KR20150056880A - 시롤리무스의 테트라졸 유도체의 원 포트 합성 - Google Patents

시롤리무스의 테트라졸 유도체의 원 포트 합성 Download PDF

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KR20150056880A
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Abstract

본 발명은 현재 이용가능한 합성을 개선시키는 조타롤리무스 및 다른 라파마이신 유도체를 대규모로 수득하기 위한 단일 단계, 원-포트(one-pot) 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 건조된 라파마이신을 이소프로필아세테이트에 용해시켰다. 냉각하고 2,6-루티딘을 첨가한 후, 트리플산 무수물을 -30℃에서 서서히 첨가하였다. 염을 여과하여 제거하였다. 테트라졸, 이어서 3급-염기 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 실온에서 항온처리한 후, 생성물을 농축시키고, THF/헵탄을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 생성물을 수집하고, 농축시키고, 아세톤/헵탄 칼럼을 사용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켰다. 생성물을 t-BME에 용해시키고, 헵탄으로 침전시켰다. 고체를 아세톤에 용해시키고, 부틸화-히드록시 톨루엔으로 처리하고, 용액을 농축시켰다. 당해 방법을 아세톤으로 2회 반복하여 용매를 제거한다. 하나 이상의 안정화제, 예를 들면, BHT를 0.5%로 첨가하고, 건조시켰다.

Description

시롤리무스의 테트라졸 유도체의 원 포트 합성{ONE POT SYNTHESIS OF TETRAZOLE DERIVATIVES OF SIROLIMUS}
관련 출원의 상호 참조
해당 사항 없음
연방 정부가 후원하는 연구 또는 개발에 관련된 진술
해당 사항 없음
컴팩트 디스크로 기탁된 물질의 인용 참조
해당 사항 없음
본 발명은 라파마이신의 유사체를 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다. 유사체는 항-증식성 및 면역-조절 용도에 유용하다.
도입
시롤리무스
모아이(moai)가 주시한 바와 같이, 1964년에 캐나다 원정대는 강력한 면역억제, 항진균성 및 항-세포 증식 분자를 생성하는 진균을 발견하기 위해 토양을 파헤쳤다. 이스터 섬에서 캐나다의 연구실로, 진균을 서렌 세갈(Suren Sehgal)이 입수하고, 1972년에 진균 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 정제된 화합물의 특성을 규명하였지만, 이 발견은 회사의 실행 우선 순위로부터 밀려나 포기되었다. 세갈은 1987년에 연구를 부활시키고, 면역억제제로서 화합물을 개발하였다. 오늘날, 라파마이신(이후에, 이스터 섬 원주민들이 알고 있는 그들의 고국 명칭인 라파 누이(Rapa Nui)를 따라 명명됨)을 기관 이식의 위험 및 스텐트의 부작용을 감소시키는데 사용되고, 항종양 약제로서 연구되고 있다.
또한 시롤리무스로 공지된 라파마이신은 진균 성장을 억제하는, 특히 시험관내 및 생체내 모두에서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대항하는 마크로사이클릭 트리엔 항생제이다(참조: Baker et al., 1978; Sehgal, 1975; Sehgal, 1976; Sehgal et al., 1975; Vezina et al., 1975). 시롤리무스 단독(참조: Surendra, 1989) 또는 피시바닐과의 조합물(Eng, 1983)은 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. 1977년에, 시롤리무스는 알레르기성 뇌척수염(다발경화증에 대한 모델), 보조관절염, 및 류마티스 관절염에 대한 실험적 모델에서 면역억제제로서 효과적인 것으로 나타났다(참조: Martel et al., 1977). 시롤리무스는 또한 IgE-유사 항체의 형성을 효과적으로 억제한다(참조: Martel et al., 1977). 이의 구조는 하기에 도시한다(VI).
오늘날 조타롤리무스로 잘 알려져 있는 ABT-578[40-에피-(1-테트라졸릴)-라파마이신]은 시롤리무스로부터 유도된 반-합성 마크롤라이드 트리엔 항생제이다. 조타롤리무스는 이의 전구체 조타롤리무스와 유사한 T-세포 림프구 증식의 강력한 억제제이다. 조타롤리무스는 심혈관 스텐트, 특히 약물-용리 스텐트(DES's)를 피복하여 재협착을 최소화하는 예외적인 적용이 밝혀졌다(참조: Mollison et al., 2003). 조타롤리무스는 2개의 이성체성 형태, 주요 피란(10 위치에서 6-원 이성체; 1) 및 소수 옥세판 이성체(9 위치에서 7원 이성체; 2)로 존재하고, 이들 둘 다 N-1 이성체이다(참조: Mollison, 2000).
라파마이신의 다른 화학적 변형이 시도되어 왔다. 이들은 라파마이신의 모노- 및 디-에스테르 유도체(참조: Caufield, 1992), 라파마이신의 27-옥심(참조: Failli, 1992a); 라파마이신의 40-옥소 유사체(참조: Caufield, 1991); 바이사이클릭 라파마이신(참조: Kao, 1992a); 라파마이신 이량체(Kao, 1992b); 라파마이신의 실릴 에테르(참조: Failli, 1992b); 및 아릴설포네이트 및 설파메이트(참조: Failli, 1993)의 제조를 포함한다.
이의 항진균성, 면역억제, 및 항-종양 활성 이외에, 시롤리무스는 동물 모델에서 신생내막 증식 뿐만 아니라 사람에서 재협착 속도를 감소시킨다. 시롤리무스는 또한 소염성 효과, 류마티스 관절염의 치료용 제제로서 이의 선택성을 뒷받침하는 특성을 나타낸다. 시롤리무스의 유사체, 예를 들면, 에베롤리무스 및 특히 조타롤리무스로 피복된 스텐트는 임상연구에서 재협착을 방지하는데 효과적이다.
스텐트 및 이식가능한 의학적 장치
스텐트는 여러가지 질환 및 상태, 특히, 죽상경화 질환으로 인한 혈관 또는 관 직경의 심각한 감소를 치료하기 위해 사용되고, 종종 혈관성형술 후 사용된다. 동맥에서 종종 사용되는 동시에, 스텐트는 또한 정맥, 담관, 식도, 기관, 대형 기관지, 요관, 및 요도를 포함하는 다른 구조에서 사용될 수 있다. 스텐트는 영국 치과의사 찰스 스텐트(the English dentist Charles Stent, 1845-1901)의 혁신이다.
