CZ302210B6 - Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu - Google Patents
Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302210B6 CZ302210B6 CZ20050170A CZ2005170A CZ302210B6 CZ 302210 B6 CZ302210 B6 CZ 302210B6 CZ 20050170 A CZ20050170 A CZ 20050170A CZ 2005170 A CZ2005170 A CZ 2005170A CZ 302210 B6 CZ302210 B6 CZ 302210B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rapamycin
- hydroxyethyl
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- preparation
- Prior art date
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title abstract 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 abstract description 14
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 3
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- -1 hydroxyalkoxyalkyl Chemical group 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Predpokládané@rešení@se@týká@nesolvatované@krystalické@formy@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusobu@její@prípravy@krystalizací@z@roztoku@a@také@farmaceutické@kompozice@@která@obsahuje@tuto@krystalickou@formu@rapamycinu@@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycin@v@krystalické@forme@má@in@vitro@a@in@vivo@imunosupresivní@aktivitu@srovnatelnou@s@aktivitou@amorfní@formy
Description
Nesolvatovaná krystalická forma 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapainycinu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice obsahující tuto krystalickou formu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nesolvatované krystalické formy 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu, způsobu její přípravy krystalizaci z roztoku a také farmaceutické kompozice, která obsahuje tuto krystalickou formu rapamycinu. 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycm v krystalické formě má i o in vitro a in vivo imunosupresivní aktivitu srovnatelnou s aktivitou amorfní formy.
Dosavadní stav techniky
Zpracovávání a skladování, zejména ve velkém množství, farmaceutických účinných látek, které jsou citlivé k oxidaci, je velmi obtížné. Je potřebné zvláštní zacházení a složky citlivé k oxidaci je třeba často skladovat ve vzduchotěsných obalech pod ochrannou atmosférou. V případě dalšího zpracovávání takových farmaceutických účinných látek do přípravků se přidává značné množství stabilizačních činidel.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické nesolvatované formě, který má krystalovou mřížku vlastnosti: a = 14,37.10-10 m, b= 11,24.10-10 m, c 18,31.10-10 m, přičemž objem je 2805.10-3° m3.
Dále se vynález týká způsobu přípravy 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu, jak je definován výše, pomocí krystalizace 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu z rozpouštědla ve směsi s alifa30 tickým uhlovodíkem CnH2„+2> přičemž n je 5, 6 nebo 7.
S výhodou je rozpouštědlem ethylacetát.
Dále předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jako účinnou látku
40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, jak je definován výše, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Rapamycin patří mezi polyenové makrolidy. Mezi další příklady polyenových makrolidů patří např. molekuly obsahující dvojné vazby, zejména konjugované dvojné vazby, např. takové, které mají antibiotické a/nebo imunosupresivní účinky, např. makrolidy obsahující laktamovou nebo laktonovou vazbu a jejich deriváty, např. sloučeniny, které mají biologickou aktivitu kvalitativně podobnou jako nativní makrolidy, např. chemicky substituované makrolidy. Kromě rapamycinů jsou to také askomyciny. Výhodný polyenový makrolid je takový, který obsahuje alespoň 2 konjugované dvojné vazby, např. 3 konjugované dvojné vazby.
Rapamycin je známý laktamový makrolid připravitelný např. pomocí Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu byla popsána v publikaci Kessler, H. et al.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76 : 117. Rapamycin má antibiotické imunosupresivní vlastnosti. Jsou známy deriváty rapamycinu jako např. 16-O-substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových při50 hláškách WO 94/02136 a WO 96/41807, 40-O-substituované rapamyciny, např. popsané v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 a WO 96/13273, které jsou všechny formou odkazu součástí předkládané přihlášky. Výhodné deriváty rapamycinu jsou takové, kde hydroxylová skupina v poloze 40 ve vzorci A na str. 1 mezinárodní přihlášky WO 94/09010 je nahrazena skupinou -OR, kde R je skupina hydroxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová, acylaminoalkylová nebo aminoalkylová, tedy např.
