KR20060085246A

KR20060085246A - 경공막 전달

Info

Publication number: KR20060085246A
Application number: KR1020067005537A
Authority: KR
Inventors: 유진 알. 쿠퍼; 데이비드 엠. 클라인맨; 티에리 니바기올리; 필립 제이엠. 도어; 스리니바수 무둠바
Original assignee: 마커사이트, 인코포레이티드
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2006-07-26
Also published as: US20120034279A1; AU2010241473A1; CN102144961A; JP2007505932A; WO2005027906A1; AU2004274026A1; US20090324690A1; US20090324688A1; US20090324686A1; US20050064010A1; EP1682132A1; CA2539324A1; US20090324687A1; US7585517B2; AU2010241473B2; CN1882338A; US20090324689A1

Abstract

눈의 후방 세그먼트 내 조직과 관련된 질환은 치료제를 이들 조직에 경공막 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다. 이들이 공막을 가로지르고, 이들 조직에 도달하도록 치료제를 전달하는 조성물, 장치 및 방법은 공막 근처에 또는 공막 내에 용액 또는 현탁액을 주사하고, 공막 근처에 또는 공막 내에 치료제를 함유하는 고형 구조물을 임플란트하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 연령 관련 황반 변성과 관련된 맥락막 혈관신생을 치료하기 위하여 라파마이신 또는 관련 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다.

경공막, 전달, 라파마이신, 조성물, 방법, 임플란트, 공막, 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생

Description

경공막 전달{TRANSSCLERAL DELIVERY}

관련 출원

이 출원은 2003년 9월 18일에 출원된 미국 가출원 제60/503,840호(대리인 번호 559093000200, 발명의 명칭 경공막 전달)를 우선권 주장하며, 그 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 치료제의 경공막 전달에 의한 안과 질환의 치료, 특히 라파마이신의 경공막 전달에 의한 습식 AMD의 치료를 위한 방법, 조성물 및 장치에 관한 것이다.

안구의 망막은 빛을 검출하는 원추부와 막대부를 함유한다. 망막의 중심에 황반부가 있으며, 직경이 약 1/3 내지 1/2이다. 황반은 특히 중심(중심와)에서 세부적인 시각을 제공하는데, 그 이유는 원추부가 밀도가 더 높기 때문이다. 혈관, 신경절 세포, 내핵층 및 세포 및 얼기층은 모두 일면(원추부 위에 휴면하기 보다는)에 배치됨으로써, 광이 원추부로 보다 직접적으로 통과하게 한다.

망막 아래에는 맥락막이 있는데, 섬유 조직 내에 개재된 혈관의 수집 및 맥락막층을 덮는 깊이 착색된 상피를 포함한다. 맥락막 혈관은 영양분을 망막(특히, 그 시세포)에 제공한다.

현재 치료가 없거나, 또는 현재의 치료가 최적이 아닌 망막 장해가 많이 있다. 망막 장해, 예컨대 포도막염(포도막의 염증: 홍채, 섬모체 및 맥락막), 황반 변성, 황반 부종, 증식 당뇨 망막병증 및 망막 박리는 모두 일반적으로 종래의 치료법으로 치료하기가 어려운 망막 장해이다.

연령 관련 황반 변성(AMD)은 미국에서 60 세 이상의 개인에 대하여 심한 시력 손실의 주 원인이다. AMD는 위축 또는 덜 통상적인 삼출 형태로 일어난다. AMD의 위축 형태는 "건성 AMD"라고도 하고, AMD의 삼출 형태는 "습성 AMD"라고도 한다.

삼출 AMD에서, 혈관은 브루흐막, 어떤 경우에서는 밑에 있는 망막 색소 상피 내 결함을 통하여 맥락막모세혈관층으로부터 성장한다. 이러한 혈관으로부터 탈출하는 중증 또는 출혈성 삼출의 구성은 신경망막의 부수적인 변성을 가진 황반 영역의 섬유혈관 흉터 형성, 망막 색소 상피의 박리 및 열상, 유리체 출혈 및 중심 시력의 영구 손실을 초래한다. 이 과정은 AMD를 가진 환자에게서 심각한 시력 손실의 경우의 80% 이상에 원인이 된다. 현재, 습성 AMD에 대한 최적의 치료는 없다. 현재 또는 앞으로의 치료는 레이저 광응고, 광역학 요법, peg화 압타머를 이용한 치료 및 일정한 소형 분자 제제를 이용한 치료를 포함한다.

최근에, 몇 가지 연구에서 AMD와 관련된 초기 또는 재발 신경혈관 병변의 치료에서 레이저 광응고의 사용이 기재되어 있다(Macular Photocoagulation Study Groups (1991) in Arch. Ophthal. 109: 1220; Arch. Ophthal. 109: 1232; Arch Ophthal. 109: 1242). 불행히도, 레이저 치료를 받은 중심와 아래 병변을 가진 AMD 환자는 3 개월 이내에 다소 급격한 시력 감소(평균 3 라인)를 경험한다. 더욱이, 2 년안에, 후치료 처치된 눈은 미처치된 눈보다 단지 근소하게 나은 시력을 가진다(각각 20/320 및 20/400의 평균). 이 절차의 다른 단점은 수술 후 시력이 즉시 악화된다는 것이다.

광역학적 요법(PDT)은 광요법의 형태이며, 광을 사용하여 환자에게 유리한 반응을 산출하는 모든 치료법을 포함하는 용어이다. 최적으로, PDT는 원치않는 조직은 파괴하면서 정상 조직에는 해를 주지 않는다. 통상적으로, 감광제라고 하는 화합물을 환자에게 투여한다. 보통, 감광제 단독은 환자에게 효과가 거의 없다. 흔히, 레이저로부터의 광이 감광제를 함유하는 조직으로 조사될 때, 감광제는 활성화되고, 표적 조직을 파괴하기 시작한다. 환자에게 제공되는 광이 특정한 표적 조직에 한정되기 때문에, PDT는 비정상 조직을 선택적으로 표적화하는 데 사용하 수 있으며, 따라서 주변의 건강한 조직에는 해를 주지 않는다. 현재, PDT는 AMD와 같은 망막 질환을 치료하는 데 사용되고 있다. 현재, PDT는 AMD를 가진 환자에게서 중심와 아래 맥락막 혈관신생에 대한 치료의 버팀목이다(Photodynamic Therapy for Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age Related Degeneration with Verteporfin (TAP Study Group) Arch Ophthalmol. 1999 117: 1329-1345).

맥락막 혈관신생(CNV)은 대부분의 경우에서 치료에 저항성인 것으로 입증되었다. 통상의 레이저 치료법은 CNV를 제거하고, 망막의 중심을 수반하지 않는 선택된 케이스에서 시력을 보존하는 것을 돕지만, 이는 케이스의 약 10%만으로 한정된 다. 불행히도, 성공적인 통상의 레이저 광응고로도, 혈관신생은 눈의 약 50 내지 70%(3 년에 걸쳐서 50% 및 5 년째에 >60%)로 재발한다(Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204: 694-701 (1986)). 또한, CNV가 전개된 많은 환자는 레이저 요법에 좋은 후보가 아닌데, 그 이유는 CNV가 레이저 치료를 하기에는 너무 크거나, 또는 그 위치를 결정할 수 없어서 외과의가 레이저를 정확하게 겨낭할 수 없기 때문이다. 광역학적 요법은 중심와 아래 CNV의 새로운 케이스의 50%까지 사용되더라도, 발달 경로에 비하여 단지 근소하게 유리할 뿐이고, 일반적으로 중심와 아래 병소에 2차적으로 이미 발병된 시력을 개선하기 보다는 시력 상실의 진행을 지연시킨다. PDT는 예방적이거나 최종적이지 않다. 몇 가지 PDT 치료는 환자에 따라 통상 요구되며, 또한, 특정한 CNV 아종은 다른 것보다 덜 성공적이다.

현재 유리체강내 트리암시놀론 아세테이트의 인가되지 않은 사용이 있지만, 중심와 아래 CNV에 대한 다른 널리 허용되고 있는 치료법은 없다(맥락막 혈관생성을 위한 베르테포르핀과 유리체강내 트리암시놀론 아세토나이드의 병용 광역학 요법. Ophthalmol 2003: 110: 1517-1525).

따라서, 맥락막 혈관신생을 최적으로 예방하거나, 또는 유의적으로 억제하고, 습성 AMD를 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있는 방법, 조성물 및 장치에 대한 오랜 필요성이 남아있다.

AMD 이외에, 맥락막 혈관신생은 망막 장해, 예컨대 추측성 눈 히스토플라즈마증 증후군, 근시 변성, 혈관양 선조, 특발성 중심 장액 맥락망막병증, 망막 및 또는 맥락막의 염증 상태 및 눈 외상과 관련된다. 혈관신생과 관련된 혈관형성 손 상은 당뇨병성 망막병증, 정맥 폐색, 겸상 적혈구 망막병증, 조숙 망막병증, 망막 박리, 눈 허혈 및 외상을 비롯한 매우 넓은 범위의 장해에서 일어난다.

포도막염은 기존의 요법을 사용하여 치료하기가 어려운 것으로 입증된 다른 망막 장해이다. 포도막염은 포도막의 어느 성분의 염증을 나타내는 일반적인 용어이다. 안구의 포도막은 홍채, 섬모체 및 맥락막으로 구성된다. 밑에 있는 망막의 염증, 이른바 망막염, 또는 시신경의 염증, 이른바 시신경염은 포도막염을 수반하거나 수반하지 않으면서 일어날 수 있다.

포도막염은 전방, 중간, 후방 또는 산재로서 해부학적으로 가장 통상적으로 분류된다. 후방 포도막염은 망막염, 맥락막염 또는 시신경염의 임의의 다수의 형태를 의미한다. 산재 포도막염은 전방, 중간 및 후방 구조를 비롯한, 안구의 모든 부분을 수반하는 염증을 의미한다.

포도막염의 증상 및 징후는 포착하기 어렵고, 염증의 부위 및 중증도에 따라 상당히 달라질 수 있다. 후방 포도막염에 관하여, 가장 통상적인 증상은 부유물의 존재 및 시력 감퇴를 포함한다. 유리체액 내 세포, 망막 및/또는 밑에 있는 맥락막 내 백색 또는 황백색 병변, 삼출 망막 박리, 망막 혈관염 및 시신경 부종도 후방 포도막염을 가진 환자에게서 존재할 수 있다.

포도막염의 눈 합병증은 인식하지 못하거나, 부당하게 치료된 경우에 특히, 심하고 돌이킬 수 없는 시력 손실을 생성할 수 있다. 후방 포도막염의 가장 흔한 합병증은 망막 박리; 망막, 시신경 또는 홍채의 혈관신생; 및 맥락막 황반 부종을 포함한다.

황반 부종(ME)은 배경 당뇨병 망막병증(BDR)에서 현저한 팽윤, 누출 및 경질 삼출이, 시력에 가장 중요한 망막의 중심 5%인 황반 내에서 일어난다면 발생될 수 있다. 통상적으로, 배경 당뇨병 망막병증(BDR)은 망막 미세순환 변화로부터 초래되는 망막 미세동맥류로 구성된다. 보통, 이러한 미세동맥류는 작고 약화된 혈관이 부풀어진 망막 내 산재된 홍반으로서 검안경 조사에서 발견되는 초창기 가시적인 망막병증 변화이다. 배경 당뇨병 망막병증의 안과 결과는 면화반, 망막내 출혈, 망막 모세관으로부터의 유체 누출 및 망막 삼출로 진행된다. 또한, 증가된 혈관 투과도는 혈관 내피 성장 인자와 같은 국소 성장 인자의 고 레벨과 관련된다. 황반은 원추부에서 풍부하고, 신경 말단은 색을 검출하며, 낮시간의 시력이 의존한다. 증가된 망막 모세관 투과도가 황반에 영향을 주면, 중심 시야의 중앙 또는 그 측면에서 침침함이 일어나며, 마치 셀로판을 통하여 보는 것과 같다. 시력 상실은 수 개월에 걸쳐 진행될 수 있으며, 명확하게 초점을 맞출 수 없기 때문에 매우 성가실 수 있다. ME는 중증 시력 손상의 통상적인 원인이다.

전술한 바와 같이, CNV 및 다른 망막증식 상태에 대한 치료는 먼저 레이저 광응고로 한다. 그러나, 약물로 황반 부종 및 만성 염증과 같은 이들 및 다른 상태를 치료하고자 하는 시도가 많이 있었다. 예를 들면, CNV 및 습성 AMD를 억제하기 위한 라파마이신의 사용은 미국 특허 출원 제10/665,203호에 기재되어 있으며, 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다. CNV 또는 증식성 망막병증에 대한 승인된 약물은 없지만, 그러한 치료에 대한 커다란 필요성이 있었고, 안구의 염증성 질환을 치료하기 위한 라파마이신의 사용은 미국 특허 제5,387,589호(발명의 명칭: 눈 염 증 치료 방법; 발명자: Prassad Kulkarni; 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션에 양도됨)에 기재되어 있으며, 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다.

눈의 외부 부위로부터 눈의 후방 세그먼트로 치료제를 전달하기 위한 승인된 장치는 현재까지 없다. 마찬가지로, 스테로이드 제제를 제외하고, 장기간 전달 프로필로 외부 주사 부위로부터 후방 세그먼트로 전달되는 치료제는 없다. 특히, 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 만성 질환에 대하여, AMD, 황반 부종, 증식성 망막병증 및 만성 염증과 같은 질환에서 CNV를 치료하기 위하여 활성 화합물을 후방 세그먼트로 전달학 위한 장기간 활성 방법에 대한 커다란 필요성이 있다.

전신 투여와는 반대로, 눈에 대한 치료제의 직접 전달이 유리한데, 그 이유는 작용 부위에서의 치료제 농도가 환자의 순환계의 치료제 농도에 비하여 증가된다는 것이기 때문이다. 또한, 치료제는 후방 세그먼트 질환을 치료하기 위하여 전신 전달될 때 바람직하지 않은 부작용을 갖기 쉽다. 따라서, 국소화된 약물 전달은 효율을 촉진하면서 부작용과 전신 독성을 감소시킨다.

직접 전달은 치료제를 눈의 내부로 직접 배치함으로써 달성될 수 있으며, 통상적으로 주사되며, 또는 눈 외부의 위치로부터 치료제를 전달함으로써 달성될 수 있다. 그러한 외부 배치의 일례는 경공막 전달에 의한 치료제의 전달이다. 경공막 전달에서, 치료제를 함유하는 조성물 또는 장치는 공막의 외부에 배치되고, 치료제는 공막을 가로질러 눈의 내부로 확산한다. 보통, 눈 내부로의 치료제의 직접 배치는 침습성 배치 절차를 요한다. 이와는 대조적으로, 눈 외부로의 치료제 배치는 훨씬 더 용이하게 달성될 수 있다. 치료제를 함유하는 조성물 또는 장치의 외부 배치 의 추가 이점은 장치 또는 조성물이 장기간 동안 눈의 내부에 존재하지 않는다는 것이다. 그러나, 내부 배치는 조성물 또는 장치가 눈의 내부에 존재하게 할 것이며, 눈의 적당한 기능에 악영향을 줄 수 있다. 이러한 이유로, 외부 전달은 종종 눈의 내부로의 직접 전달에 비하여 바람직할 것이다.