유해한 관내강 협착의 치료에 유용한 동시에, 의학적 모순의 경우에서 혈관 스텐트는 또한 이들이 사용되어 치료되는 상태를 재발시키는 위험이 있다. 스텐트는 관내강 내 두꺼운 내피 조직-신생내막의 발달을 야기할 수 있다. 발달 정도는 다양할 수 있고, 신생내막은 (성장하여) 혈관 내강을 폐쇄시킬 수 있고, 이는 재협착의 한 유형이다.
Figure pat00001
시롤리무스 (라파마이신)(VI)
반응식 1
Figure pat00002

조타롤리무스의 이전의 합성
몰리슨(Mollison)은 조타롤리무스를 시롤리무스로부터 생성시키는 몇몇 방법을 나타내었다[참조: Mollison, 2000]. 예를 들면, 시롤리무스의 C-40 히드록시는 트리플레이트의 형성으로 활성화되고, 이어서, 트리플레이트는 칼럼 크로마토그래피로 정제된다. 트리플레이트의 정제 동안, 활성화된 중간체 몇몇은 크로마토그래피 동안 물의 존재 때문에 시롤리무스 및 이의 에피머인 에피-시롤리무스로 되돌아간다. 이어서, 정제된 트리플레이트를 제2 단계에서 테트라졸과 반응시켜 시롤리무스의 40-에피-테트라졸 유도체, 즉, 조타롤리무스를 생성한다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 그러나, 이러한 정제에도, 최종 생성물은 시롤리무스 및 에피-시롤리무스 불순물을 함유할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 라파마이신의 단일 포트 유도체에서 수행되는 방법을 제공하고, 항산화제를 포함하는 이러한 방법으로 제조되는 조성물을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 분자의 제조방법을 제공한다.
제1 단계 (a)에서 화학식 II의 분자를 트리플산 무수물과 반응시켜 화학식 III의 분자를 생성시키고:
이어서, 제2 단계 (b)에서 화학식 III의 분자를 화학식 IV의 분자와 반응킨다.
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 II]
Figure pat00004
[화학식 III]
Figure pat00005
[화학식 IV]
Figure pat00006
상기 화학식들에서,
R1은 =O 및 (H, OH)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R5는 독립적으로 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NHR6 및 -C(=S)OR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 =O 및 (H, OR5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 A-C(R7)(R8)-O-B의 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, A는 탄소 28에 결합된 산소로의 결합이고, B는 탄소 26으로의 결합이고, 이때 R3은 (H, B)이고;
R4는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 C1-C10 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O이고,
R9 및 R10은 독립적으로 H, 알케닐, 알케닐사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬, 알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클릴, 아자, 아미드, 암모늄, 옥사, 티아, 설포닐, 설피닐, 설폰아미드, 포스포릴, 포스피닐, 포스피노, 포스포늄, 케토, 에스테르, 알콜, 카바메이트, 우레아, 티오카보닐, 보레이트, 보란, 보라자, 실릴, 실록시, 실라자 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
방법의 단계 (a)는 비-친핵성 염기, 예를 들면, 2,6-디메틸 피리딘 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 수행된다. 단계 (a)는 또한 용매, 예를 들면, 이소프로필 아세테이트 또는 디클로로메탄에서 수행된다. 몇몇의 양태에서, 디클로로메탄은 단계 (b) 전 또는 단계 (b) 동안 이소프로필 아세테이트로 교환된다.
화학식 IV의 분자에서, R10은 H일 수 있고, R9는 H, 메틸, 또는 페닐이다. 몇몇의 양태에서, R9 및 R10은 H이다.
단계 (b)는 또한 용매, 예를 들면, 비양성자성 용매의 존재하에 수행되고; 비양성자성 용매는, 예를 들면, 퍼플루오로헥산, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 데카히드로나프탈렌, 사염화탄소, 디옥산, 플루오로트리클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸 아민, 이황화탄소, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 피리딘, 2-부타논, 아세톤, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸피롤리디논, 니트로메탄, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 설폴란, 디메틸 설폭사이드, 디이소프로필 에틸 아민, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸아민, N,N-디메틸포름아미드 또는 프로필렌 카보네이트일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 단계 (b)는 디이소프로필 에틸 아민 및, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 수행된다. 다른 양태에서, 단계 (b)는 디이소프로필 에틸 아민 및, 이소프로필 아세테이트 또는 디클로로메탄에서 수행된다.
특정한 양태에서, 화학식 II의 분자는 R1이 =O이고, R2가 H이고, R3이 =O이고, R4가 H이다.
또다른 양태에서, 조타롤리무스는 라파마이신으로부터 본 발명의 신규한 방법에 의해 제조된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 항산화제과 배합된 본 발명의 방법에 의해 제조된 분자의 조성물을 제공한다. 이러한 항산화제는 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 3-3급-부틸-4-히드록시아니솔 또는 2-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 및 푸마르산을 포함한다. 하나의 양태에서, 항산화제는 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 항산화제, 예를 들면, 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 3-3급-부틸-4-히드록시아니솔 또는 2-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 및 푸마르산과 함께 제형화되는 본 발명의 방법에 의해 제조된 조타롤리무스의 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 항산화제는 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔이다.
도 1은 본 발명에 따라 조타롤리무스를 제조하는 원-포트(one-pot) 방법의 양태의 흐름도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 조타롤리무스를 제조하는 원-포트 방법의 양태의 흐름도를 나타낸다.
본 발명은 이전 방법의 시롤리무스 및 에피-시롤리무스 불순물을 실질적으로 제거하고, 약제의 효율적인 제조방법을 제시하는, C-40 위치에서 시롤리무스의 테트라졸 유사체, 조타롤리무스의 제조를 위한 원-포트 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 트리플레이트를 용매로서 이소프로필아세테이트(IPAc) 또는 디클로로메탄(DCM)에서, 비-친핵성 염기, 예를 들면, 2,6-루티딘, 또는 다른 치환된 피리딘, 예를 들면, 2,6-디-3급-부틸피리딘 또는 2,4,6-콜리딘, 피리딘, 또는 후니그 염기 디이소프로필에틸 아민(DIEA)의 존재하에 생성한다. IPAc가 트리플레이트 형성 동안 용매로서 사용되는 경우, 염을 여과할 수 있고, 트리플레이트 용액을 테트라졸과 DIEA의 존재하에 반응시킨다. DCM이 트리플레이트 형성 동안 용매로서 사용되는 경우, 용매를 IPAc로 교체한다. 후속적으로, 테트라졸과의 SN2 반응은 IPAc 및 테트라졸에서 염기로서 DIEA를 사용하여 수행된다. 용매의 제거 후 조 생성물을 THF/헵탄 이어서 헵탄/아세톤에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물은 t-부틸 메틸 에테르(t-BME)/헵탄으로 처리하여 고체로서 분리될 수 있다. 이에 따라 수득된 조타롤리무스는 실온에서 불안정하지만, 항산화제, 예를 들면, BHT(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀, 부틸화 히드록시 톨루엔), 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀(DEP), 2,6-디-t-부틸-4-메톡시페놀(DMP)를 첨가하여 안정화될 수 있다.
