CZ302210B6 - Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu - Google Patents

Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu Download PDF

Info

Publication number
CZ302210B6
CZ302210B6 CZ20050170A CZ2005170A CZ302210B6 CZ 302210 B6 CZ302210 B6 CZ 302210B6 CZ 20050170 A CZ20050170 A CZ 20050170A CZ 2005170 A CZ2005170 A CZ 2005170A CZ 302210 B6 CZ302210 B6 CZ 302210B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rapamycin
hydroxyethyl
crystalline form
pharmaceutical composition
preparation
Prior art date
Application number
CZ20050170A
Other languages
English (en)
Inventor
Navarro@François
Petit@Samuel
Stone@Guy
Original Assignee
Novartis@Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26314797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302210(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis@Ag filed Critical Novartis@Ag
Publication of CZ302210B6 publication Critical patent/CZ302210B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Predpokládané@rešení@se@týká@nesolvatované@krystalické@formy@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusobu@její@prípravy@krystalizací@z@roztoku@a@také@farmaceutické@kompozice@@která@obsahuje@tuto@krystalickou@formu@rapamycinu@@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycin@v@krystalické@forme@má@in@vitro@a@in@vivo@imunosupresivní@aktivitu@srovnatelnou@s@aktivitou@amorfní@formy

Description

Nesolvatovaná krystalická forma 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapainycinu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice obsahující tuto krystalickou formu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nesolvatované krystalické formy 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu, způsobu její přípravy krystalizaci z roztoku a také farmaceutické kompozice, která obsahuje tuto krystalickou formu rapamycinu. 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycm v krystalické formě má i o in vitro a in vivo imunosupresivní aktivitu srovnatelnou s aktivitou amorfní formy.
Dosavadní stav techniky
Zpracovávání a skladování, zejména ve velkém množství, farmaceutických účinných látek, které jsou citlivé k oxidaci, je velmi obtížné. Je potřebné zvláštní zacházení a složky citlivé k oxidaci je třeba často skladovat ve vzduchotěsných obalech pod ochrannou atmosférou. V případě dalšího zpracovávání takových farmaceutických účinných látek do přípravků se přidává značné množství stabilizačních činidel.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické nesolvatované formě, který má krystalovou mřížku vlastnosti: a = 14,37.10-10 m, b= 11,24.10-10 m, c 18,31.10-10 m, přičemž objem je 2805.10-3° m3.
Dále se vynález týká způsobu přípravy 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu, jak je definován výše, pomocí krystalizace 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu z rozpouštědla ve směsi s alifa30 tickým uhlovodíkem CnH2„+2> přičemž n je 5, 6 nebo 7.
S výhodou je rozpouštědlem ethylacetát.
Dále předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jako účinnou látku
40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, jak je definován výše, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Rapamycin patří mezi polyenové makrolidy. Mezi další příklady polyenových makrolidů patří např. molekuly obsahující dvojné vazby, zejména konjugované dvojné vazby, např. takové, které mají antibiotické a/nebo imunosupresivní účinky, např. makrolidy obsahující laktamovou nebo laktonovou vazbu a jejich deriváty, např. sloučeniny, které mají biologickou aktivitu kvalitativně podobnou jako nativní makrolidy, např. chemicky substituované makrolidy. Kromě rapamycinů jsou to také askomyciny. Výhodný polyenový makrolid je takový, který obsahuje alespoň 2 konjugované dvojné vazby, např. 3 konjugované dvojné vazby.
Rapamycin je známý laktamový makrolid připravitelný např. pomocí Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu byla popsána v publikaci Kessler, H. et al.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76 : 117. Rapamycin má antibiotické imunosupresivní vlastnosti. Jsou známy deriváty rapamycinu jako např. 16-O-substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových při50 hláškách WO 94/02136 a WO 96/41807, 40-O-substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 a WO 96/13273, které jsou všechny formou odkazu součástí předkládané přihlášky. Výhodné deriváty rapamycinu jsou takové, kde hydroxylová skupina v poloze 40 ve vzorci A na str. 1 mezinárodní přihlášky WO 94/09010 je nahrazena skupinou -OR, kde R je skupina hydroxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová, acylaminoalkylová nebo aminoalkylová, tedy např.
-1 CZ 302210 B6
40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin, a 40-O-[2-(2h yd roxy jet hoxy et hy l-rapamyc i n.