치료제의 눈으로의 경공막 전달이 유리하지만, 그러한 전달 메카니즘을 개발하는 데에는 많은 어려움이 있다. 조성물이건 장치이건, 전달 시스템은 공막에 근접한 눈 영역에서 조성물 또는 장치의 배치를 가능하도록 소형 크기이어야 한다. 그러나, 전달 시스템은 제제의 치료학적 유효량을 전달할 수 있는 치료제의 양을 함유하도록 충분히 커야한다. 치료제의 전달이 장기간을 요하는 경우, 조성물 또는 장치는 장기간 동안 치료학적 양을 전달하기에 충분한 치료제를 함유할 수 있어야 하고, 치료제를 장기간 전달할 수 있는 장시간 동안 적소에 유지시킬 수 있어야 한다. 또한, 전달 시스템은 주변의 다른 조직으로의 전달을 최소화하고, 눈 내부로의 전달에 집중할 필요가 있다.

발명의 개요

본 명세서에 기재된 방법, 조성물 및 장치는 치료제를 경공막 전달할 수 있고, 전술한 1 이상의 난점을 다룬다. 본 명세서에 기재된 방법, 조성물 및 장치 자체는 장기간 동안 다양한 치료제를 전달하는 데 사용될 수 있으며, 눈의 다수의 질환 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

사람 환자의 습성 AMD를 치료하는 데 효과적인 라파마이신의 양의 경공막 전달을 위한 방법, 조성물 및 장치가 본 명세서에 기재되어 있다.

발명의 상세한 설명란에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 습성 AMD를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 라파마이신의 치료학적 유효량의 경공막 전달에 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 CNV를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 라파마이신의 치료학적 유효량의 경공막 전달에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 눈의 혈관형성을 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위한 라파마이신의 치료학적 유효량의 경공막 전달에 사용할 수 있다. 라파마이신을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시킬 수 있는 다른 질환 및 상태는 발명의 상세한 설명의 질환 및 상태 섹션에 기재되어 있다.

발명의 상세한 설명에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 습성 AMD를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 라파마이신 이외의 치료제의 치료학적 유효량의 경공막 전달에도 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 치료제 섹션에 보다 상세하게 기재되어 있다. 그러한 치료제로는, 한정하는 것은 아니지만, 임뮤노필린 결합 화합물이있다. 사용될 수 있는 임뮤노필린 결합 화합물로는, 한정하는 것은 아니지만, 라파마이신, SDZ-RAD, 타크로리무스, 에베로리무스, 피메크로리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578 및 이들의 유사체, 염 및 에스테르를 비롯한 화합물의 리무스 부류가 있다. 또한, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 CNV를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 치료제의 치료학적 유효량의 경공막 전달에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법, 조성물 및 장치는 눈의 혈관형성을 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 치료제의 치료학적 유효량의 경공막 전달에 사용할 수 있다. 라파마이신 이외의 치료제를 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시킬 수 있는 다른 질환 및 상태는 발명의 상세한 설명의 질환 및 상태 섹션에 기재되어 있다.

눈의 습성 AMD, CNV, 혈관형성 또는다른 질환 또는 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키기 위한 라파마이신 또는 다른 치료제의 치료학적 유효량을 전달하는 데 사용할 수 있는 다양한 조성물, 투여 경로 및 전달 시스템은 발명의 상세한 설명에 기재되어 있다. 사용될 수 있는 조성물로는, 한정하는 것은 아니지만, 치료제의 고형물 형태, 치료제의 현탁액, 치료제의 용액 및 치료제의 폴리머 제제로의 혼입이 있다. 그러한 폴리머 제제는 생분해성 폴리머 제제 또는 비생분해성 폴리머 제제일 수 있다. 사용될 수 있는 투여 경로 및 전달 시스템으로는, 한정하는 것은 아니지만, 주사에 의한 조성물 또는 장치의 배치, 고형 폴리머 임플란트에 의한 전달, 지지된 고형 폴리머 임플란트에 의한 전달, 고형 생접착제 임플란트에 의한 전달, 고정면을 구비한 고형 임플란트에 의한 전달, 서방형 고형 임플란트에 의한 전달, 코팅된 봉합부에 의한 전달, 권취된 섬유에 의한 전달 및 고형 치료제 조성물을 사용하는 전달이 있다.

눈의 습성 AMD, CNV, 혈관형성 또는 다른 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위한 다양한 방법이 기재되어 있다. 한 가지 방법에서, 눈은 외부 공막 표면을 가진 공막을 갖거나, 또는 다른 치료제는 외부 공막 표면에 근접하여 전달 시스템을 위치시킴으로써 경공막 투여된다.

한 가지 그러한 방법에서, 전달 시스템은 라파마이신 또는 다른 치료제의 고형 코어를 함유한다. 또한, 이 전달 시스템은 라파마이신 또는 다른 치료제에 실질적으로 불투과성인 배킹부를 임의로 함유할 수 있다.

다른 방법에서, 전달 시스템은 라파마이신 또는 다른 치료제의 입자의 현탁액을 함유한다. 일반적으로, 이러한 입자는 임의의 크기일 수 있다. 라파마이신 또는 다른 치료제의 입자가 약 50 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 한 가지 전달 시스템이 기재되어 있다. 사용될 수 있는 다른 입자는 상세한 설명에 기재되어 있다.

다른 방법에서, 전달 시스템은 라파마이신 또는 다른 치료제의 용액을 함유한다. 일반적으로, 그러한 용액은 용매 중의 라파마이신 또는 다른 치료제의 용해도로 제한되는 바와 같은 라파마이신 또는 다른 치료제의 임의의 농도를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 다양한 용매 및 농도는 상세한 설명에 기재되어 있다.

다른 방법에서, 전달 시스템은 폴리머 임플란트에 분산된 라파마이신 또는 다른 치료제를 함유한다. 임플란트는 생분해성 폴리머 임플란트일 수 있거나, 또는 비생분해성 폴리머 임플란트일 수 있다. 임의로, 그러한 임플란트는 라파마이신 또는 다른 치료제에 실질적으로 불투과성인 배킹을 포함할 수 있다.

일반적으로, 임플란트는 라파마이신 또는 다른 치료제의 요구량을 전달하고, 외부 공막 표면에 근접하여 배치할 수 있는 임의의 형상 및 크기일 수 있다. 사용할 수 있는 임플란트의 다양한 형상 및 크기는 상세한 설명에 기재되어 있다. 비한정하는 예로서, 임플란트는 디스크와 같은 형상일 수 있다. 다른 비한정하는 예로서, 폴리머 임플란트는 봉합부 형상일 수 있으며, 일반적으로, 한정하는 것은 아니지만 약 10 cm 미만의 길이 및 약 2 mm 미만의 직경을 포함하는 임의의 치수일 수 있다. 다른 비한정하는 예로서, 폴리머 임플란트는 권취된 섬유와 같은 형상일 수 있으며, 일반적으로, 한정하는 것은 아니지만 약 5 cm 미만의 길이 및 약 1 mm 미만의 직경을 포함하는 임의의 치수일 수 있다.

사용될 수 있는 임플란트의 크기의 비한정하는 예로서, 눈의 외부 공막 표면 상에 배치되며, 라파마이신 또는 다른 치료제가 외부 공막 표면에 전달하는 공막 표면부를 가진 폴리머 임플란트가 본 명세서에 기재되어 있으며, 이 공막 표면부는 면적이 약 0.5 ㎠ 미만이다. 사용될 수 있는 다른 크기는 상세한 설명에 기재되어 있다.

또한, 임의로 폴리머 임플란트는 임플란트를 적소에 정착시키는 것을 돕는 다양한 수단을 포함할 수 있다. 한 가지 비한정하는 예로서, 그러한 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치하기 위한 생접착제층을 포함할 수 있다. 다른 비한정하는 예로서, 그러한 폴리머 임플란트는 폴리머 임플란트를 눈의 외부 공막 표면에 정착시키는 것을 돕는 다수의 돌출부를 함유하는 표면을 가질 수 있다. 다른 비한정하는 예로서, 그러한 폴리머 임플란트는 공막 또는 다른 조직에 봉합될 수 있다.

또한, 임의로 폴리머 임플란트는 서방형 임플란트일 수 있다. 한 가지 비한정하는 예로서, 그러한 폴리머 임플란트는 라파마이신 치료제 함유부의 라파마이신 치료제 농도보다 낮은 라파마이신 또는 다른 치료제의 농도를 함유하는 코팅으로 코팅된 라파마이신 또는 다른 치료제 함유부를 포함할 수 있다. 그러한 서방형 임플란트의 한 가지 비한정하는 예에서, 치료제는 라파마이신이고, 코팅 중의 라파마이신 농도는 코팅으로부터의 라파마이신 방출이 라파마이신의 상처 치유 억제량을 전달하지 않도록 한다.

본 명세서에 기재된 임플란트 및 다른 전달 시스템은 장기간 동안 라파마이신 또는 다른 치료제를 전달할 수 있다. 그러한 장기간 방출 전달 시스템의 한 가지 비한정하는 예는 장기간 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 데 효과적인 양을 유지하기에 충분한 양으로 라파마이신을 경공막 전달하는 전달 시스템이다. 한 가지 비한정하는 예에서, 그러한 전달 시스템은 약 3 주 이상 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하기에 충분한 양으로 라파마이신을 경공막 전달한다. 일반적으로, 그러한 전달 시스템은 본 명세서에 기재된 임의의 전달 시스템일 수 있고, 한 가지 비한정하는 예에서, 전달 시스템은 고형 폴리머 임플란트이다. 방출의 장기간은 상세한 설명에 기재되어 있다.

치료제가 라파마이신인 경우, 본 명세서에 기재된 임플란트 및 다른 전달 시스템은 외부 공막 표면에서 라파마이신의 농도를 유지시키는 데 사용될 수 있다. 한 가지 비한정하는 예에서, 외부 공막 표면에서 약 2 ㎍/㎖의 라파마이신 농도를 유지시키는 전달 시스템이 습성 AMD 치료에 사용될 수 있다고 믿어진다. 사용될 수 있는 다른 농도는 상세한 설명에 기재되어 있다.

치료제가 라파마이신인 경우, 본 명세서에 기재된 임플란트 및 다른 전달 시스템은 눈의 후방 세그먼트에 라파마이신의 투약을 전달하는 데 사용될 수 있다. 다른 비한정하는 예에서, 1일당 라파마이신 약 1 ㎍을 전달하는 전달 시스템이 습성 AMD 치료에 사용될 수 있다고 믿어진다. 사용될 수 있는 다른 전달 투약은 상세한 설명에 기재되어 있다.

도 1은 맥락막 혈관신생을 예방하기 위한 라파마이신의 눈주위 주사의 효능을 도시한다.

도 2는 라파마이신의 눈주위 주사에 대한 맥락막 혈관신생의 감소를 도시한다.

도 3은 시간의 함수로서 라파마이신의 경공막 투과도를 도시한다.

도 4는 시간의 함수로서 라파마이신의 경공막 축적을 도시한다.

도 5는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 6은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 서방형 전달 시스템을 도시한다.

도 7은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 8은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 9는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 10은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 11은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 12는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 13은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 14는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 15는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

도 16은 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 가지 전달 시스템을 도시한다.

발명의 상세한 설명

치료제를 눈, 특히 눈의 후방 세그먼트에, 특히 장기간 동안 전달하는 것에 관한 조성물, 장치 및 방법이 이 섹션에 기재하고자 한다. 이들 조성물, 장치 및 방법은, 한정하는 것은 아니지만, 맥락막 혈관신생; 황반 변성; 연령 관련 항반 변성, 예컨대 습성 AMD; 망막 혈관형성; 만성 포도막염; 및 기타 망막증식 상태를 비 롯한, 질환 및 후방 세그먼트의 원치않는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 및 퇴행 유발에 사용될 수 있다.

이 상세한 설명 섹션에는 (1) 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 경공막 전달될 수 있는 치료제, (2) 치료제의 경공막 전달에 의해 치료될 수 있는 질환 및 상태, (3) 치료제의 경공막 전달에 사용될 수 있는 조성물, 장치 및 방법 및 (4) 라파마이신의 경공막 전달에 의한 CNV 및 습성 AMD 치료의 특정 설명이 기재되어 있다.

치료제

가장 일반적으로, 본 명세서에 기재된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 유용한 것으로 현재 알려지거나, 또는 발견되고 있는 임의의 화합물 및 조성물은 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법에 사용하기 위한 치료제일 수 있다.

사용될 수 있는 치료제는 세포 단백질의 임뮤노필린 부류의 결합 일원에 의해 작용하는 화합물을 포함한다. 그러한 화합물은 "임뮤노필린 결합 화합물"로 알려져 있다. 임뮤노필린 결합 화합물로는, 한정하는 것은 아니지만, 화합물의 "리무스" 부류가 있다. 사용될 수 있는 리무스 화합물의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 시클로필린 및 FK506-결합 단백질(FKBP), 예컨대 시로리무스(라파마이신) 및 그것의 수용성 유사체 SDZ-RAD, 타크로리무스, 에베로리무스, 피메크로리무스, CCI-779(Wyeth), AP23841(Ariad) 및 ABT-578(Abott Laboratories)가 있다. 사용될 수 있는 리무스 화합물 유사체 및 유도체로는, 한정하는 것은 아니지만, 미국 특허 제 5,527,907호; 제6,376,517호; 및 제6,329,386호 및 미국 특허 출원 제09/950,307호에 기재된 화합물들이 있으며, 이들 모두는 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용한다.

리무스 부류의 화합물들은 맥락막 혈관신생을 비롯하여 눈의 혈관형성 매개 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위한 조성물, 장치 및 방법에 사용할 수 있다. 리무스 부류의 화합물은 습성 AMD를 비롯하여 AMD의 예방, 치료, 억제 개시 지연 또는 퇴행 유발에 사용할 수 있다. 라파마이신은 맥락막 혈관신생을 비롯하여 눈의 혈관형성 매개 질환 및 상태의 예방, 치료, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 사용될 수 있다. 라파마이신은 습성 AMD를 비롯하여 AMD의 예방, 치료, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 사용할 수 있다.

사용될 수 있는 다른 치료제로는 하기 특허 및 공보에 개시된 것들이 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용한다: PCT 공보 WO 2004/027027호, 2004년 4월 1일 공개됨, 발명의 명칭 맥락막 혈관신생의 억제 방법, 출원인, 트루티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베이니아; 미국 특허 제5,387,589호, 1995년 2월 7일 특허됨, 발명의 명칭 눈 염증 치료 방법, 발명자 Prassad Kulkarni, 양수인 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션; 미국 특허 제6,376,517호, 2003년 4월 23일 특허됨, 발명의 명칭 시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체, 양수인 GPI NIL 홀딩스, 인코포레이티드; PCT 공보 WO 2004/028477호, 2004년 4월 8일 공개됨, 발명의 명칭 스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법: 맥락막 및 망막에서의 약물동력학적 작용의 국소화 방법; 및 망막 질환의 치료 및 또는 예방을 위한 관련 방법, 양수인 이녹스 인코포레이티드; 미국 특허 제6,416,777호, 2002년 7월 9일 특허됨, 발명의 명칭 안과 약물 전달 장치, 양수인 알콘 유니버설 리미티드; 및 미국 특허 제6,713,081호, 2004년 3월 30일 특허됨, 발명의 명칭 눈 치료제 전달 장치 및 상기 장치의 제조 및 사용 방법, 양수인 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈.

