PT512754E - Produtode reducao da rapamicina como agentes imunossupressores antiinflamatorios ou antifungicos - Google Patents

Description

SIZ-T-S4

DESCRIÇÃO "PRODUTOS DE REDUÇÃO DA RAPAMICINA COMO AGENTES IMUNOSSUPRESSORES ANTIINFLAMATÓRIOS OU ANTIFÚNGICOS"

Esta invenção refere-se a produtos de redução derivados da Rapamicina onde a funcionalidade cetona nas posições 15, 33, 15 e 27, 15 e 33 ou 15, 27 e 33 é substituída com um grupo hidroxi, que são úteis no tratamento de rejeição ao transplante, doenças auto-imunes (isto é, lúpus, artrite reumatóide, diabetes mellitus, esclerose múltipla), infecções por Candida albicans. e doenças de inflamação; à sua preparação e a composições farmacêuticas que os contenham. A rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomvces hvsroscopicus, que se verificou ter actividade antifungica, particularmente contra Candida albicans, quer in vitro quer in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Segahl et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); Η. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); Patente dos E.U. 3.929.992; e Patente dos E.U. 3.993.749]. A rapamicina sozinha (Patente dos E.U. 4.885.171) ou em combinação com picibanilo (Patente dos E.U. 4,401,653) tem mostrado possuir actividade antitumor. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] revelaram que a rapamicina é eficaz no modelo experimental de encefalomielite alérgica, um modelo para a esclerose múltipla; no modelo de artrite adjuvante, -2- um modelo para a artrite reumatóide; e inibe de modo eficaz a formação de anticorpos do tipo IgE.

Os efeitos imunossupressivos da rapamicina foram divulgados em FASEB 3, 3411 (1989). A rapamicina tem mostrado ser eficaz na inibição da rejeição ao transplante (Pedido de Patente dos E.U. com No. Ser. 362.544 preenchido a 6 de Junho de 1989). A ciclosporina A e FK-506, outras moléculas macrocíclicas, têm também mostrado ser eficazes como agentes imunossupressivos, sendo por isso úteis na prevenção da rejeição ao transplante [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); e R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978)].

Os derivados mono e diacilados da rapamicina (esterificados nas posições 28 e 43) têm mostrado ser úteis como agentes antifungicos (Patente dos E.U. 4.316.885) e têm sido utilizados no fabrico de pró-drogas de rapamicina solúveis em água (Patente dos E.U. 4.650.803). A convenção de numeração para a rapamicina foi recentemente alterada; assim, de acordo com a nomenclatura dos Chemical Abstracts, os ésteres anteriormente descritos seriam nas posições 31 e 42.

Esta invenção proporciona derivados da rapamicina que são úteis como agentes imunossupressivos, antiinflamatórios, antifungicos e antitumor. Os compostos da invenção são assim úteis no tratamento de rejeição ao transplante, doenças auto-imunes, infecções por Candida albicans. e doenças de inflamação.

Os compostos desta invenção são representados pela Fórmula I abaixo na qual os grupos X, Y, e Z nas posições 15, 27 e 33 são respectivamente -CO- ou -CHOH- e pelo menos um de X ou Z deve ser -CHOH e quando Y é CHOH então X é CHOH:

A Fórmula I contém também os sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados a partir de catiões inorgânicos tais como sódio, potássio e semelhantes.

Esta invenção proporciona também processos para a preparação dos compostos de fórmula I. Por consequência esta invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende a redução da rapamicina com um, ou sequencialmente e em qualquer ordem com dois, agentes de redução, sendo os ditos agentes de redução seleccionados de hidreto de diisobutilalumínio (ou outro reagente de cetona padrão semelhante tal como um reagente de boro ou alumínio de fórmula R2MH onde R é um ligando e M é AI ou B) e um agente de redução de β-hidroxicetona tal como triacetoxiborohidreto de sódio ou outro reagente ‘ato’ de boro ou alumínio semelhante de fórmula R3MH'M’+ onde M’+ é um metal alcalino.