Askomycíny, z nichž nejznámější jsou FK-506 a askomycin, představují další třídu laktamových makrolidů, z nichž mnohé mají silný imunosupresivní a protizánětlivý účinek. FK506 je laktamový makrolid tvořený Streptomyces tsukubaensis. Struktura FK506 byla popsána v Příloze k Merck Index (Appendix to the Merck Index, 11 th ed. (1989), položka A5). Askomycin byl popsán např. v Patentu US 3 244 592. Askomycin, FK506, další přirozeně se vyskytující makro lidy mající podobné biologické účinky, a jejich deriváty, např. syntetické analogy a deriváty, jsou io kolektivně nazývány „askomycíny. Příklady syntetických analogů nebo derivátů jsou např. halogenované askomycíny, jako je např. 33-epichloro-33-desoxyaskomycin, který byl popsán v Evropském patentu EP-A 427 680, deriváty tetrahydropyranu, např. popsané Evropském patentu EP-A 626 385.
Zvláště výhodný makrolid je rapamycin a 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycÍn.
Makrolidy stabilizované podle vynálezu se užívají jako takové pro výrobu dalších farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připravují metodami, které jsou odborníkům známy, které obsahují přidání jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů, a také pokud je to potřeba, přidání dalšího stabilizačního činidla.
Přípravek podle předkládaného vynálezu je upraven pro perorální, parenterální, topické (např. na kůži), oční, nebo nazální podáváním a nebo inhalaci (např. plicní). Výhodně jde o přípravek pro perorální podávání, výhodně o bezvodý přípravek, pokud je účinnou látkou laktonový makrolid.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje další excipienty, např. lubrikant, rozvolňující činidlo, surfaktant, nosič, ředidlo, příchutě apod. je v tekuté formě, jako je např. roztok, suspenze nebo emulze jako je mikroemulze, např. popsaná v Patentu US 5 536 729, nebo v tuhé formě, jako je např, tobolka, tableta, dražé, prášky (včetně mikron izo váných nebo jinak zmenšovaných částic), tuhé disperze, granuláty apod., jak byly např. popsány v Mezinárodní přihlášce WO 97/03654, jejíž obsah je vložen formou odkazu, nebo polotuhé formě, jako jsou např. masti, gely, krémy a pasty. Výhodně jde o přípravky vhodné pro perorální podávání. Výhodně jsou v tuhé formě. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují metodami, které jsou odborníkovi známé, smícháním stabilizovaného makrolidů podle vynálezu s dalšími složkami, přitom jednot35 livé složky mohou být rozemlety nebo rozdrceny a pak, pokud je to třeba, lisovány např. do tablet.
Předkládaný vynález je zejména vhodný pro rapamycinové přípravky v tekuté nebo tuhé formě. Zvláště výhodná forma přípravku je tuhá disperze, např. obsahující stabilizovaný rapamycin pod40 le vynálezu a nosičové médium, např. ve vodě rozpustný polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza, např. jak bylo popsáno v Mezinárodní přihlášce WO 97/03654.
Přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro indikace, jaké jsou známy pro makrolidy v nich obsažené a např. ve známém dávkování. Tak např. jestliže má makrolid imunosupresivní vlastnosti, jako např. rapamycin nebo derivát rapamycinu, přípravek je užitečný např. k léčení nebo prevenci akutní nebo chronické reakce odvržení allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních nemocí nebo zánětlivých stavů, astmatu, proliferativních nemocí, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích onemocnění, výhodně k léčení nebo prevenci reakce odvržení transplantátu.
Množství makrolidů a přípravku, které se podává, závisí na řadě faktorů, např. jaká účinná látka byla užita, podmínky léčení, trvání léčení apod. Tak např. pro rapamycin nebo 40-0-(2hydroxyethylý-rapamycin je vhodná denní dávka při perorálním podávání 0,1 až 10 mg, podávaná najednou nebo rozdělená na dílčí dávky.
ΙΟ
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycín v krystalické formě, zejména v podstatě čisté formě. Výhodná krystalická forma je charakterizována nepřítomností nebo v podstatě nepřítomnosti jakékoliv složky rozpouštědla, tzn. je v nesolvatované formě.
