HU217868B

HU217868B - Eljárás redukált rapamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU217868B
Application number: HU9201468A
Authority: HU
Inventors: Craig Eugene Caufield; Philip Floyd Hughes; John Henry Musser
Original assignee: American Home Products Corp.
Priority date: 1991-05-07
Filing date: 1992-04-30
Publication date: 2000-04-28
Also published as: EP0512754B1; ATE194352T1; JPH05117279A; KR920021553A; DK0512754T3; GR3034033T3; FI921893A0; DE69231215T2; AU647616B2; MX9202031A; JP3108192B2; FI97472C; HUT62589A; ES2147724T3; KR100230877B1; FI921893A; FI97472B; PH30228A; PT512754E; EP0512754A1

Abstract

A találmány szerint előállított rapamicinszármazékok (I) általánosképletében X, Y és Z jelentése –CO– vagy –CHOH– képletű csoport, aholX jelentése –CHOH– képletű csoport, ha Y jelentése – CHOH– képletűcsoport, és ahol X és Z közül legalább az egyik jelentése –CHOH–képletű csoport. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületek auto-immunbetegségek, fertőzések, gyulladások kezelésére használhatók fel. ŕ

Description

A találmány olyan új rapamicinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyekben a 15- vagy a 33- vagy a 15- és 27- vagy a 15- és 33- vagy a 15-, 27- és 33helyzetben található oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukáltuk, és amelyek felhasználhatók transzplantátumkilökődés, autoimmunbetegségek (például lupus, reumás artritis, diabetes, multiple sclerosis), Candida albicans-fertőzések és gyulladásos betegségek kezelésére.

A rapamicin egy makrociklusos trién antibiotikum, amelyet a Streptomyces hygroscopicus termel, és amely in vitro és in vivő körülmények között gombaellenes, elsősorban Candida albicans-ellenes hatással rendelkezik [C. Vezina és munkatársai: J. Antibiot., 28., 721. (1975);

S. N. Seghal és munkatársai: J. Antibiot., 28., 727. (1975); H. A. Baker és munkatársai: J. Antibiot., 31., 539. (1978); a 3 929 992 és a 3 993 749 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások].

A rapamicin önmagában (4 885 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy picibanillal kombinálva (4 401 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) antitumorhatással rendelkezik. R. Martel és munkatársai [Can. J. Physiol. Pharmacol., 55., 48. (1977)] szerint a rapamicin hatékony a kísérleti allergiás encephalomyelitis modellben, a multiple sclerosis modellben, a kisegítő arthritis modellben, a reumás arthritis modellben, és hatékonyan gátolja az IgE típusú antitestek képződését.

A rapamicin immunelnyomó hatását FASEB 3, 3411 (1989) ismerteti. A rapamicin emellett hatékonyan gátolja a transzplantátum kilökődését (362 544 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Ismert továbbá, hogy a ciklosporin A és FK-506 és más makrociklikus molekulák szintén hatékony immunelnyomó szerek, és ezért felhasználhatók a transzplantátumkilökődés megakadályozására [FASEB 3., 3411. (1989); FASEB 3., 5256. (1989); R. Y. Calne és munkatársai: Láncét 1183.(1978)].

A rapamicin mono- és diacilezett származékai (a 28- és 43-helyzetben észterezve) hatékony gombaellenes szerek (4 316 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és felhasználhatók a rapamicin vízben oldódó előtermékeinek előállítására (4 650 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az utóbbi időben megváltozott a rapamicin számozása, ezért a Chemical Abstact nómenklatúrája szerint a fenti észterek a 31- és 42-helyzetben találhatók.

A találmány új rapamicinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek immungátló szerként, gyulladásgátló szerként, gombaellenes szerként és antitumorális szerként alkalmazhatók. Az új hatóanyagok tehát felhasználhatók a transzplantátum kilökődésének kezelésére, autoimmunbetegségek kezelésére, Candida albicans-fertőzések kezelésére és gyulladásos betegségek kezelésére.

A találmány tárgya közelebbről eljárás I általános képletű vegyületek előállítására, a képletben a 15-, 27- és 33-helyzetben található

X, Y és Z jelentése -CO- vagy -CHOH- képletű csoport, ahol X jelentése -CHOH- képletű csoport, ha Y jelentése -CHOH- képletű csoport, és ahol X és

Z közül legalább az egyik jelentése -CHOH- képletű csoport, oly módon, hogy rapamicint lítium/alumínium-hidrid és/vagy bór-hidrid alapú redukálószerrel redukálunk.

