルシクロヘキシル）メチルヘキシル及び１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）メチルヘプチルを含むが、これらに限定されない。

［００５９］「シクロアルキルシクロアルキル」は、上で定義したような他のシクロアルキルラジカルで置換されている、上で定義したような他のシクロアルキルラジカルを意味する。シクロアルキルシクロアルキルラジカルの例は、シクロヘキシルシクロペンチル及びシクロヘキシルシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。

［００６０］「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

［００６１］「複素環」は、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてよく、窒素へテロ原子が第四級化されていてよく、複素環がベンゼン環に縮合した二環の群を含む、安定な５〜７員単環若しくは二環式又は安定な７〜１０員二環式複素環を含む。複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子又は炭素原子に結合していてよい。複素環の要素の例は、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フリル及びチエニルを含む。複素環は、ヘテロ原子に結合している炭素原子が、へテロ原子により、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ及びハロゲンであってよい１〜４つの構成員により直接置換されないような仕方で置換されていてよい。

［００６２］「複素環」は、環内に、炭素に加えて、少なくとも１つの他の種類の原子を含む環構造を意味する。最も一般的な他の種類の原子は、窒素、酸素及び硫黄を含む。複素環の例は、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。

［００６３］「ケトン」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。

［００６４］「Ｎ−アシルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（アルキル）及び−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）を意味する。

［００６５］「窒素含有複素環」は、環の２つの炭素及び１つの窒素が１５員大環状リガンドの一部でもある環構造を意味する。環１０構造は、約２〜約２０又は約４〜約１０個の炭素原子を含むことができ、置換又は非置換、部分的又は完全に不飽和又は飽和であってよく、１５員大環状リガンドの一部でもない環の一部に窒素、酸素及び／又は硫黄原子を含むこともできる。

［００６６］「飽和、部分的に飽和又は不飽和環」は、環の２個の原子が１５員大環状リガンドの一部でもある縮合環構造を意味する。環構造は、約３〜約２０個の炭素原子又は約５〜約１０個の炭素原子を含むことができ、炭素に加えて１又は複数個の他の種類の原子も含むことができる。最も一般的な他の種類の原子は、窒素、酸素及び硫黄である。環構造は、１つよりも多い環を含むこともできる。

［００６７］「飽和、部分的に飽和又は不飽和環構造」は、環の１つの炭素が１５員大環状リガンドの一部でもある環構造を意味する。環構造は、約３〜約２０個又は約５〜約１０個の炭素原子を含むことができ、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を含むこともできる。

［００６８］発明の実施

［００６９］式Ｉ

の分子を調製するために、
式ＩＩ

［式中、
Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）又は（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ_２及びＲ_５は、独立にＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６又は−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_３は、＝Ｏ若しくはＯＲ_５であるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
Ｒ_４は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基又は複素環基であり、
Ｒ_７及びＲ_８は、独立にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏである］をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＩＩＩ

の分子を生成させて、ステップ（ａ）を完結させ、
次いで、それを式ＩＶ

［式中、
Ｒ_９及びＲ_１０は、独立にＨ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ又はその組合せである］
の分子と反応させて、ステップ（ｂ）を完結させる。

［００７０］ステップ（ａ）

［００７１］式ＩＩの分子において、Ｒ_１は好ましくはＯであり、Ｒ_２は好ましくはＨであり、Ｒ_３は好ましくはＯであり、Ｒ_４は好ましくはＨである。

［００７２］塩基 ステップ（ａ）は、非求核塩基、好ましくは２，６−ジメチルピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施する。

［００７３］溶媒 このステップはまた、酢酸イソプロピル又はジクロロメタンなどの溶媒の存在下で実施する。溶媒がジクロロメタンである場合、それは、ステップ（ｂ）の前又はステップ（ｂ）中に酢酸イソプロピルに交換することができる。

［００７４］ステップ（ｂ）

［００７５］式ＩＶの分子において、Ｒ_１０は好ましくはＨであり、Ｒ_９はＨ、メチル及びフェニルからなる群から選択されるものであり、より好ましくは、Ｒ_９及びＲ_１０はＨである。

［００７６］溶媒 ステップ（ｂ）も溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒の存在下で実施する。非プロトン性溶媒の例としては、ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、四塩化炭素、ジオキサン、フルオロトリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び炭酸プロピレンなどがある。他の非プロトン性溶媒を用いることができる。好ましい非プロトン性溶媒は、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、最も好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンと酢酸イソプロピル又はジクロロメタンのいずれかである。

