JP2005517038A - 眼疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents
眼疾患を治療するための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005517038A JP2005517038A JP2003567433A JP2003567433A JP2005517038A JP 2005517038 A JP2005517038 A JP 2005517038A JP 2003567433 A JP2003567433 A JP 2003567433A JP 2003567433 A JP2003567433 A JP 2003567433A JP 2005517038 A JP2005517038 A JP 2005517038A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- coor
- propionic acid
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
インテグリン受容体αvβ3および/またはαvβ5の拮抗薬を用いて眼の疾患を予防および/または治療するための方法および組成物。組成物は、ナノ粒子であってもよく、眼のテノン嚢下空間への注入によって眼に投与される。
Description
(技術分野)
本発明は、一般的に医学の分野に関し、具体的にはインテギン(integin)受容体αVβ3および/またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および/または治療するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明はインテグリン受容体αVβ3および/またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および/または治療するための方法および組成物であって、組成物をテノン嚢下注入(subTenon's injection)によって眼に投与する方法および組成物に関する。
本発明は、一般的に医学の分野に関し、具体的にはインテギン(integin)受容体αVβ3および/またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および/または治療するための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明はインテグリン受容体αVβ3および/またはαVβ5の拮抗薬を使用して眼の疾患を予防および/または治療するための方法および組成物であって、組成物をテノン嚢下注入(subTenon's injection)によって眼に投与する方法および組成物に関する。
(背景)
インテグリンは、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、それによって一般的に接着事象と呼ばれる細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用を媒介することが知られている細胞受容体の一種である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットから形成されるヘテロ二量体糖タンパク質複合体という共通の構造的特徴を有する膜貫通型タンパク質の一ファミリーを構成している。
インテグリンは、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、それによって一般的に接着事象と呼ばれる細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用を媒介することが知られている細胞受容体の一種である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットから形成されるヘテロ二量体糖タンパク質複合体という共通の構造的特徴を有する膜貫通型タンパク質の一ファミリーを構成している。
ビトロネクチンと優先的に結合するという当初の特徴から名付けられたインテグリン受容体の一種であるビトロネクチン受容体は、αVβ1、αVβ3およびαVβ5と命名された3種類の異なるインテグリンを指すことが知られている。Horton、Int.J.Exp.Pathol.、71巻、741〜759頁、1990年。αVβ1はフィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合する。αVβ3は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、フォンビルブラント因子、オステオスポンチン(osteospontin)および骨のシアロタンパク質Iを含む様々なリガンドと結合する。αVβ5はビトロネクチンと結合する。組織中の多くの細胞相互作用においてこれら3種類のインテグリンが果たす特異的な細胞接着の役割は依然として研究中であるが、異なる生物学的機能を有する、異なるインテグリンが存在することは明らかである。
多くのインテグリンにとってリガンド中の重要な認識部位の1つは、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)トリペプチド配列である。RGDは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて前述したすべてのリガンド中に見いだされる。このRGD認識部位は、RGD配列を含むポリペプチド(「ペプチド」)によって模倣でき、そのようなRGDペプチドはインテグリン機能の知られている阻害薬である。
