-
Gebiet der
Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Versorgung des hinteren
Auges mit ophthalmisch verträglichen,
pharmazeutisch aktiven Agenzien. Die Erfindung betrifft insbesondere,
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, eine Vorrichtung zur Sub-Tenon-Versorgung mit einem Medikamentendepot
des hinteren Segments eines menschlichen Auges nahe der Makula.
-
Beschreibung
des Stands der Technik
-
Verschiedene
Erkrankungen und Zustände des
hinteren Segments des Auges bedrohen das Sehvermögen. Altersbedingte Makuladegeneration (ARMD),
choroidale Neovaskularisation (CNV), Retinopathien (z.B. diabetische
Retinopathie, Vitreoretinopathie), Retinitis (z.B. Zytomegalovirus
(CMV) Retinitis), Uveitis, Makula-Ödeme, Glaukome sind verschieden
Beispiele.
-
Altersbedingte
Makuladegeneration (ARMD) ist der Hauptgrund für die Erblindungen älterer Menschen.
ARMD greift das Zentrum des Sehvermögens an und trübt es ein,
wodurch das Lesen, Fahren und andere spezielle Aufgaben schwierig
oder unmöglich werden.
Etwa 200.000 neue Fälle
von ARMD treten jedes Jahr alleine in den Vereinigten Staaten auf. Derzeitige
Schätzungen
lassen erkennen, daß etwa 40%
der Bevölkerung
mit einem Alter von über
75 Jahren und etwa 20% der Bevölkerung
mit einem Alter von über
60 Jahren zu einem gewissen Grade von der Makuladegeneration betroffen
sind. „Feuchte" ARMD ist die Art
der ARMD, die am häufigsten
zur Blindheit führt.
Bei der feuchten ARMD verlieren neugebildete choroidale Blutgefäße (choroidal
Neovaskularisation (CNV)) Flüssigkeit
und verursachen eine fortschreitende Schädigung der Retina.
-
In
dem besonderen Fall der CNV in der ARMD sind derzeit zwei Hauptbehandlungsverfahren entwickelt:
(a) Photokoagulation und (b) die Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren.
Photokoagulation kann jedoch schädlich
für die
Retina sein und ist nicht praktikabel, wenn die CNV in der Nähe der Fovea
liegt. Weiterhin führt
die Photokoagulation über die
Zeit oft zu einer wiederkehrenden CNV. Die orale Verabreichung von
anti-angiogenen Verbindungen wurde auch als eine systemische Behandlung
der ARMD getestet. Aufgrund der medikamentenspezifischen metabolischen
Beschränkungen
liefert die systemische Verabreichung typischerweise einen subtherapeutischen
Medikamentenspiegel in dem Auge. Um wirksame intraokulare Medikamentenkonzentrationen
zu erreichen, werden daher entweder eine nicht akzeptable hohe Dosis
oder wiederholte herkömmliche
Dosen benötigt.
Es wurden auch verschiedene Implantate zum lokalen Verabreichen
von anti-angiogenen Verbindungen an das Auge entwickelt. Beispiele
solcher Implantate sind in dem US-Patent Nr. 5 824 072 von Wong,
dem US-Patent Nr. 5 476 511 von Gwon et al. und dem US-Patent Nr. 5
773 019 von Ashton et al. offenbart.
-
Außerdem ist
es bekannt, eine grade, 5/8 Zoll lange, Nadel Nr. 25 zu verwenden,
um Sub-Tenon-Injektionen
von Kortikosteroiden zur Behandlung einer posterioren Uveitis oder
eines Makular-Ödem in
Verbindung mit einer Uveitis oder einer Operation des hinteren Segments
zu behandeln (vgl. Uveitis: A Clinical Approach to Diagnosis and
Management (zweite Auflage), Ronald E. Smith und Robert A. Nozik,
1989, Seiten 63–68; „Echographic
Localization of Corticosteroids After Periocular Injection", William R. Freeman,
Ronald L. Green und Ronald E. Smith, American Journal of Ophthalmology
103: 281–288, März 1987).
Bei diesem Verfahren versucht ein Arzt die Spitze der Nadel nahe
der Makula zu positionieren, jedoch ohne in die hinteren Ziliararterien
oder in den Sehnerv einzudringen. Da der Arzt weder die Spitze noch
die Bewegung des Augapfels in der Orbita aufgrund des Kontaktes
mit der graden Nadel sehen kann, ist es sehr schwierig, die Spitze
präzise
an dem gewünschten
Ort nahe der Makula zu plazieren. Aus den gleichen Gründen ist
es auch sehr schwierig, zu bestimmen, ob die Spitze korrekt unter
der Tenon-Kapsel positioniert ist. Solche Verfahren stellen keine
gleichbleibende Abgabe einer bestimmten Medikamentenmenge an einen
Bereich über
der Makula sicher. Tatsächlich
berichtet die Literatur, daß nur etwa
57% der Injektionen unter Verwendung dieses Verfahrens dazu führen, daß das Medikament
in dem Sub-Tenon-Raum, der über
dem Makulabereich liegt, führt
(vgl. „Echographic
Localization of Corticosteroids After Periocular Injection", Seiten 283–285). Außerdem bewirkt
die Bewegung einer graden Nadel entlang der gekrümmten Oberfläche der
Sklera eine „Zeltbildung" oder Dehnung der
aufliegenden Tenon-Kapsel. Eine solche Bewegung kann einen Durchdringen
der Tenon-Kapsel
bewirken, wodurch es ermöglicht
wird, daß Medikamente
in das umliegende Gewebe injiziert werden. Weiterhin kann eine solche
Bewegung ein unbeabsichtigtes Durchdringen der Sklera bewirken,
was zu einer Injektion des Medikaments in die Glaskörperkavität führt.