［００７７］スキーム２に本発明の好ましい実施形態の概要を示す。図１にゾタロリムスを調製するためのワンポット法におけるステップを概説する流れ図を示す。第１の実施形態において、シロリムス（市販又は記載されたように生成させた（Ｐａｉｖａら、１９９１；Ｓｅｈｇａｌら、１９７５；Ｖｅｚｉｎａら、１９７５））をＤＣＭ：トルエン（１：２など）１００に溶解する。反応混合物を濃縮して乾燥させ１０５、共沸乾燥工程１０５を好ましくはＤＣＭ：トルエンを用いてさらに１〜５回、より好ましくは２〜４回、最も好ましくは２回繰り返す。得られる泡様固体をＩＰＡｃに溶解し１１０、次いで、２，６−ルチジンを加える１１５。溶液を−３０℃に冷却する１１５。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を徐々に溶液に加える１１５。反応混合物を撹拌した後、溶液を窒素中でろ過する。回収された塩１２０をＩＰＡｃで洗浄する１２５。塩に１−Ｈ−テトラゾール及びＤＩＥＡを加える１３０。反応混合物を室温（例えば、２２〜２５℃）で撹拌し１３５、次いで、濃縮する。粗反応混合物を、例えばシリカゲルカラムを用いて精製し、例えば１：１ ＴＨＦ：ヘプタンを用いて溶離させる１４０。画分をＮ−１異性体（Ｎ−２異性体より遅く溶離する）についてモニターし、プールし、濃縮して、油を生成させる。油を最小限のＤＣＭに溶解し、溶液を、例えば、６５：３５ ヘプタン：アセトン中に充填したシリカゲルカラム上に加える１４５。カラムを例えば、６５：３５ ヘプタン：アセトンで溶離させ、画分を純生成物についてモニターし、プールし、濃縮する１５０。

［００７８］次いで、精製生成物をｔ−ＢＭＥに溶解し、次いで、溶液を激しく撹拌しながら、ｎ−ヘプタンを徐々に加えて、沈殿を生成させる１５０。沈殿固体を５〜１０℃で撹拌し、ろ過し、ヘプタンで再び洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥する。生成物をアセトンに溶解し、ＢＨＴで処理する１５５。溶液を濃縮し、アセトンに溶解し、次いで濃縮し、乾燥した。次いで、生成物を真空中４７℃で乾燥する１６０。

［００７９］第２の好ましい実施形態において、図２に示す流れ図で、シロリムスをＤＣＭに溶解する２００、２０５。次いで、２，６−ルチジンを加え、溶液を−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を徐々に加える２１０。反応混合物２１５を混合し、テトラゾールを加え、次いで、ＤＩＥＡを加える２２０。反応混合物を約２５℃でインキュベートし２２５、例えば、１：１ ＴＨＦ：ｎ−ヘプタン（体積／体積）で調製したシリカゲルカラム上に加える２３０。粗反応混合物を１：１ ＴＨＦ：ｎ−ヘプタンを用いて精製する。生成物を含む画分を収集し、濃縮する２３５。濃縮固体を最小限のＤＣＭに溶解し、例えば、７０：３０ ｎ−ヘプタン：アセトン中に充填したシリカゲルカラム２４０上に加える。カラムを溶離させ、純生成物を含む画分を濃縮する２４５。精製生成物をｔ−ＢＭＥに溶解し、ｎ−ヘプタンに徐々に加える２５０。沈殿固体をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥する２５５。ＢＨＴを固体に加え、固体をアセトンに溶解し、ろ過し、濃縮する２６０。残留物をアセトンで２回処理し２６０、毎回濃縮して乾燥する。次いで、生成物を真空中で乾燥する２６０。

［００８０］第３の実施形態において、シロリムス（ラパマイシン）をジクロロメタンに溶解する。２，６−ルチジンを加え、溶液を−３０℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を徐々に加える。反応物を撹拌した後、溶液を１０℃に加温する。反応溶液を濃縮し、残留物をＩＰＡＣに溶解する。１−Ｈ−テトラゾールを、続いて、ＤＩＥＡを加え、反応混合物を２２〜２５℃で撹拌する。次いで、溶液を濃縮し、例えば、１：１ ＴＨＦ：ヘプタンで溶離するシリカゲルカラム上で精製した。Ｎ−１異性体を含む画分を収集し、プールし、濃縮する。得られた油を最小限のＤＣＭに溶解し、例えば、６５：３５ ヘプタン：アセトン中に充填したシリカゲルカラム上に加える。カラムをヘプタン：アセトンで溶離させ、純生成物を含む画分を濃縮する。濃縮物をｔ−ＢＭＥに溶解し、激しく撹拌しながらｎ−ヘプタンに徐々に加える。次いで、沈殿物を５〜１０℃で１時間以下撹拌し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥する。ＢＨＴを固体に加え、混合物をアセトンに溶解する。次いで、溶液をフィルターに通し、濃縮する。残留物をさらに２回アセトンで処理し、毎回濃縮して乾燥する。最終生成物を真空中５０℃で乾燥する。