Mais pormenorizadamente os compostos de fórmula I são preparados por redução da rapamicina com um agente redutor adequado. O hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) ou um reagente semelhante reduzirão as funcionalidades cetona da rapamicina nas posições 15 ou 15 e 27, dependendo das condições da reacção. A funcionalidade cetona na posição 33 da rapamicina é -4- reduzida selectivamente com triacetoxiborohidreto de sódio, um reagente referido para reduzir selectivamente β-hidroxicetonas predominantemente de forma contra o vulgar (Evans, D. A.; Chapman, K. T.; Carreira, E. M.; J Amer. Chem. Soc. 1988, 110, 3560-3568), ou através da utilização de outros reagentes conhecidos para reduzirem β-hidroxicetonas. Se os grupos hidroxi nas posições 31 e 42 estiverem protegidos por um agente de protecção hidroxi, por exemplo como os éteres t-butildimetilsililo, então a redução utilizando-se um reagente ‘ato’ de fórmula R3MH-M’+, como por exemplo trifenil borohidreto de potássio, ocorre na r posição 15. (Éteres de sililo de rapamicina são divulgados na EPA 92302843,5 preenchida a 31 de Março de 1992). Se os grupos hidroxi não estiverem protegidos então a redução na posição 15 pode seguir a redução na posição 33. Assim, a redução de rapamicina com triacetoxiborohidreto de sódio em tetrahidrofurano (THF) produz o análogo 33-hidroxi ou 33-desoxo-33-hidroxirapamicina apresentada como Composto II no Esquema A. Após separação cromatográfica dos produtos da reacção obteve-se o isómero predominante R. Redução adicional origina o análogo 15, 33-dihidroxi.

Esquema A: Redução de Rapamicina na Posição 33. r A>oh II^OH -Λ NaBH(OAc>3 THF οΛ-λΟΜ 1 '^r* II Rapamicina 33-desoxo-33-(R)-hidroxi-rapamicina A rapamicina pode ser aberta entre os carbonos C-31 e C-32 devido a degradação de base atribuída a uma reacção aldólica reversível. A redução da funcionalidade cetona C-33 elimina esta via para a decomposição.

A redução da rapamicina com DIBAL a -78°C em THF resulta na redução do grupo cetona C-15 conforme ilustrado no seguinte esquema reac-cional.

Esquema B: Redução de Rapamicina na Posição 15.

Quando se deixa a mistura reaccional prosseguir a -20°C após adição de DIBAL a -78°C, ocorre a redução dos grupos ceto nas posições 15 e 27 originando o 15, 27-diol conforme ilustrado no Esquema C.

Esquema C: Redução de Rapamicina nas posições 15 e 27.

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Os diastereómeros obtidos no Esquema C são separados por procedimentos cromatográficos, isto é, cromatografia líquida preparativa de alta pressão. A redução dos dois grupos carbonilo X e Z e dos três grupos carbonilo X, Y e Z da rapamicina pode ser realizada através de passos de redução sequenciais. Para se efectuarem reduções selectivas nestas posições podem ainda ser utilizados outros agentes redutores conhecidos dos peritos na técnica - ver por exemplo a publicação por Evans et al., anteriormente citada.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos desta invenção.

Exemplo 1 15-Desoxo-15-hidroxirapamicina A uma solução de 750 mg (821 pmol) de rapamicina em 15 mL de THF seco, adicionou-se gota-a-gota, a -78°C, 3,6 mL (3,6 mmol) de uma solução 1,0 M de DIBAL em hexanos,. Após 1 h, provocou-se a reacção por adição de HC1 1,0 N para se dissolverem os sais de alumínio. Extraiu-se a solução aquosa três vezes com acetato de etilo, lavaram-se os orgânicos combinados com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio, e concentraram-se in vacuo para darem um sólido transparente incolor. O resíduo foi recristalizado a partir de éter diisopropílico/hexano para dar, após a filtração, 275 mg (37%) de 15-desoxo-15-hidroxirapamicina, pf 118-122°C.