사용될 수 있는 다른 치료제로는 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFκB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제; VEGF 수용체 키나제의 억제제; 프로테오솜 억제제, 예컨대 Vecade^TM(보르테조미브, 주사용: 라니부주마브(Lucentis^TM) 및 동일 표적으로 유도되는 다른 항체); 페갑타니브(Macugen^TM); 비트로넥틴 수용체 길항물질, 예컨대 비트로넥틴 수용체형 인테그린의 고리 펩티드 길항물질; α-v/β-3 인테그린 길항물질; α-v/β-1 인테그린 길항물질; 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존 또는 트로글리타존; 인터페론, 예컨대 γ-인터페론 또는 덱스트란과 금속 배위를 사용함으로써 CNV로 표적된 인터페론; 색소 상피 유도 인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 아네코르타브 아세테이트; 아세토나이드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; VEGF 발현을 표적화하는 리보자임을 비롯한, 혈관형성 인자의 RNA 침묵 또는 RNA 간섭(RNAi); Accutane^TM(13-시스 레티노산); ACE 억제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 퀴노프릴, 캅토프릴 및 페린도즈릴; mTOR(라파마이신의 포유류 표적)의 억제제; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에 스트라디올; 콜키신; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 비옥스 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절인자; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 푸린 유사체; 고리 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테킨-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민의 유사체; VEGF 트랩 분자; 아폽토시스 억제제; 광역학 요법(PDT)으로 사용될 수 있는 Visudyne^TM, snET2 및 다른 감광제; 간세포 성장 인자의 억제제(성장 인자 또는 그수용체에 대한 항체, c-met 티로신 키나제, HGF의 절두 형태,예컨대 NK4의 소형 분자 억제제)가 있다.

또한, 치료제는 다른 치료제 및 요법, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 혈관형성 또는 혈관신생, 특히 CNV의 치료에 유용한 제제 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 그러한 추가 제제 및 요법의 비한정하는 예로는 피롤리딘, 디티오카르바메이트(NFκB 억제제); 스쿠알라민; TPN 470 유사체 및 푸마길린; PKC(단백질 키나제 C) 억제제; Tie-1 및 Tie-2 키나제 억제제; VEGF 수용체 키나제의 억제제; 프로테오솜 억제제, 예컨대 Vecade^TM(보르테조미브, 주사용: 라니부주마브(Lucentis^TM) 및 동일 표적으로 유도되는 다른 항체); 페갑타니브(Macugen^TM); 비트로넥틴 수용체 길항물질, 예컨대 비트로넥틴 수용체형 인테그린의 고리 펩티드 길항물질; α-v/β-3 인테그린 길항물질; α-v/β-1 인테그린 길항물질; 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존 또는 트로글리타존; 인터페론, 예컨대 γ-인터페론 또는 덱스트란과 금 속 배위를 사용함으로써 CNV로 표적된 인터페론; 색소 상피 유도 인자(PEDF); 엔도스타틴; 안지오스타틴; 투미스타틴; 칸스타틴; 아네코르타브 아세테이트; 아세토나이드; 트리암시놀론; 테트라티오몰리브데이트; VEGF 발현을 표적화하는 리보자임을 비롯한, 혈관형성 인자의 RNA 침묵 또는 RNA 간섭(RNAi); Accutane^TM(13-시스 레티노산); ACE 억제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 퀴노프릴, 캅토프릴 및 페린도즈릴; mTOR(라파마이신의 포유류 표적)의 억제제; 3-아미노탈리도미드; 펜톡시필린; 2-메톡시에스트라디올; 콜키신; AMG-1470; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 네파페낙, 로페콕시브, 디클로페낙, 로페콕시브, NS398, 셀레콕시브, 비옥스 및 (E)-2-알킬-2-(4-메탄술포닐닐페닐)-1-페닐에텐; t-RNA 신타제 조절인자; 메탈로프로테아제 13 억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제; 칼륨 채널 차단제; 엔도레펠린; 6-티오구아닌의 푸린 유사체; 고리 퍼옥시드 ANO-2; (재조합) 아르기닌 데이미나제; 에피갈로카테킨-3-갈레이트; 세리바스타틴; 수라민의 유사체; VEGF 트랩 분자; 간세포 성장 인자의 억제제(성장 인자 또는 그수용체에 대한 항체, c-met 티로신 키나제, HGF의 절두 형태,예컨대 NK4의 소형 분자 억제제); 아폽토시스 억제제; 광역학 요법(PDT)으로 사용될 수 있는 Visudyne^TM, snET2 및 다른 감광제; 및 레이저 광응고가 있다.

치료될 수 있는 질환 및 상태

이 섹션에는 상기 치료제 및 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 질환 및 상태가 기재된다.

일반적으로, 상기 치료제 및 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발될 수 있는 임의의 질환 또는 상태는, 한정하는 것은 아니지만, 눈의 후방 세그먼트의 질환 또는 상태를 비롯하여 치료 또는 예방될 수 있다. 그러한 후방 세그먼트 질환 또는 상태로는, 한정하는 것은 아니지만, 망막 및/또는 맥락막 혈관신생을 비롯한 혈관신생과 관련된 질환 또는 상태가 있다.

본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발될 수 있는 망막 및/또는 맥락막 혈관신생과 관련된 질환 또는 상태로는, 한정하는 것은 아니지만, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 조숙 망막병증(수정체뒤 섬유증식), 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 근시 변성, 혈관양 선조, 눈 외상 및 AMD가 있다. 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발될 수 있는 질환 및 원치않는 상태의 다른 비한정하는 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 탄력섬유 가성 황색종, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐색 질환, 겸상 적혈구 빈혈, 일스병, 근시, 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소플라스마증, 외상, 결정성 맥락막 혈관병증, 레이저후 합병증, 특발성 중심 장액 맥락망막병증의 합병증, 맥락막 염증 상태의 합병증, 피부홍조, 피부홍조와 관련된 질환(각의 혈관신생), 혈관신생 녹내장, 만성 포도막염, 황반 부종, 증식성 망막병증 및, 당뇨병과의 관련 유무 하의 모든 형태의 증식성 유리체망막병증(예컨대, 수술후 증식성 유리체망막병증)을 비롯한, 섬유혈관 또는 섬유 조직의 비정상 증식에 의해 유발되는 질환 또는 상태가 있다.

본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발될 수 있는 한 질환은 AMD의 습성 형태이다. AMD의 습성 형태는 맥락막 내 정상 위치에서 망막 아래의 바람직하지 않은 위치로 성장하는 혈관을 특징으로 한다. 이러한 새로운 혈관으로부터의 누출 및 출혈은 시력 손상 및 가능하게는 실명을 초래한다.

또한, 본 명세서에 기재된 조성물, 장치 및 방법은 AMD의 건성 형태(망막 색소 상피 또는 RPE는 퇴행되고, 광수용체 세포 사멸 및 망막 아래에 드루젠이라고 하는 황색 침착물의 형성을 초래한다)에서 AMD의 습성 형태로의 전이를 예방 또는 서행시키는 데 사용될 수 있다.

"황반 변성"은 황반 및 망막 내 섬유상 침착물의 과도한 누적 및 망막 색소 상피의 위축을 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 황반 변성으로 "고생하는" 눈은 눈이 황반 변성의 질환과 관련된 1 이상의 검출 가능한 물리적 특성을 나타낸다는 것을 의미하는 것으로 이해할 수 있다. 라파마이신의 투여는 과도한 혈관형성, 예컨대 그러한 치료없이 일어날 수 있는 연령 관련 황반 변성(AMD)에서 맥락막 혈관신생을 제한하는 것으로 보인다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "혈관형성"은 조직 또는 기관으로의 새로운 혈관의 발생("혈관신생")을 의미한다. 눈 또는 망막의 "혈관형성 매개 질환 또는 상태"는 새로운 혈관이 눈 또는 망막에서 병리학적 수단으로 발생되어 시력 손실 또는 다른 문제, 예컨대 AMD와 관련된 맥락막 혈관신생을 초래하는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료제의 투여에 의하여 질환 또는 상태를 "억제"하는 것은 질환 또는 상태의 1 이상의 검출 가능한 물리적 특성 또는 증상의 진행이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 치료제의 투여 후 서행되거나 중지된 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료제의 투여에 의하여 질환 또는 상태를 "예방"하는 것은 질환 또는 상태의 검출 가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제의 투여 후 전개되지 않는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료제의 투여에 의하여 질환 또는 상태의 "개시를 지연"시키는 것은 질환 또는 상태의 1 이상의 검출 가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 치료제의 투여 후 늦게 조만간에 발생하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료제의 투여에 의하여 질환 또는 상태를 "치료"하는 것은 질환 또는 상태의 1 이상의 검출 가능한 물리적 특성 또는 증상의 지연이 치료제를 투여하지 않은 질환 또는 상태의 진행과 비교하였을 때 투여 후 서행, 중지 또는 반전되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료제의 투여에 의하여 질환 또는 상태의 "퇴행을 유발"하는 것은 질환 또는 상태의 1 이상의 검출 가능한 물리적 특성 또는 증상이 치료제의 투여 후 다소 반전되는 것을 의미한다.

예방을 위하거나 예방이 필요한 소질을 가진 환자는 당업계의 입증된 방법 및 기준에 의하여 전문의가 확인할 수 있다. 또한, 전문의는 원치않는 혈관형성 및 /또는 혈관신생을 확인하기 위하여 당업계에서 입증된 기준에 기초하여 억제 또는치료가 필요한 개체를 용이하게 진단할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일반적으로 "환자"는 본 명세서에 기재된 치료제의 투여로부터 이득을 얻을 수 있는 임의의 동물이다. 치료제는 포유류 환자에게 투여될 수 있다. 치료제는 사람 환자에게 투여될 수 있다. 치료제는 가축 환자에게 투여될 수 있다. 치료제는 모델 실험 동물 환자에게 투여될 수 있다.

본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발될 수 있는 다른 질환 및 상태로는 하기 특허 및 공보에 개시된 것들이 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용한다: PCT 공보 WO 2004/027027호, 2004년 4월 1일 공개됨, 발명의 명칭 맥락막 혈관신생의 억제 방법, 출원인, 트루티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베이니아; 미국 특허 제5,387,589호, 1995년 2월 7일 특허됨, 발명의 명칭 눈 염증 치료 방법, 발명자 Prassad Kulkarni, 양수인 유니버시티 오브 루이스빌 리서치 파운데이션; 미국 특허 제6,376,517호, 2003년 4월 23일 특허됨, 발명의 명칭 시력 및 기억 장애를 위한 피페콜산 유도체, 양수인 GPI NIL 홀딩스, 인코포레이티드; PCT 공보 WO 2004/028477호, 2004년 4월 8일 공개됨, 발명의 명칭 스테로이드를 포함하는 치료제의 망막하 투여 방법: 맥락막 및 망막에서의 약물동력학적 작용의 국소화 방법; 및 망막 질환의 치료 및 또는 예방을 위한 관련 방법, 양수인 이녹스 인코포레이티드; 미국 특허 제6,416,777호, 2002년 7월 9일 특허됨, 발명의 명칭 안과 약물 전달 장치, 양수인 알콘 유니버설 리미티드; 및 미국 특허 제6,713,081호, 2004년 3 월 30일 특허됨, 발명의 명칭 눈 치료제 전달 장치 및 상기 장치의 제조 및 사용 방법, 양수인 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈.

치료제의 경공막 전달을 위한 조성물, 장치 및 방법

이 섹션에서는 치료제 섹션에 기재된 치료제의 경공막 전달을 위한 조성물, 장치 및 방법이 기재되어 있다. 이 섹션에 기재된 조성물, 장치 및 방법을 사용하는 치료제의 전달은 질환 및 상태 섹션에 기재된 질환 및 상태를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 및 퇴행 유발하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 장치는 치료제 섹션에 기재된 치료제를 경공막 전달하는 데 사용될 수 있는 "치료제 전달 시스템"의 예이다. 본 명세서에 예시적으로 기재된 것 이외의 다른 조성물 및 장치도 "치료제 전달 시스템"으로서 사용할 수 있다. 전달되는 치료제가 라파마이신인 경우, 전달 시스템은 "라파마이신 전달 시스템"이라고 한다.

이 섹션에는 조성물, 장치 및 방법이 질환 및 상태 섹션에 기재된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 효과적인 치료제의 양을 전달하는 데 사용될 수 있는 방법이 먼저 설명되고, 조성물, 장치 및 바업이 치료제의 지속 방출 및 지연 방출에 사용될 수 있는 방법이 설명된다. 그 다음, 치료제의 치료학적 유효량을 경공막 전달하는 데 사용될 수 있는 조성물 및 전달 시스템과, 조성물 및 장치를 대신하는 방법이 설명된다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 투여를 위한 치료제의 "치료학적 유효량"으로도 본 명세서에서 언급된 "유효량"은 환자에게 투여될 때 얻어지는 치료 효과를 제공하는 치료제의 양이다. 상이한 치료 효과를 달성하는 것은 치료제의 상이한 유효 량을 요할 수 있다. 예를 들면, 질환 또는 상태를 예방하는 데 사용되는 치료제의 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 치료, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발시키는 데 사용되는 치료학적 유효량과 상이할 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 질환 또는 상태를 다루는 숙련된 자에게 널리 알려진 바와 같이 환자의 연령, 체중 및 다른 건강 상태에 따를 수 있다. 그러므로, 치료학적 유효량은 치료제가 투여되는 환자마다 동일하지 않을 수 있다.

특정한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위한 치료제의 유효량도 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 효과적인 치료제의 양으로서 본 명세서에서 언급한다.

치료제의 치료학적 유효량의 경공막 전달

이 섹션에 기재된 조성물, 방법 및 장치는 질환 상태 섹션에 기재된 질환 및 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 효과적인 양 및 기간 동안 1 이상의 치료제를 눈에 경공막 전달한다. 비한정하는 예로서, 이 섹션에 기재된 조성물, 장치 및 방법은 CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발에 효과적인 양 및 기간 동안 라파마이신을 경공막 전달하는 데 사용될 수 있다. 효과적인 양 및 기간은 CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발 각각에 대해 상이할 수 있다.

경공막 전달할 수 있는 치료제의 양을 산출하기 위하여, 공막을 가로지르는 치료제의 이송을 이해하는 것이 필요하다. 예를 들면, 문헌(Transscleral drug delivery for posterior segment disease, D. Geroski and H. Edelhauser, Advanced Drug Delivery Reviews, 52 (2001) 37-48)을 참조할 수 있다. 치료제의이송은 치료제의 전달에 사용되는 조성물 또는 장치에 따를 수 있다. 소정의 조성물 또는 장치로부터 공막을 가로지르는 치료제의 유동을 이해하면, 특정 기간 동안 제제의 치료학적 유효 레벨을 유지하기에 필요한 치료제의 양을 산출하고, 적당한 전달 조성물 또는 장치와 투여량을 확인할 수 있다.