［００８１］本発明を遂行するために、本発明の方法において種々の試薬に代えることができる。例えば、トリフラートを調製するために、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン及びＤＩＥＡを２，６−ルチジンの代わりに用いることができる。ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの他の置換ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン並びに当業者に明らかである他のものを含む他の塩基をこのステップで用いることができる。様々な溶媒、塩基（ＤＩＥＡの代わり）及び求核剤（テトラゾールの代わり）も本発明の方法に用いることができる。例を下の表１に示す。

［００８２］塩基及び溶媒 １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などの強塩基は、広範な分解をもたらし、一般的にＮ−２異性体の生成に有利であり、したがって、好ましくない。ルチジン、ＴＥＡ及びＮＭＭなどのより弱い塩基は、Ｓ_Ｎ２反応を遅くし、約１：１の比でＮ−１及びＮ−２異性体の両方が生成する。ＩＰＡｃ、ＤＭＥ、ジオキサン及びＴＨＦなどの非プロトン性溶媒は、十分に機能し、Ｎ−１異性体に有利であり、好ましい。ＤＣＭを用いることにより、約１：１の比の異性体が得られる。ＤＭＡ及びＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒は、反応生成物の分解をもたらす。

［００８３］温度 分解が通常認められるが、加熱することにより反応を加速することができる。しかし、反応は通常４時間までに又はそれより早く完結する。したがって、反応混合物をより早期に処理して、分解を最小限にすることができる。ＳＮ２置換反応を加速するのに好ましい温度は、２０〜３５℃、好ましくは２２〜３３℃、より好ましくは２５〜３３℃、最も好ましくは２８〜３０℃を含む。

［００８４］置換求核剤 一般的に、５−置換テトラゾールをテトラゾールの代わりに用いることができる。例えば、テトラゾールの代わりに用いるとき、５−メチルテトラゾール及び５−フェニルテトラゾールが、好ましい。５−置換テトラゾールは、Ｎ−２異性体の生成に有利であるため、好ましい。

［００８５］抗酸化剤 ワンポット法により調製したゾタロリムスを安定化するために、抗酸化剤を用いることができる。それらは、組成物中に約１重量％まで、より好ましくは０．０５％〜０．７５％、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の場合には０．５％存在していてよい。抗酸化剤の例としては、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン、ＤＬ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコビル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール及びフマル酸などがある。好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴである。

［００８６］ ［実施例］

［００８７］実施例１ ろ過を伴うジクロロメタン−トルエン 酢酸イソプロピルワンポット法（１）

［００８８］この実施例では、ゾタロリムスは、ジクロロメタン、トルエン及び酢酸イソプロピルを用いてワンポット法でラパマイシンから調製した。次いで、調製物を精製し、濃縮し、乾燥した。次いで、精製生成物をその^１Ｈ、^１３ＣＮＭＲ共鳴により、ＣＯＳＹ、ＲＯＥＳＹ、ＴＯＣＳＹ、ＨＳＱＣ及びＨＭＢＣスペクトルから確認した。

［００８９］ラパマイシン（１０ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、２５ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を濃縮して乾燥した。この共沸乾燥工程は、ＤＣＭ／トルエンを用いて２回繰り返した。泡様固体を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、６５ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（３．２ｍｌ）を加えた。溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴中で−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８ｍｌ）を１０分間に徐々に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気中でろ過した。塩をＩＰＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。１−Ｈ−テトラゾール（２．３ｇ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗反応混合物を１：１ ＴＨＦ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラム（３５０ｇ）上で精製した。後に溶離させた生成物を含む画分（主としてＮ−１異性体）を収集し、濃縮した。濃縮油を最小限のＤＣＭに溶解し、６５：３５ ヘプタン：アセトン中に充填したシリカゲルカラム上に加えた。カラムを６５：３５ ヘプタン：アセトンで溶離させ、純生成物を含む画分を濃縮した。

［００９０］次いで、精製生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ、１３．５ｇ）に溶解し、激しく撹拌しながらｎ−ヘプタン（５３ｇ）を徐々に加えた。沈殿固体を５〜１０℃で２時間撹拌し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥して、３．２ｇの湿った生成物を得た。固体（１．０ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール（ＤＥＰ、０．２％）で処理した。溶液を濃縮し、アセトン（１０ｍｌ）に溶解し、濃縮して乾燥した。生成物を真空中４７℃で１８時間乾燥して、０．８３ｇのゾタロリムスを得た。生成物をその^１Ｈ、^１３ＣＮＭＲ共鳴により、そのＣＯＳＹ、ＲＯＥＳＹ、ＴＯＣＳＹ、ＨＳＱＣ及びＨＭＢＣスペクトルから特性決定した。