-
Noch
wichtiger ist, daß das
Durchdringen der Sklera zu einer erheblichen Beschädigung des
Auges oder sogar zu einem Verlust des Sehvermögens führen kann. Dokumentierte Komplikationen
solcher Durchdringungen umfassen ein Orbitalhämatom, eine zentral-retinale
Venenokklusion und eine zentral-retinale Arterienokklusion.
-
Bezugnehmend
auf 6 ist es auch bekannt, eine stumpfe Kanüle 200 der
Nr. 19 mit einem Trichter 201, einem graden proximalen
Abschnitt 202 und einem abgewinkelten distalen Abschnitt 204 zu verwenden,
um eine Sub-Tenon-Injektion einer Anästhesie für eine Katarakt- oder Vitreoretinaloperation auszuführen (vgl. „Local
Anesthesia for Vitreoretinal Surgery", Calvin E. Mein und Michael G. Woodcock, Retina
10: 47–49,
1990; "Ocular Anesthesia
for Cataract Surgery: A Direct Sub-Tenon's Approach", Ophthalmic Surgery 21: 696–699, 1990; "Single Quadrant Sub-Tenon's Bock: Evaluation
of a New Local Anaesthetic Technique for Eye Surgery", Anaesthesia and Intensive
Care 24: 241–244,
April 1996). Solche Kanülen
sind jedoch auch von dem oben beschriebenen "Zeltbilden" und den Durchdringungsproblemen betroffen,
wenn sie zum Verabreichen von Medikamenten in den Sub-Tenon-Bereich über der
Makula verwendet werden.
-
Es
ist ebenfalls bekannt, eine leicht gekrümmte Kanüle 210 zu verwenden,
wie sie in 7 gezeigt ist, um eine Sub-Tenon-Injektion
eines Anästhetikum
für eine
Kataraktoperation vorzunehmen (vgl. „Curved, Sub-Tenon Cannula
for Local Anaesthesia",
Julian D. Stevens, Ophthalmic Surgery 24: 121–122, Februar 1993). Diese
Kanüle
ist jedoch auch von dem oben beschriebenen "Zeltbilden" und den Durchdringungsproblemen betroffen,
wenn sie zur Verabreichung von Medikamenten in den Sub-Tenon-Bereich über der
Makula verwendet wird.
-
Es
ist auch bekannt, eine Kanüle
Nr. 24 zu verwenden, die einen graden proximalen Abschnitt und einen
gekrümmten
distalen Abschnitt aufweist, der in einem 90° Winkel zu dem graden Abschnitt
angeordnet ist, um eine lokale Anästhesielösung unter die Tenon-Kapsel
zu injizieren. Der grade Abschnitt besitzt eine Länge von
5 mm. Der gekrümmte
Abschnitt besitzt einen Krümmungsradius
von 14 mm und eine Bogenlänge
von 27 mm (vgl. „A
Modified Sub-Tenon's Cannular for Local
Anaesthesia", P. Muthusamy
und Richard F. Hommersom, Asia-Pacific
Journal of Ophthalmology, Band 8, Nr. 3, Juli 1996). Aufgrund ihrer
Geometrie ist diese Kanüle
jedoch nicht zur Verabreichung von Medikamenten in der Form von
Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Gelen oder Medikamenten in
solchen Formen, die biologisch abbaubare Polymere oder biologisch nicht
abbaubare Polymere umfassen, geeignet.
-
Die
Druckschrift US-A-5 817 075 offenbart eine Kanüle, die einen graden proximalen
Abschnitt aufweist, der sich distal in einen gekrümmten Bogen krümmt, mit
einer Öffnung
an der Spitze der Kanüle.
-
US 4 759 746 ist ein anderes
Beispiel einer Art einer Nadel, die bei der Okularchirurgie benutzt werden
kann und bezieht sich insbesondere auf ein Instrument und ein Verfahren
zum Verabreichen retro-bulbärer
(oder peri-bulbärer)
Anästhetika.
Sie umfassen einen gekrümmten
Nadelabschnitt, der in einem graden Nadelabschnitt endet.
-
Daher
besteht ein Bedarf auf dem Gebiet der Ophthalmologie für verbesserte
Vorrichtungen und Verfahren zur Sub-Tenon-Verabreichung eines Medikamentendepots
an das hintere Segment eines menschlichen Auges nahe der Makula,
welche durch die oben beschriebenen Beschränkungen nicht beeinträchtigt sind.
Die verbesserte Vorrichtung und das Verfahren sollten für den Patienten
sicher sein, für
den Arzt einfach anzuwenden sein, in der Lage sein, ein breites
Spektrum von Formulierungen zu verabreichen, und in der Lage sein,
in einer ambulanten Einrichtung ausgeführt zu werden.
-
Kurzbeschreibung
der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung sieht eine Kanüle vor, wie sie im Anspruch
1 definiert ist.
-
Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, daß die Kanüle einen distalen Abschnitt
mit einem Krümmungsradius
aufweist, der im wesentlichen gleich dem Krümmungsradius eines menschlichen Augapfels
ist, einen proximalen Abschnitt und eine Biegung, die den distalen
Abschnitt von dem proximalen Abschnitt trennt. Eine Tangente des
distalen Abschnitts an der Biegung verläuft in einem Winkel von nicht
weniger als 56° gegenüber dem
proximalen Abschnitt.
-
Die
vorliegende Erfindung ermöglicht
die Verabreichung von Medikamenten an ein menschliches Auge. Die
Kanüle
wird unter die Tenon-Kapsel und über
der Sklera des menschlichen Auges an einem Ort hinter einem Limbus
des Auges eingeführt. Die
Kanüle
umfaßt
einen distalen Abschnitt mit einem Krümmungsradius, der im wesentlichen
gleich dem Krümmungsradius
des menschlichen Augapfels ist. Ein Medikament wird durch die Kanüle inji ziert,
um ein Medikamentendepot an der äußeren Oberfläche der
Sklera zu bilden. Das Medikament umfaßt ein pharmazeutisch aktives
Agens, das aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion und 4,9(11)-Pregnadien-17,21-Diol-3,20-Dion-21-Acetat besteht.