Az oltalmi kör kiterjed az I általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyekre példaként említhetők a szervetlen kationokkal, így nátrium- vagy káliumkationnal képezett sók.

Az I általános képletű vegyületek előállíthatók tehát a rapamicin megfelelő redukálószenei végzett redukálásával. A rapamicin 15- vagy 15- és 27-helyzetben található keton funkciós csoportjai a reakciókörülményektől függően diizobutil-alumínium-hidriddel (DfBAL) vagy más hasonló reagenssel redukálhatok. A rapamicin 33-helyzetében található keton funkciós csoport szelektíven redukálható nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, amelyről ismert, hogy szelektíven redukálja a β-hidroxiketonokat, főleg anti-helyzetben [Evans D. A., Chapman K. T. és Carreira Ε. M.: J. Amer. Chem. Soc., 110., 3560-3578. (1988)]. így a rapamicin nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel tetrahidrofuránban (THF) végzett redukciójával, az A reakcióvázlatban ábrázolt módon, II képletű 33-hidroxianalógot vagy 33-dezoxo-33-hidroxirapamicint kapunk. Az R-izomer a reakciótermékek kromatográfiás szétválasztásával feldúsítható.

A rapamicin a 31- és 32-helyzetű szénatomok között reverz aldol reakcióval bázis hatására elhasítható. A 33-helyzetű keton funkciós csoport redukciója megszünteti ezt a bomlási lehetőséget.

A rapamicin DIBAL-lal -78 °C hőmérsékleten tetrahidrofüránnal végzett redukciójával a 15-helyzetű ketoncsoportot redukálhatjuk a B reakcióvázlatban ábrázolt módon.

Ha a DIBAL-lal -78 °C hőmérsékleten végzett reakció után a folyamatot -20 °C hőmérsékleten folytatjuk, a 15- és 27-helyzetben található ketoncsoportok is redukálódnak, amelynek során a 15,27-diolszármazékot kapjuk (C reakcióvázlat). A kapott diasztereomereket kromatográfiás módszerrel, például preparatív HPLC-módszerrel szétválaszthatjuk.

Az X és Z helyén található két karbonilcsoport, valamint az X, Y és Z helyén található három karbonilcsoport redukciója megvalósítható egymást követő redukciós lépésekkel is. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az említett redukálószerek mellett más ismert redukálószerek is felhasználhatók a megjelölt fünkciós csoportok szelektív redukálásához.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1. példa

-Dezoxo-15 -hidroxi-rapamicin

750 mg (821 pmol) rapamicin 15 ml száraz THFben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként 3,6 ml (3,6 mmol) 1,0 mol/1, hexánban felvett DIBAL-oldatot adagolunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 1,0 n sósavval hígítva feloldjuk az alumíniumsót. A vizes oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk,

HU 217 868 Β nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen átlátszó olajat diizopropil-éter/hexán eleggyel átkristályosítjuk. Szűrés után 275 mg (37%) 15-dezoxo-15-hidroxi-rapamicint kapunk, olvadáspont: 118-122°C.

Ή-NMR (CDCfi, 400 MHz): Ű 4,42 (d, IH, -OH), 4,17 (bs, IH, anomer OH), 3,40 (s, 3H, OCH₃), 3,39 (s, 3H, OCH₃), 3,14 (s, 3H, OCH₃), 1,75 (s, 3H, OCH₃C=C), 1,60 (s, 3H, CH₃C=C).

¹³C-NMR (CDCfi, 100 MHz): Ű 216,0, 209,0, 174,5, 169,9.

IR (KBr): 3440, 2940, 2860, 1740, 1720, 1630, 1450, 1380, 1195, 1090 cm^-'.

MS (negatív ion FAB); 914 (M-H), 592, 339, 184, 168 (100).

Elemanalízis a Ο₅₁Η₈,ΝΟ₁₃ általános képlet alapján: számított: C 66,86% H8,91% N 1,53%;

talált: C 66,46% H 9,03% N 1,36%.