Seguem-se os dados espectrais: RMN Ή (CDCI3, 400 MHz) δ 4,42 (d, 1H, -OH), 4,17 (bs, 1H, OH anomérico), 3,40 (s, 3H, OCH3), 3,39 (s, 3H, OCH3), 3,14 (s, 3H, OCH3), 1,75 (s, 3H, CH3C=C), 1,60 (s, 3H, CH3OC); RMN 13C (CDC13, 100 MHz) δ 216,0, 209,0, 174,5, 169,9; IV (KBr) 3440, 2940, 2860, 1740, 1720, -7- 1630, 1450, 1380, 1195, 1090 cm'1; EM (ião neg. FAB) 914 (M-H), 592, 339, 184, 168(100). C, 66,86; H, 8,91; N, 1,53 C, 66,46; H, 9,03; N, 1,36

Análise Calculada para C5iH8iNOi3

Encontrado

Exemplo 2 15.27-di(desoxoV15,27-di(hidroxrírapamicina A uma solução de 1,43 g (1,56 mmol) de rapamicina em 20 mL de THF seco a 78°C, adicionou-se gota-a-gota 6,87 mL (6,87 mmol) de uma solução 1,0 M de DIBAL em tolueno. Aqueceu-se lentamente a reacção até -20°C durante um período de 4 h e em seguida temperou-se por agitação sobre HC1 1,0 N durante 20 min. Extraiu-se a mistura reaccional três vezes com acetato de etilo, combinaram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se, e concentraram-se in vacuo para darem um sólido espumoso. Purificou-se o resíduo via cromatografía HPLC (coluna de sílica Dynamax de 2 polegadas, 100% de acetato de etilo, 35 mL/min) o que deu 90 mg (6%) de 15,27-bis(deoxi)-15,27-bis(hidroxi)rapamicina.

Seguem-se os dados espectrais: RMN ’H (CDCI3, 400 MHz) δ 4,35 (m, 1H, -OH), 4,17 (bs, 1H, OH anomérico), 3,39 (s, 3H, OCH3), 3,33 (s, 3H, OCH3), 3,12 (s, 3H, OCH3), 1,71 (s, 3H, CH3C=C), 1,58 (s, 3H, CH3C=C); IV (KBr) 3435, 2930, 2870, 1740, 1720, 1640, 1450, 1380, 1195, 1090 cm'1; EM (ião neg. FAB) 917 (M-).

Análise Calculada para C5iH83NOi3 · 2H2O C, 64,19; H, 9,19; N, 1,47

Encontrado C, 64,07; H, 8,28; N, 1,62 -8-

Exemplo 3 15,27-difdesoxo)-15,27-di(hidroxi)rapamicina

No procedimento anterior, foi também recuperada uma segunda fracção de 60 mg (4%) de 15,27-bis(desoxo)-15,27-bis(hidroxi)rapamicina.

Seguem-se os dados espectrais: RMN ’H (CDC13, 400 MHz) δ 4,39 (m, 1H, -OH), 4,21 (m, 1H, OH anomérico), 3,41 (s, 3H, OCH3), 3,40 (s, 3H, OCH3), 3,15 (s, 3H, OCH3), 1,73 (s, 3H, CH3C=C), 1,60 (s, 3H, CH3C=C); IV (KBr) 3440, 2930, 2880, 1740, 1720, 1640, 1450, 1380, 1190, 1090 cm'1; EM (ião neg. FAB) 917 (M-), 359, 168 (100).

