JP3108192B2 - 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物 - Google Patents
免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物Info
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、15、33、15と2
7、15と33または15、27と33位におけるケト
ン官能性がヒドロキシ基で置き換えられ、移植拒絶反
応、自己免疫疾患(すなわち、狼瘡、リウマチ様関節
炎、真性糖尿病、多発性硬化症)、カンジダ・アルビカ
ンス(Candida albicans)感染症および炎症疾患の治
療において有用である、ラパマイシン(rapamycin)か
ら誘導される式Iの化合物に関する。
7、15と33または15、27と33位におけるケト
ン官能性がヒドロキシ基で置き換えられ、移植拒絶反
応、自己免疫疾患(すなわち、狼瘡、リウマチ様関節
炎、真性糖尿病、多発性硬化症)、カンジダ・アルビカ
ンス(Candida albicans)感染症および炎症疾患の治
療において有用である、ラパマイシン(rapamycin)か
ら誘導される式Iの化合物に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス(Streptomyces hygrosc
opicus)によって産生される大環状トリエン抗生
物質である[シー・ベジナ(C.Vezina)ら、ジ
ェイ・アンチバイオト(J.Antibiot.)28,72
1(1975);エス・エヌ・セガル(S.N.Sehga
l)ら、ジェイ・アンチバイオト 28,727(19
75);エッチ・エイ・ベーカー(H.A.Baker)
ら、ジェイ・アンチバイオト 31.539(197
8);米国特許第3929992号および米国特許第3
993749号]。
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス(Streptomyces hygrosc
opicus)によって産生される大環状トリエン抗生
物質である[シー・ベジナ(C.Vezina)ら、ジ
ェイ・アンチバイオト(J.Antibiot.)28,72
1(1975);エス・エヌ・セガル(S.N.Sehga
l)ら、ジェイ・アンチバイオト 28,727(19
75);エッチ・エイ・ベーカー(H.A.Baker)
ら、ジェイ・アンチバイオト 31.539(197
8);米国特許第3929992号および米国特許第3
993749号]。
【0003】ラパマイシンは、単独で(米国特許第48
85171号)またはピシバニル(picibanil)と組み
合わせて(米国特許第4401653号)、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル(R.
Martel)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー(Can.J.Physio
l.Pharmacol.)55,48(1977)]は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、IgE
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
85171号)またはピシバニル(picibanil)と組み
合わせて(米国特許第4401653号)、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル(R.
Martel)ら[カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー(Can.J.Physio
l.Pharmacol.)55,48(1977)]は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、IgE
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【0004】ラパマイシンの免疫抑制作用がFASEB
3,3411(1989)に開示されている。ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
ことがわかった(米国特許出願番号第362544
号)。さらに、シクロスポリンAおよびFK−506、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている[FASEB 3,3411(1989);FA
SEB 3,5256(1989);およびアール・ワ
イ・カルネ(R.Y.Calne)ら、ランセット(Lance
t)1183(1978)]。
3,3411(1989)に開示されている。ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
ことがわかった(米国特許出願番号第362544
号)。さらに、シクロスポリンAおよびFK−506、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている[FASEB 3,3411(1989);FA
SEB 3,5256(1989);およびアール・ワ
イ・カルネ(R.Y.Calne)ら、ランセット(Lance
t)1183(1978)]。
【0005】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体(28および43位にてエステル化)が抗真菌剤
として有用であり(米国特許第4316885号)、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる(米国特許第4650803号)と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは31−および42−位にある。
誘導体(28および43位にてエステル化)が抗真菌剤
として有用であり(米国特許第4316885号)、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる(米国特許第4650803号)と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは31−および42−位にある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫抑制剤、
抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰瘍剤として有用なラパマ
イシン誘導体を提供する。すなわち、本発明の化合物
は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、カンジダ・アルビカ
ンス感染症および炎症疾患の治療において有用である。
抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰瘍剤として有用なラパマ
イシン誘導体を提供する。すなわち、本発明の化合物
は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、カンジダ・アルビカ
ンス感染症および炎症疾患の治療において有用である。
【0007】本発明の化合物は、式I:
【化4】 [式中、15、27および33位でのX、YおよびZ基
は、各々、−CO−または−CHOH−であり、Xまた
はZのうち少なくとも1つは−CHOH−でなければな
らず、Yが−CHOH−である場合、その時にはXは−
CHOH−を意味する]で示される。
は、各々、−CO−または−CHOH−であり、Xまた
はZのうち少なくとも1つは−CHOH−でなければな
らず、Yが−CHOH−である場合、その時にはXは−
CHOH−を意味する]で示される。
【0008】式Iはさらにナトリウム、カリウム等の無
機カチオンから形成されていてもよい医薬上許容される
塩を包含する。
機カチオンから形成されていてもよい医薬上許容される
塩を包含する。
【0009】式Iの化合物はラパマイシンを適当な還元
剤で還元することにより製造される。水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(DIBAL)または類似試薬が、反応
条件に依存して、15位または15と27位でのラパマ
イシンのケトン官能性を還元する。ラパマイシンの33
位でのケトン官能性は、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド、すなわち、型に反して優勢的にβ−ヒド
ロキシケトンを選択的に還元すると報告されている試薬
で選択的に還元される(エバンス・ディー・エイ、チャ
ップマン・ケイ・ティー、カレイラ・イー・エム(Eva
ns,D.A.、Chapman,K.T.、Carreira,E.