［００９１］^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，括弧の位置）：ｐｐｍ ０．７３（Ｍｅ，４３）；０．８１（Ｍｅ，４９）；０．８４（Ｍｅ，４６）；０．８９（Ｍｅ，４８）；０．９８（Ｍｅ，４５）；１．４１、１．０５（ＣＨ２，２４）；１．１８、１．１０（ＣＨ２，３６）；１．５２（ＣＨ，３７）；１．５３（ＣＨ２，１２ ＆ ４２）；１．５９、１．３０（ＣＨ２，５）；１．４１、１．６７（ＣＨ２，４）；１．１１、１．７３（ＣＨ２，３８）；１．２１、１．８３（ＣＨ２，１５）；１．２１、１．８３（ＣＨ２，１３）；１．６２（Ｍｅ，４４）；１．７３（Ｍｅ，４７）；１．７６（ＣＨ，３５）；１．６０、２．０９（ＣＨ２，３）；１．９３、２．２１（ＣＨ２，４１）；２．０５（ＣＨ，１１）；２．２２（ＣＨ，２３）；２．４７（ＣＨ，２５）；２．４０、２．７７（ＣＨ２，３３）；３．０６（ＯＣＨ３，５０）；３．１６（ＯＣＨ３，５１）；３．２２、３．４４（ＣＨ２，６）；３．２９（ＯＣＨ３，５２）；３．２９（ＣＨ，３１）；３．６０（ＣＨ，３９）、３．６２（ＣＨ，１６）；３．８９（ＣＨ，２７）；４．０１（ＣＨ，１４）；４．０２（ＣＨ，２８）；４．９５（ＣＨ，２）；５．０２（ＣＨ，３４）；５．１０（＝ＣＨ，３０）；５．１７（ＣＨ，４０）；５．２４（ＯＨ，２８）；５．４６（＝ＣＨ，２２）；６．０９（＝ＣＨ，１８）；６．１５（＝ＣＮ，２１）；６．２１（＝ＣＨ，２０）；６．４２（＝ＣＨ，１９）；６．４２（ＯＨ，１０）、９．３０（ＣＨ，５３）。

［００９２］１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，括弧の位置）：ｐｐｍ １０．４（Ｍｅ，４４）；１３．１（Ｍｅ，４７）；１３．６（Ｍｅ，４６）；１４．５（Ｍｅ，４９）；１５．５（Ｍｅ，４３ ＆ ４８）；２０．３（ＣＨ２，４）；２１．６（Ｍｅ，４５）；２４．４（ＣＨ２，４）；２６．２（ＣＨ２，１２）；２６．４（ＣＨ２，３）；２６．８（ＣＨ２，４１）；２７．２（ＣＨ２，４２）；２９．６（ＣＨ２，１３）；３１．６（ＣＨ２，３８）、３１．７（ＣＨ，３７）；３２．９（ＣＨ，３５）；３４．８（ＣＨ，１１）；３５．２（ＣＨ，２３）；３８．２（ＣＨ２，３６）；３９．１（ＣＨ，２５）；３９．４（ＣＨ２，３３）；３９．６（ＣＨ２，２４）、４０．０（ＣＨ２，１５）；４３．４（ＣＨ２，６）；４５．２（ＣＨ，３１）；５０．６（ＣＨ，２）；５５．４（ＯＣＨ３，５０）；５５．８（ＯＣＨ３，５２）；５７．０（ＯＣＨ３，５２）；５５．９（ＣＨ，４０）；６６．２（ＣＨ，１４）；７３．４（ＣＨ，３４）；７５．６（ＣＨ，２８）；７７．４（ＣＨ，３９）；８２．３（ＣＨ，１６）；８５．７（ＣＨ，２７）；９９．０（ＣＨ，１０）；１２５．３（＝ＣＨ，３０）；１２７．０（＝ＣＨ，１８ ＆ １９）；１３０．４（＝ＣＨ，２１）；１３２．２（＝ＣＨ，２０）；１３７．２（＝ＣＭｅ，２９）；１３７．７（＝ＣＭｅ，１７）；１３９．２（＝ＣＨ，２２）；１４４．６（ＣＨ，５３）；１６７．０（Ｃ＝Ｏ，８）；１６９．１（Ｃ＝Ｏ，１）；１９９．０（Ｃ＝Ｏ，９）；２０７．５（Ｃ＝Ｏ，３２）；２１０．７（Ｃ＝Ｏ，２６）。

