JP3108192B2 - 免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物 - Google Patents
免疫抑制剤、抗炎症剤または抗真菌剤用ラパマイシンの還元生成物Info
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１５、３３、１５と２
７、１５と３３または１５、２７と３３位におけるケト
ン官能性がヒドロキシ基で置き換えられ、移植拒絶反
応、自己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節
炎、真性糖尿病、多発性硬化症）、カンジダ・アルビカ
ンス（Ｃandida albicans）感染症および炎症疾患の治
療において有用である、ラパマイシン（rapamycin）か
ら誘導される式Ｉの化合物に関する。
７、１５と３３または１５、２７と３３位におけるケト
ン官能性がヒドロキシ基で置き換えられ、移植拒絶反
応、自己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節
炎、真性糖尿病、多発性硬化症）、カンジダ・アルビカ
ンス（Ｃandida albicans）感染症および炎症疾患の治
療において有用である、ラパマイシン（rapamycin）か
ら誘導される式Ｉの化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生
物質である［シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジ
ェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａntibiot．）２８，７２
１（１９７５）；エス・エヌ・セガル（Ｓ．Ｎ．Ｓehga
l）ら、ジェイ・アンチバイオト ２８，７２７（１９
７５）；エッチ・エイ・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）
ら、ジェイ・アンチバイオト ３１．５３９（１９７
８）；米国特許第３９２９９９２号および米国特許第３
９９３７４９号］。
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生
物質である［シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジ
ェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａntibiot．）２８，７２
１（１９７５）；エス・エヌ・セガル（Ｓ．Ｎ．Ｓehga
l）ら、ジェイ・アンチバイオト ２８，７２７（１９
７５）；エッチ・エイ・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）
ら、ジェイ・アンチバイオト ３１．５３９（１９７
８）；米国特許第３９２９９９２号および米国特許第３
９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル（Ｒ．
Ｍartel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysio
l．Ｐharmacol．）５５，４８（１９７７）］は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩｇＥ
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル（Ｒ．
Ｍartel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysio
l．Ｐharmacol．）５５，４８（１９７７）］は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩｇＥ
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されている。ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
ことがわかった（米国特許出願番号第３６２５４４
号）。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）；ＦＡ
ＳＥＢ ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワ
イ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌance
t）１１８３（１９７８）］。
３，３４１１（１９８９）に開示されている。ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
ことがわかった（米国特許出願番号第３６２５４４
号）。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）；ＦＡ
ＳＥＢ ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワ
イ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌance
t）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫抑制剤、
抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰瘍剤として有用なラパマ
イシン誘導体を提供する。すなわち、本発明の化合物
は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、カンジダ・アルビカ
ンス感染症および炎症疾患の治療において有用である。
抗炎症剤、抗真菌剤および抗潰瘍剤として有用なラパマ
イシン誘導体を提供する。すなわち、本発明の化合物
は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、カンジダ・アルビカ
ンス感染症および炎症疾患の治療において有用である。
【０００７】本発明の化合物は、式Ｉ：
【化４】 ［式中、１５、２７および３３位でのＸ、ＹおよびＺ基
は、各々、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−であり、Ｘまた
はＺのうち少なくとも１つは−ＣＨＯＨ−でなければな
らず、Ｙが−ＣＨＯＨ−である場合、その時にはＸは−
ＣＨＯＨ−を意味する］で示される。