RGD配列を含むインテグリン阻害薬は、例えばEP0770622A2に開示されている。記載されている化合物は、特にβ3および/またはβ5インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害し、αvβ1、αVβ6およびαVβ8受容体に比べ、インテグリンαVβ3、αVβ5およびaαIIβ3の場合は特に活性である。これらの作用は、例えばJ.Biol.Chem.、265巻、12267〜12271頁、1990年においてJ.W.Smith他によって記載された方法に従って立証することができる。さらに、これらの化合物は抗炎症作用を有している。
RGD配列を含むインテグリン阻害薬を基に、RGD配列を含まない多くの拮抗薬が提供されてきた。RGD配列を含まないこれらのインテグリン阻害薬は、例えばWO96/00730A1、WO96/18602A1、WO97/37655A1、WO97/06791A1、WO97/45137A1、WO97/23451A1、WO97/23480A1、WO97/44333A1、WO98/00395A1、WO98/14192A1、WO98/30542A1、WO99/11626A1、WO99/15178A1、WO99/15508A1、WO99/26945A1、WO99/44994A1、WO99/45927A1、WO99/50249A2、WO00/03973A1、WO00/09143A1、WO00/09503A1、WO00/33838A1に開示されている。
DE1970540A1は、αVインテグリン受容体、特にインテグリンαVβ3およびαVβ5のインテグリン阻害薬として作用する二環式芳香族アミノ酸を開示している。これらの化合物は、ビトロネクチン受容体αVβ3に対する接着受容体拮抗薬として特に活性である。この効果は、例えばJ.Biol.Chem.、265巻、11008〜11013および12267〜12271頁、1990年においてJ.W.Smith他によって記載された方法によって立証することができる。
WO00/26212A1は、αVインテグリン受容体、特にインテグリンαVβ3およびαVβ5のインテグリン阻害薬として作用するクロメノンおよびクロマノン誘導体を開示している。これらの化合物も、ビトロネクチン受容体αVβ3に対する接着受容体拮抗薬として特に活性である。
インテグリン阻害薬は、特に様々な障害を予防および治療するためのヒトおよび動物薬における薬剤として活性な本体として提案されてきた。具体的には、循環、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、溶骨性障害、特に骨粗鬆症、血管新生および血管新生に伴う障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、眼のヒストプラスマ症、関節リウマチ、変形性関節症、血管新生緑内障、および潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄を治療および予防するための使用法が提案されてきた。
血管新生に伴う眼疾患は、米国における視力障害の主な原因である。視力障害は、65歳以上の場合には主に加齢性黄斑変性症(AMD)によって引き起こされるが、65歳未満の場合には主に糖尿病性網膜症によって引き起こされる。
2000年3月6日のウォールストリートジャーナルには、AMDの発生および最新の治療法に関する概観が掲載されている。この概観によれば、AMDは現在、約1,200万人の米国人を苦しめている。AMDは、中心視力および色覚を担う黄斑を徐々に破壊する。時には、中心視力がぼやけた染みへ悪化することが数週間または数ヶ月の間に急速に起きることがある。「萎縮性」および「滲出性」と呼ばれる2種類の形態の疾患が存在する。滲出性AMDは、AMD総数の10%を占めるに過ぎないが、AMDによる失明の90%を占める。
最近まで、滲出性AMDの唯一の治療は、有害な血管に強力なレーザー光を当て、血管を加熱して凝固させるものであった。しかしながら、このレーザー外科療法が適用できるのは滲出性AMD患者の約15%に過ぎなかった。現在、別の治療法が実験段階にある。光線力学療法と呼ばれる1つの手法では、低出力レーザーを光吸収色素の注入と組み合わせる。別の治療法は、より外科的な手法であり、「限定的網膜転置(limited retinal translocation)」と呼ばれる。この治療法では、眼の外壁から網膜を分離しかつ回転させた後で、漏出性血管を高出力レーザーで破壊する。
US5,766,591は、網膜組織で血管新生が起きている患者を治療するためのRGD含有αVβ3拮抗薬の使用法について記載している。より具体的には、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するための前記拮抗薬の使用法が提案されている。しかしながら、この適応症に関する実施例は示されていない。投与経路に関しては、一般的な情報のみが示されている。具体的には、静脈内、腹腔内、筋肉内、腔内および経皮投与が述べられている。いかなる場合でも、αVβ3拮抗薬は、αVβ5などの他のインテグリンよりもαVβ3に対して阻害選択性のあることが好ましい。
WO97/06791A1は、αVβ5拮抗薬も血管新生を阻害するために使用できることを記載している。US5,766,591においてαVβ3拮抗薬について提案されているのと同様に、αVβ5拮抗薬は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生緑内障の患者を治療するために提案されている。投与経路に関しては、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、経皮および経口投与が具体的に述べられている。
(発明の説明)
αVβ3および/またはαVβ5インテグリン受容体の阻害薬は、特に有用な薬理学的および物理化学的特性と良好な忍容性を併せ持ち、特に、眼のテノン嚢下空間(subTenon's space)に阻害薬を注入することにより、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するために使用できることが分かった。