M.)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ(J.Amer.Chem.Soc.)1988,1
10,3560〜3578)。したがって、ラパマイシ
ンを、テトラヒドロフラン(THF)中、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライドで還元し、33−ヒドロ
キシ類似体または反応式Aの化合物IIに示される33
−デオキソ−33−ヒドロキシラパマイシンを得る。優
勢的なR異性体を、反応生成物をクロマトグラフィー分
離に付すことにより得た。
剤で還元することにより製造される。水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(DIBAL)または類似試薬が、反応
条件に依存して、15位または15と27位でのラパマ
イシンのケトン官能性を還元する。ラパマイシンの33
位でのケトン官能性は、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド、すなわち、型に反して優勢的にβ−ヒド
ロキシケトンを選択的に還元すると報告されている試薬
で選択的に還元される(エバンス・ディー・エイ、チャ
ップマン・ケイ・ティー、カレイラ・イー・エム(Eva
ns,D.A.、Chapman,K.T.、Carreira,E.
M.)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ(J.Amer.Chem.Soc.)1988,1
10,3560〜3578)。したがって、ラパマイシ
ンを、テトラヒドロフラン(THF)中、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライドで還元し、33−ヒドロ
キシ類似体または反応式Aの化合物IIに示される33
−デオキソ−33−ヒドロキシラパマイシンを得る。優
勢的なR異性体を、反応生成物をクロマトグラフィー分
離に付すことにより得た。
【0010】スキームA: 33位でのラパマイシンの
還元
還元
【化5】
【0011】逆アルドール反応に帰するベース分解のた
め、ラパマイシンはC−31とC−32の間で切断され
るかもしれない。C−33ケトン官能基の還元は、分解
に関するこの経路を除外している。
め、ラパマイシンはC−31とC−32の間で切断され
るかもしれない。C−33ケトン官能基の還元は、分解
に関するこの経路を除外している。
【0012】THF中、−78℃でのDIBALによる
ラパマイシンの還元は、以下の反応スキームに示される
ように、C−15のケトン基の還元をもたらす。
ラパマイシンの還元は、以下の反応スキームに示される
ように、C−15のケトン基の還元をもたらす。
【0013】スキームB: 15位でのラパマイシンの
還元
還元
【化6】
【0014】−78℃でDIBALを添加した後、反応
混合物を−20℃で続行すると、15および27位にて
ケト基の還元が生じ、スキームCに示すような15,2
7−ジオールが得られる。
混合物を−20℃で続行すると、15および27位にて
ケト基の還元が生じ、スキームCに示すような15,2
7−ジオールが得られる。
【0015】スキームC: 15および27位でのラパ
マイシンの還元
マイシンの還元
【化7】
【0016】スキームCにて得られるジアステレオマー
は、クロマトグラフィー操作、すなわち、分取用高圧液
体クロマトグラフィーにより分離される。
は、クロマトグラフィー操作、すなわち、分取用高圧液
体クロマトグラフィーにより分離される。
【0017】ラパマイシンの2つのカルボニル基Xおよ
びZならびに3つのX、YおよびZの還元は、逐次的還
元工程により行うことができる。当該分野における当業
者に公知のさらに別の還元剤を用い、これらの位置での
選択的還元を行ってもよい。
びZならびに3つのX、YおよびZの還元は、逐次的還
元工程により行うことができる。当該分野における当業
者に公知のさらに別の還元剤を用い、これらの位置での
選択的還元を行ってもよい。
【0018】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
【0019】実施例1 15−デオキソ−15−ヒドロキシラパマイシン 乾燥THF15ml中、ラパマイシン750mg(82
1マイクロモル)の溶液に、ヘキサン中、DIBALの