40-0-{2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě patří do jednoklonné soustavy. Výsledné krystaly mají teplotu tání 146 až 147 °C, zvláště 146,5 °C. Zde uvedená rentgenová difrakční analýza napomáhá k identifikaci nové krystalické formy podle vynálezu. Podmínky, za kterých byla tato data získána, byly následující:
Teplota
Vlnová délka
Prostorová skupina Rozměry jednotkové buňky a
b c
β
Objem
Z
Hustota (vypočtená) Absorpční koeficient F(000)
Velikost krystalu Θ pro sběr dat Sebrané odrazy Nezávislé odrazy intenzita útlumu Metoda zpřesnění data/překážky/parametry Kvalita dobré shody na F2 Výsledné R [I>2 sigma(l)] Největší diference,
Vrchol a minimum
293 (2) K
I, 54178.10'10 m
P2i
14,378.10-10 m (2)
II, 244.10-10 m (1)
18.310.10- 10 m (2)
108,58.10 10 m (1)
2805.8.10- 3° m3 (6)
1,134 g/cm3
0,659 mm-l
1040
0,59x0,11x0,03 mm
2,55 až 57,20°
4182
4037 [R(int)=0,0341]
32% nejmenší čtverce plné matice na F2
3143/1/613
1,055
Rj = 0,0574, wR2 = 0,1456
0,340 a-0,185 e/(10-1° m)
40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin v krystalické formě se připravuje rozpuštěním amorfní sloučeniny v rozpouštědle, např. ethylacetátu, ke které se přidá alifatický uhlovodík CnH2„+2 (n=5, 6 nebo 7). Po přidání uhlovodíku se vzniklá směs zahřeje, např. na teplotu 25 až 50 °C, tedy např. 30 až 35 °C. Vzniklá směs se pak výhodně uchovává při nízké teplotě, např. nižší než 25 °C, výhodně 0 až 25 °C. Krystaly se pak filtrují a usuší. Výhodný alifatický uhlovodík je heptan. Pokud je to potřeba, proces nukleace může být zahájen např. soníkací nebo očkováním.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob purifikace 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycÍnu, který obsahuje krystalizací 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu z média umožňujícího krystali45 zaci, jaké bylo např. popsáno výše, a izolaci takto získaných krystalů. Krystalotvomé médium může obsahovat jednu nebo více dalších složek, kromě těch, které byly uvedeny výše. Zvláště
-3CZ 302210 B6 vhodným krystalizačním médiem je např. médium obsahující 2 díly ethylacetátu a 5 dílů alifatického uhlovodíku, např. heptanu.
Bylo zjištěno, že 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě má in vitro a invivo imunosupresivní aktivitu srovnatelnou s aktivitou amorfní formy. Při lokalizované GvHD (rejekce štěpu) byla maximální inhibice (70 až 80 %) zduření lymfatických uzlin dosažena dávkami 3 mg 4Q-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě.
40-0-(2-hydroxyethyl)“-rapamycin je užitečný pro stejné indikace, které jsou známé pro amorfní io sloučeniny, např. k prevenci nebo léčení akutní a chronické rejekce allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních stavů nebo zánětlivých nemocí, astmatu, proliferativních poruch, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulárn ích poruch, jak byly např. popsáno v dokumentu
WO 94/09010 nebo WO 97/35575, které jsou vloženy formou odkazu. Obecně lze shrnout, že uspokojivé výsledky byly získány při perorálním podávání v dávkách 0,05 až 5 nebo až i s 20 mg/kg/den, např. 0,1 až 2 nebo až 7,5 mg/kg/den, podávaných jedenkrát za den a nebo ve formě dílčích dávek 2 až 4 x denně. Vhodné denní dávky pro pacienta jsou tedy v řádu 10 mg., tedy např. 0,1 až 10 mg.
2« 40-O-(2-hydroxyethyl)~rapamycin v krystalické formě se podává jakýmkoliv obvyklým způsobem, např. perorálně, např. ve formě tablet nebo tobolek, nebo nazální nebo pulmonámí cestou (inhalováním). Může být podáván jako samotná účinná složka nebo společně s dalšími léčivy, např. imunosupresivy, imunomodulátory a/nebo protizánětlivými léčivy, např. podle dokumentu WO 94/09010.
Předkládaný vynález se dále týká:
- Prevence nebo léčení akutní nebo chronické rejekce allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních stavů nebo zánětlivých nemocí, astmatu, proliferativních poruch, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích poruch, pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž toto léčení spočívá v tom, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě.
- 40-O-(2~hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě pro použití jako léčivo, např. při léčení popsaném výše.