-1 CZ 302210 B6
40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin, 40-O-(3-hydroxy)propylrapamycin, a 40-O-[2-(2h yd roxy jet hoxy et hy l-rapamyc i n.
Askomycíny, z nichž nejznámější jsou FK-506 a askomycin, představují další třídu laktamových makrolidů, z nichž mnohé mají silný imunosupresivní a protizánětlivý účinek. FK506 je laktamový makrolid tvořený Streptomyces tsukubaensis. Struktura FK506 byla popsána v Příloze k Merck Index (Appendix to the Merck Index, 11 th ed. (1989), položka A5). Askomycin byl popsán např. v Patentu US 3 244 592. Askomycin, FK506, další přirozeně se vyskytující makro lidy mající podobné biologické účinky, a jejich deriváty, např. syntetické analogy a deriváty, jsou io kolektivně nazývány „askomycíny. Příklady syntetických analogů nebo derivátů jsou např. halogenované askomycíny, jako je např. 33-epichloro-33-desoxyaskomycin, který byl popsán v Evropském patentu EP-A 427 680, deriváty tetrahydropyranu, např. popsané Evropském patentu EP-A 626 385.
Zvláště výhodný makrolid je rapamycin a 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycÍn.
Makrolidy stabilizované podle vynálezu se užívají jako takové pro výrobu dalších farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připravují metodami, které jsou odborníkům známy, které obsahují přidání jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů, a také pokud je to potřeba, přidání dalšího stabilizačního činidla.
Přípravek podle předkládaného vynálezu je upraven pro perorální, parenterální, topické (např. na kůži), oční, nebo nazální podáváním a nebo inhalaci (např. plicní). Výhodně jde o přípravek pro perorální podávání, výhodně o bezvodý přípravek, pokud je účinnou látkou laktonový makrolid.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje další excipienty, např. lubrikant, rozvolňující činidlo, surfaktant, nosič, ředidlo, příchutě apod. je v tekuté formě, jako je např. roztok, suspenze nebo emulze jako je mikroemulze, např. popsaná v Patentu US 5 536 729, nebo v tuhé formě, jako je např, tobolka, tableta, dražé, prášky (včetně mikron izo váných nebo jinak zmenšovaných částic), tuhé disperze, granuláty apod., jak byly např. popsány v Mezinárodní přihlášce WO 97/03654, jejíž obsah je vložen formou odkazu, nebo polotuhé formě, jako jsou např. masti, gely, krémy a pasty. Výhodně jde o přípravky vhodné pro perorální podávání. Výhodně jsou v tuhé formě. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují metodami, které jsou odborníkovi známé, smícháním stabilizovaného makrolidů podle vynálezu s dalšími složkami, přitom jednot35 livé složky mohou být rozemlety nebo rozdrceny a pak, pokud je to třeba, lisovány např. do tablet.
Předkládaný vynález je zejména vhodný pro rapamycinové přípravky v tekuté nebo tuhé formě. Zvláště výhodná forma přípravku je tuhá disperze, např. obsahující stabilizovaný rapamycin pod40 le vynálezu a nosičové médium, např. ve vodě rozpustný polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza, např. jak bylo popsáno v Mezinárodní přihlášce WO 97/03654.
Přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro indikace, jaké jsou známy pro makrolidy v nich obsažené a např. ve známém dávkování. Tak např. jestliže má makrolid imunosupresivní vlastnosti, jako např. rapamycin nebo derivát rapamycinu, přípravek je užitečný např. k léčení nebo prevenci akutní nebo chronické reakce odvržení allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních nemocí nebo zánětlivých stavů, astmatu, proliferativních nemocí, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích onemocnění, výhodně k léčení nebo prevenci reakce odvržení transplantátu.