1.0M溶液3.6ml(3.6ミリモル)を−78℃
にて滴下した。1時間後、1.0N塩酸を加え、該アル
ミニウム塩を溶解させることにより該反応物を後処理し
た。該水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合した有機物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下にて濃縮し、無色透明な固体を得た。残渣をジイソプ
ロピルエーテル/ヘキサンから再結晶し、濾過を行い、
15−デオキソ−15−ヒドロキシラパマイシン275
mg(37%)を得た。融点118〜122℃。
1マイクロモル)の溶液に、ヘキサン中、DIBALの
1.0M溶液3.6ml(3.6ミリモル)を−78℃
にて滴下した。1時間後、1.0N塩酸を加え、該アル
ミニウム塩を溶解させることにより該反応物を後処理し
た。該水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合した有機物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下にて濃縮し、無色透明な固体を得た。残渣をジイソプ
ロピルエーテル/ヘキサンから再結晶し、濾過を行い、
15−デオキソ−15−ヒドロキシラパマイシン275
mg(37%)を得た。融点118〜122℃。
【0020】スペクトルデータ:1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.42
(d,1H,−OH)、4.17(bs,1H,アノマ
ー OH)、3.40(s,3H,OCH3)、3.3
9(s,3H,OCH3)、3.14(s,3H,OC
H3)、1.75(s,3H,CH3C=C)、1.60
(s,3H,CH3C=C);13 C NMR(CDCl3,100MHz)δ216.
0、209.0、174.5、169.9; IR(KBr)3440、2940、2860、174
0、1720、1630、1450、1380、119
5、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)914(M−H)、592、3
39、184、168(100); 元素分析 :C51H81NO13として 計算値(%):C,66.86;H,8.91;N,
1.53 測定値(%):C,66.46;H,9.03;N,
1.36
(d,1H,−OH)、4.17(bs,1H,アノマ
ー OH)、3.40(s,3H,OCH3)、3.3
9(s,3H,OCH3)、3.14(s,3H,OC
H3)、1.75(s,3H,CH3C=C)、1.60
(s,3H,CH3C=C);13 C NMR(CDCl3,100MHz)δ216.
0、209.0、174.5、169.9; IR(KBr)3440、2940、2860、174
0、1720、1630、1450、1380、119
5、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)914(M−H)、592、3
39、184、168(100); 元素分析 :C51H81NO13として 計算値(%):C,66.86;H,8.91;N,
1.53 測定値(%):C,66.46;H,9.03;N,
1.36
【0021】実施例2 15,27−ジ(デオキソ)−15,27−ジ(ヒドロ
キシ)ラパマイシン −78℃での乾燥THF20ml中、ラパマイシン1.
43g(1.56ミリモル)の溶液に、トルエン中、D
IBALの1.0M溶液6.87ml(6.87ミリモ
ル)を滴下した。該反応物を4時間にわたって−20℃
までゆっくりと加温し、ついで1.0N塩酸と20分間
撹拌することによりクエンチした。該反応混合物を酢酸
エチルで3回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて濃
縮して泡沫固体を得た。残渣をHPLCクロマトグラフ
ィー(2 ダイナマックス・シリカ・カラム(2 in D
ynamax silica column)、100%酢酸エチル、35m
l/分)を介して精製し、15,27−ビス(デオキ
シ)−15,27−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシン9
0mg(6%)を得た。
キシ)ラパマイシン −78℃での乾燥THF20ml中、ラパマイシン1.