［００９３］実施例２ ジクロロメタン−酢酸イソプロピルワンポット法（２）

［００９４］この実施例では、ゾタロリムスは、ジクロロメタン及び酢酸イソプロピルを用いてワンポット法でラパマイシンから調製した。次いで、化合物を精製し、濃縮し、乾燥した。

［００９５］ラパマイシン（１０ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｇ）に溶解した。２，６−ルチジン（２．９２ｇ）を加えた。溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴中で−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６２ｇ）を１０分間に徐々に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、１５分以内に１０℃に加温した。反応溶液を濃縮した。残留物をＩＰＡｃ（５５ｇ）に溶解した。１−Ｈ−テトラゾール（２．６８ｇ）を、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７．０８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルカラム（３６０ｇ）上で精製し、１：１ ＴＨＦ：ヘプタンで溶離させた。後に溶離させた生成物を含む画分（主としてＮ−１）を収集し、濃縮した。濃縮油を最小限のＤＣＭに溶解し、６５：３５ ヘプタン：アセトン中に充填したシリカゲルカラム（１８０ｇ）上に加えた。カラムを６５：３５ ヘプタン：アセトンで溶離させ、純生成物を含む画分を濃縮した。

［００９６］精製生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ、２３ｇ）に溶解し、激しく撹拌しながらｎ−ヘプタン（８０ｇ）に徐々に加えた。沈殿固体を５〜１０℃で１時間以下撹拌し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥した。ＢＨＴ（０．０１５ｇ）を固体に加えた。固体をアセトン（２０ｇ）に溶解し、フィルターに通し、濃縮した。残留物をアセトンで２回処理し（２０ｇ）、毎回濃縮して乾燥した。次いで、生成物を真空中５０℃以下で１８時間乾燥して、２．９ｇのゾタロリムスを得た。

［００９７］実施例３ ジクロロメタンワンポット法（３）

［００９８］この例では、ゾタロリムスは、ジクロロメタンを用いてワンポット法でラパマイシンから調製した。次いで、実施例２で述べたように、化合物を精製し、濃縮し、乾燥した。

［００９９］ラパマイシン（７．５ｇ）をＤＣＭ（３０ｇ）に溶解した。２，６−ルチジン（１．７６ｇ）を加えた。溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴中で−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８９ｇ）を１０分間に徐々に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、ラパマイシンの存在を分析して、反応における消費を測定した。１−Ｈ−テトラゾール（１．４４ｇ）を、続いて、ＤＩＥＡ（５．２９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、１：１ ＴＨＦ：ｎ−ヘプタン（体積／体積）中に調製したシリカゲル（２７０ｇ）カラム上に直接加えた。粗反応混合物を１：１ ＴＨＦ：ｎ−ヘプタンで精製した。後に溶離させた生成物を含む画分を収集し、濃縮した。濃縮固体を最小限のＤＣＭに溶解し、７０：３０ ｎ−ヘプタン：アセトン中で充填したシリカゲルカラム（１３５ｇ）上に加えた。カラムを７０：３０ ｎ−ヘプタン：アセトンで溶離させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により同定された、純生成物を含む画分を濃縮した。

［０１００］精製生成物をｔ−ＢＭＥ（９ｇ）に溶解し、１０±１０℃で激しく撹拌しながらｎ−ヘプタン（３６ｇ）に徐々に加えた。沈殿固体を５〜１０℃で１時間以下撹拌し、ろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥した。ＢＨＴ（０．００６ｇ）を固体に加えた。固体をアセトン（２０ｇ）に溶解し、フィルターに通し、濃縮した。残留物をアセトンで２回（各２０ｇ）処理し、毎回濃縮して乾燥した。生成物を真空中５０℃以下で１８時間以下乾燥して、２．５ｇのゾタロリムスを得た。

［０１０１］上の方法は、ステップ１ａにおいて非求核剤としての２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジン（２，３，５−トリメチルピリジン）の存在下でラパマイシンを用いて実施した場合、許容できる純度であったが、より低い収率のゾタロリムスを生成させた。

［０１０２］実施例４ ワンポット合成法により調製したゾタロリムスの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製

［０１０３］この実施例では、ゾタロリムスを本発明のワンポット合成法を用いてラパマイシンから調製し（ＤＣＭを用いて）、次いで、ＨＰＬＣを用いた精製のさらなるラウンドに供した。

［０１０４］ラパマイシン（３．７５ｇ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１５ｇ）に溶解し、次いで、２，６−ルチジン（０．８８ｇ）を加えた。溶液をアセトニトリル−ドライアイス浴中で−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４５ｇ）を１０分間に徐々に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、１−Ｈ−テトラゾール（０．７２ｇ）を、続いて、ＤＩＥＡ（２．６５ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで、ヘプタン７０：３０ ｎ−ヘプタン：アセトン中に調製したシリカゲル（１１５ｇ）カラム上に直接加えた。粗反応混合物を７０：３０ ｎ−ヘプタン：アセトンで精製した。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。