적당한 투약과 조성물 또는 장치를 확인하기 위한 그러한 절차의 비한정하는 예로서, 하기 분석이 CNV 또는 습성 AMD에 대한 라파마이신의 경공막 전달에 대하여 수행되었다. 하기 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이, 라파마이신에 대한 사람 공막의 투과도는 1 x 10^-5 cm/sec 정도로 생체외 사람 공막 조직을 사용하여 시험관내 실험에 의하여 결정하였다. 경공막 전달된 라파마이신의 유속은 라파마이신에 대한 공막의 투과도 및 공막 내부와 외부의 라파마이신 농도차에 따른다. 외부 공막 표면에서 약 2 ㎍/㎖의 라파마이신 농도를 유지하는 장치는 약 2.4 ㎍/㎠/일의 유속을 생성할 수 있는 것으로 예상된다. 외부 공막 표면에서 더 고농도를 유지하는 장치는 비례적으로 더 고유속을 생성하는 것으로 예상된다. 1일 약 1 ㎍의 라파마이신을 후방 세그먼트로 전달하는 것은 CNV 및 습성 AMD를 치료하기 위한 치료학적 유효 투여량일 수 있는 것으로 예상된다. 1일 약 1 ㎍의 라파마이신보다 더 높은 투여량이 CNV 및 습성 AMD를 치료하는 데 필요할 수 있다. 이러한 관찰 및 가정에 기초하여, 사람 눈의 외부 공막 표면의 약 0.4 ㎠의 면적에 대하여 약 2 ㎍/㎖의 라파마이신 농도를 유지하는 장치가 CNV 및 습성 AMD를 치료하는 데 치료학적 으로 효과적인 라파마이신의 양을 전달할 것으로 믿어진다. 라파마이신의 상이한 치료학적 양이 요구되는 경우, 필요량은 외부 공막 표면에서 유지되는 라파마이신의 농도, 라파마이신 농도가 유지되는 면적 또는 이들 두 인자의 조합을 변경함으로써 전달될 수 있다.

본 명세서에 기재된 방법을 수행하는 데 유용할 수 있는 한 장치 또는 조성물은 외부 공막 표면에서 약 4 ㎍/㎖의 라파마이신 농도를 유지하는 장치 또는 조성물인 것으로 믿어진다. 본 명세서에 기재된 방법을 수행하는 데 유용할 수 있는 다른 장치 및 조성물은 약 0.1 ㎍/㎖ 이하, 약 0.5 ㎍/㎖ 이하, 약 1 ㎍/㎖ 이하, 약 2 ㎍/㎖ 이하, 약 5 ㎍/㎖ 이하, 약 10 ㎍/㎖ 이하, 약 20 ㎍/㎖ 이하, 약 50 ㎍/㎖ 이하, 약 100 ㎍/㎖ 이하, 약 200 ㎍/㎖ 이하, 약 500 ㎍/㎖ 이하, 약 1,000 ㎍/㎖ 이하, 약 5,000 ㎍/㎖ 이하 및 약 10,000 ㎍/㎖ 이하의 외부 공막 표면에서의 라파마이신 농도를 유지하는 장치 또는 조성물인 것으로 믿어진다.

본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 장치 및 조성물은 약 0.1 ㎍/㎖ 이하, 약 0.5 ㎍/일 이하, 약 1 ㎍/일 이하, 약 2 ㎍/일 이하, 약 5 ㎍/일 이하, 약 10 ㎍/일 이하, 약 20 ㎍/일 이하, 약 50 ㎍/일 이하, 약 100 ㎍/일 이하 및 약 200 ㎍/일 이하의 라파마이신의 양을 눈의 후방 세그먼트로 경공막 전달하는 장치 조성물인 것으로 믿어진다.

다른 치료제 및 다른 질환과 상태에 대하여, 유사한 분석이 유효량, 치료제의 치료학적 유효량을 전달하는 데 사용될 수 있는 조성물, 장치 및 방법을 확인하는 데 수행될 수 있다.

특정한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위하여, 장기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 전달을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발하고자 하는 질환 또는 상태에 따라서, 이 장기간의 시간은 1 주 이하, 2 주 이하, 3 주 이하, 1 개월 이하, 3 개월 이하, 6 개월 이하, 9 개월 이하, 1 년 이하, 18 개월 이하, 2 년 이하, 3 년 이하 또는 4 년 이하일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 임의의 장기간의 전달이 가능할 수 있다. 제제의 치료학적 유효량은 장기간 동안제제의 치료학적 유효량을 전달하기에 충분하게 외부 공막 표면에서 제제 농도를 장기간 유지시키는 장치 또는 조성물에 의해 장기간 동안 전달될 수 있다. 한정하는 것이 아닌, 단지 예로서, CNV 및 습성 AMD의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위한 라파마이신의 전달에 관한 초기 가정 하에, 6 개월 이하 동안 사람 눈의 외부 공막 표면의 약 0.4 ㎠의 면적에 대하여 약 2 ㎍/㎖의 농도를 유지하는 장기는 6 개월 이하 동안 라파마이신의 치료학적 유효량을 전달할 것으로 믿어진다. 이러한 계산은 AMD 또는 CNV의 치료를 위하여 1 ㎍/일의 가정된 치료학적 투여량에 기초한다. 더 많은 투여량의 라파마이신의 전달이 요구되는 경우, 이는 한정하는 것은 아니지만, 외부 공막 표면에서 라파마이신 농도를 증가시키는 방법, 농도가 유지되는 면적을 증가시키는 방법 또는 이들 인자의 조합을 비롯한 다양한 방법에 의하여 달성될 수 있다.

장기간 동안 치료제의 치료학적 유효량의 전달은 한 조성물 또는 장치의 적용을 사용하여 달성될 수 있거나, 또는 조성물의 2 이상의 투여량의 적용 또는 2 이상의 장치의 배치에 의하여 달성될 수 있다. 조성물 또는 장치가 비생분해성인 경우, 가능하게는 선행 조성물 또는 장치가 다음의 조성물 또는 장치의 적용 전에 제거되어야 할 필요가 있다. 그러한 다중 적용의 비한정하는 예로서, 습성 AMD의 치료를 위하여 6 개월 동안 라파마이신의 치료학적 양을 유지시키는 것은 치료학적 양을 6 개월 동안 전달하는 한 조성물 또는 장치의 적용에 의하거나, 또는 각각 3 개월 동안 치료학적 양을 전달하는 두 조성물 또는 장치의 연속 적용에 의하여 달성될 수 있다. 최적 투여량 섭생은 전달하는 것이 필요한 치료제의 치료학적 양, 그것이 전달되어야 하는 기간 및 이러한 요건을 충족시키는 데 필요한 장치의 크기에 따른다. 장기간 동안 필요량을 전달하는 데 필요한 장치가 경공막 전달하기 위하여 실행 가능하게 배치되기에 너무 큰 경우, 각각 상기 장기간의 절반 동안 전달하는 두 개의 소형 장치를 사용할 수 있다. 그러한 장기간 치료제 전달 투약에 숙련된 자라면, 사용될 수 있는 투약 섭생을 확인하는 방법을 이해할 것이다.

특정한 치료제를 사용하거나, 또는 특정한 질환의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위하는 경우, 눈 부위로의 장치 또는 조성물의 배치시 바로 시작하지 않고, 다소의 지연 후 개시하는 전달이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 그러한 지연 방출은 치료제가 상처 치유를 억제 또는 지연시키는 경우에 유용할 수 있으며, 지연 방출은 장치 또는 조성물이 배치시 일어나는 임의의 상처를 치유할 수 있는 것이 요망된다. 전달하고자 하는 치료제 및/또는 치료 또는 예방하고자 하는 질환 및 상태에 따라서, 치료제 전달을 개시하기 전의 이 지연 기간은 약 1 시간, 약 6 시간, 약 12 시간 약 18 시간, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 21 일, 약 28 일, 약 35 일 또는 약 42 일일 수 있다. 다른 지연 기간이 가능할 수 있다. 사용될 수 있는 지연 방출 장치는 사용될 수 있는 다른 지연 방출 장치는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.

치료제의 전달에 사용될 수 있는 조성물

일반적으로, 치료제는 요구되는 전달 기간 동안 치료제의 치료학적 유효량을 경공막 전달할 수 있는 임의의 조성물 중에 조제될 수 있다. 조성물로는, 한정하는 것은 아니지만, 치료제의 고형; 액체, 겔 또는 고형물 중에 현탁된 치료제의 입자; 용액 중에 용해된 치료제; 및 폴리머 물질에 용해 또는 분산된 치료제가 있다.

치료제의 고형

사용될 수 있는 한 조성물은 치료제가 고형 코어로서 존재하는 조성물이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "고형 코어"는 치료제가 별개의 고형 물질 형태로 존재하는 것을 의미한다. 고형물은 비정형 또는 결정형일 수 있다. 고형물은 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 치료제일 수 있거나, 또는 동일한 다른 고형 물질로 희석된 치료제일 수 있다. 치료제 고형 코어는 펠렛, 웨이퍼, 디스크, 구체 또는 필름과 같은 임의의 적당한 형상을 가질 수 있다.

치료제 고형 코어는 전달 시스템 내 다른 조성물 및 성분과 조합될 수 있거나, 또는 치료제를 전달하는 데 단독으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 한 전달 시스템에서, 치료제의 고형 코어는 치료제 불투과 성 배킹, 예컨대 Teflon^TM, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 폴리스티렌 또는 고밀도 폴리에틸렌에 의해 배킹된다. 불투과성 배킹은 공막으로부터 이격 대면하는 치료제 고형 코어의 면에 배치될 수 있다. 그러한 배킹은 공막을 통하여 소정의 확산 방향으로부터 반대 방향으로의 치료제 확산을 차단 또는 감소시키는 역할을 한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 전달 시스템에서, 라파마이신과 같은 치료제의 고형 코어는 외부 공막 표면에 근접하여 배치되고, 배키은 고형 코어의 상부에 배치되어 치료제가 공막으로 우선적으로 전달되게 한다. 고형 코어 및 배킹은 분리 배치될 수 있거나, 또는 환자 외부의 전달 시스템으로 배합되어 모놀리식 전달 시스템으로서 함께 배치된다. 배킹은 그러한 기술의 숙련자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 고형 코어에 부착될 수 있다. 한 가지 비한정하는 예에서, 라파마이신을 함유하고, 라파마이신 불투과성 물질을 가진 일면에 코팅된 고형 코어는 수년 정도의 방출 수명을 가진다. 그러한 고형 코어 전달 시스템은 1 년을 초과하는 장기간 방출 기간을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 다른 장치는 치료제에 완전히 불투과성이 아니지만, 약물의 대부분이 공막 표면으로 용출되도록 하는 실제 목적을 위하여 확산의 불균형을 가진 생분해성 폴리머 배킹을 함유한다. 일반적으로, 배킹은 배킹의 부재시 조직으로의 확산과 비교하였을 때 공막에 근접한 조직으로의 치료제 확산을 최소화하는 임의의 물질로 이루어질 수 있다.

치료제의 현탁액

사용될 수 있는 한 조성물은 치료제의 고형 입자가 현탁 매질 내에 현탁된 조성물이다.

비한정하는 예로서, 수용성 치료제의 입자는 수성 매질에 현탁될 수 있다. 치료제 입자는 결정형 또는 비정형일 수 있다. 입자는 허용 가능한 폴리머 계면활성제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, Pluronics F108, F127 및 F68 및 Tetronics로 안정화될 수 있다. 또한, 점성 폴리머를 현탁액에 가하여, 공막내 국소화 및 배치 및 취급의 용이성을 도울 수 있다. 현탁액 조성물의 사용에서, 공막 내 포켓은 현탁액의 주사를 수용하도록 외과적으로 형성할 수 있다. 공막의 히드로겔 구조는 속도 조절 멤브레인으로서 역할을 할 수 있다. 현탁액을 형성하기 위한 고형 치료제 물질의 입자는, 한정하는 것은 아니지만, 비아 볼 밀링을 비롯한 공지 기술, 예를 들면 세라믹 비드를 사용함으로써 생성될 수 있다. 예를 들면, Labmill 8000과 같은 콜 파머 볼밀을 토소 또는 노르스톤 인코포레이티드에서 구입할 수 있는 0.8 mm YTZ 세라믹 비드를 갖추어 사용할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "입자"는 500 ㎛ 미만의 직경을 가진 고형 물질을 의미하며, 비정형 또는 결정형일 수 있고, 순수 물질 또는 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "현탁액"은 입자가 본 명세서에 기재된 바와 같은 현탁액을 투여하는 것이 필요한 기간 동안 액체 매질 내에서 실질적으로 침강하지 않는 액체 매질 내 입자를 의미한다. 일부 구체예에서, "현탁액"은 콜로이드를 의미한다. 다른 구체예에서, "현탁액"은 콜로이드가 아닌 혼합물을 의미한다.

본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 조성물은 공막으로 또는 공막에 근접하여 주사하기에 적당한 물 또는 수성 칵테일 중의 5 ㎛ 미만의 평균 입도를 가진 라파마이신 입자의 현탁액이다. 주사시, 이들 라파마이신 입자는 공막 내 또는 공막에 근접하여 삽입되어 라파마이신의 지연 방출을 제공한다. 라파마이신의 9% 현택액 1 ㎕의 공막 주사는 90 일 동안 대략 1 ㎍/일의 속도로 라파마이신의 전달을 제공하는 것으로 예상된다. 이 결론은 유속 = DS/L로부터 산출된 2.4 ㎍/㎠/일의 유속으로부터 결과하며, 여기서 D는 확산 계수이고, 2.2 x 10^-5 (MW)^-1/2 ㎠/s로 가정하며, S는 수용해도이고, 1 ㎍/㎤인 것으로 가정하며, L은 공막 두께이고, 0.05 cm인 것으로 가정하며, MW는 라파마이신의 분자량으로, 914 g/mol이다. 사용될 수 있는 다른 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 범위인 라파마이신 입자의 현탁액이다. 그러한 조성물은 라파마이신의 더 긴 방출을 제공하는 것으로 예상된다.

사용될 수 있는 다른 조성물은 공막으로 또는 공막에 근접하여 주사하기에 적당한 물 또는 수성 칵테일 중의 약 50 ㎛ 미만의 평균 입도를 가진 라파마이신 입자의 현탁액이다.

치료제의 용액

사용될 수 있는 한 조성물은 치료제가 용매에 용해된 조성물이다. 일반적으로, 치료제가 용해되고, 환자에게 투여될 수 있는 임의의 용매를 사용할 수 있다. 일반적으로, 용액 중의 치료제의 임의의 농도를 사용할 수 있다. 용액은 포화 또는 과포화 용액일 수 있으며, 용액은 고형의 치료제와 접촉하는 용액일 수 있다. 용매는 순수 용매일 수 있거나, 또는 액체 용매 성분의 혼합물일 수 있다. 형성된 용액은 겔화 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 용매 및 용액의 유형은 그러한 약물 전달 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예를 들면, 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition, Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (December 15, 2000))을 참조할 수 있다.

치료제가 라파마이신인 경우, 적당한 용매로는, 한정하는 것은 아니지만, DMSO, 에탄올 및 메탄올이 있다. 라파마이신의 경우, 사용될 수 있는 다른 용매로는, 한정하는 것은 아니지만, 피마자유, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리소르베이트 80, 벤질 알콜, 디메틸 아세트아미드(DMA), 디메틸 포름아미드(DMF), 글리세롤 포르말, 에톡시 디글리콜(Transcutol, Gattefosse), 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(Triglyme), 디메틸 이소소르바이드(DMI), γ-부티로락톤, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리글리콜화 카프릴 글리세리드(Labrasol, Gattefosse)가 있다.