43g(1.56ミリモル)の溶液に、トルエン中、D
IBALの1.0M溶液6.87ml(6.87ミリモ
ル)を滴下した。該反応物を4時間にわたって−20℃
までゆっくりと加温し、ついで1.0N塩酸と20分間
撹拌することによりクエンチした。該反応混合物を酢酸
エチルで3回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて濃
縮して泡沫固体を得た。残渣をHPLCクロマトグラフ
ィー(2 ダイナマックス・シリカ・カラム(2 in D
ynamax silica column)、100%酢酸エチル、35m
l/分)を介して精製し、15,27−ビス(デオキ
シ)−15,27−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシン9
0mg(6%)を得た。
【0022】スペクトルデータ:1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.35
(m,1H,−OH)、4.17(bs,1H,アノマ
ー OH)、3.39(s,3H,OCH3)、3.3
3(s,3H,OCH3)、3.12(s,3H,OC
H3)、1.71(s,3H,CH3C=C)、1.58
(s,3H,CH3C=C); IR(KBr)3435、2930、2870、174
0、1720、1640、1450、1380、119
5、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)917(M−); 元素分析 :C51H83NO13・2H2Oとして 計算値(%):C,64.19;H,9.19;N,
1.47 測定値(%):C,64.07;H,8.28;N,
1.62
(m,1H,−OH)、4.17(bs,1H,アノマ
ー OH)、3.39(s,3H,OCH3)、3.3
3(s,3H,OCH3)、3.12(s,3H,OC
H3)、1.71(s,3H,CH3C=C)、1.58
(s,3H,CH3C=C); IR(KBr)3435、2930、2870、174
0、1720、1640、1450、1380、119
5、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)917(M−); 元素分析 :C51H83NO13・2H2Oとして 計算値(%):C,64.19;H,9.19;N,
1.47 測定値(%):C,64.07;H,8.28;N,
1.62
【0023】実施例3 15,27−ジ(デオキソ)−15,27−ジ(ヒドロ
キシ)ラパマイシン 前記操作において、さらに、15,27−ビス(デオキ
ソ)−15,27−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシンの
第2フラクション60mg(4%)を収集した。
キシ)ラパマイシン 前記操作において、さらに、15,27−ビス(デオキ
ソ)−15,27−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシンの
第2フラクション60mg(4%)を収集した。
【0024】スペクトルデータ:1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.39
(m,1H,−OH)、4.21(m,1H,アノマー
OH)、3.41(s,3H,OCH3)、3.40
(s,3H,OCH3)、3.15(s,3H,OC
H3)、1.73(s,3H,CH3C=C)、1.60
(s,3H,CH3C=C); IR(KBr)3440、2930、2880、174
0、1720、1640、1450、1380、119
0、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)917(M−)、359、16
8(100); 元素分析 :C51H83NO13・1.5H2Oとして 計算値(%):C,64.80;H,9.17;N,
1.48 測定値(%):C,64.69;H,8.86;N,
1.59
(m,1H,−OH)、4.21(m,1H,アノマー
OH)、3.41(s,3H,OCH3)、3.40
(s,3H,OCH3)、3.15(s,3H,OC
H3)、1.73(s,3H,CH3C=C)、1.60
(s,3H,CH3C=C); IR(KBr)3440、2930、2880、174
0、1720、1640、1450、1380、119
0、1090cm-1; MS(陰イオンFAB)917(M−)、359、16
8(100); 元素分析 :C51H83NO13・1.5H2Oとして 計算値(%):C,64.80;H,9.17;N,
1.48 測定値(%):C,64.69;H,8.86;N,
1.59
【0025】実施例4 33−デオキソ−33−ヒドロキシラパマイシン テトラヒドロフラン40ml中、ラパマイシン1.05
g(1.15ミリモル)の溶液を、粉末状のナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド0.52g(2.46
ミリモル)と反応させ、窒素下、室温にて2時間撹拌し
た。ついで、該反応混合物を−20℃にて7日間貯蔵し
た。TLCは反応が約70%完了していることを示し、
そこで該反応混合物をジエチルエーテル50mlと1N
塩酸の間に分配した。有機層をブライン50mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してシリカゲル
上でクロマトグラフィー(3.9×15cm、酢酸エチ
ル)に付した。未反応のラパマイシンを含有する生成物
フラクションを合し、分取用HPLC(8μmシリカゲ
ル、4.1mm×30cm、1/1:THF/ヘキサ
ン)によりクロマトグラフィーに付した。清澄なフラク
ションを合し、水性メタノールに溶かした。混合物を濃
縮し、結晶化させ、粉末を濾過してR−異性体200m
gを得た。
g(1.15ミリモル)の溶液を、粉末状のナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド0.52g(2.46
ミリモル)と反応させ、窒素下、室温にて2時間撹拌し
た。ついで、該反応混合物を−20℃にて7日間貯蔵し
た。TLCは反応が約70%完了していることを示し、
そこで該反応混合物をジエチルエーテル50mlと1N
塩酸の間に分配した。有機層をブライン50mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してシリカゲル
上でクロマトグラフィー(3.9×15cm、酢酸エチ
ル)に付した。未反応のラパマイシンを含有する生成物
フラクションを合し、分取用HPLC(8μmシリカゲ
ル、4.1mm×30cm、1/1:THF/ヘキサ
ン)によりクロマトグラフィーに付した。清澄なフラク
ションを合し、水性メタノールに溶かした。混合物を濃
縮し、結晶化させ、粉末を濾過してR−異性体200m
gを得た。
【0026】スペクトルデータ: IR(KBr)3430、2920、1730、168
0cm-1;1 H NMR(CDCl3)δ4.30(dd,2H)、