- Farmaceutického přípravku obsahující 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4o - Soupravy nebo balení pro použití k imunosupresi nebo při zánětech která obsahuje farmaceutický přípravek popsaný výše a farmaceutický přípravek obsahující imunosupresivní nebo imunomodulační léčivo nebo protizánětlivé léčivo.
Následující příklady ilustrují vynález, rozsah vynálezu však nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalízace
0,5 g amorfního 40-O-(2-hydroxyethyl)~rapamycinu bylo rozpuštěno ve 2 ml ethylacetátu při 55 40 QC. Bylo přidáno 5 ml heptanu a roztok se stal „mléčným“. Po zahřátí na 30 °C se roztok opět
-4CZ 302210 B6 vyjasnil. Po ochlazení na 0 °C a poškrábání na baňku se vydělila z roztoku olejová fáze. Zkumavka byla uzavřena a uložena přes noc v 10 °C. Výsledná objemná bílá tuhá látka byla filtrována a promyta 0,5 ml směsi ethylacetát/hexan( 1:2,5) a vzniklé krystaly byly sušeny 16 hodin pří 40 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Takto byl získán 40-Ό-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě mající teplotu tání 146,5 °C.
Krystalizaci ve větším měřítku lze provést následujícím způsobem:
250 g amorfního 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu se rozpustí v 1,0 I ethylacetátu v argonové io atmosféře za pomalého míchání. Tento roztok se zahřeje na 30 °C a pak se v průběhu 45 minut se po kapkách přidá 1,5 1 heptanu. 0,25 g očkovacích krystalů připravených v předchozím kroku se po částech přidá za stejných podmínek. Směs se dále míchá při 30 °C 2 hodiny a pak se krystalizační směs ochladí na 25 °C v průběhu 1 hodiny a pak na 30 minut na 10 °C a pak se filtruje.
Krystaly se pak opláchnou 100 ml směsi ethylacetát/hexan (2:3). Následné sušení se provádí při 15 50 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Teplota tání je 146,5 °C.
IR v KBr: 3452,2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1 191, 1 163, 1094, 1072, 1010,985, 896 cm-1.
Jednotlivé rentgenové struktury se souřadnicemi jsou uvedeny na obr. 1 až 3.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické nesol vatované formě, který má krystalovou mřížku vlastností: a = 14,37.10-10 m, b = 11,24.10',ů m, c = 18,31.10-10 m, přičemž objem je
    30 2805.10-30 m3.
  2. 2. Způsob přípravy 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu podle nároku I, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, kdy se 40-O-T2-hydroxyethyl)-rapamycin krystalizuje z rozpouštědla ve směsi s alifatickým uhlovodíkem CnH2O+2, přičemž n je 5, 6 nebo 7.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je ethylacetát.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin podle nároku 1 společně s jedním nebo více farmaceuticky
    40 přijatelnými ředidly nebo nosiči.
CZ20050170A 1998-12-07 1999-12-06 Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu CZ302210B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1998-12-07 Organic compounds
GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) 1998-12-07 1999-03-04 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302210B6 true CZ302210B6 (cs) 2010-12-22

Family

ID=26314797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050170A CZ302210B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu
CZ20012001A CZ303006B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012001A CZ303006B6 (cs) 1998-12-07 1999-12-06 Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6605613B2 (cs)
EP (4) EP1743657A3 (cs)
JP (3) JP3805625B2 (cs)
KR (2) KR20060096477A (cs)
CN (2) CN1876657B (cs)
AR (3) AR026102A1 (cs)
AT (1) ATE365051T1 (cs)
AU (1) AU759219B2 (cs)
BE (1) BE1012869A3 (cs)
BR (1) BR9915986A (cs)
CA (3) CA2651609A1 (cs)
CO (1) CO4980847A1 (cs)
CY (1) CY1106870T1 (cs)
CZ (2) CZ302210B6 (cs)
DE (1) DE69936352T3 (cs)
DK (1) DK1137439T4 (cs)
ES (1) ES2288033T5 (cs)
FR (1) FR2786771B1 (cs)
GB (2) GB9826882D0 (cs)
HK (1) HK1038889B (cs)
HU (2) HU228939B1 (cs)
ID (1) ID29250A (cs)