2. példa

15.27- Di(dezoxo)-15,27-di(hidroxi)-rapamicin

1,43 g (1,56 mmol) rapamicin 20 ml száraz THFben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként 6,87 ml (6,87 mmol) 1,0 mol/1, toluolban felvett DIBAL-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 4 óra alatt lassan hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni, majd 20 percen keresztül 1,0 n sósavval kevertetjük. A reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A kapott habos, szilárd anyagot HPLC-kromatográfíásan (Dynamax szilikagéles oszlop; 100%-os etil-acetát, 35 ml/perc) tisztítva 90 mg (6%) 15,27-bisz(dezoxo)15,27-bisz(hidroxi)-rapamicint kapunk.

Ή-NMR (CDCfi, 400 MHz): Ű 4,35 (m, IH, -OH), 4,17 (bs, IH, anomer OH), 3,39 (s, 3H, OCH₃), 3,33 (s, 3H, OCH₃), 3,12 (s, 3H, OCH₃), 1,71 (s, 3H, OCH₃C=C), 1,58 (s, 3H, CH₃C=C).

IR (KBr): 3435, 2930, 2870, 1740, 1720, 1640, 1450, 1380, 1195, 1090 cm-'.

MS (negatív ion FAB); 917 (M-).

Elemanalízis a C₅₁H₈₃NOi₃.2H₂O általános képlet alapján:

számított: C 64,19% H 9,19% N 1,47%; talált: C 64,07% H 8,28% N 1,62%.

3. példa

15.27- Di(dezoxo)-l 5,27-di(hidroxi)-rapamicm

A fent leírt eljárásban egy második frakcióban 60 mg (4%) 15,27-bisz(dezoxo)-15,27-di(hidroxi)-rapamicin található.

Ή-NMR (CDCfi, 400 MHz): Ű 4,39 (m, IH, -OH), 4,21 (m, IH, anomer OH), 3,41 (s, 3H, OCH₃), 3,40 (s, 3H, OCH₃), 3,15 (s, 3H, OCH₃), 1,73 (s, 3H, CH₃C=C), 1,60 (s, 3H, CH₃C=C).

IR (KBr): 3440, 2930, 2880, 1740, 1720, 1640, 1450, 1380, 1195, 1090 cm^-'.

MS (negatív ion FAB); 917 (M-), 359, 168 (100). Elemanalízis a C₅|H₈₃NO|₃.1,5H₂O általános képlet alapján:

számított: C 64,80% H9,17% N 1,48%; talált: C 64,69% H 8,86% N 1,59%.

4. példa

33-Dezoxo-33-hidroxi-rapamicin

1,05 g (1,15 mmol) rapamicin 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 0,52 g (2,46 mmol) porított nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel kezeljük, és nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 7 napon keresztül -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció mintegy 70%-ban lejátszódik, ezért a reakcióelegyet 50 ml dietil-éter és 50 ml In sósav elegyében megosztjuk. A szerves fázist 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen (3,9x15 cm) etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. A terméket és a reagálatlan rapamicint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és preparatív HPLC segítségével (8 pm-es szilikagél, 4,1 mmx30 cm, THF/hexán 1:1) elválasztjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és vizes metanolban oldjuk. Az elegyet bepároljuk, és a kristályos terméket szűrjük, így 200 mg R-izomert kapunk.

ÍR (KBr): 1680, 1730, 2920, 3430 cm^-'.

Ή-NMR (CDCfi): Ű 1,28 (3H, t, J=7,14 Hz), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,14 Hz), 4,30 (2H, dd).

MS (negatív ion FAB) m/z: 999 (94%), 590 (15%), 407 (16%), 379 (4%), 253 (6%), 167 (100%).

Elemanalízis a ^55Η₈5^Νθ15·θ ,5H₂O általános képlet alapján:

számított: C 65,45% H 8,59% N 1,39%; talált: C 65,29% H 8,64% N 1,60%.

5. példa

15,2 7,33-Tri(dezoxo)-15,27,33-tri (h idroxi)-rapamicin

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt módon állítjuk elő a 2. és 3. példa szerint előállított 15,27di(dezoxo)-15,27-di(hidroxi)-rapamicinből.

6. példa

15,33-Di(dezoxo)-l 5,33-di(hidroxi)-rapamicin

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírt módon állítjuk elő az 1. példa szerinti 15-dezoxo-15-hidroxirapamicinből.