Množství makrolidů a přípravku, které se podává, závisí na řadě faktorů, např. jaká účinná látka byla užita, podmínky léčení, trvání léčení apod. Tak např. pro rapamycin nebo 40-0-(2hydroxyethylý-rapamycin je vhodná denní dávka při perorálním podávání 0,1 až 10 mg, podávaná najednou nebo rozdělená na dílčí dávky.
ΙΟ
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycín v krystalické formě, zejména v podstatě čisté formě. Výhodná krystalická forma je charakterizována nepřítomností nebo v podstatě nepřítomnosti jakékoliv složky rozpouštědla, tzn. je v nesolvatované formě.
40-0-{2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě patří do jednoklonné soustavy. Výsledné krystaly mají teplotu tání 146 až 147 °C, zvláště 146,5 °C. Zde uvedená rentgenová difrakční analýza napomáhá k identifikaci nové krystalické formy podle vynálezu. Podmínky, za kterých byla tato data získána, byly následující:
Teplota
Vlnová délka
Prostorová skupina Rozměry jednotkové buňky a
b c
β
Objem
Z
Hustota (vypočtená) Absorpční koeficient F(000)
Velikost krystalu Θ pro sběr dat Sebrané odrazy Nezávislé odrazy intenzita útlumu Metoda zpřesnění data/překážky/parametry Kvalita dobré shody na F2 Výsledné R [I>2 sigma(l)] Největší diference,
Vrchol a minimum
293 (2) K
I, 54178.10'10 m
P2i
14,378.10-10 m (2)
II, 244.10-10 m (1)
18.310.10- 10 m (2)
108,58.10 10 m (1)
2805.8.10- 3° m3 (6)
1,134 g/cm3
0,659 mm-l
1040
0,59x0,11x0,03 mm
2,55 až 57,20°
4182
4037 [R(int)=0,0341]
32% nejmenší čtverce plné matice na F2
3143/1/613
1,055
Rj = 0,0574, wR2 = 0,1456
0,340 a-0,185 e/(10-1° m)
40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin v krystalické formě se připravuje rozpuštěním amorfní sloučeniny v rozpouštědle, např. ethylacetátu, ke které se přidá alifatický uhlovodík CnH2„+2 (n=5, 6 nebo 7). Po přidání uhlovodíku se vzniklá směs zahřeje, např. na teplotu 25 až 50 °C, tedy např. 30 až 35 °C. Vzniklá směs se pak výhodně uchovává při nízké teplotě, např. nižší než 25 °C, výhodně 0 až 25 °C. Krystaly se pak filtrují a usuší. Výhodný alifatický uhlovodík je heptan. Pokud je to potřeba, proces nukleace může být zahájen např. soníkací nebo očkováním.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob purifikace 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycÍnu, který obsahuje krystalizací 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu z média umožňujícího krystali45 zaci, jaké bylo např. popsáno výše, a izolaci takto získaných krystalů. Krystalotvomé médium může obsahovat jednu nebo více dalších složek, kromě těch, které byly uvedeny výše. Zvláště
-3CZ 302210 B6 vhodným krystalizačním médiem je např. médium obsahující 2 díly ethylacetátu a 5 dílů alifatického uhlovodíku, např. heptanu.
Bylo zjištěno, že 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě má in vitro a invivo imunosupresivní aktivitu srovnatelnou s aktivitou amorfní formy. Při lokalizované GvHD (rejekce štěpu) byla maximální inhibice (70 až 80 %) zduření lymfatických uzlin dosažena dávkami 3 mg 4Q-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě.