원-포트 방법의 현저한 이점은 다음을 포함한다:
1. 이전 방법에서 최종 생성물의 불순물의 상당한 공급원이 되는 트리플레이트의 정제 제거;
2. THF:헵탄에서 당해 방법의 조 생성물을 정제함에 의해 SN2 반응 동안 형성된 시롤리무스 및 에피-시롤리무스 부산물 수준의 추가의 감소;
3. 용이하게 회수하고 재사용될 수 있어서 이전 방법에 관련된 비용 및 환경적 염려를 감소시킬 수 있는 SN2 반응에서 비양성자성 용매의 사용;
4. t-BME에 용해시키고 헵탄을 첨가함에 의해 또는 반대의 첨가 방법으로 생성물의 용이한 분리 및 정제;
5. 항산화제를 첨가함에 의해 깨끗한 생성물의 용이한 안정화; 및
6. 아세토니트릴 또는 아세토니트릴:물에서 동결건조에 의해 용이한 분리.
정의
"프로드럭"은, 예를 들면, 생체내에서 혈액 중 가수분해에 의해 모 생성물로 신속하게 변형되는 화합물을 언급한다. 상세한 논의는 문헌을 참조한다(참조: Higuchi and Stella, 1987; Roche, 1987).
"약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 부적합한 독성, 자극 및 알러지 반응 없이 사람 및 하등 포유동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 안전한 의학적 판단의 범주내에 있고, 합리적인 이익/위험 비에 적합하고, 이의 의도된 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 언급하고, 뿐만 아니라 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태이다. 본 발명의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 프로드러그는 본 발명의 화합물의 C-31 히드록실 그룹의 프로드럭 에스테르이다.
"프로드럭 에스테르"는 생리학적 상태하에서 가수분해되어 수개의 에스테르-형성 그룹을 언급한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예는 아세틸, 에타노일, 피발로일, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 메톡시메틸, 인다닐 등 뿐만 아니라 천연 또는 비-천연-발생 아미노 산의 본 발명의 화합물의 C-31 히드록실 그룹으로의 결합으로 유도되는 에스테르 그룹을 포함한다.
"치료학적 물질"은 적합한 투여로 적합하게 피험자에게 투여되는 경우 피험자에서 유익한 효과는 나타내는 물질을 의미한다.
치환체 또는 변수(예를 들면, 아릴, 알콕실, R1, R2, R3, R5, R6 등)가 화학식에서 1회 이상 존재하는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 변수 또는 치환체 정의는 각각 존재하는 경우 모든 다른 곳에 존재하는 것에서의 정의에 독립적이다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 본 발명의 화합물의 성분이고, 이러한 조합은 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
R1(예를 들면, (H, OR6))와 같은 치환체의 정의에 사용되는 괄호의 명명법은 관련 원자의 원자가 둘 다에서 치환체를 반영하도록 의도된다. 발명은 특정한 이성체에 제한되지 않고, 괄호에서 잔기의 순서는 특정한 배치를 제시하지 않는다.
"아실옥시"는 -OC(O)-(알킬) 및 -OC(O)-(아릴)을 의미한다.
"알케닐"은 단독 또는 조합되어 하나 이상의 이중결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 알케닐 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 이소-부틸레닐, 시스-2-펜테닐, 트랜스-2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1-옥테닐, 데세닐, 도데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 시스- 및 트랜스-9-옥타데세닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 2,3-펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 및 9,12,15-옥타데카트리에닐을 포함한다.
"알콕실"은 산소에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
"알킬"은 단독 또는 조합되어 1 내지 약 22개의 탄소원자, 약 1 내지 약 18개의 탄소원자 또는 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실을 포함한다.
"알킬사이클로알케닐" 및 "알케닐사이클로알케닐"은 상기한 알킬 또는 알케닐 라디칼에 의해 치환된 상기한 사이클로알케닐 라디칼을 의미한다. 알킬사이클로알케닐 및 알케닐사이클로알케닐 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 1-메틸-2-사이클로펜틸, 1-헥실-2-사이클로펜테닐, 1-에틸-2-사이클로헥세닐, 1-부틸-2-사이클로헥세닐, 1-(9-옥타데세닐)-2-사이클로헥세닐 및 1-(2-펜테닐)-2-사이클로헥세닐을 포함한다.
"알킬사이클로알킬" 및 "알케닐사이클로알킬"은 상기한 알킬 또는 알케닐 라디칼에 의해 치환된 상기한 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 알킬사이클로알킬 및 알케닐사이클로알킬 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 2-에틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로펜틸, 1-헥실사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-(9-옥타데세닐)사이클로펜틸 및 1-(9-옥타데세닐)사이클로헥실을 포함한다.
"알키닐"은 단독 또는 조합되어 하나 이상의 삼중결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 알키닐 그룹의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐(프로파르길), 1-부티닐, 1-옥티닐, 9-옥타데시닐, 1,3-펜타디이닐, 2,4-펜타디이닐, 1,3-헥사디이닐, 및 2,4-헥사디이닐을 포함한다.
"아미노"는 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(아릴)2, 및 -NH(아릴)을 의미한다.
"아르알킬"은 단독 또는 조합되어 하나의 수소원자가 상기한 아릴 라디칼에의해 치환된 상기한 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸 등이다.
"아릴"은 단독 또는 조합되어 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클, 알콕시아릴, 알크아릴, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아민, 시아노, 니트로, 알킬티오, 페녹시, 에테르, 트리플루오로메틸 등, 예를 들면, 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(3급-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 단독 또는 조합되어 하나 이상의 이중 결합을 갖는 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다.
"사이클로알케닐알킬"은 상기한 사이클로알케닐 라디칼에 의해 치환된 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알케닐알킬 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 2-사이클로헥센-1-일메틸, 1-사이클로펜텐-1-일메틸, 2-(1-사이클로헥센-1-일)에틸, 3-(1-사이클로펜텐-1-일)프로필, 1-(1-사이클로헥센-1-일메틸)펜틸, 1-(1-사이클로펜텐-1-일)헥실, 6-(1-사이클로헥센-1-1-일)헥실, 1-(1-사이클로펜텐-1-일)노닐 및 1-(1-사이클로헥센-1-일)노닐을 포함한다.