［０１０５］濃縮固体をアセトニトリル−水に溶解した。Ｃ−１８ＴｅｃｈｎｉＫｒｏｍカラム（５ｃｍ×２５ｃｍ）上に加え、０．１％ＢＨＴを含む６４：３６ アセトニトリル−水で溶離させた。画分を逆相（ＲＰ）−ＨＰＬＣにより分析し、生成物画分をプールし、濃縮して、アセトニトリルを除去した。生成物を酢酸エチル又は酢酸イソプロピルで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。

［０１０６］精製生成物をｔ−ＢＭＥ（４．５ｇ）に溶解し、約１０℃で激しく撹拌しながらｎ−ヘプタン（１８ｇ）に徐々に加えた。沈殿固体を５〜１０℃で１時間以下撹拌し、ろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、窒素を用いて漏斗上で乾燥した。ＢＨＴ（０．００５ｇ）を固体に加えた。固体をアセトン（２０ｇ）に溶解し、フィルターに通し、濃縮した。残留物をアセトンで２回処理し（２０ｇ）、毎回濃縮して乾燥した。生成物を真空中５０℃以下で１８時間以下乾燥して、１．２ｇの高品質のゾタロリムスを得た。

［０１０７］実施例５ ワンポット合成法により調製したゾタロリムスの安定性分析

［０１０８］この実施例では本発明の方法により調製されたゾタロリムスを抗酸化剤を用いて安定化できることを示す。

［０１０９］ワンポット法により調製したゾタロリムスのいくつかのロットは、時間の経過とともに力価を著しく失った。力価損失は温度上昇でより高かったが、不純物プロファイルの明らかな変化はなかった。表２に種々の時間間隔及び温度条件でのゾタロリムスのロットの力価を示す。例えば、室温（２５℃）の密閉容器中でさえも、力価は３カ月間にわたり９５．１％から６９．８％に低下した。この損失は、４０℃で保管した場合、密閉容器中で悪化し、ほんの２カ月間で９６．０％から３７．４％になった。

［０１１０］その後の調査により、この力価の損失は複数の分解生成物をもたらす分子の酸化的分解に起因していたことが明らかになった。この酸化を防止するためにフェノール系抗酸化剤を用いて安定性試験を実施したところ、ＢＨＴが適切な化合物と特定された。表３及び４に種々の濃度（重量／重量で表した％）及び温度でＢＨＴを用いた安定性データを示す。例えば、４０℃では、０．５％ＢＨＴは約３カ月間にわたり力価を初期の９６．５％から９５．９％の最終力価まで維持したが、ＢＨＴの非存在下での同様の条件下では、力価は９６％からほんの２カ月後に３７．４％に激減した。

［０１１１］これらの安定性試験により、ゾタロリムスの純度、力価及び安定性を維持するためには、ＢＨＴのような抗酸化剤の添加が非常に重要であることが確認される。

［０１１２］実施例６ ゾタロリムス平衡異性体の分離及び特性解析

［０１１３］Ｃ−１８又はフェニルカラム上のゾタロリムスの逆相分析により、７員環オキセパン（２）異性体と比較して早く溶離した主要な異性体は、６員環ピラン形であり、副次的成分であるオキセパン異性体は３〜４分後に溶離したことが示された。順相ＨＰＬＣ（シリカゲル−ＹＭＣ Ｃｏ．Ｌｔｄ；京都、日本）では、２つの形態はベースライン分離を示さなかった。しかし、オキセパン形はピラン形の直前に溶離した。

［０１１４］この平衡を実証するために、ｐＨ４の逆相フェニルカラム上へのゾタロリムスの複数回のＨＰＬＣ注入により、各形態を分離した。次いで、分離された各形態を再注入して、種々の間隔でそれらの平衡を試験した。試験により、ピラン形は３〜４日で平衡状態に到達したが、オキセパン形（副次的成分）はほぼ６日後でさえ完全には平衡に達しなかったことが示された。試験中、開環酸（ｏｐｅｎ ｒｉｎｇ ａｃｉｄ）のある程度の生成があった。表５（緩衝液を含む）及び表６（緩衝液を含まない）に示すこの試験の結果は、２つの形態は平衡状態にあり、ピラン形が熱力学的により安定であることを明確に示している。