-
In
einem anderen bevorzugten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung
eine Kanüle,
die einen Trichter zum entfernbaren Koppeln mit einer Spritze, einen
proximalen Abschnitt und einen distalen Abschnitt aufweist. Der
distale Abschnitt besitzt eine Spitze, eine Öffnung nahe der Spitze und
einen Krümmungsradius,
der im wesentlichen gleich dem Krümmungsradius des menschlichen
Augapfels ist. Der Teil des distalen Abschnitts nahe der Spitze
umfaßt
einen Kunststoff.
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
-
Für ein vollständigeres
Verständnis
der vorliegenden Erfindung und für
weitere Ziele und Vorteile davon wird auf die folgende Beschreibung
Bezug genommen, die im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen
zu sehen ist, in denen:
-
1 eine
Seitenschnittansicht ist, die schematisch ein menschliches Auge
und ein Medikamentendepot gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung darstellt;
-
2 eine
seitliche und teilweise geschnittene Ansicht ist, die schematisch
eine Kanüle
zum Erzeugen eines Medikamentendepots der 1 gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellt;
-
3A bis 3E Seitenansichten
sind, die schematisch zusätzliche
Variationen der Kanüle
der 2 darstellen;
-
4 eine
Seitenansicht ist, die schematisch eine Variation der Kanüle der 2 mit
dualen Lumen darstellt;
-
5 eine
Seitenansicht ist, die schematisch eine Variation der Kanüle der 2 mit
dualen Lumen darstellt;
-
6 eine
Seitenansicht ist, die schematisch eine erste herkömmliche
Kanüle
darstellt; und
-
7 eine
Seitenansicht ist, die schematisch eine zweite herkömmliche
Kanüle
darstellt.
-
Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
-
Die
bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile sind am besten mit
dem Bezug auf die 1 bis 5 der Zeichnungen
zu verstehen, wobei gleiche Bezugszeichen für gleiche und einander entsprechende
Teile in den verschiedenen Zeichnungen verwendet werden.
-
1 stellt
schematisch ein menschliches Auge 10 dar. Das Auge 10 besitzt
eine Kornea 12, eine Linse 14, eine Sklera 16,
eine Choroidea 18, eine Retina 20 und einen Sehnerv 22.
Das vordere Segment 24 des Auges 10 umfaßt allgemein
die Abschnitte des Auges 10 vor der Linie 25.
Ein hinteres Segment 26 des Auges 10 umfaßt allgemein
die Abschnitte des Auges 10 hinter der Linie 25.
Die Retina 20 ist physikalisch an der Choroidea 18 entlang
des Umfanges nahe der Pars Plana 28 verbunden. Die Retina 20 besitzt
eine Makula 30, die sich etwas lateral des Sehnervs 22 befindet.
Wie in der Ophthalmologie gut bekannt ist, umfaßt die Makula 30 vorwiegend
Netzhautzapfen und bildet den Bereicht maximaler Sehschärfe in der
Retina 20. Eine Tenon-Kapsel oder Tenon-Membran 34 ist
auf der Sklera 16 angeordnet. Eine Konjunktiva 36 bedeckt
einen kurzen Bereich des Augapfels 10 hinter dem Limbus 32 (die Konjunktiva
bulbaris) und faltet sich nach oben (die obere Sackgasse) oder nach
unten (die untere Sackgasse), um die inneren Bereiche des oberen
Augenlides 35 bzw. des unteren Augenlides 37 zu
bedecken. Die Konjunktiva 36 ist an der Oberseite der Tenon-Kapsel 34 angeordnet.
-
Die
Sklera 16 und die Tenon-Kapsel 34 legen die äußere Oberfläche des
Augapfels 10 fest. Zur Behandlung von ARMD, CNV, Retinopathien,
Retinitis, Uveitis, zystischen Makula-Ödemen
(CME), Glaukomen und anderen Erkrankungen oder Zuständen des hinteren
Augensegments 26 ist es vorteilhaft, ein Depot 38 einer
bestimmten Menge einer ophthalmisch verträglichen pharmazeutisch aktiven
Agens direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 und unter der Tenon-Kapsel 34 anzuordnen.
In den Fällen
einer ARMD und CME ist es zusätzlich
sehr vorteilhaft, das Depot 38 direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 16, unter der Tenon-Kapsel 34 und allgemein
oberhalb der Makula 30 anzuordnen. In einer Studie wurde
unter Verwendung von neuseeländischen
weißen Karnickeln
ein Medikamentendepot von 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion-21-Acetat,
ein angiostatisches Steroid, das von Steraloids, Inc. aus Wilton,
New Hampshire erhältlich
ist, direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera unterhalb der Tenon-Kapsel und etwas hinter dem Äquator der
Karnickelaugen angeordnet. Ein solches Medikamentendepot führt zu einer
Konzentration des angiostatischen Steroids, das gemittelt über die
gesamte Retina und an dem Tag nach der Injektion gemessen etwa 10mal
größer ist
als eine gleiche Konzentration, die durch ein Depot zugeführt wird,
das unter der Konjunktiva jedoch über der Tenon-Kapsel der Karnickelaugen
angeordnet ist. In Anbetracht der Tatsache, daß die Tenon-Kapsel eines neuseeländischen weißen Karnickels
sehr dünn
ist, sind diese vorteilhaften Ergebnisse sehr erstaunlich. Es ist
wichtig darauf hinzuweisen, daß die
Tenon-Kapsel 34 eines menschlichen Auges 10 ebenfalls
sehr dünn
ist. 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion-21-Acetat
und die verwandte Verbindung 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion
werden vollständiger
in den US-Patenten Nrn. 5 770 592 und 5 679 666 beschrieben.