"사이클로알킬"은 단독 또는 조합되어 3 내지 약 10, 바람직하게는 3 내지 약 8, 가장 바람직하게는 3 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 사이클로알킬 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 및 퍼히드로나프틸을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 상기한 사이클로알킬 라디칼에 의해 치환된 상기한 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, (4-이소프로필사이클로헥실)메틸, (4-t-부틸-사이클로헥실)메틸, 3-사이클로헥실프로필, 2-사이클로헥실메틸펜틸, 3-사이클로펜틸메틸헥실, 1-(4-네오펜틸사이클로헥실)메틸헥실, 및 1-(4-이소프로필사이클로헥실)메틸헵틸을 포함한다.
"사이클로알킬사이클로알킬"은 상기한 또다른 사이클로알킬 라디칼에 의해 치환된 상기한 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬사이클로알킬 라디칼의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실사이클로펜틸 및 사이클로헥실사이클로헥실을 포함한다.
"할로겐"은 플루오로-, 클로로-, 브로모- 및 요오도-를 포함한다.
"헤테로사이클"은 안정한 5- 내지 7-원 모노- 또는 바이사이클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 포함하고, 이는 포화되거나 불포화되고, 탄소원자 및 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있고, 바이사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 벤젠 환에 융합된다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 생성하는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 원소의 예는 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 푸릴, 및 티에닐을 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로원자에 부착된 탄소원자가 헤테로원자에 의해, C1-C6 알킬, 아릴, 히드록실, C1-C6 알콕실, 아실옥시, 아미노, N-아실아미노, 니트로 및 할로겐일 수 있는 1 내지 4개의 원에 의해 직접적으로 치환되지 않는 방법으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릭"은 환에서 탄소 이외에, 하나 이상의 다른 종류의 원자를 포함하는 환 구조를 의미한다. 다른 종류의 원자는 가장 일반적으로 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로사이클릭의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 피페리딜, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 그룹을 포함한다.
"케톤"은 -C(O)-를 의미한다.
"N-아실아미노"는 -NHC(O)-(알킬) 및 -NHC(O)-(아릴)을 의미한다.
"질소-함유 헤테로사이클"은 환의 2개의 탄소 및 하나의 질소가 또한 15-원의 마크로사이클릭 리간드의 부분인 환 구조를 의미한다. 환 10 구조는 약 2 내지 약 20개 또는 약 4 내지 약 10개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않고, 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나 포화될 수 있고, 또한 15-원의 마크로사이클릭 리간드의 부분이 아닌 환의 부분에서 질소, 산소 및/또는 황 원자를 함유할 수 있다.
"포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 사이클릭"은 환의 2개의 탄소가 또한 15-원 마크로사이클릭 리간드의 일부인 융합된 환 구조를 의미한다. 환 구조는 약 3 내지 약 20개의 탄소원자 또는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 또한 탄소 이외에 다른 종류의 원자 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 종류의 원자는 가장 통상적으로 질소, 산소 및 황을 포함한다. 환 구조는 또한 하나 이상의 환을 포함할 수 있다.
"포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 환 구조"는 환의 하나의 탄소가 또한 15-원의 마크로사이클릭 리간드의 일부인 환 구조를 의미한다. 환 구조는 약 3 내지 약 20개 또는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 또한 질소, 산소 및/또는 황 원자를 포함할 수 있다.
발명의 실시
화학식 I의 분자를 제조하기 위해, 화학식 II의 분자를 트리플산 무수물과 반응시켜 화학식 III의 분자를 제조하여 단계 (a)를 완료하고:
이어서, 이를 화학식 IV의 분자와 반응시켜 단계 (b)를 완료한다.
화학식 I
Figure pat00007
화학식 II
Figure pat00008
화학식 III
Figure pat00009
화학식 IV
Figure pat00010
상기 화학식들에서,
R1은 =O, 또는 (H, OH)이고;
R2 및 R5는 독립적으로 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NHR6, 또는 -C(=S)OR6이고;
R3은 =O 또는 (H, OR5)이거나; R2 및 R3은 함께 A-C(R7)(R8)-O-B의 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, A는 탄소 28에 결합된 산소로의 결합이고, B는 탄소 26으로의 결합이고, 이때 R3은 (H, B)이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R6은 C1-C10 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬이거나, R7 및 R8은 함께 =O이고,
R9 및 R10은 독립적으로 H, 알케닐, 알케닐사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬, 알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬사이클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클릴, 아자, 아미드, 암모늄, 옥사, 티아, 설포닐, 설피닐, 설폰아미드, 포스포릴, 포스피닐, 포스피노, 포스포늄, 케토, 에스테르, 알콜, 카바메이트, 우레아, 티오카보닐, 보레이트, 보란, 보라자, 실릴, 실록시, 실라자, 또는 이들의 조합물이다.
단계 (a)
화학식 II의 분자에서, R1은 바람직하게는 O이고, R2는 바람직하게는 H이고, R3은 바람직하게는 O이고, R4는 바람직하게는 H이다.
염기
단계 (a)는 비-친핵성 염기, 바람직하게는 2,6-디메틸 피리딘 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 수행된다.
용매
당해 단계는 또한 용매의 존재하에, 예를 들면, 이소프로필 아세테이트 또는 디클로로메탄의 존재하에 수행된다. 용매가 디클로로메탄인 경우, 단계 (b) 전 또는 단계 (b) 동안 이소프로필 아세테이트로 교환될 수 있다.
단계 (b)
화학식 IV의 분자에서, R10은 바람직하게는 H이고, R9는 H, 메틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나이고, 보다 바람직하게는, R9 및 R10은 H이다.
용매
단계 (b)는 또한 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 비양성자성 용매의 예는 퍼플루오로헥산, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 데카히드로나프탈렌, 사염화탄소, 디옥산, 플루오로트리클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 트리에틸 아민, 이황화탄소, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 피리딘, 2-부타논, 아세톤, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸피롤리디논, 니트로메탄, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 설폴란, 디메틸 설폭사이드, 디이소프로필 에틸 아민, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸아민, N,N-디메틸포름아미드 및 프로필렌 카보네이트를 포함한다. 다른 비양성자성 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 비양성자성 용매는 디이소프로필 에틸 아민, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸아민, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 가장 바람직하게는 이소프로필 아세테이트 또는 디클로로메탄과 함께 디이소프로필 에틸 아민이다.