［０１１５］アセトニトリル／水の溶媒混合物中で非緩衝条件下でも試験を実施した。非緩衝媒体中水中６６％アセトニトリルを用いてＣ−１８ Ａｌｔｉｍａカラム（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）上へのゾタロリムスの複数回の注入を行った。ピラン及びオキセパン形を収集した。これらの形態をＣ−１８カラム上に再注入して、種々の間隔で平衡比を試験した。表４及び５に示すこれらのデータから、２異性体間の平衡化が速やかであり、約７〜８時間以内に完結することが示唆された。これらの所見は、ゾタロリムスは約１０：１のピラン（１）対オキセパン（２）形の平衡混合物で存在することを確認するものであった。

［０１１６］前記の詳細な説明及び付随する実施例は、単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物によってのみ規定される発明の範囲に対する制限と解釈すべきでないと理解される。開示された実施形態の様々な変更及び修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、調合及び／又は本発明の使用の方法に関するものを制限なしに含む、そのような変更及び修正は、その精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。

［０１１７］特に示さない限り、すべての参考文献は、参照によりそれらの全部が本明細書に組み込まれる。

［０１１８］参考文献
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本発明によるゾタロリムスを調製するワンポット法の実施形態の流れ図を示す。 本発明によるゾタロリムスを調製するワンポット法の実施形態の流れ図を示す。

［００２７］第１の態様において、本発明は、式Ｉ
（式Ｉ）
の分子を調製する方法であって、
第１のステップ（ａ）において式ＩＩ
（式ＩＩ）
の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＩＩＩ
（式ＩＩＩ）
の分子を生成させ、次いで、第２のステップ（ｂ）において式ＩＩＩの分子を式ＩＶ
（式ＩＶ）
の分子と反応させる、方法を提供する。
［式中、
Ｒ_１は、＝Ｏ及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏであり、
Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル及びヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。

［００６９］式Ｉ
（式Ｉ）
の分子を調製するために、
式ＩＩ
（式ＩＩ）
［式中、
Ｒ_１は、＝Ｏ又は（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ_２及びＲ_５は、独立にＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６又は−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６であり、
Ｒ_３は、＝Ｏ若しくはＯＲ_５であるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
Ｒ_４は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基又は複素環基であり、
Ｒ_７及びＲ_８は、独立にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏである］をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＩＩＩ
（式ＩＩＩ）
の分子を生成させて、ステップ（ａ）を完結させ、
次いで、それを式ＩＶ
（式ＩＶ）
［式中、
Ｒ_９及びＲ_１０は、独立にＨ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される］
の分子と反応させて、ステップ（ｂ）を完結させる。

Claims (50)

1. 式Ｉ
   
   の分子を調製する方法であって、
   （ａ）式ＩＩ
   
   の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＩＩＩ
   
   の分子を生成させるステップと、
   （ｂ）式ＩＩＩの分子を式ＩＶ
   
   の分子と反応させるステップと、
   を含む方法
   ［式中、
   Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
   Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
   Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
   Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
   Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏであり、
   Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ及びその組合せからなる群から独立に選択される］。
2. ワンポットで実施する、請求項１に記載の方法。
3. ステップ（ａ）を非求核塩基の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
4. 前記非求核塩基が、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記置換ピリジンが、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジンを含む、請求項４に記載の方法。
6. ステップ（ａ）を溶媒の存在下で実施する、請求項３に記載の方法。
7. 前記溶媒が酢酸イソプロピル又はジクロロメタンを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記溶媒が、ステップ（ｂ）の前又はステップ（ｂ）中に酢酸イソプロピルに交換されるジクロロメタンを含む、請求項６に記載の方法。
9. Ｒ_１０がＨであり、Ｒ_９がＨ、メチル及びフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
10. Ｒ_９及びＲ_１０がＨである、請求項１に記載の方法。
11. ステップ（ｂ）を溶媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
12. 前記溶媒が非プロトン性溶媒を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記非プロトン性溶媒が、ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、四塩化炭素、ジオキサン、フルオロトリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は炭酸プロピレンを含む、請求項１２に記載の方法。
14. ステップ（ｂ）をジイソプロピルエチルアミン並びに酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
15. ステップ（ｂ）をジイソプロピルエチルアミン及び酢酸イソプロピル又はジクロロメタンのいずれかの存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
16. Ｒ_１が＝Ｏであり、
    Ｒ_２がＨであり、
    Ｒ_３が＝Ｏであり、
    Ｒ_４がＨである、
    請求項１に記載の方法。
17. 式Ｖ
    