40-0-(2-hydroxyethyl)“-rapamycin je užitečný pro stejné indikace, které jsou známé pro amorfní io sloučeniny, např. k prevenci nebo léčení akutní a chronické rejekce allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních stavů nebo zánětlivých nemocí, astmatu, proliferativních poruch, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulárn ích poruch, jak byly např. popsáno v dokumentu
WO 94/09010 nebo WO 97/35575, které jsou vloženy formou odkazu. Obecně lze shrnout, že uspokojivé výsledky byly získány při perorálním podávání v dávkách 0,05 až 5 nebo až i s 20 mg/kg/den, např. 0,1 až 2 nebo až 7,5 mg/kg/den, podávaných jedenkrát za den a nebo ve formě dílčích dávek 2 až 4 x denně. Vhodné denní dávky pro pacienta jsou tedy v řádu 10 mg., tedy např. 0,1 až 10 mg.
2« 40-O-(2-hydroxyethyl)~rapamycin v krystalické formě se podává jakýmkoliv obvyklým způsobem, např. perorálně, např. ve formě tablet nebo tobolek, nebo nazální nebo pulmonámí cestou (inhalováním). Může být podáván jako samotná účinná složka nebo společně s dalšími léčivy, např. imunosupresivy, imunomodulátory a/nebo protizánětlivými léčivy, např. podle dokumentu WO 94/09010.
Předkládaný vynález se dále týká:
- Prevence nebo léčení akutní nebo chronické rejekce allo- nebo xenotransplantátu, autoimunitních stavů nebo zánětlivých nemocí, astmatu, proliferativních poruch, např. nádorů, nebo hyperproliferativních vaskulámích poruch, pacienta, který takové léčení potřebuje, přičemž toto léčení spočívá v tom, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě.
- 40-O-(2~hydroxyethyl)-rapamycinu v krystalické formě pro použití jako léčivo, např. při léčení popsaném výše.
- Farmaceutického přípravku obsahující 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4o - Soupravy nebo balení pro použití k imunosupresi nebo při zánětech která obsahuje farmaceutický přípravek popsaný výše a farmaceutický přípravek obsahující imunosupresivní nebo imunomodulační léčivo nebo protizánětlivé léčivo.
Následující příklady ilustrují vynález, rozsah vynálezu však nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalízace
0,5 g amorfního 40-O-(2-hydroxyethyl)~rapamycinu bylo rozpuštěno ve 2 ml ethylacetátu při 55 40 QC. Bylo přidáno 5 ml heptanu a roztok se stal „mléčným“. Po zahřátí na 30 °C se roztok opět
-4CZ 302210 B6 vyjasnil. Po ochlazení na 0 °C a poškrábání na baňku se vydělila z roztoku olejová fáze. Zkumavka byla uzavřena a uložena přes noc v 10 °C. Výsledná objemná bílá tuhá látka byla filtrována a promyta 0,5 ml směsi ethylacetát/hexan( 1:2,5) a vzniklé krystaly byly sušeny 16 hodin pří 40 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Takto byl získán 40-Ό-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické formě mající teplotu tání 146,5 °C.
Krystalizaci ve větším měřítku lze provést následujícím způsobem:
250 g amorfního 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu se rozpustí v 1,0 I ethylacetátu v argonové io atmosféře za pomalého míchání. Tento roztok se zahřeje na 30 °C a pak se v průběhu 45 minut se po kapkách přidá 1,5 1 heptanu. 0,25 g očkovacích krystalů připravených v předchozím kroku se po částech přidá za stejných podmínek. Směs se dále míchá při 30 °C 2 hodiny a pak se krystalizační směs ochladí na 25 °C v průběhu 1 hodiny a pak na 30 minut na 10 °C a pak se filtruje.
Krystaly se pak opláchnou 100 ml směsi ethylacetát/hexan (2:3). Následné sušení se provádí při 15 50 °C a 0,5 kPa (5 mbar). Teplota tání je 146,5 °C.
IR v KBr: 3452,2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1 191, 1 163, 1094, 1072, 1010,985, 896 cm-1.
Jednotlivé rentgenové struktury se souřadnicemi jsou uvedeny na obr. 1 až 3.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin v krystalické nesol vatované formě, který má krystalovou mřížku vlastností: a = 14,37.10-10 m, b = 11,24.10',ů m, c = 18,31.10-10 m, přičemž objem je30 2805.10-30 m3.