반응식 2는 본 발명의 바람직한 양태의 요약을 나타내고; 도 1은 조타롤리무스를 제조하기 위한 원-포트 방법에서 단계를 요약하는 흐름도를 나타낸다. 제1 양태에서, 시롤리무스(시판되거나 문헌에 기재된 바와 같이 제조(참조: Paiva et al., 1991; Sehgal et al., 1975; Vezina et al., 1975)는 DCM:톨루엔(예를 들면, 1:2)에 용해시킨다(100). 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고(105), 아조-건조(azeo-drying) 공정(105)을 1-5회 이상, 보다 바람직하게는 2-4회 이상, 가장 바람직하게는 2회, 바람직하게는 DCM:톨루엔을 사용하여 반복한다. 수득한 발포성 고체를 IPAc에 용해시키고(110), 이어서, 2,6-루티딘을 첨가한다(115). 용액을 -30℃로 냉각시킨다(115). 이어서, 트리플산 무수물을 용액에 서서히 첨가한다(115). 반응 혼합물을 교반한 후, 용액을 질소 하에 여과한다. 회수된 염(120)을 IPAc로 세척한다(125). 염으로 1-H-테트라졸 및 DIEA를 첨가한다(130). 반응 혼합물을 실온에서(예를 들면, 22 내지 25℃) 교반하고(135), 이어서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 예를 들면, 실리카 겔 칼럼을 사용하고, 예를 들면, 용리하기 위해 1:1 THF:헵탄을 사용하여 정제한다(140). 분획을 N-1 이성체(N-2 이성체보다 서서히 용리함)에 대해 모니터링하고, 풀링(pooling)하고, 농축시켜 오일을 형성한다. 오일을 최소 DCM에 용해시키고, 용액을, 예를 들면, 65:35 헵탄:아세톤으로 채워진 실리카 겔 칼럼에 적재시켰다(145). 칼럼을, 예를 들면, 65:35 헵탄:아세톤으로 용리하고, 순수한 생성물에 대해 모니터링된 분획을 풀링하고, 농축시켰다(150).
반응식 2
조타롤리무스를 합성하기 위한 원-포트 방법의 요약
Figure pat00011
정제된 생성물을 t-BME에 용해시키고, 이어서, n-헵탄을 서서히 가하여 용액을 격렬하게 교반하면서 침전물을 형성시킨다(150). 침전된 고체를 5 내지 10℃에서 교반하고, 여과하고, 다시 헵탄으로 세척하고, 깔때기에서 질소를 사용하여 건조시켰다. 생성물을 아세톤에 용해시키고, BHT로 처리한다(155). 용액을 농축시키고, 아세톤에 용해시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 이어서, 생성물을 진공하에 47℃에서 건조시켰다(160).
제2 바람직한 양태에서, 도 2에 기재된 흐름도에서, 시롤리무스를 DCM에 용해시켰다(200, 205). 이어서, 2,6-루티딘을 첨가하고, 용액을 -30℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물을 서서히 첨가하였다(210). 반응 혼합물(215)을 혼합하고, 테트라졸을 첨가하고, 이어서, DIEA를 첨가한다(220). 반응 혼합물을 약 25℃에서 배양하고(225), 이어서, 예를 들면, 1:1 THF:n-헵탄(v/v)으로 제조된 실리카 겔 칼럼 상에 적재시킨다(230). 조 반응 혼합물을 1:1 THF:n-헵탄으로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켰다(235). 농축된 고체를 최소 DCM에 용해시키고, 예를 들면, 70:30 n-헵탄:아세톤에 충전된 실리카 겔 칼럼에 적재한다(240). 칼럼을 용리하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다(245). 정제된 생성물을 t-BME에 용해시키고, n-헵탄에 서서히 첨가하였다(250). 침전된 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 건조시켰다(255). BHT를 고체로 첨가하고, 고체를 아세톤에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다(260). 잔사를 아세톤으로 2회 처리하고(260), 각 시간마다 농축하면서 건조시켰다. 이어서, 생성물을 진공하에 건조시켰다(260).
제3 양태에서, 시롤리무스(라파마이신)를 디클로로메탄에 용해시켰다. 2,6-루티딘을 첨가하고, 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 트리플산 무수물을 서서히 첨가한다. 반응을 교반한 후, 용액을 10℃로 가온한다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 IPAC에 용해시켰다. 1-H-테트라졸, 이어서, DIEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 22 내지 25℃에서 교반한다. 이어서, 용액을 농축시키고, 예를 들면, 1:1 THF:헵탄으로 용리되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한다. N-1 이성체를 함유하는 분획을 수집하고, 풀링하고, 농축시켰다. 수득한 오일을 최소 DCM에 용해시키고, 예를 들면, 65:35 헵탄:아세톤에 충전된 실리카 겔 칼럼에 적재한다. 칼럼을 헵탄:아세톤에 용리하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 농축물을 t-BME에 용해시키고, n-헵탄에 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이어서, 침전물을 5 내지 10℃에서 1시간 이하 동안 교반하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 깔때기에서 질소를 사용하여 건조시켰다. BHT를 고체에 첨가하고, 혼합물을 아세톤에 용해시켰다. 이어서, 용액을 필터로 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 2회 이상 처리하고, 각 시간마다 농축하면서 건조시켰다. 최종 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시켰다.
상이한 시약을 본 발명을 수행하기 위한 본 발명의 방법에서 대용할 수 있다. 예를 들면, 2,6-디-t-부틸 피리딘 및 DIEA는 트리플레이트를 만들기 위해 2,6-루티딘으로 교체할 수 있다. 다른 염기는 피리딘, 다른 치환된 피리딘, 예를 들면, 2,6-디-3급-부틸피리딘 또는 2,4,6-콜리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 것을 포함하여 당해 단계에서 사용될 수 있다. 다양한 용매, 염기(DIEA 대신) 및 친핵체(테트라졸 대신)는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 예는 하기 표 1에 제공된다.
[표 1]
다양한 염기에서 S N 2 치환 반응
반응 조건 코멘트
IPAc/DIEA 주로 N-1 이성체
DCM/DIEA 이성체 N-1:N-2의 동일한 비
IPAc/DIEA 1/2eq DIEA, 느린 반응
DME/DIEA IPAc와 유사
THF/DIEA IPAc와 유사
디옥산/DIEA IPAc와 동일
ACN/DIEA 느린 반응, 낮은 비
DMA/DIEA 분해
DMF/DIEA 분해
IPAc/Lut 매우 느린 반응, 분해
IPAc/TEA 느림, 이성체 N-1:N-2의 동일한 비
IPAc/NMM 느린 반응, 주로 N-2 이성체
THF/TEA 낮은 N-1:N-2 비
IPAc/DBU 불균질 반응, 주로 N-2 이성체
IPAc/K2CO3 불균질 반응, 주로 N-2 이성체
IPAC/DMAP 불균질 반응
IPAC/염기 비함유 트리플레이트 분해
THF/KOtBu 불균질, 느림, 주로 N-2 이성체, 분해.