は、各々、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−であり、Ｘまた
はＺのうち少なくとも１つは−ＣＨＯＨ−でなければな
らず、Ｙが−ＣＨＯＨ−である場合、その時にはＸは−
ＣＨＯＨ−を意味する］で示される。
【０００８】式Ｉはさらにナトリウム、カリウム等の無
機カチオンから形成されていてもよい医薬上許容される
塩を包含する。
機カチオンから形成されていてもよい医薬上許容される
塩を包含する。
【０００９】式Ｉの化合物はラパマイシンを適当な還元
剤で還元することにより製造される。水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）または類似試薬が、反応
条件に依存して、１５位または１５と２７位でのラパマ
イシンのケトン官能性を還元する。ラパマイシンの３３
位でのケトン官能性は、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド、すなわち、型に反して優勢的にβ−ヒド
ロキシケトンを選択的に還元すると報告されている試薬
で選択的に還元される（エバンス・ディー・エイ、チャ
ップマン・ケイ・ティー、カレイラ・イー・エム（Ｅva
ns，Ｄ．Ａ．、Ｃhapman，Ｋ．Ｔ．、Ｃarreira，Ｅ．
Ｍ．）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．）１９８８，１
１０，３５６０〜３５７８）。したがって、ラパマイシ
ンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライドで還元し、３３−ヒドロ
キシ類似体または反応式Ａの化合物ＩＩに示される３３
−デオキソ−３３−ヒドロキシラパマイシンを得る。優
勢的なＲ異性体を、反応生成物をクロマトグラフィー分
離に付すことにより得た。
剤で還元することにより製造される。水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）または類似試薬が、反応
条件に依存して、１５位または１５と２７位でのラパマ
イシンのケトン官能性を還元する。ラパマイシンの３３
位でのケトン官能性は、ナトリウムトリアセトキシボロ
ハイドライド、すなわち、型に反して優勢的にβ−ヒド
ロキシケトンを選択的に還元すると報告されている試薬
で選択的に還元される（エバンス・ディー・エイ、チャ
ップマン・ケイ・ティー、カレイラ・イー・エム（Ｅva
ns，Ｄ．Ａ．、Ｃhapman，Ｋ．Ｔ．、Ｃarreira，Ｅ．
Ｍ．）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．）１９８８，１
１０，３５６０〜３５７８）。したがって、ラパマイシ
ンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ナトリウムト
リアセトキシボロハイドライドで還元し、３３−ヒドロ
キシ類似体または反応式Ａの化合物ＩＩに示される３３
−デオキソ−３３−ヒドロキシラパマイシンを得る。優
勢的なＲ異性体を、反応生成物をクロマトグラフィー分
離に付すことにより得た。
【００１０】スキームＡ： ３３位でのラパマイシンの
還元
還元
【化５】
【００１１】逆アルドール反応に帰するベース分解のた
め、ラパマイシンはＣ−３１とＣ−３２の間で切断され
るかもしれない。Ｃ−３３ケトン官能基の還元は、分解
に関するこの経路を除外している。
め、ラパマイシンはＣ−３１とＣ−３２の間で切断され
るかもしれない。Ｃ−３３ケトン官能基の還元は、分解
に関するこの経路を除外している。
【００１２】ＴＨＦ中、−７８℃でのＤＩＢＡＬによる
ラパマイシンの還元は、以下の反応スキームに示される
ように、Ｃ−１５のケトン基の還元をもたらす。
ラパマイシンの還元は、以下の反応スキームに示される
ように、Ｃ−１５のケトン基の還元をもたらす。
【００１３】スキームＢ： １５位でのラパマイシンの
還元
還元
【化６】
【００１４】−７８℃でＤＩＢＡＬを添加した後、反応
混合物を−２０℃で続行すると、１５および２７位にて
ケト基の還元が生じ、スキームＣに示すような１５，２
７−ジオールが得られる。
混合物を−２０℃で続行すると、１５および２７位にて
ケト基の還元が生じ、スキームＣに示すような１５，２
７−ジオールが得られる。
【００１５】スキームＣ： １５および２７位でのラパ
マイシンの還元
マイシンの還元
【化７】
【００１６】スキームＣにて得られるジアステレオマー
は、クロマトグラフィー操作、すなわち、分取用高圧液
体クロマトグラフィーにより分離される。
は、クロマトグラフィー操作、すなわち、分取用高圧液
体クロマトグラフィーにより分離される。
【００１７】ラパマイシンの２つのカルボニル基Ｘおよ
びＺならびに３つのＸ、ＹおよびＺの還元は、逐次的還
元工程により行うことができる。当該分野における当業
者に公知のさらに別の還元剤を用い、これらの位置での
選択的還元を行ってもよい。
びＺならびに３つのＸ、ＹおよびＺの還元は、逐次的還
元工程により行うことができる。当該分野における当業
者に公知のさらに別の還元剤を用い、これらの位置での
選択的還元を行ってもよい。
【００１８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
【００１９】実施例１ １５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパマイシン 乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中、ラパマイシン７５０ｍｇ（８２
１マイクロモル）の溶液に、ヘキサン中、ＤＩＢＡＬの
１．０Ｍ溶液３．６ｍｌ（３．６ミリモル）を−７８℃
にて滴下した。１時間後、１．０Ｎ塩酸を加え、該アル
ミニウム塩を溶解させることにより該反応物を後処理し
た。該水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下にて濃縮し、無色透明な固体を得た。残渣をジイソプ
ロピルエーテル／ヘキサンから再結晶し、濾過を行い、
１５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパマイシン２７５
ｍｇ（３７％）を得た。融点１１８〜１２２℃。
１マイクロモル）の溶液に、ヘキサン中、ＤＩＢＡＬの
１．０Ｍ溶液３．６ｍｌ（３．６ミリモル）を−７８℃
にて滴下した。１時間後、１．０Ｎ塩酸を加え、該アル
ミニウム塩を溶解させることにより該反応物を後処理し
た。該水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下にて濃縮し、無色透明な固体を得た。残渣をジイソプ