라파마이신을 가용화하는 데 사용될 수 있는 다른 방법은 라파마이신의 가용화(P. Simamora et al. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29)에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 첨고 인용한다.

비한정하는 예로서, 라파마이신은 평형화 염 용액 중의 5% DMSO 또는 메탄올에 용해시킬 수 있다. 일반적으로, 라파마이신 용액은 임의의 라파마이신 농도를 함유할 수 있다. 라파마이신 용액은 라파마이신의 포화 또는 과포화 용액일 수 있 다. 라파마이신 용액은 고형 라파마이신과 접촉할 수 있다. 한 가지 비한정하는 예에서, 라파마이신은 약 400 mg/㎖ 이하의 농도로 용해시킬 수 있다.

치료제의 폴리머 제형

사용될 수 있는 한 조성물은 치료제가 폴리머 제형에 분산 또는 용해된 조성물이다. 폴리머 제형은 생분해성 폴리머 또는 비생분해성 폴리머일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "생분해성 폴리머"는 환자의 체내에 배치될 때 경시적으로 그 실질적인 형태를 완전히 또는 부분적으로 손실하는 폴리머이다. 생분해성 폴리머는 다양한 수단, 예를 들면 한정하는 것은 아니지만, 환자 생체액 중에서 폴리머를 부식 또는 용해시키거나, 또는 폴리머 분자의 개열에 의하여, 예컨대 한정하는 것은 아니지만, 효소 개열 및 가수분해에 의한 개열에 의하여 그 실질적인 형태를 손실할 수 있다. 당 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 바와 같이, 생분해성 폴리머는, 한정하는 것은 아지니만, 폴리머의 화학 조성, 폴리머의 분자량, 폴리머의 형태, 용해 또는 분해 메카니즘 및 폴리머가 배치되는 환경을 비롯한 다양한 인자에 따라 장기간에 걸쳐 그 실질적인 형태를 손실할 수 있다. 본 명세서에서 달리 명확하게 설명하지 않는 한, 용어 "부식성 폴리머", "생분해성 폴리머", "생부식성" 또는 "생흡수성 폴리머"는 상기 정의된 바와 같은 "생분해성 폴리머"와 동일한 것을 의미하도록 사용된다. 예를 들면, 하기 문헌들을 참조할 수 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용한다: Biodegradable Polymers for the Controled Release of Ocular Drugs, A. Merkeli et. al., Prog. Polym. Sci. Vol 23, 563-580, 1998; High Performance Biomaterials, A Comprehensive guide to medical and pharmaceutical applications, edited by Michael Szycher,. Technomic Publishing Co, Inc. Lancaster - Basel - 1991; Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL (1987); Kohn J., and Langer R., Bioresorbable and Bioerodible Materials, in Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine, Ratner BD, Hoffman AS, Schoen FJ, and Lemons JE (eds), New York, Academic Press, pp 64-72, 1996; and Robinson JR, and Lee VHL (eds), Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (2nd ed), New York, Marcel Dekker, 1987.

본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 폴리머의 비한정하는 예로는 분자량이 약 4,000 내지 약 100,000인 폴리에스테르, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 호모폴리머 및 코폴리머, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 예컨대 테레프탈산 무수물, 비스(p-무수물) 및 폴리(p-카르복시페녹시)알킬의 호모폴리머 및 코폴리머, 디카르복실산, 예컨대 세바크산, 아디프산, 옥살산, 프탈산 및 말레산의 호모폴리머 및 코폴리머, 중합체 지방산 이량체 화합물, 예컨대 폴리도데칸디산 폴리오르토에스테르, 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 예컨대 폴리(헥실-2-시아노아크릴레이트), 콜라겐(젤라틴), 폴리아세탈, 디비닐옥시알킬렌, 폴리디히드로피란, 폴리포스파젠, 아미노산의 호모폴리머 및 코폴리머, 예컨대 루신과 메틸 글루타메이트의 코폴리머, 폴리디옥시논, 폴리알킬시아노아세테이트, 다당류 및 그것의 유도체, 예컨대 덱스트란 및 시클로덱스트란, 셀룰로스 및 히드록시메틸 셀룰로스가 있다.

사용될 수 있는 다른 폴리머는 그러한 폴리머 조성물의 숙련자에게 널리 알려져 있으며, 예를 들면 한정하는 것은 아니지만, 문헌(Biodegradable Polymers for the Controled Release of Ocular Drugs, A. Merkeli et. al., Prog. Polym. Sci. Vol 23, 563-580, 1998; High Performance Biomaterials, A Comprehensive guide to medical and pharmaceutical applications, edited by Michael Szycher,. Technomic Publishing Co, Inc. Lancaster - Basel - 1991; Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL (1987); Kohn J., and Langer R., Bioresorbable and Bioerodible Materials, in Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine, Ratner BD, Hoffman AS, Schoen FJ, and Lemons JE (eds), New York, Academic Press, pp 64-72, 1996; and Robinson JR, and Lee VHL (eds), Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications (2nd ed), New York, Marcel Dekker, 1987)에 기재된 폴리머를 비롯하여 치료제의 전달에 사용된다.

치료제는 그러한 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 방법을 사용하여 폴리머 제형을 형성하도록 폴리머와 배합할 수 있다. 폴리머 제형은 그러한 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 바와 같은 치료제 및 폴리머 이외의 다른 성분을 함유할 수 있다.

추가 부형제 및 보조제

본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제, 예컨대 라파마이신은 통상의 약학적 조작, 예컨대 멸균화될 수 있으며, 또한 치료제를 함유하는 조성물은 통상의 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 또한, 치료제는 약학 조성물을 생성하기 위하여 약학적으로 허용 가능한 임상용 부형제로 조제될 수 있다. 눈 투여에 적합한 제형은 용액, 현탁액, 고형 물질의 입자, 고형 물질의 개별 덩어리로서 제공되고, 폴리머 매트릭스 내에 혼입되거나, 눈 투여에 적합한 임의의 다른 형태로 제공될 수 있다. 치료제는 본 명세서에 기재된 임의의 상태의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.

라파마이신과 같은 치료제를 함유하는 조성물은 지정된 투여 경로에 적합한 1 이상의 보조제를 함유할 수 있다. 치료제와 혼합될 수 있는 부형제로는, 한정하는 것은 아니지만, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 칼슘염, 아카시아, 젤라틴, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜이 있다. 용액 제형이 요구되는 경우, 치료제는, 한정하는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드 용액, 메탄올, 에탄올, DMSO, 옥수수유, 낙화생유, 목화씨유, 참깨유, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제를 비롯한 물질에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 알려져 있으며, 본 명세서에 기재된 방법, 조성물 및 장치의 실시에 사용될 수 있다. 담체 또는 희석제는 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와 함께, 또는 당업계에 널리 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 제형으 로는 겔 제형, 부식성 및 비부식성 폴리머, 미소구 및 리포솜이 있다.

사용될 수 있는 다른 보조제 및 부형제로는, 한정하는 것은 아니지만, C₈-C₁₀ 지방산 에스테르, 예컨대 소프티겐 767, 폴리소르베이트 80, 플루로닉스, 테트로닉스, 미글리올 및 트란스쿠톨이 있다.

통상적으로, 제형은 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 통상의 약학 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러한 기술은 치료제와 약학적 담체(들) 또는 부형제(들)를 회합시키는 단계를 포함한다. 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고형 담체 또는 둘다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라서 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

치료제의 전달에 사용될 수 있는 전달 시스템 및 투여 경로

일반적으로, 치료제 및 치료제를 함유하는 조성물은 치료제의 약학적 유효량을 경공막 전달할 수 있는 임의이 전달 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 사용될 수 있는 전달 시스템 및 투여 경로로는, 한정하는 것은 아니지만, 주사, 고형 폴리머 임플란트, 배킹된 고형 폴리머 임플란트, 고형 생접착제 임플란트; 정착 표면을 가진 고형 임플란트, 코팅된 봉합부, 권취된 섬유 및 고형 치료제에 의한 전달이 있다.

주사에 의한 전달

본 명세서에 기재된 조성물 및 장치를 전달하는 데 사용될 수 있는 한 가지 방법은 주사에 의한 전달이다. 이 방법에서, 조성물 및 장치는 경공막 전달을 위하 여 눈 부위 내 다양한 위치에 배치된다. 조성물 및 장치가 배치될 수 있는 위치로는, 한정하는 것은 아니지만, 결막하 배치, 힘줄밑 배치 및 경공막 배치가 잇다. 조성물 및 장치의 배치에 사용될 수 있는 방법으로는, 한정하는 것은 아니지만, 결막하 주사, 후방 힘줄밑 주사, 후방 공막에 대하여 직접 배치를 위한 특별 설계된 삽입관을 통한 주사, 특별 설계된 장치또는 간단한 주사기에 의한 공막으로의 주사, 특별 설계된 삽입기 또는 주사기에 의한 공막으로의 배치 및 특별 설계된 주사기 또는 삽입기에 의한 공막 표면에 대한 배치가 있다.

사용될 수 있는 한 방법에서, 치료제를 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨 다음, 전술한 임의의 절차에 따라서 공막으로 또는 공막에 근접하여 주사한다. 사용될 수 있는 한 방법에서, 치료제는 라파마이신이고, 적당한 용매, 예컨대 DMSO, 에탄올 또는 메탄올에 용해시킨다.

주사에 의해 전달될 수 있는 한 조성물은 히알루론산 중의 치료제의 현탁액이며, 그 후 용해되어 공막에 근접하여 순수한 치료제를 남긴다.

고형 폴리머 임플란트에 의한 전달

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 눈 부위 내 고형 폴리머 임플란트의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다.

고형 폴리머 임플란트는, 한정하는 것은 아니지만, 외과적으로 형성된 공막 피판 내 배치 및 외부 공막 표면으로의 근접 배치를 비롯한 다양한 수단에 의하여 경공막 전달을 위해 눈 부위에 배치될 수 있다. 고형 폴리머 임플란트가배치될 수 있는 위치로는, 한정하는 것은 아니지만, 결막하 배치, 힘줄밑 배치 및 공막내 배 치가 있다.

공막 피판 내 배치의 경우, 임상, 수속실 또는 수술실에서, 눈은 표준 수술전 방식으로 준비될 수 있으며, 공막을 노출시키고, 피판 형성을 적당한 블레이드로 수행할 수 있다. 봉합부가 요구되거나 또는 요구되지 않을 수 있다. 외부 공막 표면으로의 근접 배치의 경우, 임상, 수속실 또는 수술실에서, 눈은 표준 수술전 방식으로 준비될 수 있으며, 공막을 노출시키고, 고형 폴리머 임플란트를 적소에 배치한다.

본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 장치에서, 치료제 함유 조성물은 치료제를 함유하는 폴리머 임플란트로부터 경공막 전달된다. 그러한 임플란트는 폴리머 임플란트로부터 치료제를 제어 방출 또는 지속 방출할 수 있다. 사용될 수 있는 폴리머는 본 명세서의 폴리머 제형 섹션에 기재되어 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "임플란트"는 변형 가능하거나 변형 가능하지 않을 수 있지만, 일반적으로 외력의 부재시 그 형상을 유지하는 삼차원 물체를 의미한다. 폴리머 임플란트는 폴리머가 부식되거나, 아니면 분해될 때 치료제가 방출되도록 생분해성 또는 생부식성일 수 있다. 또한, 폴리머 임플란트는 비생분해성일 수 있으며, 예를 들면 임플란트는 실리콘으로 이루어질 수 있고, 혼입된 치료제의 전달 후 제거될 수 있다. 이 방식에서, 폴리머 임플란트는 치료제 물질로 재충전되고, 눈으로 재임플란트될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트에서, 폴리머는 폴리머 제형이 초기에 액형이고, 생리학적 조건에 노출시 겔상으로 변형되는 계내 형성 중합체 겔이다. 그러한 폴리머의 비한정하는 예는 Pluronic F-127이다. 사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트에서, 생접착제 화합물, 예컨대 피브린 아교는 폴리머 임플란트를 함유하는 치료제를 형성하는 데 사용된다. 사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트에서, 치료제는 치료제의 방출 기간을 증가시키기 위하여 미소구 또는 나노입자와 함께 또는 그 안에 조합된다. 그러한 폴리머 임플란트에서, 폴리머로부터의 치료제 용출 기간은 약 1 주 내지 약 12 개월일 수 있다. 다른 그러한 폴리머 임플란트에서, 용출 기간은 수 년 정도일 수 있다.

사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트에서, 치료제가 포함된 폴리머 임플란트는 눈 상의 소정 위치에 봉합될 수 있다. 예를 들면, 임플란트는 공막 표면에 봉합될 수 있다.

폴리머 임플란트의 형상은, 예를 들면 코일, 디스크, 타원형, 원형 디스크, 박막 또는 막대일 수 있다. 사용될 수 있는 한 폴리머 임플란트에서, 폴리머 임플란트는 선택된 조직으로 통과되면, 봉합 코일의 미부가, 공막과 같은 선택된 조직에 나란히 놓여있는 봉합부 길이를 증가시키도록 설계된 코일 형상이다. 사용될 수 있는 한 폴리머 임플란트에서, 폴리머 임플란트는 막대를 선택된 조직에 고정하는 데 사용될 수 있는 필라멘트로 경사지도록 된 막대 형상이다.

사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트로는, 한정하는 것은 아니지만, 눈에 배치하기 위한 히드로겔 또는 플루로닉 겔과 같은 장치, 치료제를 전달하기 위하여 눈 벽에 배치될 때 펼쳐지거나 풀릴 수 있는 장치가 있다.

배킹된 고형 폴리머 임플란트에 의한 장치

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 배킹을 포 함하는 고형 폴리머 임플란트의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다. 그러한 배킹된 폴리머 임플란트에서, 폴리머 임플란트는 선택된 방향으로 확산을 촉진시키도록 설계되어 있다.

사용될 수 있는 한 배킹된 임플란트로는, 활성 치료제를 함유하는 부식성 폴리머 임플란트, 예컨대 디스크, 실린더, 섬유 또는 필름 및 치료제를 함유하지 않는 부식성 폴리머로 된 배킹이 있다. 제2 부식성 폴리머의 선택은 제2 폴리머의 방향으로의 임플란트로부터의 치료제 용출이 차단되거나, 서행되어 주로 한 방향으로 치료제가 전달되도록 한다. 한 버전에서, 제2 폴리머는 차단 폴리머로 사용될 수 있으며, 치료제 전달의 결과로 제거될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 불투과성"은 치료제의 양이 실질적으로 불투과성인 배리어를 통과하지 않거나, 또는 치료제의 임상적으로 중요하지 않은 양이 통과하는 것을 이미하는 것으로 이해하면 된다. 그러한 장치의 한 버전에서, 봉합부는 두 가지 상이한 폴리머 사이에 개재되어 구조물이 봉합부에 의해 공막에 확고하게 고정되어 있다.

일반적으로, 배킹은 배킹이 없는 조직으로의 확산과 비교하였을 때 공막에 근접한 조직으로의 치료제의 확산을 감소시키는 임의의 재료로 이루어질 수 있다. 배킹은 생분해성 물질로 이루어질 수 있거나, 또는 비생분해성 물질로 이루어질 수 있다. 배킹 물질은 치료제에 불투과성 또는 실질적으로 불투과성이거나, 또는 치료제에 반투과성 또는 투과성일 수 있다. 한 배킹된 폴리머 임플란트에서, 치료제 함유 폴리머 및 배킹의 재료는 동일하고, 치료제 함유 폴리머 내 치료제 농도는 배킹 내 농도보다 더 크다. 한 가지 그러한 임플란트에서, 배킹은 초기에 실질적으로 치 료제를 함유하지 않는다.