IPAc/DIEA 33℃ 가열, 반응 속도 증가
염기 및 용매.
강 염기, 예를 들면, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 탄산칼륨(K2CO3), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu)는 강한 분해를 제공하고, 일반적으로 N-2 이성체 형성이 선호되고, 이에 따라 바람직하지 않다. 약 염기, 예를 들면, 루티딘, TEA 및 NMM은 약 1:1 비의 N-1 및 N-2 이성체 둘 다를 형성하는 SN2 반응을 느리게 한다. 비양성자성 용매, 예를 들면, IPAc, DME, 디옥산, 및 THF는 우수하게 수행되고, N-1 이성체가 바람직하다. DCM을 사용하는 것은 약 1:1 비의 이성체를 제공한다. DMA 및 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매는 반응 생성물의 분해를 야기한다.
온도.
반응은 보통 분해가 관찰되지만 가열에 의해 가속화된다. 그러나, 반응은 보통 4시간 또는 그보다 빨리 완료되고; 이에 따라 반응 혼합물은 보다 조기에 진행되어 열화가 최소화될 수 있다. SN2 치환 반응을 가속화시키는 바람직한 온도는 20 내지 35℃, 바람직하게는 22 내지 33℃, 보다 바람직하게는 25 내지 33℃, 가장 바람직하게는 28 내지 30℃를 포함한다.
치환 친핵체.
일반적으로, 5-치환된 테트라졸은 테트라졸에 대해 치환될 수 있다. 예를 들면, 테트라졸을 치환하는 경우 5-메틸 테트라졸 및 5-페닐 테트라졸이 바람직하다. 5-치환된 테트라졸은 바람직한데, 이는 5-치환된 테트라졸이 N-2 이성체의 생성을 선호하기 때문이다
항산화제.
원-포트 방법에 의해 제조된 조타롤리무스를 안정화시키기 위해, 항산화제를 사용할 수 있다. 이들은 조성물 중 약 1중량%, 보다 바람직하게는 0.05% 내지 0.75%로 존재할 수 있고, 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔(BHT)의 경우 0.5%로 존재할 수 있다. 항산화제의 예는 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 3-3급-부틸-4-히드록시아니솔 또는 2-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 및 푸마르산를 포함한다. 바람직하게는, 항산화제는 BHT이다.
[실시예]
실시예 1: 여과를 포함하는 디클로로메탄-톨루엔 이소프로필아세테이트 원-포트 방법 (1)
당해 실시예에서, 조타롤리무스는 라파마이신으로부터 원-포트 방법으로 디클로로메탄, 톨루엔 및 이소프로필아세테이트를 사용하여 제조되고; 이어서 제조물을 정제하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이어서, 정제된 생성물은 COSY, ROESY, TOCSY, HSQC, 및 HMBC 스펙트럼으로부터의 이의 1H, 13C NMR 공명으로 특성규명된다.
라파마이신(10g)을 디클로로메탄(DCM, 25ml) 및 톨루엔(50ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 당해 공비-건조(azeo-drying) 공정을 DCM/톨루엔으로 2회 반복하였다. 발포성 고체를 이소프로필아세테이트(IPAc, 65ml)에 용해시키고, 2,6-루티딘(3.2ml)을 첨가하였다. 용액을 -30℃로 아세토니트릴-무수 냉욕 중에 냉각시키고, 트리플산 무수물(2.8ml)을 10분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 질소 분위기하에 여과하였다. 염을 IPAc(10ml)로 세척하였다. 1-H-테트라졸(2.3g), 이어서, 디이소프로필에틸아민(DIEA, 7.4ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 1:1 THF/헵탄을 사용하여 용리하는 실리카 겔 칼럼(350g) 상에 정제하였다. 이후에 용리되는 생성물을 함유하는 분획(주로 N-1 이성체)을 수집하고, 농축시켰다. 농축된 오일을 최소의 DCM에 용해시키고, 65:35 헵탄:아세톤으로 충전된 실리카 겔 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 65:35 헵탄:아세톤으로 용리시키고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다.
정제된 생성물을 이어서 t-부틸메틸 에테르(t-BME, 13.5g)에 용해시키고, n-헵탄(53g)을 격렬한 교반하면서 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 깔때기상에 질소를 사용하여 건조시켜 3.2g 습윤 생성물을 제공한다. 고체(1.0g)를 아세톤에 용해시키고(10ml), 2,6-디-3급-부틸-4-에틸페놀(DEP, 0.2%)로 처리하였다. 용액을 농축시키고, 아세톤(10ml)에 용해시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 진공하에 18시간 동안 47℃에서 건조시켜, 0.83g의 조타롤리무스를 수득하였다. 생성물은 이의 COSY, ROESY, TOCSY, HSQC, 및 HMBC 스펙트럼으로부터의 이의 1H, 13C NMR 공명에 의해 특성규명된다.
Figure pat00012

실시예 2: 디클로로메탄-이소프로필아세테이트 원-포트 방법(2)
당해 실시예에서, 조타롤리무스를 라파마이신으로부터 원-포트 방법으로 디클로로메탄 및 이소프로필아세테이트를 사용하여 제조하였다. 화합물을 이어서 정제하고, 농축시키고, 건조시켰다.
라파마이신(10g)을 디클로로메탄(DCM, 100g)에 용해시켰다. 2,6-루티딘(2.92g)을 첨가하였다. 용액을 -30℃로 아세토니트릴-무수 냉욕에서 냉각시키고, 트리플산 무수물(4.62g)을 10분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 10℃로 15분 내에 가온하였다. 반응 용액을 이어서 농축시켰다. 잔사를 IPAc (55g)에 용해시켰다. 1-H-테트라졸(2.68g), 이어서 디이소프로필에틸아민(DIEA, 7.08g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 1:1 THF:헵탄으로 용리하는 실리카 겔 칼럼(360g) 상에서 정제하였다. 이후에 용리되는 생성물을 함유하는 분획(주로 N-1)을 수집하고, 농축시켰다. 농축된 오일을 최소의 DCM에 용해시키고, 65:35 헵탄:아세톤에 충전된 실리카 겔 칼럼(180g) 상에 적재하였다. 칼럼을 이어서 65:35 헵탄:아세톤으로 용리하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다.