Az új hatóanyagok immunreakciót elnyomó hatását in vitro körülmények között limfociták szaporodását (LAF) mérő standard farmakológiai teszttel és két in vivő standard farmakológiai teszttel vizsgáltuk. Az első in vivő vizsgálat egy térdhaj lati nyirokcsomó (PLN) teszt, amely az új hatóanyagok hatékonyságát vegyes limfocitareakcióban méri, míg a második in vivő vizsgálat egy kisméretű bőrátültetés kilökődési idejét teszteli.

A hatóanyagok immunreakciót elnyomó hatásának in vitro vizsgálatához a komitogénnel indukált timocitaszaporodási folyamatot (LAF) alkalmaztuk. Röviden, normál BALB/c egerek timuszsejtjeit 72 órán keresztül

HU 217 868 Β

PHA és IL— 1 jelenlétében tenyésztettük, és az utolsó 6 órán keresztül tríciumozott trimidinnel egészítettük ki. A sejteket különböző koncentrációjú rapamicin, ciklosporin A és vizsgált hatóanyag jelenlétében vagy ezek nélkül tenyésztettük. A sejteket begyűjtöttük, és mértük a radioaktivitás mértékét. A limfoszaporodás gátlását a hatóanyag nélküli kontrollra vonatkoztatva százalékban fejezzük ki. A mérési eredményeket az alábbi egyenlettel számoljuk vagy 1 μιηοΙ/Ί limfosza5 porodás százalékos gátlásában fejezzük ki.

³H kontroll timuszsejt - H³-rapamicinnel kezelt timuszsejt ³H kontroll timuszsejt - H³ vizsgált hatóanyaggal kezelt sejt

Vegyes limfocitareakció (MLR) akkor jelentkezik, ha genetikailag eltérő állatok limfoid sejtjeit egyesítjük 10 egy szövettenyészetben. Az idegen sejtek kölcsönösen magvas vörösvérsejt-transzformációt váltanak ki, amelynek eredményeként fokozódik a DNS-szintézis.

Ez utóbbi tríciumozott timidin beépülésével kvantitatíve mérhető. Mivel az MLR stimulációja a fő hiszto- 15 kompatibilitás antigének különbségének következménye, egy in vivő térdhaj lati nyirokcsomó (PLN) teszt jó megközelítéssel modellezi a gazda/transzplantátum betegséget. Röviden, BALB/c donorok besugárzással kezelt lépsejtjeit C3H egerek jobb hátsó lábfejébe injektál- 20 ³H-PLN sejtkontroll C3H egér - ³H-PLN tűk. A hatóanyagot a 0-4. napon naponta orálisan adagoltuk. A 3. és 4. napon i.p., b.i.d. módon tríciumozott timidint adagoltunk. Az 5. napon a hátsó térdhajlati nyirokcsomót eltávolítottuk, feloldottuk és a radioaktivitását mértük. A megfelelő bal térdhajlati nyirokcsomó kontrollként szolgált, és a százalékos gátlást az allogén kontrollként alkalmazott, hatóanyaggal nem kezelt állatokhoz viszonyítva adjuk meg. A rapamicin 6 mg/kg p.o. dózisban 86%-os gátlást, míg a ciklosporin A azonos dózisban 43%-os gátlást eredményez. A mérési eredményeket az alábbi egyenlettel fejezzük ki.

sejt rapamicinnel kezelt C3H egér ³H-PLN sejtkontroll C3H egér - ³H-PLN sejt vizsgált hatóanyaggal kezelt C3H egér

A második in vivő vizsgálatban hím DBA/2 donorokból hím BALB/c recipiensekbe átültetett kisméretű bőrdarabka kilökődési idejét vizsgáltuk. A módszert Billingham R. E. és Medawar P. B.: J. Exp. Bioi., 28., 385-402. (1951) ismerteti. Röviden, a donorból származó bőrdarabkát a recipiens hátára ültetjük homológ transzplantátum formájában. Kontrollként az azonos területen végrehajtott autotranszplantációt alkalmaztuk. A recipienst kontrollként különböző koncentrációjú ciklosporin A hatóanyaggal, valamint vizsgált hatóanyag25 gal kezeltük intraperitoneálisan. Kilökődési kontrollként kezeletlen recipienst alkalmaztunk. A transzplantátumot naponta ellenőriztük, és a megfigyeléseket feljegyeztük, míg a transzplantátum kiszárad és elfeketedett varrasodást mutat. Ezt tekintjük a kilökődés napjának. Az átlagos kilökődési időt (napok számai standard deviáció) a hatóanyaggal kezelt csoportnál a kontrollcsoporthoz viszonyítjuk.