Análise Calculada para C51H83N013.1,5H20 C, 64,80; H, 9,17; N, 1,48

Encontrado C, 64,69; H, 8,86; N, 1,59

Exemplo 4 3 3 -Deoxi-3 3 -hidroxirapamicina

Tratou-se uma solução de rapamicina (1,05 g, 1,15 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) com triacetoxiborohidreto de sódio pulverizado (0,52 g, 2,46 mmol) e agitou-se sob azoto à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi então armazenada a -20°C durante sete dias. TLC indicou que a reacção foi completa em cerca de 70% de tal modo que a mistura reaccional foi distribuída entre éter dietílico (50 mL) e HC1 IN (50 mL). Lavou-se a camada orgânica com salmoura (50 mL), secou-se (MgS04), concentrou-se e submeteu-se a cromatografia em gel de sílica (3,9 x 15 cm, acetato de etilo). As fracções do -9- produto que continham rapamicina não reagida foram combinadas e cromatografadas por HPLC preparativa (gel de sílica 8 μηι, 4,1 mm x 30 cm, THF/hexano: 1/1). As fracções limpas foram combinadas e dissolvidas em metanol aquoso. Concentrou-se a mistura para se efectuar cristalização e filtrou-se o pó para dar 200 mg do isómero R.

Seguem-se os dados espectrais: IV (KBr) 1680, 1730, 2920, 3430 cm ', RMN *H (CDCls) δ 1,28 (3H, t, J=7,14 Hz), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J=7,14 Hz), 4,30 (2H, dd); Espectroscopia de Massa (ião neg. FAB) m/z 999 (94%), 590 (15%), 407 (16%), 379 (4%), 253 (6%), 167 (100%).

Análise Calculada para CssHgsNOis · 0,5H2O C, 65,45, H, 8,59, N, 1,39

Encontrado C, 65,29, H, 8,64, N, 1,60

Exemplo 5 15.27.33- tri(desoxoV15.27.33-tri('hidroxilrapamicina.

Seguindo-se os procedimentos de redução do Exemplo 4, o composto do título é obtido a partir de 15,27-di(desoxo)-15,27-di(hidroxi)rapamicina conforme preparada nos Exemplos 2 e 3.

Exemplo 6 15.33- di(desoxoV 15.33-di(hidroxi)rapamicina.

Seguindo-se os procedimentos de redução do Exemplo 4, o composto do título é obtido a partir de 15-desoxo-15-hidroxirapamicina conforme preparada no Exemplo 1. - 10- A actividade imunossupressiva foi avaliada num procedimento de ensaio farmacológico padrão in vitro para se medir a proliferação de linfócitos (LAF) e em dois procedimentos de ensaio farmacológico padrão in vivo. O primeiro procedimento in vivo foi um procedimento de ensaio de nodo de linfa poplítea (PLN) que mediu o efeito de compostos desta invenção numa reacção linfócita mista e o segundo procedimento in vivo avaliou o tempo de sobrevivência de um enxerto de aperto de pele. O procedimento de proliferação de timócitos induzida por comitogene (LAF) foi utilizado como uma medição in vitro dos efeitos imunossupressivos de compostos representativos. Com brevidade, cultivam-se células do timo de ratos BALB/c normais durante 72 horas com PHA e IL-1 e pulsam-se com timidina tritiada durante as últimas seis horas. As células são cultivadas com e sem várias concentrações de rapamicina, ciclosporina A, ou composto de ensaio. As células são colhidas e incorporadas; a radioactividade é determinada. A inibição da linfoproliferação é avaliada em percentagem de variação de contagens por minuto a partir de controlos que não foram tratados com droga. Os resultados são expressos pela seguinte razão, ou como percentagem de inibição de linfoproliferação de 1 μΜ. células de timo de controlo com H - células de timo com H tratadas com rapamicina células de timo de controlo com H - células com H tratadas com o composto de ensaio