정제된 생성물을 t-부틸메틸 에테르(t-BME, 23g)에 용해시키고, n-헵탄(80g)에 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 5 내지 10℃에서 1시간 이하 동안 교반하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 깔때기에서 질소를 사용하여 건조시켰다. BHT(0.015g)를 고체에 첨가하였다. 고체를 아세톤에 용해시키고(20g), 필터를 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 2회 처리하고(20g), 각 시간마다 농축하면서 건조시켰다. 생성물을 이어서 진공하에 18시간 동안 50℃ 이하에서 건조시켜 2.9g의 조타롤리무스를 수득하였다.
실시예 3: 디클로로메탄 원-포트 방법(3)
당해 실시예에서, 조타롤리무스를 라파마이신으로부터 원-포트 방법으로 디클로로메탄을 사용하여 제조하였다. 화합물을 이어서 정제하고, 농축시키고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 건조시켰다.
라파마이신(7.5g)을 DCM(30g)에 용해시켰다. 2,6-루티딘(1.76g)을 첨가하였다. 용액을 -3O℃로 아세토니트릴-무수 냉욕에서 냉각시키고, 트리플산 무수물(2.89g)을 10분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 반응에서 소비되었음을 측정하기 위해 라파마이신의 존재를 분석하였다. 1-H-테트라졸(1.44g), 이어서 DIEA(5.29g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 직접적으로 1:1 THF:n-헵탄(v/v)에 제조된 실리카 겔(270g) 칼럼 상에 적재하였다. 조 반응 혼합물을 1:1 THF:n-헵탄으로 정제하였다. 이후에 용리되는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 농축된 고체를 최소의 DCM에 용해시키고, 70:30 n-헵탄:아세톤으로 충전된 실리카 겔 칼럼(135g)에 적재하였다. 칼럼을 70:30 n-헵탄:아세톤으로 용리하고, 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인된 순수한 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다.
정제된 생성물을 t-BME(9g)에 용해시키고, n-헵탄(36g)에 격렬한 교반하에 10 ± 10℃에서 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 5 내지 10℃에서 1시간 이하 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 깔때기에서 질소를 사용하여 건조시켰다. BHT(0.006g)를 고체에 첨가하였다. 고체를 아세톤에 용해시키고(20g), 필터에 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 2회 처리하고(20g 각각), 각 시간마다 농축하면서 건조시켰다. 생성물을 진공하에 18시간 이하 동안 50℃ 이하에서 건조시켜 2.5g의 조타롤리무스를 수득하였다.
상기한 방법으로, 단계 1a에서 비-친핵성 물질로서 2,6-디-3급-부틸피리딘 또는 2,4,6-콜리딘(2,3,5-트리메틸 피리딘)의 존재하에 라파마이신으로 수행되는 경우, 허용가능한 순도지만 낮은 수율로 조타롤리무스를 수득하였다.
실시예 4: 원-포트 합성 방법으로 제조된 조타롤리무스의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 정제
당해 실시예에서, 조타롤리무스를 라파마이신으로부터 본 발명의 원-포트 합성 방법으로 사용하여(DCM을 사용) 제조하고, 이어서 HPLC를 사용하는 추가의 정제 단계를 적용하였다.
라파마이신(3.75g)을 디클로로메탄(DCM, 15g)에 용해시켰다. 2,6-루티딘(0.88g)을 이어서 첨가하였다. 용액을 -30℃로 아세토니트릴-무수 냉욕에서 냉각시키고, 트리플산 무수물(1.45g)을 10분 내에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 1-H-테트라졸(0.72g), 이어서 DIEA(2.65g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서 70:30 n-헵탄:아세톤에서 제조된 실리카 겔(115g) 칼럼 상에 직접적으로 적재하였다. 조 반응 혼합물을 70:30 n-헵탄:아세톤으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켰다.
농축된 고체를 아세토니트릴-물에 용해시키고, C-18 TechniKrom 칼럼(5cm x 25cm)에 적재하고, 0.1% BHT를 함유하는 64:36 아세토니트릴-물로 용리하였다. 분획을 역상 (RP)-HPLC로 분석하고, 생성물 분획을 풀링하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축시켰다.
정제된 생성물을 t-BME(4.5g)에 용해시키고, n-헵탄(18g)에 격렬하게 교반하에 약 10℃에서 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 5 내지 10℃에서 1시간 이하 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 깔때기에서 질소를 사용하여 건조시켰다. BHT(0.005g)를 고체에 첨가하였다. 고체를 아세톤에 용해시키고(20g), 필터를 통과시키고, 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 2회 처리하고(20g), 각 시간마다 농축하면서 건조시켰다. 생성물을 진공하에 18시간 이하 동안 50℃ 이하에서 건조시켜 1.2g의 고품질 조타롤리무스를 수득하였다.
실시예 5: 원-포트 합성 방법으로 제조된 조타롤리무스의 안정성 분석
당해 실시예는 본 발명의 방법에 따라 제조되는 조타롤리무스가 항산화제를 사용하여 안정화될 수 있다는 것을 증명한다.
원-포트 방법에 의해 제조된 몇몇의 다수의 조타롤리무스는 시간이 지남에 따라 상당한 효과를 상실한다. 효과 손실은 증가된 온도에서 보다 크지만, 불순도 프로파일에서 명백한 변화는 없다. 표 2는 다양한 시간 간격 및 온도 조건에서 다수의 조타롤리무스의 효과를 나타낸다. 예를 들면, 밀봉된 용기 및 실온에서(25℃)에서 조차도 효과는 3개월 동안 95.1%에서 69.8%로 감소된다. 이러한 손실은 밀봉됨 용기에서, 40℃에서 유지되는 경우, 단지 2개월 동안 96.0%에서 37.4%로 악화된다.
후속적인 연구는 이러한 효과의 손실이 여러가지 열화 생성물에서 야기되는 분자의 산화적 열화 때문이라는 것을 나타낸다. 안정성 연구는 페놀성 항산화제 및 적합한 화합물로서 증명된 BHT를 사용하여 이러한 산화를 예방하기 위해 수행된다. 표 3 및 4는 BHT를 다양한 농도(%(w/w)) 및 온도를 사용하는 안정성 데이타를 나타낸다. 예를 들면, 40℃에서, 0.5% BHT는 초기 96.5%에서 95.9%의 최종 효과로 약 3개월 동안 유지되는 반면, 유사한 조건하에서, BHT의 부재하에, 효과는 단지 2개월 후 96%에서 37.4%로 급강하된다.