A fenti három vizsgálat mérési eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Hatóanyag	LAF¹	PLN²	Bőrátültetés³
1. példa	0,58	-2,47 p.o., -0,07 i.p.	9,8±l,0
2. példa	0,67	-	9,2 ±0,41
3. példa	0,84	0,92 i.p.	9,5±5,5
4. példa	4,7	0,59	10,0
Rapamicin	3,3	1	12,5

=IC₅₀ (mmol/1)

2=rapamicinhcz viszonyított aktivitás 3=átlagos kilökődési idő (nap)

A fenti eredmények egyértelműen igazolják az új 50 hatóanyagok in vitro és in vivő immunelnyomó hatékonyságát. Az LAF- és PLN-tesztben kapott pozitív arányok a T-sejt szaporodásgátlását mutatják. Mivel a bőrátültetés immunelnyomó anyaggal történő kezelés nélkül 6-7 napon belül általában kilökődik, a transzplan- 55 tátum túlélési idejének növekedése az új hatóanyagok immunelnyomó hatását igazolja.

Az új hatóanyagok gombaellenes hatékonyságát öt Candida albicans törzzsel szemben vizsgáltuk a gátlás mérésére alkalmas, lemezes teszttel. A vizsgált hatóanya- 60 got 6,35 mm átmérőjű steril, száraz lemezre helyezzük, és megszárítjuk. Az agarlemezeket betelepítjük a gombával, és hagyjuk megszilárdulni. Az impregnált lemezeket a betelepített agarfelületre helyezzük, és az adott tenyészet vonatkozásában szükséges ideig inkubáljuk. A mérési eredményeket a növekedés gátlását mutató MlC-értékben (pg/ml) fejezzük ki. A kapott eredmények egyértelműen igazolják az új hatóanyagok gombaellenes hatását. Az 1. és 4. példa szerinti hatóanyagok minimális gátló koncentrációját (50%) öt különböző Candida albicans törzs vonatkozásában a 2. táblázatban adjuk meg.

HU 217 868 Β

2. táblázat

Hatóanyag	ATCC 10231	ATCC 38246	ATCC 38247	ATCC 38248	3669
1. példa	0,025	0,2	0,025	0,05	0,2
Rapamicin	0,003	0,025	0,003	0,006	0,025
4. példa	0,05	>0,4	0,03	0,006	0,25
Rapamicin	0,03	0,75	0,1	0,2	0,4

Farmakológiai hatékonyságuk alapján az új hatóanyagok felhasználhatók transzplantátum, így szív-, vese-, máj-, csontvelő- és bőrtranszplantátum kilökődésének megakadályozására, autoimmunbetegségek, így lupus, reumás arthritis, diabétesz, izomgyengeség és múl- 15 tiple sclerosis kezelésére, gyulladásos betegségek, így psoriasis, dermatitis, ekcéma, seborrhea és gyulladásos bélbetegség, továbbá gombás fertőzések kezelésére.

Az új hatóanyagokat gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amelyek a hatóanyag mellett gyógysze- 20 részeti célra alkalmas hordozóanyagot és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyag.

Segédanyagként alkalmazhatók ízesítőszerek, kenő- 25 anyagok, oldásközvetítők, szuszpendálószerek, töltőanyagok, csúsztatószerek, tablettázószerek, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek, továbbá kapszulázóanyagok. Por alakú készítmény esetén hordozóanyagként finoman eloszlatott szilárd anyagot alkalmazunk, 30 és ezt a finoman eloszlatott hatóanyaggal keverjük. Tablettakészítményben a hatóanyagot a megfelelő préselési tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyaggal keveijük a megfelelő arányban, és a kívánt alakú és méretű tablettává préseljük. A por- és tablettakészítmény előnyösen 35 legfeljebb 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. Szilárd hordozóanyagként alkalmazható például kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és ala- 40 csony olvadáspontú viasz vagy ioncserélő gyanta.