그러한 전달 시스템의 한 버전은 도 5에 도시되어 있으며, 치료제 함유 폴리머 성분(20) 및 배킹(30)을 함유하는 배킹된 폴리머 임플란트(10)의 두 가지 버전의 단면도를 보여준다. 그러한 임플란트는 치료제(40)에 대한 우선적인 확산 방향을 초래한다.

고형 생접착제 임플란트에 의한 장치

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 생접착제 표면을 포함하는 고형 폴리머 임플란트의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다.

폴리머 임플란트의 생접착제 표면은, 한정하는 것은 아니지만, 외부 공막 표면으로의 접착을 비롯하여, 눈 부위의 생물질에 접착함으로써 임플란트가 적소에 고정되게 한다. 생접착제 임플란트는 생접착제 폴리머 물질로 이루어질 수 있거나, 또는 생접착제 물질로 코팅되어 생접착제 표면을 형성하는 비생접착제 폴리머 물질로 이루어질 수 있다. 생접착제 표면을 가진 약물 전달 시스템의 제조는 당업자의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예를 들면, 문헌(Bioadhesive any phase-change polymers for ocular drug delivery, J. Robinson et al., Advanced Drug Delivery Review, 16 (1995) 45-50)을 참조할 수 있으며, 그 개시 내용은 그 전체를 본 명세서에서 참고 인용한다.

사용될 수 있는 생접착제 폴리머로는, 한정하는 것은 아니지만, 하기 또는 하기의 임의의 혼합물이 있다: 다양한 분자량의 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴산 및 아크릴산과 아크릴레이트 에스테르의 코폴리머, 가교 폴리아크릴산(카보폴), 셀 룰로스(에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 등), 셀룰로스 유도체(히드록시 에틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸 셀룰로스 등), 셀룰로스 에스테르(셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테으트 프로피오네이트 등), 검(검 아라비카, 트라가칸트, 검 아카시아, 갈렌 검, 크산탄 검 등), 히알루론산 및 그 유도체, 폴리에틸렌 옥시드(폴리옥스 및 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥시드의 그라프트 폴리머), 키토산 및 알긴산.

생접착제 폴리머는 가요성 필름을 얻기에 적합한 가소제와 혼합할 수 있다. 사용될 수 있는 가소제로는, 한정하는 것은 아니지만, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 에스테르(예컨대, 글리세롤 모노올레에이트) 및 프로필렌 글리콜의 에스테르(예컨대, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트) 및 물이 있다.

생접착제 폴리머는 생접착제 임플란트가 조직에 배치될 때, 표면 접촉을 개선하기 위하여 매우 저농도로 적당한 습윤제와 혼합할 수 있다: 사용될 수 있는 습윤제로는, 한정하는 것은 아니지만, 계면활성제: 콜레스테롤, 트윈스 및 스판, 폴리소르베이트 80 및 플루로닉이 있다.

생접착제 폴리머는, 한정하는 것은 아니지만, 급속 용해 물 흡수 당/전분, 예컨대 만니톨, 덱스트란, 락토스, 말토덱스트린을 비롯한, 적당한 부형제와 혼합될 수 있다. 임플란트가 접착하는 조직이 특정량의 수분을 갖고 있기 때문에, 이들 당/전분은 보다 빠르게 수분을 흡수하는 것을 도와서 초기 생접착 및 접촉이 보다 신속하게 달성되는 것으로 믿어진다.

정착 표면을 가진 고형 임플란트에 의한 전달

조성물을 전달할 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 정착 표면을 포함하는 고형 폴리머 임플란트의 배치에 의하여 전달되는 전달 시스템이다. 이 약물 전달 시스템에서, 폴리머 임플란트는 임플란트가, 한정하는 것은 아니지만, 눈의 외부 공막 표면으로의 정착을 비롯하여, 눈 부위 내 생물질에 표면을 정착시킴으로써 실질적으로 고정화되도록 하는 형태를 가진 표면을 가진다.

생물질에 정착될 수 있는 형태를 가진 표면의 비한정하는 예로는 다수의 돌출부를 함유하는 표면이 있다. 그러한 임플란트의 예는 도 15에 나타나 있으며, 외부 공막 표면(1530)에 임플란트를 부착시키는, 다수의 돌출부(1550)를 포함하는 정착 표면(1520)을 가진 폴리머 임플란트(1510)가 도시되어 있다. 임플란트는 불투과성 배킹(1540)을 갖춘 것으로 도시되어 있는데, 이는 선택 사항이고, 생략될 수 있다. 돌출부의 수, 크기 및 기하구조는 돌출부를 구성하는 물질 및 이들이 정착되는 표면의 성질에 따른다. 그러한 기술 분야의 숙련자라면, 사용될 수 있는 돌출부의 수, 크기 및 기하구조를 확인할 수 있을 것이다.

다양한 정착 표면이 기재되어 있다. 예를 들면, 돌출부는 생분해성이거나, 또는 비생분해성이다. 또한, 돌출부는 치료제를 함유하거나, 실질적으로 치료제가 없다. 또한, 돌출부는 임플란트의 정착 표면이 배치시에 외부 공막 표면을 관통하고, 이 관통이 공막을 가로지르는 치료제의 이송을 향상시키는 물질 및 크기로 이 루어질 수 있다. 일례로서, 정착 표면은 생접착제 물질로 이루어질 수 있다. 다른 예에서, 정착 표면은 체액과 접촉하지 않고 배치될 때 비교적 경질이지만, 체액과 접촉하여 배치될 때 연화되어 보다 생접착성이 된다. 이 방식으로, 비교적 경질인 정착 표면은 임플란트의 배치시 외부 공막 표면을 관통하는 데 사용되고, 정착 표면의 배치 후, 임플란트를 적소에 정착시키는 표면의 능력에 더하여 보다 생접착성이 된다.

정착 표면을 가진 임플란트의 다른 예는 도 16에 나타나 있으며, 치료제를 함유하는 폴리머 부분(1640), 치료제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 생접착제 부분(1650) 및 불투과성 배킹(1660)을 갖춘, 다수의 돌출부(1630)를 포함하는 정착 표면(1620)을 구비하는 폴리머 임플란트(1610)가 도시되어 있다. 생접착제 부분 및 불투과성 배킹은 선택 사항이고, 생략될 수 있다. 치료제를 함유하는 폴리머 부분(1640)은 생접착성일 수 있다. 이 예에서, 정착 표면(1620)은 돌출부(1630) 및 치료제가 확산될 수 있는 다수의 구멍(1670)을 함유한다. 구멍 및 돌출부의 다양한 기하구조가 가능하다. 이 예에서, 정착 표면을 구성하는 물질은 치료제에 투과성일 필요가 없으며, 정착 표면은, 예를 들면 금속을 비롯한 임의의 적당한 물질로 이루어질 수 있다. 생접착제 부분(1650)이 존재하는 경우, 생접착제 물질은 외부 공막 표면으로의 임플란트의 부착을 돕는 구멍을 통하여 이동할 수도 있다.

폴리머 임플란트가 배킹층을 포함하는 경우, 일반적으로 이 층은 배킹을 가진 폴리머 임플란트 섹션에 기재되어 있는 바와 같은 임의의 배킹일 수 있다. 사용될 수 있는 한 임플란트는 폴리에스테르 또는 다른 비생분해성 배킹을 포함한다. 사용될 수 있는 임플란트로는, 한정하는 것은 아니지만, 치료제를 함유하는 활성층으로 이루어진 다층 시스템; 비활성 배킹층; 치료제를 함유하거나, 함유하지 않을 수 있는 생접착제층 및 치료제를 함유하거나, 함유하지 않으며, 생접착제 물질로 이루어지거나, 이루어지지 않을 수 있는 정착 표면이 있다. 그러한 시스템은, 한정하는 것은 아니지만, 다양한 층들을 함께 적층하는 것을 비롯하여, 당 기술 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 바와 같은 여러 가지 방식에 의해 생성될 수 있다. 사용될 수 있는 한 폴리머 임플란트에서, 정착 표면은 외부 공막 표면에 부착하기 위한 임플란트의 외부 표면이다. 사용될 수 있는 다른 폴리머 임플란트에서, 정착 표면은 임플란트의 적층 구조에 삽입된다.

정착 표면을 가진 폴리머 임플란트는 폴리머 임플란트가 배치될 수 있는 것과 동일한 눈 부위 내 위치에 배치될 수 있다.

지연 방출되는 고형 임플란트에 의한 전달

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 지연 방출 고형 폴리머 임플란트의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다.

한 전달 시스템에서, 폴리머 임플란트는 치료제 방출의 개시가 눈으로의 폴리머 삽입 후 일정 시간 동안 지연되도록 설계되어 있다. 이 지연은, 예를 들면 임플란트 삽입에 의해 야기된 상처가 치료제 전달 전에 치유되는 시간을 허용한다. 그러한 지연은 치료제 자체가 상처 치유를 억제하는 경우에 유리하다. 예를 들면, 섬유아세포 증식을 억제하는 치료제, 예컨대 라파마이신은 상처 치유를 억제할 것이다. 사용될 수 있는 한 가지 그러한 지연 방출 임플란트에서, 치료제 방출은 치 료제를 함유하는 폴리머 임플란트를, 치료제를 함유하지 않지만, 소정 시간 동안 부식될 폴리머로 코팅함으로써 지연된다. 다라서, 치료제 방출은 폴리머 코팅의 실질적인 부분이 부식될 때까지 지연된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 물질의 "실질적인 부분"은 물질의 80% 초과를 의미한다. 폴리머 코팅은 실질적으로 치료제에 불투과성일 수 있다.

지연 방출 기술 분야의 숙련자라면, 본 명세서에 기재된 지연 방출을 달성하는 데 사용될 수 있는 다른 조성물 및 장치를 확인할 수 있을 것이다.

도 6은 치료제 함유 폴리머 성분(210) 및 실질적으로 치료제를 거의 함유하지 않는 지연 방출 코팅(220)을 포함하는 지연 방출 전달 시스템(200)의 단면을 보여주는 그러한 전달 시스템의 한 버전을 도시한다.

지연 방출 전달 시스템은 폴리머 임플란트가 배치될 수 있는 눈 부위의 동일 위치에 배치될 수 있다.

코팅된 봉합부에 의한 전달

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 고형 코팅된 봉합부의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다. 이 전달 시스템의 한 버전에서, 1 이상의 치료제를 봉합부로 혼입된 다음, 동일하거나 상이한 치료제(들)로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 봉합부 또는 다른 구조물 상의 치료제 코팅은 전달하고자 하는 치료제의 로딩 투약을 한정하는 데 사용될 수 있거나, 또는 소염 치료제를 포함할 수 있다.

권취된 섬유에 의한 전달

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 치료제를 함유하는 권취된 섬유의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다. 일반적으로, 권취된 섬유는 충분한 치료제를 혼입할 수 있고, 공막 전달을 위한 권취된 코일을 배치할 수 있는 임의의 기하구조 및 크기를 가질 수 있다. 사용될 수 있는 한 권취된 섬유는 길이가 약 5 cm 미만이고, 직경이 약 1 mm 미만이다. 사용될 수 있는 다른 권취된 섬유는 길이가 약 10 cm 미만이고, 직경이 약 2 mm 미만이다. 다른 크기도 가능할 수 있다. 치료제는 권취된 섬유의 몸체로 혼입될 수 있으며, 권치된 섬유로부터의 용출시 또는 섬유가 생분해성인 경우, 권취된 섬유의 부식 또는 분해시 경공막 전달될 수 있다. 권취된 섬유는 폴리머 임플란트가 배치될 눈 분위의 동일 위치에 배치될 수 있다.

고형 치료제에 의한 전달

조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 한 전달 시스템은 조성물이 고형 치료제의 배치에 의해 전달되는 전달 시스템이다.

고형 치료제 코어를 가진 조성물의 사용은 조성물 섹션에 상세하게 기재되어 있다. 그러한 전달 시스템은 폴리머 임플란트가 배치될 수 있는 눈 부위 상의 동일 위치에 배치될 수 있다.

전달 시스템의 예

도 7 내지 도 14에는 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 전달 시스템의 다양한 비한정하는 예가 도시되어 있다.

도 7 및 도 8은 미소구 또는 나노입자의 전달을 비롯하여, 다양한 조성물 또 는 장치를 후방 힘줄밑 공간으로 전달하는 데 사용될 수 있는 도포기, 주사기 또는 십입기(710 및 810)를 도시한다.

도 9는 정착 표면(930)에 의하여 외부 공막 표면(920)에 부착된 불투과성 배킹(910)을 가진 박막 생분해성 폴리머를 도시한다.

도 10은 공막 포켓(1040 및 1050)으로 배치되는, 공막 피판(1020 및 1030)을 갖춘 불투과성 배킹(1010)을 가진 박막 생분해성 폴리머를 도시한다. 69 블레이드가 공막 포켓을 절단하는 데 사용될 수 있다.

도 11은 공막(1120)에서 절단된 "벨트 루프"를 통한 임플란트(1110)의배치에 의하여 공막에 고정된, 불투과성 배킹(1110)을 가진 박막 생분해성 폴리머를 도시한다.

도 12는 공막(1220)에서 절단된 포켓으로의 약물 배치에 의하여 공막에 고정된, 약물(1210)의 고형 코어를 도시한다.

도 13은 실리콘 트랙 전달 시스템(1320)을 연동하는 폴리머 임플란트(1310)를 도시한다. 실리콘 트랙 전달 시스템은 신축 가능하고 대체 가능할 수 있다. 실리콘 트랙 전달 시스템은 직근건 삽입부에 부착될 수 있다.

도 14는 풀려서 폴리머 임플란트(1430)를 제공하는, 주사기 시스템(1420)에 의하여 전달되는 예비롤 폴리머 임플란트(1410)를 도시한다.

조성물 및 장치의 배치 방법

본 명세서에 기재된 조성물 및 장치는, 한정하는 것은 아니지만, 결막하 배치, 공막내 배치 및 힘줄밑 배치를 비롯하여 치료제를 경공막 전달할 수 있는 눈 부위 내 다양한 위치에 배치될 수 있다.

조성물 및 장치는 적어도 침습성 방법이 가능한 적당한 치료 투여량을 제공하는 위치에서 외부 공막 표면에 근접하여 배치될 수 있다. 안구에 대한 결막하 배치는 그러한 배치에 작용할 것이다. 또한, 안구에 대한 후방 배치도 사용할 수 있다. 안구로의 접근은, 한정하는 것은 아니지만, 안구결막 통과를 비롯한, 다양한 수단을 통할 수 있다. 이 배치 방법을 사용하면, 조성물 또는 장치의 위치는 톱니 둘레에 해당하는 외부 공막 표면 또는 그 후방일 수 있다. 또한, 조성물 또는 장치는 눈의 적도 후방인 위치에 배치될 수 있다. 또한, 조성물 또는 장치는 황반 및 시신경 부근의 공막에 배치될 수 있다. 다른 배치 위치도 가능하며, 상기 설명은 조성물 및 장치에 대한 가능한 배치 위치를 한정하는 것이 아니다.