ロピルエーテル／ヘキサンから再結晶し、濾過を行い、
１５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパマイシン２７５
ｍｇ（３７％）を得た。融点１１８〜１２２℃。
【００２０】スペクトルデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ４．４２
（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．１７（ｂｓ，１Ｈ，アノマ
ー ＯＨ）、３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３
９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨz）δ２１６．
０、２０９．０、１７４．５、１６９．９； ＩＲ（ＫＢr）３４４０、２９４０、２８６０、１７４
０、１７２０、１６３０、１４５０、１３８０、１１９
５、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１４（Ｍ−Ｈ）、５９２、３
３９、１８４、１６８（１００）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ81ＮＯ13として 計算値（％）：Ｃ，６６．８６；Ｈ，８．９１；Ｎ，
１．５３ 測定値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，９．０３；Ｎ，
１．３６
（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．１７（ｂｓ，１Ｈ，アノマ
ー ＯＨ）、３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３
９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨz）δ２１６．
０、２０９．０、１７４．５、１６９．９； ＩＲ（ＫＢr）３４４０、２９４０、２８６０、１７４
０、１７２０、１６３０、１４５０、１３８０、１１９
５、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１４（Ｍ−Ｈ）、５９２、３
３９、１８４、１６８（１００）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ81ＮＯ13として 計算値（％）：Ｃ，６６．８６；Ｈ，８．９１；Ｎ，
１．５３ 測定値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，９．０３；Ｎ，
１．３６
【００２１】実施例２ １５，２７−ジ（デオキソ）−１５，２７−ジ（ヒドロ
キシ）ラパマイシン −７８℃での乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中、ラパマイシン１．
４３ｇ（１．５６ミリモル）の溶液に、トルエン中、Ｄ
ＩＢＡＬの１．０Ｍ溶液６．８７ｍｌ（６．８７ミリモ
ル）を滴下した。該反応物を４時間にわたって−２０℃
までゆっくりと加温し、ついで１．０Ｎ塩酸と２０分間
撹拌することによりクエンチした。該反応混合物を酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて濃
縮して泡沫固体を得た。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフ
ィー（２ ダイナマックス・シリカ・カラム（２ in Ｄ
ynamax silica column）、１００％酢酸エチル、３５ｍ
ｌ／分）を介して精製し、１５，２７−ビス（デオキ
シ）−１５，２７−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシン９
０ｍｇ（６％）を得た。
キシ）ラパマイシン −７８℃での乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中、ラパマイシン１．
４３ｇ（１．５６ミリモル）の溶液に、トルエン中、Ｄ
ＩＢＡＬの１．０Ｍ溶液６．８７ｍｌ（６．８７ミリモ
ル）を滴下した。該反応物を４時間にわたって−２０℃
までゆっくりと加温し、ついで１．０Ｎ塩酸と２０分間
撹拌することによりクエンチした。該反応混合物を酢酸
エチルで３回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下にて濃
縮して泡沫固体を得た。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフ
ィー（２ ダイナマックス・シリカ・カラム（２ in Ｄ
ynamax silica column）、１００％酢酸エチル、３５ｍ
ｌ／分）を介して精製し、１５，２７−ビス（デオキ
シ）−１５，２７−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシン９
０ｍｇ（６％）を得た。
【００２２】スペクトルデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ４．３５
（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．１７（ｂｓ，１Ｈ，アノマ
ー ＯＨ）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３
３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．５８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）； ＩＲ（ＫＢr）３４３５、２９３０、２８７０、１７４
０、１７２０、１６４０、１４５０、１３８０、１１９
５、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１７（Ｍ−）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ83ＮＯ13・２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．１９；Ｈ，９．１９；Ｎ，
１．４７ 測定値（％）：Ｃ，６４．０７；Ｈ，８．２８；Ｎ，
１．６２
（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．１７（ｂｓ，１Ｈ，アノマ
ー ＯＨ）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３