Uma reacção linfócita mista (MLR) ocorre quando células linfóides de animais geneticamente distintos são combinadas numa cultura de tecido. Cada uma estimula a outra a sofrer uma transformação em blastócitos o que resulta num aumento da síntese de DNA que pode ser quantificado por incorporação de timidina tritiada. Uma vez que a estimulação de uma MLR é uma função de disparidade em antigenes de Histocompatibilidade Principal, um procedimento de ensaio in vivo de nodo de linfa poplítea (PLN) correlaciona o hospedeiro vs. doença de enxerto. Com brevidade, as células do baço de dadores BALB/c irradiadas são injectadas na almofada da pata traseira direita de ratos C3H receptores. A droga é dada diariamente, p.o. do Dia 0 até ao Dia 4. No Dia 3 e Dia 4, a timidina tritiada é dada i.p., b.i.d. No Dia 5, os nodos da linfa poplítea posteriores são removidos e dissolvidos, e a radioactividade é calculada. O PLN esquerdo correspondente serve como controlo para o PLN da pata traseira injectada. Calcula-se a percentagem de supressão utilizando-se os animais que não foram tratados com droga como controlo alogénico. A rapamicina numa dose de 6 mg/kg, p.o. deu 86% de supressão, ao passo que a ciclosporina A na mesma dose deu 43% de supressão. Os resultados são expressos pela razão seguinte: células PLN-3H de ratos C3H de controlo - células PLN-3H de ratos C3H tratados c/ rapamicina células FLN-:M de ratos ujh de controlo - células FLIN-3!! de ratos U5H tratados c/ composto de ensaio O segundo procedimento de ensaio in vivo é designado para se determinar o tempo de sobrevivência de um enxerto de aperto de pele de dadores DBA/2 machos transplantados para receptores BALB/c machos. O método é adaptado de Billingham R.E. e Medawar P.B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951). Com brevidade, enxerta-se um enxerto de aperto de pele do dador no dorso do receptor como um homoenxerto, e utiliza-se um autoenxerto como controlo na mesma região. Os receptores são tratados quer com várias concentrações de coclosporina A como controlo de ensaio, quer com o composto do ensaio, intraperitonealmente. Os receptores não tratados servem como controlo de rejeição. O enxerto é monitorizado diariamente e as observações são registadas até o enxerto se tomar seco e formar uma crosta negra. Este é considerado como o dia de rejeição. O tempo de sobrevivência médio do enxerto (número de dias ± D.P.) do grupo de tratamento de droga é comparado com o grupo de controlo. - 12- um ι ι,ιΐ1 i;gg

A tabela seguinte resume os resultados dos compostos desta invenção nestes três procedimentos de ensaios padrão.

Tabela 1

Composto LAF1 PLN2 Enxerto de Pele Exemplo 1 0,58 -2,47 po, -0,07 ip 9,8 ± 1,0 Exemplo 2 0,67 - 9,2 ± 0,41 Exemplo 3 0,84 0,92 ip 9,5 ± 5,5 Exemplo 4 4,7 0,59 10,0 Rapamicina 3,3 1 12,5 'iCso (nM)

Actividade relativa à Rapamicina Dias de sobrevivência médios

Os resultados destes procedimentos de ensaios farmacológicos padrão demonstram actividade imunossupressiva in vitro e in vivo para os compostos desta invenção. Razões positivas nos procedimentos de ensaio LAF e PLN indicam supressão de proliferação de células T. Como os enxertos de aperto de pele tranplantados são tipicamente rejeitados em 6-7 dias sem a utilização de um agente imunossupressivo, o maior tempo de sobrevivência do enxerto de pele quando tratado com os compostos desta invenção demonstra ainda a sua utilidade como agentes imunossupressivos. A actividade antifúngica dos compostos desta invenção foi medida contra 5 estirpes de Candida albicans utilizando-se um procedimento de ensaio de placa para medição da inibição. O que se segue representa o procedimento - 13- típico utilizado. O composto a ser testado foi colocado em discos de placa de 1/4” secos e estéreis, e deixou-se secar. Semearam-se placas de Ágar com fungos e deixou-se solidificar. Os discos impregnados foram colocados na superfície de Ágar semeada e incubados durante o tempo exigido para a cultura particular. Os resultados são expressos em MIC (pg/ml) para inibirem o crescimento. Os resultados deste procedimento de ensaio mostraram que os compostos desta invenção têm actividade antifungica.

Os compostos dos Exemplos 1 e 4 tinham as seguintes concentrações inibitórias mínimas (50%) contra 5 estirpes de Candida albicans.