4.20(q,2H,J=7.14Hz)、3.41
(s,3H)、3.34(s,3H)、3.14(s,
3H)、1.74(s,3H)、1.65(s,3
H)、1.28(t,3H,J=7.14Hz); MS(陰イオンFAB)m/z 999(94%)、5
90(15%)、406(16%)、379(4%)、
253(6%)、167(100%); 元素分析 :C55H85NO15・0.5H2Oとして 計算値(%):C,65.45;H,8.59;N,
1.39 測定値(%):C,65.29;H,8.64;N,
1.60
0cm-1;1 H NMR(CDCl3)δ4.30(dd,2H)、
4.20(q,2H,J=7.14Hz)、3.41
(s,3H)、3.34(s,3H)、3.14(s,
3H)、1.74(s,3H)、1.65(s,3
H)、1.28(t,3H,J=7.14Hz); MS(陰イオンFAB)m/z 999(94%)、5
90(15%)、406(16%)、379(4%)、
253(6%)、167(100%); 元素分析 :C55H85NO15・0.5H2Oとして 計算値(%):C,65.45;H,8.59;N,
1.39 測定値(%):C,65.29;H,8.64;N,
1.60
【0027】実施例5 15,27,33−トリ(デオキソ)−15,27,3
3−トリ(ヒドロキシ)ラパマイシン 実施例4の還元方法に従って、実施例2および3にて製
造した15,27−ジ(デオキソ)−15,27−ジ
(ヒドロキシ)ラパマイシンから標記化合物を得る。
3−トリ(ヒドロキシ)ラパマイシン 実施例4の還元方法に従って、実施例2および3にて製
造した15,27−ジ(デオキソ)−15,27−ジ
(ヒドロキシ)ラパマイシンから標記化合物を得る。
【0028】実施例6 15,33−ジ(デオキソ)−15,33−ジ(ヒドロ
キシ)ラパマイシン 実施例4の還元方法に従って、実施例1にて製造した1
5−デオキソ−15−ヒドロキシラパマイシンから標記
化合物を得る。
キシ)ラパマイシン 実施例4の還元方法に従って、実施例1にて製造した1
5−デオキソ−15−ヒドロキシラパマイシンから標記
化合物を得る。
【0029】免疫抑制活性は、リンパ球増殖(LAF)
を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験方法にて、
および2種のイン・ビボ標準薬理試験方法にて評価し
た。第1のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応における
本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節(PL
N)試験法であり、第2のイン・ビボ法は、ピンチ(pi
nch)皮膚移植片の生存期間を評価した。
を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験方法にて、
および2種のイン・ビボ標準薬理試験方法にて評価し
た。第1のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応における
本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節(PL
N)試験法であり、第2のイン・ビボ法は、ピンチ(pi
nch)皮膚移植片の生存期間を評価した。
【0030】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法(L
AF)を用いた。簡単には、正常なBALB/cマウス
の胸腺からの細胞をPHAおよびIL−1と一緒に72
時間培養し、最後の6時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンAまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの1分当たりの数
の変化率で評価する。結果を、次の割合によりまたは1
μMのリンパ増殖の抑制%として表わす。
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法(L
AF)を用いた。簡単には、正常なBALB/cマウス
の胸腺からの細胞をPHAおよびIL−1と一緒に72
時間培養し、最後の6時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンAまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの1分当たりの数
の変化率で評価する。結果を、次の割合によりまたは1
μMのリンパ増殖の抑制%として表わす。
【0031】
【数1】
【0032】遺伝学的に異なる動物由来のリンパ球様細
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応(ML
R)が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるDNA合成の増加をもたらす。MLRを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節(PL
N)試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、BALB/cドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者C3Hマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第0日〜第4日まで毎日経口投与する。第
3日および第4日に、トリチウムチミジンを1日2回腹
腔内投与する。第5日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左PLNを、注
入した後足からのPLNについての対照として用いる。
同種異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制%を算
定する。ラパマイシンは、投与量6mg/kgの経口投
与量で86%抑制を付与するのに対して、シクロスポリ
ンAは同投与量で43%抑制を付与した。結果は、次の
割合で表わす:
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応(ML
R)が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるDNA合成の増加をもたらす。MLRを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節(PL
N)試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、BALB/cドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者C3Hマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第0日〜第4日まで毎日経口投与する。第