- 2. Způsob přípravy 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycinu podle nároku I, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, kdy se 40-O-T2-hydroxyethyl)-rapamycin krystalizuje z rozpouštědla ve směsi s alifatickým uhlovodíkem CnH2O+2, přičemž n je 5, 6 nebo 7.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je ethylacetát.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin podle nároku 1 společně s jedním nebo více farmaceuticky40 přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Organic compounds |
| GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-03-04 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302210B6 true CZ302210B6 (cs) | 2010-12-22 |
Family
ID=26314797
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050170A CZ302210B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu |
| CZ20012001A CZ303006B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012001A CZ303006B6 (cs) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Zpusob stabilizace 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, který má imunosupresivní vlastnosti, a smes obsahující 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin a antioxidant |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6605613B2 (cs) |
| EP (4) | EP1137439B2 (cs) |
| JP (3) | JP3805625B2 (cs) |
| KR (2) | KR20060096477A (cs) |
| CN (2) | CN1261163C (cs) |
| AR (3) | AR026102A1 (cs) |
| AT (1) | ATE365051T1 (cs) |
| AU (1) | AU759219B2 (cs) |
| BE (1) | BE1012869A3 (cs) |
| BR (1) | BR9915986A (cs) |
| CA (3) | CA2351580C (cs) |
| CO (1) | CO4980847A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106870T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ302210B6 (cs) |
| DE (1) | DE69936352T3 (cs) |
| DK (1) | DK1137439T4 (cs) |
| ES (1) | ES2288033T5 (cs) |
| FR (1) | FR2786771B1 (cs) |
| GB (2) | GB9826882D0 (cs) |
| HK (1) | HK1038889B (cs) |
| HU (2) | HU230174B1 (cs) |
| ID (1) | ID29250A (cs) |
| IL (1) | IL143092A0 (cs) |
| IT (1) | IT1319701B1 (cs) |
| MY (2) | MY120594A (cs) |
| NO (2) | NO332698B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ511936A (cs) |
| PE (1) | PE20001333A1 (cs) |
| PL (2) | PL196627B1 (cs) |
| PT (1) | PT1137439E (cs) |
| RU (1) | RU2243769C2 (cs) |
| SG (1) | SG151072A1 (cs) |
| SI (1) | SI1137439T2 (cs) |
| SK (2) | SK286688B6 (cs) |
| TR (2) | TR200101416T2 (cs) |
| TW (2) | TWI270550B (cs) |
| WO (1) | WO2000033878A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104360B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7452692B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| CN100338043C (zh) | 2002-02-13 | 2007-09-19 | 特瓦药厂私人有限公司 | 从生物物质中提取大环内酯的方法 |
| KR101131794B1 (ko) | 2002-07-30 | 2012-03-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법 |
| WO2004089958A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Crystallization and purification of macrolides |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| PL1558622T3 (pl) | 2003-07-24 | 2008-06-30 | Teva Gyogyszergyar Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sposób oczyszczania makrolidów |
| AU2004274026A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US9114198B2 (en) * | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| EA200601129A1 (ru) * | 2003-12-10 | 2006-10-27 | АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи | Способ лечения нежелательного эффекта при чрескожной доставке лекарства (варианты) |
| US8551512B2 (en) | 2004-03-22 | 2013-10-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS |
| CA2581169A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Cordis Corporation | Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds |
| WO2006086744A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Macusight, Inc. | Formulations for ocular treatment |
| RU2008120712A (ru) * | 2005-12-07 | 2010-01-20 | Вайет (Us) | Способы получения кристаллического рапамицина и определения кристалличности соединений рапамицина при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии |
| US7700614B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-04-20 | Abbott Laboratories | One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin |
| WO2007075621A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Wyeth | Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities |
| CN101605529B (zh) * | 2006-02-09 | 2013-03-13 | 参天制药株式会社 | 稳定制剂及它们的制备和使用方法 |
| CN103127100A (zh) | 2006-03-23 | 2013-06-05 | 参天制药株式会社 | 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法 |