３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．５８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）； ＩＲ（ＫＢr）３４３５、２９３０、２８７０、１７４
０、１７２０、１６４０、１４５０、１３８０、１１９
５、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１７（Ｍ−）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ83ＮＯ13・２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．１９；Ｈ，９．１９；Ｎ，
１．４７ 測定値（％）：Ｃ，６４．０７；Ｈ，８．２８；Ｎ，
１．６２
【００２３】実施例３ １５，２７−ジ（デオキソ）−１５，２７−ジ（ヒドロ
キシ）ラパマイシン 前記操作において、さらに、１５，２７−ビス（デオキ
ソ）−１５，２７−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシンの
第２フラクション６０ｍｇ（４％）を収集した。
キシ）ラパマイシン 前記操作において、さらに、１５，２７−ビス（デオキ
ソ）−１５，２７−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシンの
第２フラクション６０ｍｇ（４％）を収集した。
【００２４】スペクトルデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ４．３９
（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．２１（ｍ，１Ｈ，アノマー
ＯＨ）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．４０
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）； ＩＲ（ＫＢr）３４４０、２９３０、２８８０、１７４
０、１７２０、１６４０、１４５０、１３８０、１１９
０、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１７（Ｍ−）、３５９、１６
８（１００）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ83ＮＯ13・１．５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．８０；Ｈ，９．１７；Ｎ，
１．４８ 測定値（％）：Ｃ，６４．６９；Ｈ，８．８６；Ｎ，
１．５９
（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）、４．２１（ｍ，１Ｈ，アノマー
ＯＨ）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．４０
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）、１．６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｃ＝Ｃ）； ＩＲ（ＫＢr）３４４０、２９３０、２８８０、１７４
０、１７２０、１６４０、１４５０、１３８０、１１９
０、１０９０ｃｍ-1； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９１７（Ｍ−）、３５９、１６
８（１００）； 元素分析 ：Ｃ51Ｈ83ＮＯ13・１．５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．８０；Ｈ，９．１７；Ｎ，
１．４８ 測定値（％）：Ｃ，６４．６９；Ｈ，８．８６；Ｎ，
１．５９
【００２５】実施例４ ３３−デオキソ−３３−ヒドロキシラパマイシン テトラヒドロフラン４０ｍｌ中、ラパマイシン１．０５
ｇ（１．１５ミリモル）の溶液を、粉末状のナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド０．５２ｇ（２．４６
ミリモル）と反応させ、窒素下、室温にて２時間撹拌し
た。ついで、該反応混合物を−２０℃にて７日間貯蔵し
た。ＴＬＣは反応が約７０％完了していることを示し、
そこで該反応混合物をジエチルエーテル５０ｍｌと１Ｎ
塩酸の間に分配した。有機層をブライン５０ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してシリカゲル
上でクロマトグラフィー（３．９×１５ｃｍ、酢酸エチ
ル）に付した。未反応のラパマイシンを含有する生成物
フラクションを合し、分取用ＨＰＬＣ（８μｍシリカゲ
ル、４．１ｍｍ×３０ｃｍ、１／１：ＴＨＦ／ヘキサ
ン）によりクロマトグラフィーに付した。清澄なフラク
ションを合し、水性メタノールに溶かした。混合物を濃
縮し、結晶化させ、粉末を濾過してＲ−異性体２００ｍ
ｇを得た。
ｇ（１．１５ミリモル）の溶液を、粉末状のナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド０．５２ｇ（２．４６
ミリモル）と反応させ、窒素下、室温にて２時間撹拌し
た。ついで、該反応混合物を−２０℃にて７日間貯蔵し
た。ＴＬＣは反応が約７０％完了していることを示し、
そこで該反応混合物をジエチルエーテル５０ｍｌと１Ｎ
塩酸の間に分配した。有機層をブライン５０ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してシリカゲル
上でクロマトグラフィー（３．９×１５ｃｍ、酢酸エチ
ル）に付した。未反応のラパマイシンを含有する生成物
フラクションを合し、分取用ＨＰＬＣ（８μｍシリカゲ
ル、４．１ｍｍ×３０ｃｍ、１／１：ＴＨＦ／ヘキサ
ン）によりクロマトグラフィーに付した。清澄なフラク
ションを合し、水性メタノールに溶かした。混合物を濃
縮し、結晶化させ、粉末を濾過してＲ−異性体２００ｍ
ｇを得た。
【００２６】スペクトルデータ： ＩＲ（ＫＢr）３４３０、２９２０、１７３０、１６８
０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．３０（ｄｄ，２Ｈ）、
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈz）、３．４１
（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，
３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３
Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈz）； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ ９９９（９４％）、５
９０（１５％）、４０６（１６％）、３７９（４％）、
２５３（６％）、１６７（１００％）； 元素分析 ：Ｃ55Ｈ85ＮＯ15・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６５．４５；Ｈ，８．５９；Ｎ，
１．３９ 測定値（％）：Ｃ，６５．２９；Ｈ，８．６４；Ｎ，
１．６０
０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．３０（ｄｄ，２Ｈ）、
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈz）、３．４１
（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，
３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３
Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈz）； ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）ｍ／ｚ ９９９（９４％）、５
９０（１５％）、４０６（１６％）、３７９（４％）、
２５３（６％）、１６７（１００％）； 元素分析 ：Ｃ55Ｈ85ＮＯ15・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６５．４５；Ｈ，８．５９；Ｎ，
１．３９ 測定値（％）：Ｃ，６５．２９；Ｈ，８．６４；Ｎ，
１．６０
【００２７】実施例５ １５，２７，３３−トリ（デオキソ）−１５，２７，３
３−トリ（ヒドロキシ）ラパマイシン 実施例４の還元方法に従って、実施例２および３にて製
造した１５，２７−ジ（デオキソ）−１５，２７−ジ
（ヒドロキシ）ラパマイシンから標記化合物を得る。
３−トリ（ヒドロキシ）ラパマイシン 実施例４の還元方法に従って、実施例２および３にて製
造した１５，２７−ジ（デオキソ）−１５，２７−ジ
（ヒドロキシ）ラパマイシンから標記化合物を得る。
【００２８】実施例６ １５，３３−ジ（デオキソ）−１５，３３−ジ（ヒドロ
キシ）ラパマイシン 実施例４の還元方法に従って、実施例１にて製造した１
５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパマイシンから標記
化合物を得る。
キシ）ラパマイシン 実施例４の還元方法に従って、実施例１にて製造した１
５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパマイシンから標記
化合物を得る。
【００２９】免疫抑制活性は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）
を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験方法にて、
および２種のイン・ビボ標準薬理試験方法にて評価し
た。第１のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応における
本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験法であり、第２のイン・ビボ法は、ピンチ（pi
nch）皮膚移植片の生存期間を評価した。
を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験方法にて、
および２種のイン・ビボ標準薬理試験方法にて評価し
た。第１のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応における
本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験法であり、第２のイン・ビボ法は、ピンチ（pi
nch）皮膚移植片の生存期間を評価した。
【００３０】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２
時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たりの数
の変化率で評価する。結果を、次の割合によりまたは１
μＭのリンパ増殖の抑制％として表わす。
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２
時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たりの数
の変化率で評価する。結果を、次の割合によりまたは１
μＭのリンパ増殖の抑制％として表わす。
【００３１】
【数１】
【００３２】遺伝学的に異なる動物由来のリンパ球様細
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応（ＭＬ
Ｒ）が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるＤＮＡ合成の増加をもたらす。ＭＬＲを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、ＢＡＬＢ／ｃドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者Ｃ３Ｈマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第０日〜第４日まで毎日経口投与する。第
３日および第４日に、トリチウムチミジンを１日２回腹
腔内投与する。第５日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左ＰＬＮを、注
入した後足からのＰＬＮについての対照として用いる。
同種異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制％を算
定する。ラパマイシンは、投与量６ｍｇ／ｋｇの経口投
与量で８６％抑制を付与するのに対して、シクロスポリ
ンＡは同投与量で４３％抑制を付与した。結果は、次の
割合で表わす：
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応（ＭＬ