3日および第4日に、トリチウムチミジンを1日2回腹
腔内投与する。第5日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左PLNを、注
入した後足からのPLNについての対照として用いる。
同種異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制%を算
定する。ラパマイシンは、投与量6mg/kgの経口投
与量で86%抑制を付与するのに対して、シクロスポリ
ンAは同投与量で43%抑制を付与した。結果は、次の
割合で表わす:
【0033】
【数2】
【0034】第2のイン・ビボ試験法は、雄のBALB
/c受容者に移植した雄のDBA/2ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー(Billingham
R.E.)およびメダウォー・ピー・ビー(Medawar
P.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー(J.Exp.Biol.)28:385−4
02、(1951)に適用させる。簡単には、ドナーか
らのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背中
に移植し、対照として自己移植片を同一領域に用いる。
受容者を、試験対照としてのシクロスポリンAまたは試
験化合物いずれかの濃度を変化させて腹腔内処置する。
未処置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を
毎日モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成
するようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応
の日と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間(日数
±S.D.)を対照群と比較する。
/c受容者に移植した雄のDBA/2ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー(Billingham
R.E.)およびメダウォー・ピー・ビー(Medawar
P.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー(J.Exp.Biol.)28:385−4
02、(1951)に適用させる。簡単には、ドナーか
らのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背中
に移植し、対照として自己移植片を同一領域に用いる。
受容者を、試験対照としてのシクロスポリンAまたは試
験化合物いずれかの濃度を変化させて腹腔内処置する。
未処置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を
毎日モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成
するようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応
の日と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間(日数
±S.D.)を対照群と比較する。
【0035】以下の表において、これら3種の標準試験
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【0036】
【表1】 化合物 LAF1 PLN2 皮膚移植片3 実施例1 0.58 −2.47po, 9.8±1.0 −0.07ip 実施例2 0.67 − 9.2±0.41 実施例3 0.84 0.92ip 9.5±5.5 実施例4 4.7 0.59 10.0 ラパマイシン 3.3 1 12.51 : IC50(nM)2 : ラパマイシンに対する活性3 : 平均生存日数
【0037】これらの標準薬理試験方法の結果は、本発
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。LAFおよびPLN試験
法における正比率は、T細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には6〜7日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、免疫抑制剤としての有用性を示して
いる。
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。LAFおよびPLN試験
法における正比率は、T細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には6〜7日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、免疫抑制剤としての有用性を示して
いる。
【0038】本発明の化合物の抗真菌活性を、抑制を測
定するためのプレート試験方法を用い、5種のカンジダ
・アルビカンス(Candida albicans)株に対して測定
した。用いた典型的操作を以下に示す。試験すべき化合
物を滅菌乾燥1/4”プレートディスク上に置いて乾燥
させる。寒天プレートに真菌を接種し、固形化させる。
浸漬したディスクを該接種寒天面に置き、個々の培養に
要する期間、インキュベートを行う。結果は、成長を抑
制するためのMIC(μg/ml)にて示す。該試験方
法の結果は、本発明の化合物が抗真菌活性を有すること
を示した。
定するためのプレート試験方法を用い、5種のカンジダ
・アルビカンス(Candida albicans)株に対して測定
した。用いた典型的操作を以下に示す。試験すべき化合
物を滅菌乾燥1/4”プレートディスク上に置いて乾燥
させる。寒天プレートに真菌を接種し、固形化させる。
浸漬したディスクを該接種寒天面に置き、個々の培養に
要する期間、インキュベートを行う。結果は、成長を抑
制するためのMIC(μg/ml)にて示す。該試験方
法の結果は、本発明の化合物が抗真菌活性を有すること
を示した。
【0039】実施例1および4の化合物は、5種のカン
ジダ・アルビカンス株に対して以下の最小抑制濃度(5
0%)を有した。
ジダ・アルビカンス株に対して以下の最小抑制濃度(5
0%)を有した。
【0040】
【表2】 抗−カンジダ活性(μg/ml)* 化合物 ATCC10231 ATCC38246 ATCC38247 ATCC38248 3669 実施例1 0.025 0.2 0.025 0.05 0.2 ラパマイシン 0.003 0.025 0.003 0.006 0.025 実施例4 0.05 >0.4 0.03 0.006 0.25 ラパマイシン 0.03 0.75 0.1 0.2 0.4 *: 最小抑制濃度(50%), ラパマイシン: 試験化合物に対する標準体として実験
【0041】これらの標準薬理試験法の結果に基づき、