외부 공막 표면에 근접하여 위치되면, 조성물 및 장치는 이들이 장기간 동안 치료제의 치료학적 유효량을 계속 전달하도록 적소에 고정되어 있는 것이 바람직하다. 일반적으로, 조성물 및 장치는 원치않는 이동을 방지할 수 있는 임의의 방법에 의하여 과잉 이동을 방지할 수 있다. 과잉 이동을 방지하는 데 사용될 수 있는 방법의 비한정하는 예로는 고형 조성물 또는 장치가 배치되는 눈 부위의 부분의 경계에 고형 장치 또는 고형 조성물을 성형하는 것, 한 봉합부 또는 필적할 만한 정착 수단에 으한 눈 부위 부분에 고형 장치를 부착하는 것, 외안근 아래 또는 외안근 삽입부에 인접한 배치, 생접착제층에 의하여 눈 부위의 부분에 조성물 또는 고형 장치를 부착시키는 것 및 눈 부위의 부분에 정착시킬 수 있는 구조를 가진 표면에 의해 눈 부위의 부분에 고형 장치를 부착시키는 것이 있다.

치료제를 함유하는 조성물 및 장치는, 한정하는 것은 아니지만, (1) 치료제를 주사기 및 피하 바늘을 사용하는 주사에 의해 투여하는 절차, (2) 특수 설계된 장치를 사용하여 치료제를 주사하는 절차, (3) 치료제 주사 전에, 포켓을 공막 내에 외과적으로 형성하여 치료제 또는 치료제 조성물에 대한 저장소 역할을 하는 절차를 비롯하여 다양한 절차를 사용하여 눈에 직접 투여할 수 있다. 예를 들면, 한 투여 절차에서, 외과의는 눈의 공막 내에 포켓을 형성한 후 치료제의 용액 또는 현탁액을 포켓에 주사한다. 다른 투여 절차에서, 외과의는 고형 임플란트가 삽입된 공막 내에 포켓을 형성한다. 고형 임플란트는 전술한 바와 같이 치료제 물질의 고형 덩어리 또는 폴리머 봉합부일 수 있다. 공막 포켓은 유리체망막술을 실시하는 전문가에게 유용한 기술에 의하여 형성될 수 있다. 대안으로, 블레이드와 삽입기의 특수 설계된 조합을 이 목적에 사용할 수 있다.

다른 투여 절차로는, 한정하는 것은 아니지만, (1) 치료제의 제형을 특수 설계된 만곡 삽관을 통하여 주사하여 후방 공막에 직접 치료제를 배치하는 절차, (2) 치료제의 압축 형태를, 공막에 대한 외과술에 의해 절개된 공막 피판 내부의 공막에 직접 배치하는 절차, (3) 치료제를 특수 설계된 주사기 또는 삽입기에 의해 공막으로 삽입하는 절차, (4) 치료제의 제형을 특수 설계된 주사기 또는 삽입기에 의해 공막 표면에 배치하는 절차, (5) 치료제 물질을 눈 상에 봉합된 봉합부 또는 다른 고형 봉합부 내에 도입하는 절차(임의의 적당한 눈 봉합 기술을 사용할 수 있다. 한 버전에서, 봉합부는 그 위에 스웨지된(swedged) 적당한 눈 또는 다른 특수 조직 바늘을 가진다. 대안으로, 눈과의 바늘은 평 필라멘트에 사용될 수 있다), (6) 공막에 근접하여 고정하도록 봉합부 및 임의의 치료제 전달 봉합부를 통하여 소형 결막 절개를 형성하는 절차, (7) 바늘을 결막및 외부 조직 조작에 직접 통과시키고, 결막 아래의 전체 치료제 전달 구조물을 공막으로 위치시키는 절차, (8) 치료제 전달 구조물 및 봉합 조합이 결막 절개부로부터 약간 부니되도록 결막을 자유 이동시키는 절차, (9) 치료제 전달 구조물 삽입 후, 결막을 폐쇄하는 절차(결막은 임의의 적당한 수단, 예컨대 봉합사 또는 아교에 의하여 폐쇄할 수 있다) 및 (10) 결막을 개방된 채로 방치하여 치료제 전달 구조물의 크기 및 형상을 수용하는 절차가 있다.

사용될 수 있는 한 투여 절차에서, 외과의는 작은 손을 사용하여 장치가 공막 터널 절개를 수행하는 것을 돕는다. 치료제 물질 또는 조성물의 고형 덩어리 또는 다른 장치 또는 조성물을 공막에 넣을 수 있다.

사용될 수 있는 한 투여 절차에서, 장치 또는 조성물을 공막내 배치한다. 그러한 배치의 한 가지 비한정하는 예는 외과적으로 형성된 공막 피판 내부에 장치 또는 조성물을 배치한다. 그러한 계획 하에, 임상실, 수속실 또는 수술실에서, 눈을 표준 수술전 방식으로 준비할 수 있고, 공막을 노출시키며, 피판의 형성을 적당한 블레이드로 수행한다. 봉합부는 필요할 수도 있고, 필요하지 않을 수도 있다.

사용될 수 있는 한 투여 절차에서, 장치 또는 조성물을 공막의 표면에 배치한다. 그러한 계획 하에서, 임상실, 수속실 또는 수술실에서, 눈을 표준 수술전 방식으로 준비할 수 있으며, 공막을 노출시키고, 장치 또는 조성물을 적소에 배치한다.

AMD의 치료를 위한 라파마이신의 경공막 전달

본 명세서에 기재된 한 방법에서, 라파마이신은 눈의 혈관형성을 예방, 치료, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발, 예컨대 관찰되는 바와 같이, 예를 들면 AMD에서 CNV의 예방, 치료, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위하여 경공막 전달된다. 라파마이신은 미국 특허 출원 제10/665,203호에 기재되어 있는 바와 같이 래트 및 마우스에게서 CNV를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 상기 특허 출원은 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다. 라파마이신은 전신 및 망막하 투여될 때 Matrigel^TM 및 레이저 유발 CNV를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 명세서의 실시예 1에 제공되는 바와 같이, 라파마이신의 눈주위 주사는 레이저 유발 CNV를 억제한다.

눈의 혈관형성(예컨대, CNV)의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 위하여 경공막 전달될 수 있는 다른 치료제는, 한정하는 것은 아니지만, 에베로리무스 및 타크로리무스(FK-506)를 비롯하여 라파마이신 이외의 화합물의 리무스 부류의 일원이다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 치료제의 투여량은 상태가 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발을 해야 하는 지, 다루고자 하는 상태, 특정 치료제 및 다른 임상 인자, 예컨대 환자의 체중 및 상태 및 치료제의 투여 경로에 따른다. 본 명세서에 기재된 방법, 장치 및 조성물은 사람 및 가축 용도, 뿐만 아니라 다른 가능한 동물 용도를 가진다. CNV를 억제하기 위하여 라파마이신을 사람에게 전달하는 경우, 화합물의 한 억제량은 조직 레벨에서 약 10 ng/㎖를 제공하는 것으로 나 타났다. 이 라파마이신 농도, 뿐만 아니라 더 높거나 낮은 농도를 본 명세서에 기재된 방법에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 라파마이신 농도는 조직 레벨에서 약 1 ng/㎖ 이하의 라파마이신 농도를 제공하는 것이며; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 2 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이고; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 3 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이며; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 5 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이고; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 10 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이며; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 15 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이고; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 20 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이며; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 30 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이고; 사용될 수 있는 다른 농도는 조직 레벨에서 약 50 ng/㎖ 이하를 제공하는 것이다. 당업자라면, 사용된 투여 경로 및 기간에 따라서 바람직한 사용 농도에 도달하는 방법을 알고 있을 것이다.

개시된 치료제의 전달은 투여 경로 및 기간에 따라서, 약 1 피코그램/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일(환자의 체중을 기준으로), 또는 이 개시된 범위보다 높거나 낮은 투여량으로 전달될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 한 장치 또는 조성물에서, 치료제는 약 1 피코그램/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일의 투여량 범위로 전달될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 질환 및 상태를 치료하기 위한 다양한 치료제의 투여량은 임상 시험을 사용하여 정선할 수 있다. 또한, 투여량 범위로는 미국 특허 제6,376,517호 및 제5,387,589호에 개시된 것들이 있으며, 이들 개시 내 용은 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용한다.

본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 장치에서, 라파마이신은 공막으로의 전달을 위한 고형 폴리머 임플란트로 도입될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이 산출하여, 2.4 ㎍/㎠의 라파마이신 유속을 기준으로, 대략 0.8 ㎍의 라파마이신을, 대략 0.33 ㎠ 표면적을 제공하는 폴리머 임플란트로부터 공막의 외부 표면으로 1일 전달할 수 있다. 이 구조물의 크기는 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(GRAS) 폴리머, 예컨대 PLGA 폴리머로부터 구성될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "일반적으로 안전한 것으로 인정되는" 폴리머는 의료 목적으로 사람 조직과 접촉하는 데 현재 사용되는 폴리머 물질, 부작용 발생률이 낮은 것으로 동물 또는 사람 연구를 통하여 밝혀진 폴리머 물질 또는 사람에게 사용하기에 안전한 것으로 당업자에게 인정되고 있는 폴리머 물질을 의미한다. 필요 표면적을 가진 권취된 섬유는 직경이 약 1 mm이고, 길이는 약 4 cm이다. 적당한 크기의 타원형 디스크는 폭이 약 4 mm이고, 길이가 1 cm이다. 이들 장치의 설명은 한정하는 것은 아니지만, 라파마이신의 전달에 사용될 수 있는 장치의 예로 제공된다.

고형 폴리머 임플란트는 외부 공막 표면의 일부 면적을 통하여 치료제를 전달하는 기하구조를 가진다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이 면적의 요건은 장치에 의해 공막 표면에서 유지되는 라파마이신 농도, 라파마이신의 유효량을 전달하기 위한 공막으로의 라파마이신의 요구 유속 및 장치를 배치해야 하는 눈의 부분에 겹쳐지는 크기 제한에 의해 결정된다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 고형 폴리머 임플란트 장치는 약 1 ㎠ 미만의 면적을 통하여 치료제를 전달한 다. 사용될 수 있는 다른 고형 폴리머 임플란트 장치는 약 0.5 ㎠ 미만의 면적을 통하여 치료제를 전달한다. 사용될 수 있는 다른 고형 폴리머 임플란트 장치는 약 0.25 ㎠ 미만의 면적을 통하여 치료제를 전달한다. 사용될 수 있는 다른 고형 폴리머 임플란트 장치는 약 0.1 ㎠ 내지 약 0.2 ㎠의 면적을 통하여 치료제를 전달한다. 장치의 두께는 장기간에 걸쳐서 전달되어야 하는 라파마이신의 양 및 장치가 배치되어야 하는 눈의 부분에 의해 겹쳐지는 크기 제한에 주로 의존한다. 본 문맥에서 사용되는 "두께"는 외부 공막 표면으로 제공되는 표면에 대략 수직인 방향으로의 장치의 치수를 의미한다. 일반적으로, 임의의 두께를 가진 장치는 눈의 특정 부위의 장치 배치와 일치하도록 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 한 고형 폴리머 임플란트는 두께가 약 2 mm 미만이다. 사용될 수 있는 다른 고형 폴리머 임플란트는 두께가 약 1 mm 미만이다.

본 명세서에 기재된 장치 및 조성물은 CNV의 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발하기 위하여 장기간 동안 라파마이신의 치료학적 유효량을 경공막 전달하는 데 사용될 수 있으며, 따라서, 습성 AMD를 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발하는 데 사용될 수 있다. 라파마이신에 대하여 본 명세서에서 설명한 바와 같이 분자 크기, 효능, 수용해도, 고형분으로서의 용해도 및 공막 투과도에 기초하여, 라파마이신이 장기간에 걸쳐 치료학적으로 효과적인 수준으로 경공막 전달하는 것이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 한정하는 것은 아니지만, 형상, 크기, 위치설정 및 장치 및 조성물에 충전되는 라파마이신을 비롯하여, 본 명세서에 기재된 장치 및 조성물의 특정한 특성을 변경시킴으로써, 본 명세서에 기 재된 장치 및 조성물은 약 1 주 이상, 약 2 주 이상, 약 3 주 이상, 약 1 개월 이상, 약 3 개월 이상, 약 6 개월 이상, 약 9 개월 이상, 약 1 년 이상, 약 18 개월 이상, 약 2 년 이상, 약 3 년 이상 및 약 4 년 이상의 전달을 비롯하여 여러 가지 장기간 동안 라파마이신의 치료학적 유효량을 경공막 전달하는 데 사용될 수 있다.

라파마이신의 치료학적 유효량이 습성 AMD를 가진 환자에게 투여될 경우, 라파마이신은 습성 AMD를 치료, 억제 또는 퇴행 유발할 수 있다. 상이한 치료학적 유효량은 치료, 억제 또는 퇴행 유발에 요구될 수 있다. 습성 AMD를 가진 환자는 CNV 병변을 가지며, 라파마이신의 치료학적 유효량은, 한정하는 것은 아니지만, CNV 병변의 퇴행 유발, CNV 병변의 안정화 및 활성 CNV 병변의 진행 방지를 비롯하여 여러 가지 효과를 나타낼 수 있다.

라파마이신의 치료학적 유효량이 건성 AMD를 가진 환자에게 투여될 때, 라파마이신은 건성 AMD를 예방하거나 진행을 서행시키는 것으로 믿어진다.

달리 설명하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.

실시예 1 - 라파마이신에 의한 레이저 유발 CNV의 억제

CNV는 브루흐막을 레이저로 파열시킴으로써 유발시킬 수 있다. 15 마리 마우스에게 한쪽 눈에 옥수수유 비히클 중의 라파마이신 5 ㎍의 1일 눈주위 주사하였다. 처치 2일 후, 브루흐막을 각 눈의 3 부위에서 레이저로 파열시켰다. 한쪽 눈은 콘트롤 역할을 하였으며, 옥수수유만의 눈주위 주사로 처치하였다. 레이저 파열 2 주 후, 10 마리 마우스에게 플루오레신 표지된 덱스트란으로 관류하고, CNV 면적을 맥락막 편평 마운트 상에서 각 눈에서 측정하였다. 나머지 마우스는 망막과 RPE/맥락막 절개하였으며, 조직 치료제 레벨 측정을 위하여 -70℃에서 저장하였다.

도 1에 도시된 바와 같이, 라파마이신 치료는 CNV 크기 대 비히클 단독에서 통계학적으로 유의적인 감소를 초래하였다(맨 휘트니 U 테스트에 의하여 p = 0.0011). 라파마이신 처치된 눈에 대한 평균 CNV는 0.00381 ㎟였으며, 표준 편차는 0.00197이었고, 비히클 눈은 CNV 면적 0.00576 ㎟, 표준 편차 0.00227을 나타내었다.

표지 동물의 망막에 HPLC/MS를 사용하여, 라파마이신의 망막 조직 레벨이처치된 눈에서 25 pg/㎍ 조직이고, 콘트롤 눈에서 7 pg/㎍ 조직인 것으로 밝혀졌다. 동물은 라파마이신 혈액 레벨이 5.57 ng/mg 혈액인 것으로 나타났다. 따라서, 이들 마우스에게서 라파마이신 5 ㎍/일의 눈주위 전달이 임상적으로 유의적인 혈액 레벨을 초래하였지만, 망막 조직 레벨은 다른쪽 콘트롤 눈에서보다 치료된 눈에서 더 높았는데, 이는 눈주위 주사 후 라파마이신의 경공막 투과를 시사한다.