Ｒ）が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるＤＮＡ合成の増加をもたらす。ＭＬＲを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、ＢＡＬＢ／ｃドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者Ｃ３Ｈマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第０日〜第４日まで毎日経口投与する。第
３日および第４日に、トリチウムチミジンを１日２回腹
腔内投与する。第５日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左ＰＬＮを、注
入した後足からのＰＬＮについての対照として用いる。
同種異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制％を算
定する。ラパマイシンは、投与量６ｍｇ／ｋｇの経口投
与量で８６％抑制を付与するのに対して、シクロスポリ
ンＡは同投与量で４３％抑制を付与した。結果は、次の
割合で表わす：
【００３３】
【数２】
【００３４】第２のイン・ビボ試験法は、雄のＢＡＬＢ
／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー（Ｂillingham
Ｒ．Ｅ．）およびメダウォー・ピー・ビー（Ｍedawar
Ｐ．Ｂ．）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー（Ｊ．Ｅxp．Ｂiol．）２８：３８５−４
０２、(１９５１）に適用させる。簡単には、ドナーか
らのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背中
に移植し、対照として自己移植片を同一領域に用いる。
受容者を、試験対照としてのシクロスポリンＡまたは試
験化合物いずれかの濃度を変化させて腹腔内処置する。
未処置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を
毎日モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成
するようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応
の日と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間（日数
±Ｓ．Ｄ．）を対照群と比較する。
／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー（Ｂillingham
Ｒ．Ｅ．）およびメダウォー・ピー・ビー（Ｍedawar
Ｐ．Ｂ．）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー（Ｊ．Ｅxp．Ｂiol．）２８：３８５−４
０２、(１９５１）に適用させる。簡単には、ドナーか
らのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背中
に移植し、対照として自己移植片を同一領域に用いる。
受容者を、試験対照としてのシクロスポリンＡまたは試
験化合物いずれかの濃度を変化させて腹腔内処置する。
未処置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を
毎日モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成
するようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応
の日と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間（日数
±Ｓ．Ｄ．）を対照群と比較する。
【００３５】以下の表において、これら３種の標準試験
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００３６】
【表１】 化合物 ＬＡＦ1 ＰＬＮ2 皮膚移植片3 実施例１ ０．５８ −２．４７ｐｏ， ９．８±１．０ −０．０７ｉｐ 実施例２ ０．６７ − ９．２±０．４１ 実施例３ ０．８４ ０．９２ｉｐ ９．５±５．５ 実施例４ ４．７ ０．５９ １０．０ ラパマイシン ３．３ １ １２．５1 ： ＩＣ50（ｎＭ）2 ： ラパマイシンに対する活性3 ： 平均生存日数
【００３７】これらの標準薬理試験方法の結果は、本発
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦおよびＰＬＮ試験
法における正比率は、Ｔ細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、免疫抑制剤としての有用性を示して
いる。
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦおよびＰＬＮ試験
法における正比率は、Ｔ細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、免疫抑制剤としての有用性を示して
いる。
【００３８】本発明の化合物の抗真菌活性を、抑制を測
定するためのプレート試験方法を用い、５種のカンジダ
・アルビカンス（Ｃandida albicans）株に対して測定
した。用いた典型的操作を以下に示す。試験すべき化合
物を滅菌乾燥１／４”プレートディスク上に置いて乾燥
させる。寒天プレートに真菌を接種し、固形化させる。
浸漬したディスクを該接種寒天面に置き、個々の培養に
要する期間、インキュベートを行う。結果は、成長を抑
制するためのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）にて示す。該試験方
法の結果は、本発明の化合物が抗真菌活性を有すること
を示した。
定するためのプレート試験方法を用い、５種のカンジダ
・アルビカンス（Ｃandida albicans）株に対して測定
した。用いた典型的操作を以下に示す。試験すべき化合
物を滅菌乾燥１／４”プレートディスク上に置いて乾燥
させる。寒天プレートに真菌を接種し、固形化させる。
浸漬したディスクを該接種寒天面に置き、個々の培養に
要する期間、インキュベートを行う。結果は、成長を抑
制するためのＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）にて示す。該試験方
法の結果は、本発明の化合物が抗真菌活性を有すること
を示した。
【００３９】実施例１および４の化合物は、５種のカン
ジダ・アルビカンス株に対して以下の最小抑制濃度（５
０％）を有した。