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患のような炎症疾患および真菌感染症の治療に有用で
ある。
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患のような炎症疾患および真菌感染症の治療に有用で
ある。
【0042】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよく、活性化合物は治
療において効果的な量である。
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよく、活性化合物は治
療において効果的な量である。
【0043】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を99%
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を99%
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
【0044】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する)、アルコール(一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する)、およびそれらの誘導体、ならびに油類(例
えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する)、アルコール(一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する)、およびそれらの誘導体、ならびに油類(例
えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
【0045】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【0046】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
【0047】加えて、本発明の化合物は、0.1〜0.
5%、好ましくは2%の活性化合物を含有する医薬上許
容されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまた
はローションとして用い、それを真菌感染部位に投与し
てもよい。
5%、好ましくは2%の活性化合物を含有する医薬上許
容されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまた
はローションとして用い、それを真菌感染部位に投与し
てもよい。
【0048】
【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制剤、抗炎症
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であり、すなわ
ち、移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症
疾患の治療に用いることのできるラパマイシンの還元生
成物が得られる。
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であり、すなわ
ち、移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症
疾患の治療に用いることのできるラパマイシンの還元生
成物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI //(C07D 498/18 221:00 273:00 311:00) (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州 アラメダ、マリーナ・ビュー・タワー (番地の表示なし) アパートメント 602 (72)発明者 クレイグ・ユージーン・コーフィールド アメリカ合衆国ニュージャージー州ミド ルセックス、プレインズボロ、ラベン ズ・クレスト・ドライブ30−08番 (56)参考文献 米国特許5023262(US,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 498/18 A61K 31/436 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (8)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、X、YおよびZは、−CO−または−CHOH
−であり、ここでXまたはZのうち少なくとも1つは−
CHOH−でなければならず、Yが−CHOH−である
場合、その時にはXは−CHOH−を意味する]で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項2】 15−デオキソ−15−ヒドロキシラパ
マイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】 15,27−ビス(デオキソ)−15,
27−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシンまたはその医薬
上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 33−デオキソ−33−ヒドロキシラパ
マイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項5】 33−デオキソ−33−(R)−ヒドロ
キシラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である
請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 15,33−ビス(デオキソ)−15,
33−ビス(ヒドロキシ)ラパマイシンまたはその医薬
上許容される塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 15,27,33−トリ(デオキソ)−
15,27,33−トリ(ヒドロキシ)ラパマイシンま
たはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項8】 哺乳動物における移植拒絶反応、宿主対
移植片疾患、自己免疫疾患、炎症疾患または真菌感染症
を治療するための医薬組成物であって、医薬担体と、治
療上有効量の式: 【化3】 [式中、X、YおよびZは、−CO−または−CHOH
−であり、ここでXまたはZのうち少なくとも1つは−
CHOH−でなければならず、Yが−CHOH−である
場合、その時にはXは−CHOH−を意味する]で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医
薬組成物。
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