| AU2011260016B2 (en) | 2010-06-02 | 2013-08-22 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters |
| JP2013529224A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-18 | テリック，インコーポレイテッド | 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物 |
| US9321782B2 (en) * | 2010-08-04 | 2016-04-26 | Meril Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for preparation of novel 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamicin compounds with anti-proliferative properties |
| EP2640730B1 (en) | 2010-11-19 | 2019-08-07 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
| WO2012170384A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| WO2013022201A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives |
| US9610385B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-04-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative |
| IN2013MU02532A (cs) | 2013-07-31 | 2015-06-26 | Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd | |
| CN104721158B (zh) * | 2013-12-24 | 2018-01-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种稳定的依维莫司片剂 |
| CN104892632B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-12-26 | 道中道（菏泽）制药有限公司 | 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法 |
| EP3329916A4 (en) | 2015-07-28 | 2019-03-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| WO2017038612A1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
| US20190038605A1 (en) * | 2015-09-18 | 2019-02-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
| WO2017129772A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Xellia Phamaceuticals Aps | Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus |
| WO2017204215A1 (ja) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
| KR102051806B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2019-12-04 | 주식회사 종근당 | 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제 |
| CN115667271A (zh) * | 2020-03-27 | 2023-01-31 | 波士顿科学国际有限公司 | 用于使药物结晶的方法 |
| JP2023028473A (ja) * | 2021-08-19 | 2023-03-03 | 日本マイクロバイオファーマ株式会社 | エベロリムスの製造方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3996355A (en) | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
| US4049128A (en) | 1976-11-18 | 1977-09-20 | Westinghouse Air Brake Company | Control system for automatic railway car coupler |
| AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| GB8803836D0 (en) | 1988-02-18 | 1988-03-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| CA1338150C (en) † | 1988-02-18 | 1996-03-12 | Edward George Howard, Jr. | Ceramic/distillable binder compositions |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| JPH04230389A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
| FI97472C (fi) | 1991-05-07 | 1996-12-27 | American Home Prod | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| ES2258763T3 (es) | 1992-10-13 | 2006-09-01 | Wyeth | Carbamatos de rapamicina. |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| RU2181054C2 (ru) * | 1994-11-02 | 2002-04-10 | Новартис Аг | Микроэмульсионный предконцентрат |
| CZ292233B6 (cs) * | 1995-06-09 | 2003-08-13 | Novartis Ag | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv |
| FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| US6239124B1 (en) * | 1996-07-30 | 2001-05-29 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection or autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin |
| US6362264B1 (en) * | 1996-12-20 | 2002-03-26 | Ck Witco Corporation | Stabilizer for food contact and medical grade PVC |
| EP0975330A1 (en) | 1997-02-04 | 2000-02-02 | Abbott Laboratories | Pain reducing parenteral liposome formulation |
-
1998
- 1998-12-07 GB GBGB9826882.4A patent/GB9826882D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-04 GB GBGB9904934.8A patent/GB9904934D0/en not_active Ceased
- 1999-11-29 CO CO99074905A patent/CO4980847A1/es unknown
- 1999-12-02 IT IT1999MI002520A patent/IT1319701B1/it active
- 1999-12-03 FR FR9915256A patent/FR2786771B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-03 PE PE1999001209A patent/PE20001333A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 AR ARP990106171A patent/AR026102A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-04 TW TW094104943A patent/TWI270550B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-04 TW TW088121250A patent/TWI248938B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 AT AT99959381T patent/ATE365051T1/de active
- 1999-12-06 CZ CZ20050170A patent/CZ302210B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 CN CNB998141240A patent/CN1261163C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 RU RU2001118266/15A patent/RU2243769C2/ru active