-
Bezugnehmend
auf 2 wird eine Kanüle 50 zum Erzeugen
eines Medikamentendepots 38 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung schematisch dargestellt. Die Kanüle 50 umfaßt allgemein
einen distalen Abschnitt 52, einen proximalen Abschnitt 54 und
einen Trichter 56. Eine Biegung 57 trennt den
distalen Abschnitt 52 von dem proximalen Abschnitt 54.
Eine Hohlbohrung 58 erstreckt sich axial in dem distalen
Abschnitt 52 und dem proximalen Abschnitt 54 und
ist fluidtechnisch mit einer Hohlbohrung 60 in dem Trichter 56 verbunden.
-
Der
distale Abschnitt 52 besitzt eine stumpfe Spitze 62,
um eine Beschädigung
von Blutgefäßen in den
periokularen Geweben zu verhindern und sich sanft über die
Sklera 16 hinwegzugehen. Eine Öffnung 64 ist nahe
der Spitze 62 zur Abgabe einer Medikamentenformulierung
angeordnet. Die Öffnung 64 befindet
sich vorzugsweise 1 mm von der Spitze 62 entfernt auf der
unteren oder inneren Seite des distalen Abschnitts 52,
um die Wahrscheinlichkeit einer Bindegewebsblockade zu minimieren.
Die Öffnung 64 kann
sich alternativ an dem Ende, an der oberen oder äußeren Seite oder an anderen
Teilen des distalen Abschnitts 52 befinden. Außerdem kann
der distale Abschnitt 52 mehrere Öffnungen aufweisen, wenn dies
gewünscht
ist. Die Öffnung 64 ist
vorzugsweise rund und hat vorzugsweise einen Durchmesser von 0,025
Zoll, der eine sanfte und kontrollierte Medikamentenabgabe sicherstellt.
Alternativ können andere
Formen und Größen der Öffnung 64 verwendet
werden.
-
Der
distale Abschnitt 52 und der proximale Abschnitt 54 werden
vorzugsweise aus einem Nadelschaft Nr. 19 gebildet. Andere Röhrengrößen können jedoch
auch abhängig
von der Viskosität
und dem Volumen des zu injizierenden Materials benutzt werden. Der
distale Abschnitt 52 und der proximale Abschnitt 54 sind
vorzugsweise aus einem chirurgischen rostfreien Stahl hergestellt.
Andere übliche Materialien
wie Teflon, andere Metalle, Metallegierungen, Polyethylen, Polypropylen,
andere herkömmliche
Kunststoffe oder Kombinationen davon können auch benutzt werden. Zum
Beispiel kann der distale Abschnitt 52 aus einem Kunststoff
hergestellt sein. Als ein anderes Beispiel kann ein Teil des distalen
Abschnitts 52 nahe der Spitze 62 aus einem Kunststoff
hergestellt sein und der Rest des distalen Abschnittes 52 und
der proximale Abschnitt 54 können aus Metall hergestellt
sein. Der Kunststoff besitzt vorteilhafterweise eine ausreichende
Weichheit und/oder Flexibilität,
um die Wahrscheinlichkeit eines Durchdringens der Sklera 16 oder
der Tenon-Kapsel 34 zu minimieren, wenn die Kanüle 50 in
das Auge 10, wie nachfolgend beschrieben, eingeführt wird. Außerdem sind
die Länge
des Kunststoffabschnitts des distalen Abschnitts 52 sowie
der spezielle Kunststoff vorzugsweise so ausgewählt, daß der distale Abschnitt 52 seinen
Krümmungsradius
B beibehält, wenn
die Kanüle 50 in
das Auge 10 eingeführt
wird.
-
Der
Trichter 56 dient zum trennbaren Verbinden mit einer herkömmlichen
Spritze (nicht gezeigt). Der Trichter 56 entspricht vorzugsweise
der Luer Taper Specification 70.1 der American Standards Association.
Der Trichter 56 umfaßt
vorzugsweise einen Ausrichtungsvorsprung 66, der koplanar
zu dem distalen Abschnitt 52 und dem proximalen Abschnitt 54 ist.
Der Vorsprung 66 ermöglicht
einem Arzt die Orientierung des distalen Abschnitts 52 zu
erkennen, selbst wenn er unterhalb der Tenon-Kapsel 34 eingeführt ist.
Der Trichter 56 ist vorzugsweise aus herkömmlichen
Kunststoffen hergestellt.
-
Bezugnehmend
sowohl auf 1 als auch auf 2 besitzt
der distale Abschnitt 52 vorzugsweise eine Bogenlänge A und
einen Krümmungsradius B,
welche die Krümmung
der Sklera 16 eines menschlichen Auges 10 von
Einführungspunkten 70a oder 70b,
von denen jeder etwa 5 mm bis 10 mm hinter dem Limbus 32 liegt,
eng annähern.
Die Bogenlänge
A und der Krümmungsradius
B stellen sicher, daß das
Medikamentendepot 38 und insbesondere eine bestimmte Menge
eines pharmazeutisch aktiven Agens auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 allgemein über
der Makula 30 deponiert wird.
-
Die
Bogenlänge
A und die Krümmung 57 beschränken auch
die Einführtiefe
der Kanüle 50 entlang
der Sklera 16, wodurch verhindert wird, daß die Spitze 62 versehentlich
die hinteren Ziliararterien 40 oder den Sehnerv 22 berührt und
beschädigt.