IL (1) IL143092A0 (cs)
IT (1) IT1319701B1 (cs)
MY (2) MY127579A (cs)
NO (2) NO332698B1 (cs)
NZ (2) NZ511936A (cs)
PE (1) PE20001333A1 (cs)
PL (2) PL208854B1 (cs)
PT (1) PT1137439E (cs)
RU (1) RU2243769C2 (cs)
SG (1) SG151072A1 (cs)
SI (1) SI1137439T2 (cs)
SK (2) SK286688B6 (cs)
TR (2) TR200101416T2 (cs)
TW (2) TWI270550B (cs)
WO (1) WO2000033878A2 (cs)
ZA (1) ZA200104360B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7452692B2 (en) 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
EP1474404A4 (en) 2002-02-13 2006-01-11 Biogal Gyogyszergyar PROCESS FOR EXTRACTION OF A BIOLOGICAL MATERIAL
ATE385795T1 (de) * 2002-07-30 2008-03-15 Wyeth Corp Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester
TW200504079A (en) 2003-03-31 2005-02-01 Biogal Gyogyszergyar Crystallization and purification of macrolides
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CA2533548C (en) 2003-07-24 2010-02-16 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Method of purifying macrolides
US9114198B2 (en) * 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
BRPI0417437A (pt) * 2003-12-10 2007-03-06 Acrux Dds Pty Ltd dispositivo para inibição da absorção, dispositivo para remoção de agente fisiologicamente ativo e dispositivo para redução do efeito de overdose
US8551512B2 (en) * 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
KR20070083839A (ko) * 2004-09-29 2007-08-24 코디스 코포레이션 안정한 무정형 라파마이신 유사 화합물의 약학적 투약 형태
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
BRPI0619592A2 (pt) * 2005-12-07 2016-09-06 Wyeth Corp métodos para medir a qualidade da partícula de um composto de rapamicina, para determinar o tamanho de partícula médio de uma amostra e a cristalinidade de um composto de rapamicina, e para a purificação de rapamicina
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
EP1962819A1 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Wyeth Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
CA2635797C (en) * 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
WO2007112052A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
JP2013527223A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
CA2797501A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Telik, Inc. Crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate
JP5985474B2 (ja) * 2010-08-04 2016-09-06 メリル ライフ サイエンシズ ピーブィティ．エルティディ 抗増殖特性を有する新規４２−ｏ−（ヘテロアルコキシアルキル）ラパマイシン化合物の調製プロセス
CA2818225C (en) 2010-11-19 2016-10-25 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US9610385B2 (en) 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
IN2013MU02532A (cs) 2013-07-31 2015-06-26 Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
CN104892632B (zh) * 2015-06-03 2017-12-26 道中道（菏泽）制药有限公司 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
US10383860B2 (en) 2015-07-28 2019-08-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof, and method for producing the same
EP3342410A4 (en) * 2015-08-28 2019-04-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH RAPAMYCIN OR DERIVATIVES THEREOF
JP7020914B2 (ja) * 2015-09-18 2022-02-16 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제
JP2023519875A (ja) * 2020-03-27 2023-05-15 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬品の結晶化のための方法
JP2023028473A (ja) * 2021-08-19 2023-03-03 日本マイクロバイオファーマ株式会社 エベロリムスの製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
US4049128A (en) 1976-11-18 1977-09-20 Westinghouse Air Brake Company Control system for automatic railway car coupler
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
GB8803836D0 (en) 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
CA1338150C (en) † 1988-02-18 1996-03-12 Edward George Howard, Jr. Ceramic/distillable binder compositions
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
JP3108192B2 (ja) * 1991-05-07 2000-11-13 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
ES2258763T3 (es) 1992-10-13 2006-09-01 Wyeth Carbamatos de rapamicina.