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
이들 안정성 연구는 조타롤리무스의 순도, 효과 및 안정성을 유지하기 위해, BHT와 같은 항산화제를 첨가하는 것이 매우 중요하다는 것을 확인한다.
실시예 6: 조타롤리무스 평형 이성체의 분리 및 특성 분석
C-18 또는 페닐 칼럼 상 조타롤리무스의 역상 분석은 먼저 용리된 주요한 이성체가 6-원 피란 형태 대 7-원 옥세판(2) 이성체이고, 3-4분 이후에 용리되는 소량의 성분은 옥세판 이성체임을 나타낸다. 정상 상 HPLC(실리카 겔-YMC Co. Ltd; Kyoto, Japan)에서, 2개의 형태는 기저선 분리를 갖지 않지만; 옥세판 형태는 피란 형태 직전에 용리된다.
이러한 평형을 증명하기 위해, 각 형태는 pH 4에서 역상 페닐 칼럼 상 조타롤리무스의 다중 HPLC 주입으로 분리된다. 각각 분리된 형태는 이어서 다양한 간격에서 이의 평형을 연구하기 위해 재주입된다. 이러한 연구는 피란 형태가 3-4일 내에 평형 상태에 도달하고, 옥세판 형태(소량 성분)가 거의 6일후에도 완전히 평형이 유지되지 않았음을 나타낸다. 연구 동안 개방 환 산이 약간 형성된다. 표 5(완충액 사용) 및 표 6(완충액 미사용)에 나타난 이러한 연구의 결과는 2개 형태가 평형하에 있고, 여기서 피란 형태는 보다 열역학적으로 안정함을 명백하게 나타낸다.
연구는 또한 아세토니트릴/물의 용매 혼합물에서 완충되지 않은 조건하에 수행되었다. 조타롤리무스의 다중 주입은 비완충된 매질에서 물 중 66% 아세토니트릴을 사용하는 C-18 알티마(Altima) 칼럼(Alltech Associates, Inc.; Deerfield, IL)에서 수행된다. 피란 및 옥세판 형태를 수집하였다. 이들 형태를 다양한 간격에서 평형 비를 연구하기 위해 C-18 칼럼 상에 재주입하였다. 이들 데이타는 표 4 및 5에 기재되고, 2개의 이성체 사이의 평형은 신속하고 약 7 내지 8시간 내에 완료되는 것으로 제안되었다. 이러한 관찰로 조타롤리무스는 약 10:1 피란(1) 대 옥세판(2) 형태의 평형 혼합물로 존재한다는 것을 확인하였다.
Figure pat00016
Figure pat00017
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 이는 첨부된 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정된다. 본원의 양태에 기재된 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다. 이로서 제한되는 것은 아니지만, 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관련된 것을 포함하는 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 가해질 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 참조는 본원에 전문이 참조로서 인용된다.
참조문헌
Figure pat00018
Figure pat00019

Claims (4)

  1. 화학식 I의 분자 및 항산화제를 포함하는 조성물.
    화학식 I
    Figure pat00020

    상기 화학식에서,
    R1은 =O 및 (H, OH)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2 및 R5는 독립적으로 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NHR6 및 -C(=S)OR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 =O 및 (H, OR5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R2 및 R3은 함께 A-C(R7)(R8)-O-B의 잔기를 형성할 수 있고, 여기서, A는 탄소 28에 결합된 산소로의 결합이며, B는 탄소 26으로의 결합이고, 이때 R3은 (H, B)이고;
    R4는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R6은 C1-C10 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C6-C12 아릴 그룹, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C2-C18 알케닐, C7-C26 알케닐사이클로알케닐, C5-C28 알케닐사이클로알킬, C1-C10 알킬, C6-C30 알킬사이클로알케닐, C4-C32 알킬사이클로알킬, C2-C18 알키닐, C7-C34 아르알킬, C6-C12 아릴, C5-C8 사이클로알케닐, C3-C10 사이클로알킬, C4-C32 사이클로알킬알킬, C6-C20 사이클로알킬사이클로알킬, C6-C30 사이클로알케닐알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제가 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 3-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 2-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 또는 푸마르산, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
  3. 화학식 V의 분자 및 항산화제를 포함하는 조성물.
    화학식 V
    Figure pat00021
  4. 제3항에 있어서, 상기 항산화제가 3,5-디-3급-4-부틸히드록시 톨루엔, DL-α-토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 3-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 2-3급-부틸-4-히드록시아니솔, 푸마르산, 2,6-디-t-부틸-4-에틸페놀, 2,6-디-t-부틸-4-메톡시페놀 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
CN102234288B (zh) * 2010-05-06 2014-07-02 上海医药工业研究院 唑他莫司的制备方法
JP5985474B2 (ja) * 2010-08-04 2016-09-06 メリル ライフ サイエンシズ ピーブィティ．エルティディ 抗増殖特性を有する新規４２−ｏ−（ヘテロアルコキシアルキル）ラパマイシン化合物の調製プロセス
CN102731527A (zh) * 2012-07-12 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种西罗莫司42－醚衍生物的合成方法
CN105102967B (zh) 2013-03-15 2018-10-12 生物传感器国际集团有限公司 雷帕霉素衍生物的纯化
CN108948046B (zh) * 2017-05-20 2020-11-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种替西罗莫司的中间体及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4401653A (en) 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
JPH04230389A (ja) 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
US5023262A (en) 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5120725A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Bicyclic rapamycins
US5120727A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin dimers
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6426333B1 (en) * 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
JP2002511878A (ja) * 1997-07-01 2002-04-16 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 抗酸化剤による過増殖状態の治療の増強
DE19741876A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Basf Ag Verfahren zur selektiven Herstellung racemischer Metallocenkomplexe
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
TW557297B (en) * 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US8182527B2 (en) * 2001-05-07 2012-05-22 Cordis Corporation Heparin barrier coating for controlled drug release
WO2004089239A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Merial Ltd. Topical anthelmintic veterinary formulations
US8007737B2 (en) * 2004-04-14 2011-08-30 Wyeth Use of antioxidants to prevent oxidation and reduce drug degradation in drug eluting medical devices
KR20070038460A (ko) * 2004-05-10 2007-04-10 노바세아, 인크. 활성 비타민 디(ｄ) 화합물을 이용한 동맥 재협착의 예방
WO2006029726A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Healthcare Ag Dermally applicable formulations for treating skin diseases in animals
US20080275076A1 (en) * 2005-03-08 2008-11-06 Per Holm Pharmaceutical Compositions Comprising Sirolimus and/or an Analogue Thereof
EP1712220A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin

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