이 실시예는 라파마이신의 투여가 CNV를 억제할 수 있음을 설명해준다.

실시예 2 - 라파마이신에 의한 레이저 유발 CNV의 반전

15 마리 마우스를 각 눈의 3 위치에서 레이저 광응고로 부르흐막을 파열시켰다. 1 주 후, 5 마리 마우스를 플루오레신 표지된 덱스트란으로 관류하고, CNV의 기준선 면적을 각 눈에서 측정하였다. 이 시점에서, 나머지 마우스는 한쪽 눈에 라파마이신 5 ㎍을 함유하는 옥수수유 5 ㎕, 다른쪽 눈에는 옥수수유만의 1일 눈주위 주사를 시작하였다. 1 주 더 후에, 마우스를 플루오레신 표지된 덱스트란으로 관류하고, CNV 면적을 맥락막 편형 마운트 상에서 각각의 눈에서 측정하였다. 사용된 옥수수유 용액은 대략 포화 용액이다. 저 투여량을 사용하여 라파마이신의 치료학적 유효량을 전달할 수 있는 것으로 예상된다.

도 2에 도시된 바와 같이, 라파마이신 처치된 눈은 CNV 면적의 실질적인 감소를 나타내었다. 기준선 병변 CNV 면적은 0.0105 ㎟, 표준 편차는 0.0037이었다. 미처치 눈은 CNV 면적이 0.0093 ㎟, 표준 편차는 0.0028이었다. 처치된 눈은 CNV 면적이 0.00458 ㎟, 표준 편차는 0.0053이었다.

이 실시예는 라파마이신의 투여가 CNV의 퇴행을 유발함을 보여준다.

실시예 3 - 경공막 라파마이신 전달을 위한 유속 및 공막 투과도의 시험관내 고찰

2 챔버 유씽 타입 투과도 장치를 사용하여 사람 공막에 대한 라파마이신의 전달을 설명하였다. 공막의 테스트 전에, 실험 장치의 유리벽에 대한 치료제의 손실을 평가하였다. 실험 장치에 대한 약물의 손실 평가를 위하여, 포도막 및 안와 챔버를 평형 염 용액 중의 2 ㎍/㎖ 라파마이신에 노출시켰다. 평형 염 용액 중의 라파마이신 2 ㎍/㎖ 용액에 노출되었을 때 작지만 유의적인 장치에 대한 라파마이신 손실이 있었다.

경공막 라파마이신 전달 - DMSO 용액

신선한 공여 사람 공막의 7 mm 디스크를 사용하여 유씽 투과도 장치의 2 챔버를 분리하였다. 공막의 두 면은 "안와"로 표시하여 외부 표면을 나타내고, "포도 막"을 표시하여 내부 표면을 나타내었다. DMSO 및 메탄올은 라파마이신을 즉시 용해시키지만, 라파마이신은 수용액에 난용성이다. 따라서, 공막 데포 전달 시스템을 철저하게 복제하기 위하여, 소수성 치료제 용매를 용해된 라파마이신으로 평형 염 용액(BSS) 중의 5% 농도로 희석하여 대략 100 ㎍/㎖ 안와 챔버 용액을 형성하였다. 이 실험에서, 안와 표면 상의 챔버는 100 ㎍/㎖의 예상 농도에서 BSS 중의 5% DMSO에 용해시킨 라파마이신 200 ㎕의 저장소를 함유하였다. 500 ㎕ 포도막 챔버는 0.0075 ㎖/분으로 계속 관류하고, 샘플은 4 시간마다 에펜도르프 튜브 중의 분별기로 수집하였다.

포도막 챔버 중의 라파마이신 농도의 시간 프로필은 도 3에 도시되어 있다(사각형). 포도막 챔버의 피크 농도는 t = 8 내지 12 시간에서 250 ng/㎖였다. 공막의 포도막 면에 축적된 라파마이신의 총량은 도 4에서 시간의 함수로써 나타낸다(다이아몬드). 포도막 챔버로부터 회수된 총 라파마이신은 36 시간째에 2.67 ㎍이었다. 공막은 실험 말미에 라파마이신 0.57 ㎍를 가진 것으로 나타났다.

결과는 라파마이신이 치료 효과를 갖기에 충분히 유의적인 양으로 공막을 통과하였음을 보여주었다. 포도막 챔버의 피크 농도(250 ng/㎖)에서, 라파마이신은 유리체에 완전히 용해될 것이다. 포도막 챔버 내 치료제의 양이 감소되었기 때문에, 정상상태는 최고 유속으로 평가하였다. 이 데이타에 기초한 최고 유속은 9.35 ㎍/㎠/일이었다. 투과도 계수(K)는 다음과 같이 평가하였다.

ΔC는 간격 t(초 단위)(1440)로 일어나는 포도막 챔버 내 화합물 농도 증가(0.250 ㎍/㎖)를 나타낸다. V는 챔버 부피(1.8 ㎖)이다. A는 조직의 노출 면적(0.385 ㎠)을 나타낸다. C₀은 안와 챔버 내 화합물의 초기 농도(92 ㎍/㎖)이다. 이 방식으로 계산하여, 투과도 계수 K는 cm/s의 단위를 가진다. 따라서, K_TRANS는 소정 용질이 조직을 횡단하는 속도를 나타낸다(Advanced Therapeutic agent Delivery Reviews 52 (2001) 37-48, Dale Geroski and Hank Edelhauser, 본 명세서에서 그 전체를 참고 인용함). 이 실험에 대하여, K_TRANS는 대략 8.82 x 10^-6 cm/초였는데, MW에 기초한 예상치 정도였다. 비교해보면, 라파마이신보다 작은 덱사메타손의 K_TRANS를 평가하고, 더 낮은 용해도를 위해 조절할 때, 라파마이신에 대한 수치도 적당하게 예상된 범위 내에 있다. 라파마이신의 외부 농도가 상승함에 따라 유속은 증가할 것으로 예상된다. 이 실시예의 체외 조건 하에서, 라파마이신은 유리체에 대하여 한자리 수 ㎍/일로 용해될 수 있다. 그러한 비율은 치료 국소 조직 레벨과 일치하며, 라파마이신이 유리체망막 질환에 대한 후방 세그먼트로의 경공막 전달을 위한 실용적인 치료제임을 지지해준다.

경공막 라파마이신 전달 - 메탄올 용액

라파마이신을 BSS 중의 5% 메탄올에 용해한 것을 제외하고는 상기 절차를 따랐다. 포도막 챔버 내 라파마이신 농도의 시간 프로필은 도 3에 도시한다(원). 포도막 챔버 내 피크 농도는 t = 12 내지 16 시간에서 271 ng/㎖였다. 공막의 포도막 면에 축적된 라파마이신의 총량은 도 4에 시간의 함수로서 도시한다(사각형). 포도막 챔버로부터 회수된 총 라파마이신은 36 시간째에 3.44 ㎍였다. 공막은 실험 말미에 0.41 ㎍을 가진 것으로 밝혀졌다.

이들 결과에 기초하여, 9.56 x 10^-6 cm/초의 K_TRANS가 계산되었다. 실시예 9b에서와 같이, 이 비율은 유리체망막 질환에 대한 후방 세그먼트로의 경공막 전달에 유용한 치료제임을 지지해준다.

특허, 특허 출원 및 공보를 비롯한, 본 명세서에서 인용된 모든 문헌들은 이미 상세하게 인용하였건 아니건 간에 그 전체를 참고 인용한다.

Claims

사람의 습성 연령 관련 황반 변성의 치료 방법으로서, 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하기에 효과적인 라파마이신의 양을 사람의 눈에 경공막 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 눈은 외부 공막 표면을 가진 공막을 가지며, 라파마이신은 외부 공막 표면에 근접한 라파마이신 함유 전달 시스템의 배치에 의하여 경공막 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 고형 라파마이신 코어를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제3항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 실질적으로 라파마이신에 불투과성인 배킹 부분을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 라파마이신 입자의 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 라파마이신 입자는 평균 직경이 약 50 ㎛ 미만인 것을 특징 으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 폴리머 임플란트에 분산된 라파마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 폴리머 임플란트는 생분해성 폴리머 임플란트인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 폴리머 임플란트는 비생분해성 폴리머 임플란트인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 라파마이신 불투과성 배킹을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 봉합부 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 봉합부는 길이가 약 10 cm이고, 직경이 약 2 mm인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 권취된 섬유 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 권취된 섬유는 길이가 약 5 cm이고, 직경이 약 1 mm인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 디스크 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치를 위한 공막 표면 부분을 가지며, 공막 표면 부분은 라파마이신이 외부 공막 표면으로 전달되는 면적이 약 0.5 ㎠ 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치를 위한 공막 표면 부분을 가지며, 공막 표면 부분은 생접착제층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 다수의 돌출부를 가진 공막 표면 부분을 가지며, 폴리머 임플란트의 공막 표면 부분은 눈의 외부 공막 표면에 폴리머 임플란트를 정착시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 폴리머 임플란트는 코팅으로 코팅된 라파마이신 함유 부분을 포함하고, 코팅 내 라파마이신 농도는 라파마이신 함유 부분 내 라파마이신 농도보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 코팅 내 라파마이신 농도는 코팅으로부터의 라파마이신 방출이 라파마이신의 상처 치유 억제량을 전달하지 않도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 용매에 용해된 라파마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 장기간 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 데 효과적인 양을 유지하기에 충분한 양으로 라파마이신을 경공막 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 약 3 주 이상 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하기에 충분한 양으로 라파마이신을 경공막 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자의 눈에서 혈관형성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법으로서, 혈관형성을 치료, 억제 또는 예방하는 데 효과적인 치료제의 양을 눈에 경공막 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 혈관형성은 맥락막 혈관신생인 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 환자는 황반 변성 소질을 갖고, 상기 방법은 환자의 눈에서 혈관형성을 예방 또는 개시 지연시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 환자는 황반 변성을 앓고 있고, 상기 방법은 환자의 눈의 혈관형성을 치료, 억제 또는 퇴행 유발시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 황반 변성은 연령 관련 황반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서, 연령 관련 황반 변성은 습성 연령 관련 황반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 치료제는 임뮤노필린 결합 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 화합물은 화합물의 리무스 부류 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 화합물은 라파마이신, SDZ-RAD, 타크로리무스, 에베로리무스, 피메크로리무스, CCI-779, AP23841, ABT-578 및 이들의 유사체, 염 및 에스테르로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 눈은 외부 공막 표면을 가진 공막을 가지며, 치료제는 외부 공막 표면에 근접한 치료제 함유 전달 시스템의 배치에 의하여 경공막 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 고형 라파마이신 코어를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제34항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 실질적으로 치료제에 불투과성인 배킹 부분을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 치료제 입자의 현탁액을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제36항에 있어서, 치료제 입자는 평균 직경이 약 50 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 폴리머 임플란트에 분산된 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제38항에 있어서, 폴리머 임플란트는 생분해성 폴리머 임플란트인 것을 특징으로 하는 방법.
제38항에 있어서, 폴리머 임플란트는 비생분해성 폴리머 임플란트인 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 치료제 불투과성 배킹을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 봉합부 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제42항에 있어서, 봉합부는 길이가 약 10 cm이고, 폭이 약 0.2 mm인 것을 특 징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 권취된 섬유 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제44항에 있어서, 권취된 섬유는 길이가 약 5 cm이고, 폭이 약 1 mm인 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 디스크 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치를 위한 공막 표면 부분을 가지며, 공막 표면 부분은 라파마이신이 외부 공막 표면으로 전달되는 면적이 약 0.5 ㎠ 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치를 위한 공막 표면 부분을 가지며, 공막 표면 부분은 생접착제층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제39항 또는 제40항에 있어서, 폴리머 임플란트는 다수의 돌출부를 가진 공 막 표면 부분을 가지며, 폴리머 임플란트의 공막 표면 부분은 눈의 외부 공막 표면에 폴리머 임플란트를 정착시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 폴리머 임플란트는 코팅으로 코팅된 치료제 함유 부분을 포함하고, 코팅 내 치료제 농도는 치료제 함유 부분 내 라파마이신 농도보다 작은 것을 특징으로 하는 방법.
제50항에 있어서, 코팅은 실질적으로 치료제가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 용매에 용해된 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 장기간 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 데 효과적인 양을 유지하기에 충분한 양으로 치료제를 경공막 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제33항에 있어서, 치료제 함유 전달 시스템은 약 3 주 이상 동안 습성 연령 관련 황반 변성을 치료하기에 충분한 양으로 치료제를 경공막 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제24항에 있어서, 환자는 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
제55항에 있어서, 환자는 사람 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
사람 눈의 후방 세그먼트로 라파마이신을 전달하기 위한 경공막 라파마이신 약물 전달 시스템으로서, 라파마이신을 함유하는 폴리머 임플란트를 포함하고, 약물 전달 시스템은 사람 눈의 외부 공막 표면에 근접하여 배치될 때 사람의 맥락막 혈관신생을 치료, 예방, 억제, 개시 지연 또는 퇴행 유발하는 데 효과적인 라파마이신의 양을 경공막 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제57항에 있어서, 약물 전달 시스템은 사람의 맥락막 혈관신생을 치료하는 데 효과적인 라파마이신의 양을 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제57항에 있어서, 약물 전달 시스템은 사람의 맥락막 혈관신생을 예방하는 데 효과적인 라파마이신의 양을 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제57항에 있어서, 약물 전달 시스템은 사람의 맥락막 혈관신생을 억제하는 데 효과적인 라파마이신의 양을 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제57항에 있어서, 약물 전달 시스템은 사람의 맥락막 혈관신생의 퇴행을 유발하는 데 효과적인 라파마이신의 양을 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머 임플란트는 눈의 외부 공막 표면 상에 배치를 위한 공막 표면 부분을 가지며, 공막 표면 부분은 라파마이신이 외부 공막 표면으로 전달되는 면적이 약 0.5 ㎠ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 외부 공막 표면에서 라파마이신 농도를 약 20 ㎍/㎖ 미만으로 유지시키는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제63항에 있어서, 약물 전달 시스템은 외부 공막 표면에서 라파마이신 농도를 약 5 ㎍/㎖ 미만으로 유지시키는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 약 5 ㎍/일 미만의 라파마이신의 양을 후방 세그먼트로 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제65항에 있어서, 약물 전달 시스템은 약 1 ㎍/㎖ 미만의 라파마이신의 양을 후방 세그먼트로 전달하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
제2항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 외부 공막 표면에서 라파마이신 농도를 약 20 ㎍/㎖ 미만으로 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제67항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 외부 공막 표면에서 라파마이신 농도를 약 5 ㎍/㎖ 미만으로 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 사람 눈은 후방 세그먼트를 가지며, 라파마이신 함유 전달 시스템은 약 5 ㎍/일 미만의 라파마이신의 양을 후방 세그먼트로 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제69항에 있어서, 라파마이신 함유 전달 시스템은 약 1 ㎍/일 미만의 라파마이신의 양을 후방 세그먼트로 전달하는 것을 특징으로 하는 방법.