Für ein Auge 10 eines
erwachsenen Menschen und für
eine superior-temporale oder inferior-temporale Sub-Tenon-Einführung der
Kanüle 50 liegt
die Bogenlänge
A vorzugsweise zwischen etwa 15 mm und etwa 18 mm. Die Bogenlänge A kann
für Patienten
mit kleineren oder größeren Augen
als durchschnittliche erwachsene Augen, für pädiatrische Patienten mit kleineren
Augen oder für
verschiedene Einführungspunkte
in die Tenon-Kapsel 34 variiert werden. Eine Tangente 72 des
distalen Abschnitts 52 an der Biegung 57 wird
vorzugsweise bei einem Winkel C gegenüber dem proximalen Abschnitt 54 gebildet.
Zusätzlich
zum Herstellen der Biegung 57 als eine physikalische Grenze
zum Einführen
der Kanüle 50 erhöht auch
der Winkel C den Winkel des Trichters 56, so daß das Gesicht,
der Nasensteg und die Augenbrauen des Patienten von der angelegten
Spritze nicht gestört
werden. Der Winkel C ist auch wichtig, um erfolgreich die Medikamente
in Form von Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Gelen oder die Medikamente
in solchen Formen, die biologisch abbaubare Polymere oder biologisch
nicht abbaubare Polymere umfassen, zu verabreichen. Der Winkel C ist
nicht größer als
56°. Der
Winkel C beträgt
am stärksten
bevorzugt etwa 56°.
Der proximale Abschnitt 54 besitzt bevorzugt eine Länge D von
etwa 15 mm. Andere Winkel und Längen
können
für den Winkel
C und die Länge
D für bestimmte
Anwendungen der Kanüle 50 verwendet
werden.
-
Der
Krümmungsradius
B stellt sicher, daß der
distale Abschnitt 52 auf der Sklera 16 nicht reibt oder
darauf Druck ausübt,
da die Kanüle 50 in
die korrekte Position vorgeschoben wird, wodurch das Risiko eines
Eindringens in die Sklera minimiert wird. Außerdem verhindert der Krümmungsradius
B das „Zeltbilden" oder Wegziehen der
Tenon-Kapsel 34 von der Sklera 16, wodurch das
Risiko eines Eindringens in die periokularen Gewebe minimiert wird.
Für das
Auge 10 eines erwachsenen Menschen und für eine superior-temporale
oder inferior-temporale Sub-Tenon-Einführung der
Kanüle 50 beträgt der Krümmungsradius
B bevorzugt etwa 11,5 mm bis etwa 14 mm und am stärksten bevorzugt
etwa 12,5 mm. Der Krümmungsradius
B kann für
Patienten mit kleineren oder größeren Augen
als die mittleren Augen eines Erwachsenen, für pädiatrische Patienten mit kleineren
Augen oder für
verschiedene Einführpunkte
in Tenon-Kapsel 34 variiert werden.
-
Die
Kanüle 50 kann
benutzt werden, um eine breite Auswahl von Medikamentenformulierungen unter
Verwendung der folgenden bevorzugten Techniken zu injizieren. In
einer ersten bevorzugten Technik anästhesiert der Arzt zuerst das
Auge 10 unter Verwendung herkömmlicher topischer anästhesierender
Tropfen. Der Patient wird anschließend instruiert, nach unten
und zu seiner Nase zu sehen. Als nächstes verwendet der Arzt eine
5/8-Zoll-Nadel Nr. 25, um sowohl die Konjunktiva 36 als
auch die Tenon-Kapsel 34 an einem Punkt etwa 4 mm hinter
dem Limbus 32 in dem superior-temporalen Quadranten des
Auges 10 zu durchdringen. Die Nadel wird dann entlang der äußeren Fläche der
Sklera 16 an einen Punkt etwa 8 bis 9 mm hinter den Limbus 32 vorgeschoben.
Der Arzt erzeugt anschließend
an diesem Punkt eine kleine Blase des Anästhetikum, die vorzugsweise
etwa 1 mm bis etwa 2 mm lang ist. Der Arzt ergreift anschließend das
Gewebe, das von der Blase angehoben wird, mit einer Zange und sticht
anschließend
ein Loch durch die Konjunktiva 36 und die Tenon-Kapsel 34 unter
Verwendung einer Einführnadel.
Die Einführnadel
besitzt vorzugsweise einen Außendurchmesser
mit der gleichen Gage wie die Kanüle 50 oder einer Gage
größer als
die Kanüle 50.
Als nächstes
zieht der Arzt die Medikamentenformulierung in eine herkömmliche
Spritze unter Verwendung einer herkömmlichen graden Nadel. Die
Nadel wird entfernt und die Kanüle 50 wird
an der Spritze angebracht. Die gesamte Luft wird aus der Spritze
und der Kanüle 50 entfernt,
so daß die
Medikamentenformulierung an der Spitze 62 liegt. Der Arzt
führt anschließend die
Kanüle 50 durch
das mit der Einführnadel gebildete
Loch ein, wobei die Öffnung 64 zur
Sklera 16 weist. Mit dem distalen Abschnitt 52 in
engem Kontakt mit der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 wird die Kanüle 50 zur
Rückseite
des Auges vorgeschoben, bis die Biegung 57 an der Seite
des Lochs liegt, das durch die Einführnadel erzeugt wird. An diesem
Punkt befindet sich die Spitze 62 bevorzugt etwa 5 mm bis
etwa 6 mm von dem Zentrum des Sehnervs 22 entfernt und
etwa 2 mm bis etwa 3 mm von der Makula 30 entfernt. Der
Arzt injiziert anschließend
die Medikamentenformulierung durch Betätigen des Spritzenkolbens,
wodurch ein Medikamentendepot 38 an der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 allgemein über
der Makula 30 erzeugt wird. Alternativ kann die oben beschriebene
Technik in dem inferior-temporalen Quadrant des Auges 10 ausgeführt werden.