CA2219659C (en) 1995-06-09 2008-03-18 Novartis Ag Rapamycin derivatives
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
NZ333657A (en) * 1996-07-30 2000-05-26 Novartis Ag A pharmaceutical composition comprising cyclosporin A and 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
US6362264B1 (en) * 1996-12-20 2002-03-26 Ck Witco Corporation Stabilizer for food contact and medical grade PVC
JP2001511780A (ja) 1997-02-04 2001-08-14 アボツト・ラボラトリーズ 鎮痛性非経口リポソーム配合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012424L (no) 2001-05-16
AR054444A2 (es) 2007-06-27
EP1137439B2 (en) 2011-11-23
SI1137439T2 (sl) 2012-05-31
CA2732620C (en) 2013-08-06
SI1137439T1 (sl) 2008-06-30
DE69936352T2 (de) 2008-02-14
NO20121113L (no) 2001-05-16
JP2005200429A (ja) 2005-07-28
CZ20012001A3 (cs) 2001-09-12
DK1137439T4 (da) 2012-03-19
WO2000033878A3 (en) 2000-11-02
IL143092A0 (en) 2002-04-21
US20090270441A1 (en) 2009-10-29
CN1876657A (zh) 2006-12-13
NO332698B1 (no) 2012-12-10
NO334612B1 (no) 2014-04-22
TR200101416T2 (tr) 2002-01-21
US20080161334A1 (en) 2008-07-03
TR200201428T2 (tr) 2002-12-23
SK286688B6 (sk) 2009-03-05
ATE365051T1 (de) 2007-07-15
MY127579A (en) 2006-12-29
PL348333A1 (en) 2002-05-20
PE20001333A1 (es) 2000-12-12
JP5165199B2 (ja) 2013-03-21
US7741338B2 (en) 2010-06-22
CA2351580A1 (en) 2000-06-15
BE1012869A3 (fr) 2001-04-03
PL208854B1 (pl) 2011-06-30
CA2651609A1 (en) 2000-06-15
PT1137439E (pt) 2007-09-25
ITMI992520A0 (it) 1999-12-02
MY120594A (en) 2005-11-30
ID29250A (id) 2001-08-16
ZA200104360B (en) 2002-01-16
ES2288033T5 (es) 2012-04-10
CY1106870T1 (el) 2012-09-26
EP1743657A3 (en) 2007-03-28
EP2279751A3 (en) 2011-02-16
IT1319701B1 (it) 2003-10-27
JP3805625B2 (ja) 2006-08-02
AU759219B2 (en) 2003-04-10
TWI270550B (en) 2007-01-11
US6605613B2 (en) 2003-08-12
HUP0104489A2 (hu) 2002-03-28
DE69936352D1 (de) 2007-08-02
HU228939B1 (en) 2013-07-29
US20030191148A1 (en) 2003-10-09
TW200540179A (en) 2005-12-16
HUP0104489A3 (en) 2004-05-28
PL196627B1 (pl) 2008-01-31
EP1137439A2 (en) 2001-10-04
FR2786771B1 (fr) 2002-12-27
ES2288033T3 (es) 2007-12-16
SK287325B6 (sk) 2010-07-07
ITMI992520A1 (it) 2001-06-02
GB9904934D0 (en) 1999-04-28
JP5043308B2 (ja) 2012-10-10
NO20012424D0 (no) 2001-05-16
NZ511936A (en) 2003-10-31
US6852729B2 (en) 2005-02-08
AR048073A2 (es) 2006-03-29
CZ303006B6 (cs) 2012-02-22
SK7662001A3 (en) 2001-12-03
EP2279751A2 (en) 2011-02-02
US7297703B2 (en) 2007-11-20
AR026102A1 (es) 2003-01-29
RU2243769C2 (ru) 2005-01-10
DE69936352T3 (de) 2012-05-03
CA2732620A1 (en) 2000-06-15
EP1137439B1 (en) 2007-06-20
GB9826882D0 (en) 1999-01-27
HU230174B1 (hu) 2015-09-28
CN1261163C (zh) 2006-06-28
HK1038889A1 (en) 2002-04-04
SG151072A1 (en) 2009-06-29
FR2786771A1 (fr) 2000-06-09
BR9915986A (pt) 2001-09-04
JP2006111637A (ja) 2006-04-27
US7572804B2 (en) 2009-08-11
EP2269651A2 (en) 2011-01-05
NZ527781A (en) 2004-11-26
EP1743657A2 (en) 2007-01-17
CO4980847A1 (es) 2000-11-27
CN1374872A (zh) 2002-10-16
CN1876657B (zh) 2013-01-09
US20020032213A1 (en) 2002-03-14
KR100695834B1 (ko) 2007-03-19
CA2351580C (en) 2012-03-20
KR20060096477A (ko) 2006-09-11
TWI248938B (en) 2006-02-11
DK1137439T3 (da) 2007-09-10
HK1038889B (zh) 2008-01-25
EP2269651A3 (en) 2011-03-09
JP2002531527A (ja) 2002-09-24
AU1657300A (en) 2000-06-26
KR20010101128A (ko) 2001-11-14
WO2000033878A2 (en) 2000-06-15
US20050107418A1 (en) 2005-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302210B6 (cs) Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu
RU2264405C2 (ru) 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
AU2003200370B2 (en) Stabilization of macrolides
MXPA01005720A (en) Macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191206