- 1999-12-06 TR TR2001/01416T patent/TR200101416T2/xx unknown
- 1999-12-06 JP JP2000586368A patent/JP3805625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 EP EP99959381A patent/EP1137439B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 HK HK02100663.4A patent/HK1038889B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 SK SK766-2001A patent/SK286688B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 PL PL348333A patent/PL196627B1/pl unknown
- 1999-12-06 WO PCT/EP1999/009521 patent/WO2000033878A2/en active Application Filing
- 1999-12-06 NZ NZ511936A patent/NZ511936A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 EP EP06122628A patent/EP1743657A3/en not_active Ceased
- 1999-12-06 BR BR9915986-4A patent/BR9915986A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 CA CA2351580A patent/CA2351580C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 PL PL380082A patent/PL208854B1/pl unknown
- 1999-12-06 KR KR1020067017352A patent/KR20060096477A/ko not_active Ceased
- 1999-12-06 HU HU1300289A patent/HU230174B1/hu unknown
- 1999-12-06 PT PT99959381T patent/PT1137439E/pt unknown
- 1999-12-06 DE DE69936352T patent/DE69936352T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 HU HU0104489A patent/HU228939B1/hu unknown
- 1999-12-06 KR KR1020017007009A patent/KR100695834B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 CZ CZ20012001A patent/CZ303006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 SI SI9930985T patent/SI1137439T2/sl unknown
- 1999-12-06 ID IDW00200101156A patent/ID29250A/id unknown
- 1999-12-06 CA CA002651609A patent/CA2651609A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-06 DK DK99959381.7T patent/DK1137439T4/da active
- 1999-12-06 IL IL14309299A patent/IL143092A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 SG SG200302502-0A patent/SG151072A1/en unknown
- 1999-12-06 CN CN2006100798040A patent/CN1876657B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 CA CA2732620A patent/CA2732620C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 EP EP10179096A patent/EP2279751A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-06 AU AU16573/00A patent/AU759219B2/en not_active Expired
- 1999-12-06 ES ES99959381T patent/ES2288033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 EP EP10179099A patent/EP2269651A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-06 SK SK5032-2008A patent/SK287325B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 TR TR2002/01428T patent/TR200201428T2/xx unknown
- 1999-12-07 BE BE9900799A patent/BE1012869A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 MY MYPI99005309A patent/MY120594A/en unknown
- 1999-12-07 MY MYPI20043386A patent/MY127579A/en unknown
-
2001
- 2001-05-16 NO NO20012424A patent/NO332698B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-28 ZA ZA200104360A patent/ZA200104360B/en unknown
- 2001-05-29 US US09/866,977 patent/US6605613B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-21 US US10/393,795 patent/US6852729B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-25 NZ NZ527781A patent/NZ527781A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-23 US US11/020,860 patent/US7297703B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-28 AR ARP050100744A patent/AR048073A2/es active IP Right Grant
- 2005-04-01 JP JP2005106512A patent/JP5043308B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-28 JP JP2005378514A patent/JP5165199B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-04 AR ARP060101807A patent/AR054444A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-09-14 CY CY20071101192T patent/CY1106870T1/el unknown
- 2007-10-11 US US11/973,927 patent/US7572804B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-06 US US12/497,728 patent/US7741338B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-01 NO NO20121113A patent/NO334612B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302210B6 (cs) | Nesolvatovaná@krystalická@forma@@@@O@@@@hydroxyethyl@@rapamycinu@@zpusob@její@prípravy@a@farmaceutická@kompozice@obsahující@tuto@krystalickou@formu | |
| RU2264405C2 (ru) | 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения | |
| AU2003200370B2 (en) | Stabilization of macrolides | |
| HK1151741A (en) | Stabilisation of macrolides | |
| HK1146246A (en) | Stabilisation of macrolides | |
| HK1102910A (en) | Stabilisation of macrolides | |
| MXPA01005720A (en) | Macrolides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191206 |