In diesem Fall wird der Patient instruiert nach oben und zu seiner
Nase zu sehen.
-
In
einer zweiten bevorzugten Technik anästhesiert der Arzt zuerst das
Auge 10 unter Verwendung herkömmlicher topischer anästhesierender Tropfen.
Anschließend
wird der Patient instruiert, nach unten und zu seiner Nase zu sehen.
Anschließend
erzeugt der Arzt einen kleinen Einschnitt in der Konjunktiva 36 und
der Tenon-Kapsel 34 an einem Punkt etwa 8 mm bis etwa 9
mm hinter dem Limbus 32 in dem superior-temporalen Quadranten
des Auges 10 unter Verwendung feiner Scheren. Der Arzt zieht
anschließend
eine Medikamentenformulierung in eine herkömmliche Spritze und bringt
die Kanüle 50 an
der Spritze an, wie vorhergehend beschrieben wurde. Die Kanüle 50 wird
anschließend
durch den Einschnitt eingeführt,
wobei die Öffnung 64 zur
Sklera 16 weist. Mit dem distalen Abschnitt 52 in
engem Kontakt mit der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 wird die Kanüle 50 zur
Rückseite
des Auges vorgeschoben, bis die Biegung 57 sich an dem
Ort des Einschnitts befindet. An diesem Punkt befindet sich die Spitze 62 vorzugsweise
etwa 5 mm bis etwa 6 mm von dem Zentrum des Sehnervs 22 entfernt
und etwa 2 mm bis etwa 3 mm von der Makula 30 entfernt.
Der Arzt injiziert anschließend
die Medikamentenformulierung durch Betätigen des Spritzenkolbens,
wodurch ein Medikamentendepot 38 auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 allgemein über
der Makula 30 erzeugt wird. Falls notwendig kann der Einschnitt um
die Kanüle 50 unter
Verwendung einer Tabaksbeutelnaht abgedichtet werden, um einen Rückfluß der injizierten
Medikamentenformulierung zu verhindern. Alternativ kann die oben
beschriebene Technik in dem inferior-temporalen Quadranten des Auges 10 ausgeführt werden.
In diesem Fall wird der Patient instruiert, nach oben und zu seiner
Nase zu sehen.
-
Abhängig von
den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Medikamentenformulierung
sorgt das Medikamentendepot 38 für eine kontrollierte Abgabe
eines pharmazeutisch aktiven Agens an die Makula 30 und
die Retina 20 über
die Sklera 16 und die Choroidea 18 über einen
Zeitraum von Wochen oder Monaten. Da die Verwendung der Kanüle 50 kein „Zeltbilden" oder erhebliches
Dehnen der Tenon-Kapsel 34 hervorruft, sollte die Kanüle 50 zu
einer erheblich geringeren Verletzung des Auges 10 im Vergleich
zu herkömmlichen
Kanülen
führen,
wenn wiederholte Injektionen notwendig sind.
-
Die
Kanüle 50 kann
zur Verabreichung einer breiten Auswahl von Medikamentenformulierungen verwendet
werden, um eine große
Vielfalt von Erkrankungen des hinteren Segments 26 zu behandeln.
Die Medikamentenformulierung, die zum Bilden des Medikamentendepots 38 verwendet
wird, kann eine Lösung,
eine Suspension, eine Emulsion, eine Salbe, eine gelbildende Lösung, ein
Gel, ein biologisch abbaubares Polymer oder ein biologisch nicht abbaubares
Polymer sein. Die Medikamentenformulierung, die zum Bilden des Medikamentendepots 38 verwendet
wird, kann ein oder mehrere ophthalmisch verträgliche pharmazeutisch aktive
Agenzien umfassen und kann auch herkömmliche nicht aktive Inhaltsstoffe
umfassen. Beispiele von für
diese Medikamentenformulierung geeigneter pharmazeutisch aktiven
Agenzien sind antiinfektiöse
Wirkstoffe, die ohne Beschränkung
folgendes umfassen: Antibiotika, antivirale Wirkstoffe und Antimykotika;
antiallergene Agenzien und Mastzellenstabilisierer; steroidale und nicht-steroidale
entzündungshemmende
Agenzien; Zyklooxygenase-Inhibitoren,
einschließlich,
ohne Beschränkung,
Cox I- und Cox II-Inhibitoren; Kombinationen von anti-infektiösen und
entzündungshemmenden
Agenzien; Dekongestanzien; Anti-Glaukom-Agenzien,
einschließlich,
ohne Beschränkung, Adrenerika, β-adrenerische
blockierende Agenzien, α-adrenerische
Agonisten, parasympathomimerische Agenzien, Cholinesterase-Inhibitoren,
Karbonanhydrase-Inhibitoren und Prostaglandinien; Kombinationen
von Anti-Glaukom-Agenzien; Antioxidanzien; Ernährungszusätze; Medikamente zur Behandlung
von Zystoid-Makular-Ödemen
einschließlich, ohne
Beschränkung,
nicht-steroidale entzündungshemmende
Agenzien; Medikamente zur Behandlung von ARMD, einschließlich, ohne
Beschränkung,
Angiogenese-Inhibitoren und Ernährungszusätze; Medikamente
zur Behandlung von Herpesinfektionen und CMV-Augeninfektionen; Medikamente
zur Behandlung von proliferaktiver Vitreoretinopathie, einschließlich, ohne
Beschränkung,
Antimetabolite und Fibrinolytika; wundenmodulierende Agenzien, einschließlich, ohne
Beschränkung,
Wachstumsfaktoren; Antimetabolitie; neuroprotektive Medikamente, einschließlich, ohne
Beschränkung,
Eliprodil; und angiostatische Steroide zur Behandlung von Erkrankungen
oder Zuständen
des hinteren Segments 26, einschließlich, ohne Beschränkung, ARMD,
CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makula-Ödemen und Glaukome. Solche
angiostatischen Steroide werden vollständiger den US-Patenten Nrn.