    の分子を調製する方法であって、
    （ａ）式ＶＩ
    
    の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式ＶＩＩ
    
    の分子を生成させるステップと、
    （ｂ）式ＶＩＩの分子を式ＩＶ
    
    の分子と反応させるステップと、
    を含む方法
    ［式中、
    Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ及びその組合せからなる群から独立に選択される］。
18. ワンポットで実施する、請求項１７に記載の方法。
19. ステップ（ａ）を非求核塩基の存在下で実施する、請求項１７に記載の方法。
20. 前記非求核塩基が、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記置換ピリジンが、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジンを含む、請求項２０に記載の方法。
22. ステップ（ａ）を溶媒の存在下で実施する、請求項２０に記載の方法。
23. 前記溶媒が酢酸イソプロピル又はジクロロメタンを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、ステップ（ｂ）の前又はステップ（ｂ）中に酢酸イソプロピルに交換される、請求項２２に記載の方法。
25. Ｒ_１０がＨであり、Ｒ_９がＨ、メチル及びフェニルからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
26. Ｒ_９及びＲ_１０がＨである、請求項１７に記載の方法。
27. ステップ（ｂ）を溶媒の存在下で実施する、請求項１７に記載の方法。
28. 前記溶媒が非プロトン性溶媒を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記非プロトン性溶媒が、ペルフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、四塩化炭素、ジオキサン、フルオロトリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は炭酸プロピレンを含む、請求項２８に記載の方法。
30. ステップ（ｂ）をジイソプロピルエチルアミン及び酢酸イソプロピル又はジクロロメタンのいずれかの存在下で実施する、請求項１７に記載の方法。
31. 式ＩＩＩ
    
    の分子を調製する方法であって、
    式ＩＩ
    
    の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること、
    を含む方法
    ［式中、Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
    Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
    Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
    Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
    Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏである］。
32. トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応を非求核塩基の存在下で実施する、請求項３１に記載の方法。
33. 前記非求核塩基が、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを含む、請求項３２に記載の方法。
34. 前記置換ピリジンが、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジンを含む、請求項３３に記載の方法。
35. 式Ｉ
    
    の分子を調製する方法であって、
    式ＩＩＩ
    
    の分子を式ＩＶ
    
    の分子と反応させること、
    を含む方法
    ［式中、Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
    Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
    Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
    Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
    Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏであり、
    Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ及びその組合せからなる群から独立に選択される］。
36. 式ＩＶの分子を用いて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施する、請求項３５に記載の方法。
37. Ｒ_１０がＨであり、Ｒ_９がＨ、メチル及びフェニルからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
38. Ｒ_９及びＲ_１０がＨである、請求項３５に記載の方法。
39. 式ＶＩＩ
    
    の分子を調製する方法であって、
    式ＶＩ
    
    の分子をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること、
    を含む方法。
40. 非求核塩基の存在下で実施する、請求項３９に記載の方法。
41. 前記非求核塩基が、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンを含む、請求項４０に記載の方法。
42. 前記置換ピリジンが、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，４，６−コリジンを含む、請求項４１に記載の方法。
43. 式Ｖ
    
    の分子を調製する方法であって、
    式ＶＩ
    
    の分子を式ＩＶ
    
    の分子と反応させること、
    を含む方法
    ［式中、Ｒ_９及びＲ_１０は、Ｈ、アルケニル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバメート、尿素、チオカルボニル、ホウ酸、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザ及びその組合せからなる群から独立に選択される］。
44. 式ＩＶの分子を用いて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施する、請求項４３に記載の方法。
45. Ｒ_１０がＨであり、Ｒ_９がＨ、メチル及びフェニルからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
46. Ｒ_９及びＲ_１０が両方ともＨである、請求項４３に記載の方法。
47. 式Ｉ
    
    の分子及び抗酸化剤を含む組成物
    ［式中、
    Ｒ_１は、＝Ｏ（Ｈ，Ｈ）及び（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され、
    Ｒ_２及びＲ_５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ_６及び−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_６からなる群から独立に選択され、
    Ｒ_３は、＝Ｏ及びＯＲ_５からなる群から選択されるか、又はＲ_２及びＲ_３は、統合すると式Ａ−Ｃ（Ｒ_７）（Ｒ_８）−Ｏ−Ｂの部分を形成することができ、Ａは炭素２８に結合した酸素への結合であり、Ｂは上で定義したように炭素２８への結合であり、
    Ｒ_４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール基及び複素環基からなる群から選択され、
    Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ_７及びＲ_８は、統合すると＝Ｏである］。
48. 前記抗酸化剤が、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン、ＤＬ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコビル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール若しくはフマル酸又はその組合せを含む、請求項４７に記載の組成物。
49. 式Ｖ
    
    の分子
    及び抗酸化剤を含む組成物。
50. 前記抗酸化剤が３，５−ジ−ｔｅｒｔ−４−ブチルヒドロキシトルエン、ＤＬ−α−トコフェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコビル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、フマル酸、，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール又はその組合せを含む、請求項４９に記載の組成物。