ジダ・アルビカンス株に対して以下の最小抑制濃度（５
０％）を有した。
【００４０】
【表２】 抗−カンジダ活性（μｇ／ｍｌ）＊ 化合物 ATCC10231 ATCC38246 ATCC38247 ATCC38248 3669 実施例１ 0.025 0.2 0.025 0.05 0.2 ラパマイシン 0.003 0.025 0.003 0.006 0.025 実施例４ 0.05 ＞0.4 0.03 0.006 0.25 ラパマイシン 0.03 0.75 0.1 0.2 0.4 ＊： 最小抑制濃度（５０％）， ラパマイシン： 試験化合物に対する標準体として実験
【００４１】これらの標準薬理試験法の結果に基づき、
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患のような炎症疾患および真菌感染症の治療に有用で
ある。
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患のような炎症疾患および真菌感染症の治療に有用で
ある。
【００４２】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよく、活性化合物は治
療において効果的な量である。
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよく、活性化合物は治
療において効果的な量である。
【００４３】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
【００４４】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
【００４５】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【００４６】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
【００４７】加えて、本発明の化合物は、０．１〜０．
５％、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許
容されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまた
はローションとして用い、それを真菌感染部位に投与し
てもよい。
５％、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許
容されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまた
はローションとして用い、それを真菌感染部位に投与し
てもよい。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制剤、抗炎症
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であり、すなわ
ち、移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症
疾患の治療に用いることのできるラパマイシンの還元生
成物が得られる。
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用であり、すなわ
ち、移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症
疾患の治療に用いることのできるラパマイシンの還元生
成物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 498/18 221:00 273:00 311:00） (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州 アラメダ、マリーナ・ビュー・タワー （番地の表示なし） アパートメント 602 (72)発明者 クレイグ・ユージーン・コーフィールド アメリカ合衆国ニュージャージー州ミド ルセックス、プレインズボロ、ラベン ズ・クレスト・ドライブ30−08番 (56)参考文献 米国特許5023262（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/436 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ
−であり、ここでＸまたはＺのうち少なくとも１つは−
ＣＨＯＨ−でなければならず、Ｙが−ＣＨＯＨ−である
場合、その時にはＸは−ＣＨＯＨ−を意味する］で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 １５−デオキソ−１５−ヒドロキシラパ
マイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 １５，２７−ビス（デオキソ）−１５，
２７−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシンまたはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ３３−デオキソ−３３−ヒドロキシラパ
マイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 ３３−デオキソ−３３−（Ｒ）−ヒドロ
キシラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 １５，３３−ビス（デオキソ）−１５，
３３−ビス（ヒドロキシ）ラパマイシンまたはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 １５，２７，３３−トリ（デオキソ）−
１５，２７，３３−トリ（ヒドロキシ）ラパマイシンま
たはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項８】 哺乳動物における移植拒絶反応、宿主対
移植片疾患、自己免疫疾患、炎症疾患または真菌感染症
を治療するための医薬組成物であって、医薬担体と、治
療上有効量の式： 【化３】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ
−であり、ここでＸまたはＺのうち少なくとも１つは−
ＣＨＯＨ−でなければならず、Ｙが−ＣＨＯＨ−である
場合、その時にはＸは−ＣＨＯＨ−を意味する］で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医
薬組成物。
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