5 679 666 und 5 770 592 offenbart. Bevorzugte angiostatische Steroide
umfassen 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion
und 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-Diol-3,20-Dion-21-Acetat.
Diese bevorzugten angiostatischen Steroide sind bevorzugt als eine
Suspension formuliert. Ein bevorzugter nicht-steroidaler entzündungshemmender
Wirkstoff zur Behandlung von zystischen Makular-Ödemen ist Nepatenak. Die herkömmlichen
nicht aktiven Trägerstoffe
können
Bestandteile zum Verbessern der Stabilität, der Lösbarkeit, der Durchdringbarkeit
oder anderer Eigenschaften der pharmazeutisch aktiven Agenzien oder
des Medikamentendepots 38 umfassen, sind jedoch darauf
nicht beschränkt.
-
3A bis 3E zeigen
zusätzliche
bevorzugte Ausführungsformen
von Kanülen
für die
Erzeugung von Medikamentendepots 38. Jede dieser Kanülen besitzt
einen proximalen Abschnitt 54, einen Trichter 56,
eine Biegung 57 und eine Hohlbohrung 58, die im
wesentlichen gleich zu der vorhergehend beschriebenen Kanüle 50 der 2 sind.
Jede dieser Kanülen
besitzt jedoch einen individuellen distalen Abschnitt. Der Trichter 56 jeder
dieser Kanülen
ist entfernbar mit einer herkömmlichen
Spritze 80 verbunden. Jede dieser Kanülen kann benutzt werden, um
ein Medikamentendepot 38 direkt an der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 all gemein über
der Makula 30 in einer Weise erzeugen, die im wesentlichen gleich
zu den für
die Kanüle 50 vorhergehend
beschriebenen Techniken ist.
-
Die
Kanüle 82 der 3A besitzt
einen distalen Abschnitt 52a mit einer Geometrie, die im
wesentlichen gleich zum dem distalen Abschnitt 52 der Kanüle 50 ist,
mit der Ausnahme, daß die Öffnung 64a an
dem Ende der Spitze 62 des distalen Abschnitts 52a angeordnet
ist. In ähnlicher
Weise besitzt die Kanüle 84 der 3B einen
distalen Abschnitt 52b mit einer Geometrie, die im wesentlichen gleich
zu dem distalen Abschnitt 52 der Kanüle 50 ist, mit der
Ausnahme, daß die
Spitze 62 zwei Öffnungen 64 und 64b aufweist.
Die Öffnung 64b ist
an der oberen oder äußeren Seite
des distalen Abschnitts 52b angeordnet. Obgleich es in 3B nicht
gezeigt ist, können
alternativ die Öffnungen 64 und 64b lateral, an
gegenüberliegenden
Seiten des distalen Abschnitts 52b angeordnet sein.
-
Die
Kanüle 86 der 3C besitzt
einen distalen Abschnitt 52c mit einer Geometrie, die im
wesentlichen gleich zu dem distalen Abschnitt 52 der Kanüle 50 ist,
mit der Ausnahme, daß mehrere Öffnungen 64c, 64d, 64e und 64f an
dem distalen Abschnitt 52c nahe der Spitze 62 angeordnet
sind. Die Öffnungen 64c bis 64f sind
vorzugsweise an dem distalen Abschnitt 52c in einem abwechselnden
Muster angeordnet, wie es in 3C gezeigt
ist. Die Kanüle 86 ist
nützlich,
wenn es gewünscht
ist, ein größeres Medikamentendepot 38 zu
erzeugen. Der distale Abschnitt 52c kann mit mehr oder
weniger als vier Öffnungen,
wie sie in 3C gezeigt sind, gebildet werden,
oder mit einem anderen Öffnungsmuster, als
es in 3C gezeigt ist, wenn dies gewünscht ist.
-
Die
Kanüle 88 der 3D besitzt
einen distalen Abschnitt 52d mit einer Geometrie, die im
wesentlichen gleich zu dem distalen Abschnitt 52a der Kanüle 82 der 3A ist,
mit der Ausnahme, daß die Spitze 62d eine
Kugelform oder Olivenform aufweist. Die Spitze 62 dient
somit als ein sklerales Depressorium, das es einem Arzt ermöglicht,
die Spitze 62d durch ein Ophthalmoskop zu betrachten, wenn
er die Kanüle 88 entlang
der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 führt.
Die Spitze 62 ist vorzugsweise so bemessen, um einen Durchgang
zwischen der Tenon-Kapsel 34 und Sklera 16 so
klein wie möglich
zu erzeugen, jedoch immer noch als sklerales Depressorium funktioniert.
Ein kleiner Durchgang minimiert die Wahrscheinlichkeit, daß eine Medikamentenformulierung
aus dem Medikamentendepot 38 nach vorne ausfließt.
-
Die
Kanüle 90 der 3E besitzt
einen distalen Abschnitt 52e mit einer Geometrie, die im
wesentlichen gleich zu dem distalen Abschnitt 52 der Kanüle 50 der 2 ist,
mit der Ausnahme, daß die Spitze 62e auch
mit einer Glasfaserlichtquelle 92 ausgestattet ist, die
es einem Arzt ermöglicht,
die Spitze 62e durch ein Ophthalmoskop zu betrachten, wenn
er die Kanüle 90 entlang
der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 führt.
Eine herkömmliche
Energiequelle 94 ist elektrisch mit der Glasfaserlichtquelle 92 über herkömmliche
elektrische Verkabelung 96 verbunden, die vorzugsweise
wenigstens teilweise in der Wand des distalen Abschnitts 52e und
des proximalen Abschnitts 54 angeordnet ist. Die Glasfaserlichtquelle 92,
die Energiequelle 94 und die Verkabelung 96 können in
alle Kanülen
integriert werden, die in dieser Anmeldung offenbart sind, wenn
dies gewünscht
ist.