Folyékony hordozóanyagot oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, elixír és nyomás alatt lévő készítmény előállításához alkalmazunk. A hatóanyag oldható vagy szuszpendálható a gyógyszerészeti célra alkalmas folyé- 45 kony hordozóanyagban, amely lehet például víz, szerves oldószer vagy ezek egymással vagy gyógyszerészeti célra alkalmas olajjal vagy zsírral képezett elegyei.

A folyékony hordozóanyag további segédanyagként tartalmazhat oldásközvetítő szert, emulgeálószert, puffért, 50 tartósítószert, édesítőszert, ízesítőszert, szuszpendálóanyagot, vastagítószert, színezéket, viszkozitást beállító anyagot, stabilizátort vagy ozmotikus nyomást beállító anyagot. Az orális és parenterális adagolásra alkalmas folyékony hordozószerekre példaként említhető a 55 víz (amely adott esetben adalékanyagokat, így cellulózszármazékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmaz), alkoholok (például monohidroxi- és polihidroxi-alkoholok, így glikolok) és ezek származékai, valamint olajok (például frakcionált kókuszdióolaj 60 vagy arachidonolaj). Parenterális alkalmazáshoz hordozóanyagként alkalmazható továbbá olaj-észter, így etiloleát vagy izopropil-mirisztát. Steril folyékony hordozóanyagot általában parenterális adagolásra alkalmas steril folyékony készítmény előállításához alkalmazunk. A nyomás alatt lévő készítményhez folyékony hordozóanyagként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén vagy más, gyógyszerészeti célra alkalmas hatóanyag.

A folyékony gyógyszerkészítmény lehet például steril oldat vagy szuszpenzió, amely alkalmazható intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután. A steril oldat alkalmazható továbbá intravénásán is. A hatóanyag orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában alkalmazható.

A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység, így tabletta vagy kapszula formájában szereljük ki. Ezekben a formákban a készítményt megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységekre osztjuk, ahol a dózisegység megfelelően csomagolható, például por, fiola, ampulla, előre töltött fecskendő vagy más hasonló formájában. A dózisegység-készítmény lehet továbbá maga a kapszula vagy tabletta, vagy több kapszulát vagy tablettát tartalmazó kiszerelt forma. Az adott kezeléshez szükséges dózis meghatározása az orvos feladata.

Az új hatóanyagok alkalmazhatók továbbá oldat, krém vagy testápoló szer formájában, amely gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyag mellett 0,1-5 tömeg%, előnyösen 2 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, és amely a gombásán fertőzött felületen alkalmazható.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben X, Y és Z jelentése -CO- vagy -CHOH- képletű csoport, ahol X jelentése -CHOH- képletű csoport, ha

Y jelentése -CHOH- képletű csoport, és ahol X és

Z közül legalább az egyik jelentése -CHOH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy rapamicint lítium/alumínium-hidrid és/vagy bór-hidrid alapú redukálószerrel redukálunk. (Elsőbbsége: 1992.04.30.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15-dezoxo-15-hidroxi-rapamicin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót diizobutilalumínium-hidriddel végezzük -78 °C hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1991.05.07.)

HU 217 868 Β
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15,27-bisz(dezoxo)-15,27-bisz(hidroxi)-rapamicin és farmakológiai lag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük először -78 °C hőmérsékleten, majd -20 °C hőmérsékleten.

(Elsőbbsége: 1991.05.07.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 33-dezoxo-33hidroxi-rapamicin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel végezzük.

(Elsőbbsége: 1991.08.07.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 33-dezoxo-33(R)-hidroxi-rapamicin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel végezzük, és a kívánt izomert kromatográfiásan elválasztjuk.

(Elsőbbsége: 1991.08.07.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15,33-bisz(dezoxo)-15,33-bisz(hidroxi)-rapamicin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, majd diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük -78 °C hőmérsékleten.

(Elsőbbsége: 1992.04.30.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15,27,33-tri(dezoxo)-15,27,33-tri(hidroxi)-rapamicin és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, majd diizobutil-alumínium-hidriddel végezzük először -78 °C hőmérsékleten, majd -20 °C hőmérsékleten.

(Elsőbbsége: 1992.04.30.)
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletben X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1992.04.30.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15-dezoxo-15-hidroxi-rapamicint, 15,27-bisz(dezoxo)-15,27-bisz(hidroxi)-rapamicint vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.05.07.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 33-dezoxo-33-hidroxi-rapamicint vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját alkalmazzuk.