Tabela II Actividade Anti-Candida (pg/mL)*

Composto ATCC 10231 ATCC 38246 ATCC 38247 ATCC 38248 3669 Exemplo 1 0,025 0,2 0,025 0,05 0,2 Rapamicina 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 Exemplo 4 0,05 >0,4 0,03 0,006 0,25 Rapamicina 0,03 0,75 0,1 0,2 0,4 *Concentração Inibitória Mínima (50%), Rapamicina utilizou-se como padrão contra o composto de ensaio.

Com base nos resultados destes procedimentos de ensaios farmacológicos padrão, os compostos são úteis no tratamento de rejeição ao transplante tal como, transplante de coração, rim, fígado, medula óssea, e de pele; doenças auto-imunes tais como, lúpus, artrite reumatóide, diabetes mellitus, miastenia gravis, e esclerose múltipla; e doenças de inflamação tais como, psoríase, dermatite, eczema, seborreia, doença inflamatória do intestino; e infecções fúngicas.

Os compostos podem ser administrados no estado puro ou com um veículo farmacêutico num mamífero necessitado dos mesmos. O veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido e o composto activo deve ser uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Um veículo sólido pode incluir uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, agentes de solubi-lização, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes ligantes ou desintegradores de comprimidos; pode também ser um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e é compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e os comprimidos contêm preferencialmente até 99% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixos pontos de fusão e resinas de permuta iónica.

Os veículos líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurisadas. O ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como agentes de solubilização, emulsionadores, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, - 15- reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem água (contendo parcialmente aditivos como os acima, por exemplo derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco e óleo de arachis fraccionados). Para administração parentérica, o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são úteis em composições de forma líquida estéreis para administração parentérica. O veículo líquido para composições pressurisadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas através de, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. O composto pode também ser administrado oralmente na forma de composição líquida ou sólida.

Preferencialmente, a composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, por exemplo como comprimidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo, pós empacotados, frascos pequenos, ampolas, seringas ou sachés previamente cheios contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma de tais composições na forma empacotada. A dosagem a ser utilizada no tratamento deve ser determinada subjectivamente pelo médico encarregue do tratamento. - 16-

Além disto, os compostos desta invenção podem ser empregues como uma solução, creme, ou loção por formulação com veículos farmaceuticamente aceitáveis contendo 0,1-0,5 por cento, preferencialmente 2%, de composto activo que pode ser administrado numa área afectada por fungos.

Por consequência esta invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Lisboa, 29 de Agosto de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula:

   na qual X, Y, e Z são -CO ou -CHOH- e onde pelo menos um de X ou Z deve ser -CHOH- contanto que se Y for CHOH então X é CHOH, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 15-desoxo-15-hidroxirapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 15,27-bis(desoxo)-15,27-bis(hidroxi)rapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 33-deoxi-33-hidroxirapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. -2-
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 33-deoxi-33-(R)-hidroxirapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 15,33-bis(hidroxi)rapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é 15,27,33-tri(deoxi)-15,27,33-tri(hidroxi)rapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. 8. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I conforme definido na Reivindicação 1 no qual X, Y e Z são -CO- ou -CHOH- e onde pelo menos um de X ou Z deve ser -CHOH- ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende a redução de rapamicina ou de um derivado da mesma protegido com OH nas posições 31,42, utilizando-se um agente redutor, ou dois agentes redutores sequencialmente e em qualquer ordem, seleccionados de hidreto de diisobutilalumínio ou de um agente redutor de cetona padrão semelhante e um agente redutor de β-hidroxicetona, e a remoção de quaisquer grupos de protecção presentes para dar um composto de fórmula I, isolando-se se desejado como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmacêutico e um composto de fórmula I conforme definido na Reivindicação 1.
10. 10. Um composto de fórmula I conforme reivindicado em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7 para ser utilizado como farmacêutico. -3 -
11. 11. A utilização de um composto de fórmula I conforme reivindicado na Reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para ser utilizado como agente imunossupressor, antiinflamatório ou antifúngico. Lisboa, 29 de Agosto de 2000

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