-
4 stellt
schematisch eine Kanüle 100 für die Erzeugung
eines Medikamentendepots 38 dar, die nicht Teil der vorliegenden
Erfindung ist. Die Kanüle 100 umfaßt ein Lumen 102 mit
einer Geometrie, die im wesentlichen gleich zu der Kanüle 82 der 3A ist.
Die Kanüle 100 umfaßt außerdem ein zweites
separates Lumen 104, das an dem Lumen 102 angrenzend
angeordnet ist und eine Geometrie besitzt, die im wesentlichen gleich
zu der Kanüle 82 der 3A ist.
Das Lumen 102 besitzt einen Trichter 56, der entfernbar
mit einem Lumen 106a einer Spritze mit einem dualen Lumen 106 verbunden
ist. Das Lumen 104 besitzt einen Trichter 56,
der entfernbar mit einem Lumen 106b der Spritze mit dualem
Lumen 106 verbunden ist.
-
Die
Kanüle 100 kann
verwendet werden, um ein Medikamentendepot 38 direkt an
der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 allgemein über
der Makula 30 in einer Weise zu erzeugen, die im wesentlichen gleich
zu den für
die Kanüle 50 vorhergehend
beschriebenen Techniken ist. Die Kanüle 100 ermöglicht jedoch
die Verabreichung von zwei separaten Medikamentenformulierungen
beim Erzeugen des Medikamentendepots 38. Alternativ kann
das Lumen 104 der Kanüle 100 benutzt
werden, um ein nicht biologisch abbaubares Medikamentendepot 38 abzusaugen,
das alle seine pharmazeutisch aktiven Agenzien abgegeben hat, und
das Lumen 102 der Kanüle 100 kann
zum Injizieren eines neuen Medikamentendepots 38 verwendet
werden.
-
5 zeigt
schematisch eine Kanüle 120 für die Erzeugung
eines Medikamentendepots 38, die nicht Teil der vorliegenden
Erfindung ist. Die Kanüle 120 besitzt
eine Geometrie, die im wesentlichen gleich zu der Kanüle 100 ist,
mit der Ausnahme, daß das
Lumen 102 und das Lumen 104 an einem Punkt 122 nahe
einer einzelnen Öffnung 64f nahe
der distalen Abschnitte der Kanüle
verbunden sind.
-
Die
Kanüle 120 kann
benutzt werden, um ein Medikamentendepot 38 direkt an der äußeren Oberfläche der
Sklera 16 allgemein über
der Makula 30 in einer Weise zu erzeugen, die im wesentlichen
gleich zu den für
die Kanüle 50 vorhergehend
beschriebenen Techniken ist. Die Kanüle 120 ermöglicht jedoch die
Abgabe von zwei separaten Formulierungen, die es erfordern, unmittelbar
vor der Injektion aus der Öffnung 64f gemischt
zu werden.
-
Aus
dem vorhergehenden ist zu erkennen, daß die vorliegende Erfindung
eine verbesserte Vorrichtung zur Sub-Tenon-Abgabe eines Medikamentendepots
an das hintere Segment eines menschlichen Auges nahe der Makula
zur Verfügung
stellt. Die Vorrichtung und die Verfahren der vorliegenden Erfindung
erhöhen
die Patientensicherheit, sind für den
Arzt leichter anzuwenden, sind in der Lage, ein breites Spektrum
von Formulierungen abzugeben, und können in einer ambulanten Einrichtung
ausgeführt
werden. Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung
sind besonders nützlich
zur lokalisierten Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an
das hintere Segment des Auges zur Bekämpfung von ARMD, CNV, Retinopathien,
Retinitis, Uveitis, Makula-Ödemen,
Glaukomen und anderen Erkrankungen des hinteren Segments. Die Vorrichtung
der vorliegenden Erfindung ist außerdem insbesondere für die Sub-Tenon-Abgabe
von Medikamenten in der Form von Suspensionen, Emulsionen, Salben
oder Gelen oder von Medikamenten in solchen Formen, die biologisch
abbaubare Polymere oder biologisch nicht abbaubare Polymere umfassen,
nützlich.
-
Die
vorliegende Erfindung wird hierin im Wege eines Beispiels dargestellt
und verschiedene Modifikationen können von einem Durchschnittsfachmann
durchgeführt
werden. Obgleich die Kanülen der
vorliegenden Erfindung vorhergehend in Verbindung mit der bevorzugten
Sub-Tenon-Medikamentenabgabe allgemein über der Makula beschrieben wurden,
können
die Kanülen
beispielsweise zur Abgabe von Medikamenten direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera unter der Tenon-Kapsel und allgemein über Abschnitten der Retina,
die von der Makula verschieden sind, verwendet werden. Als ein weiteres
Beispiel kann die Bogenlänge
und/oder der Krümmungsradius
der distalen Abschnitte der Kanüle
modifiziert werden, um Medikamente in die Tenon-Kapsel oder die
Sklera allgemein über
der Makula oder anderen Abschnitten der Retina abzugeben, wenn dies
gewünscht
ist.
-
Es
wird davon ausgegangen, daß die
Funktionsweise und die Konstruktion der vorliegenden Erfindung aus
der vorhergehenden Beschreibung deutlich werden. Obgleich die vorhergehend
gezeigten und beschriebenen Vorrichtungen als bevorzugt charakterisiert
wurden, können
verschiedene Änderungen
und Modifikationen daran vorgenommen werden, ohne von dem Umfang
der Erfindung, wie in den nachfolgenden Ansprüchen definiert ist, abzuweichen.