αVβ3および/またはαVβ5インテグリン受容体の阻害薬は、特に有用な薬理学的および物理化学的特性と良好な忍容性を併せ持ち、特に、眼のテノン嚢下空間(subTenon's space)に阻害薬を注入することにより、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するために使用できることが分かった。
したがって、本発明は、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を含む組成物を前記患者の眼の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法を対象とする。
テノン嚢下空間への注入(テノン嚢下注入)は、適切な注射器具を用い強膜とテノン嚢間の空間に薬物を入れることを意味する。テノン嚢下注入は、当業者により広く知られている(例えば、Li HK他、Ophthalmology、107巻(1号)、41〜46頁、2000年を参照)。
有利には、テノン嚢下注入は、以下の手順、すなわち(a)準備をして通常の方法で眼にドレープを装着し、(b)眼内に開瞼器(lid speculum)を入れ、(c)上直筋と外直筋の間の角膜縁中間点よりも後ろに、結膜およびテノン嚢を通ってむき出しの強膜に至るまで切開し(約1〜2mm)、(d)ピンセットで切開部の縁をつかみ、むき出しの強膜と結膜およびテノン嚢双方との間の空間に切開部より注入カニューレを挿入し、(e)注射器の内容物をゆっくりと注入し、嚢または結膜または近くの血管を破らないように注意しながらカニューレの先端を極めてゆっくりと後方にかつ側面にそって進め、(f)カニューレを引き抜く直前、綿が先端に付いた(cotton tipped)アプリケーターを注入部位に付けた後に眼球からカニューレをゆっくりと引き抜いて、最後には取り外し、最後に、(g)注入部位に抗生物質を投与するという手順を用いて行う。
治療上有効な量は、テノン嚢下空間に注入した場合に、眼の組織における血管新生の測定可能な阻害を生み出すのに十分な阻害薬の量である。一般的には、αVβ3および/またはαVβ5阻害薬を約0.5μgから約5mgまでの量で使用する。
本発明の方法は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視およびヒストプラスマ症の予防および/または治療に特に有用である。
本発明の好ましい実施形態では、眼疾患を予防および/または治療するための方法におけるαvβ3および/またはαvβ5阻害薬として、アミノ酸配列RGDを含むポリペプチドが使用される。前述のように、RGDは、フィブロネクチンまたはビトロネクチンのようなインテグリンの天然リガンド中に存在するペプチド配列Arg−Gly−Asp(アルギニン−グリシン−アスパラギン酸)である。線状または環状ペプチドを含む解ける(solvable)RGDは、インテグリンとそれらに対応する天然リガンドとの相互作用を阻害する。
以下に使用するアミノ酸残基の略語を下表に示す。
Ala A アラニン
Arg R アルギニン
Asp D アスパラギン酸
D−homoPhe D−ホモ−フェニルアラニン
D−Nal D−3−(2−ナフチル)アラニン
D−Phe D−フェニルアラニン
D−Phg D−フェニルグリシン
D−Trp D−トリプトファン
D−Tyr D−チロシン
Gly G グリシン
4−Hal−Phe 4−ハロ−フェニルアラニン
homoPhe ホモ−フェニルアラニン
Ile I イソロイシン
Leu L ロイシン
Nal 3−(2−ナフチル)アラニン
Nle ノルロイシン
Phe F フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
Trp W トリプトファン
Tyr Y チロシン
Val V バリン。
Arg R アルギニン
Asp D アスパラギン酸
D−homoPhe D−ホモ−フェニルアラニン
D−Nal D−3−(2−ナフチル)アラニン
D−Phe D−フェニルアラニン
D−Phg D−フェニルグリシン
D−Trp D−トリプトファン
D−Tyr D−チロシン
Gly G グリシン
4−Hal−Phe 4−ハロ−フェニルアラニン
homoPhe ホモ−フェニルアラニン
Ile I イソロイシン
Leu L ロイシン
Nal 3−(2−ナフチル)アラニン
Nle ノルロイシン
Phe F フェニルアラニン
Phg フェニルグリシン
Trp W トリプトファン
Tyr Y チロシン
Val V バリン。
眼疾患を予防および/または治療するための方法において使用されるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬としては、式Iの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩も特に好ましい。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−(A)nE) I
[式中、
Dは、D−Phe、Phe、D−Trp、Trp、D−Tyr、Tyr、D−homoPhe、homoPhe、D−Nal、Nal、D−Phg、Phgまたは4−Hal−Phe(DまたはL体)であり(Halは、F、Cl、Br、Iである)、
Eは、Val、Gly、Ala、Leu、IleまたはNleであり、
Aは、1〜18個の炭素原子を有するアルキルであり、
nは、0または1である。]。
[式中、
Dは、D−Phe、Phe、D−Trp、Trp、D−Tyr、Tyr、D−homoPhe、homoPhe、D−Nal、Nal、D−Phg、Phgまたは4−Hal−Phe(DまたはL体)であり(Halは、F、Cl、Br、Iである)、
Eは、Val、Gly、Ala、Leu、IleまたはNleであり、
Aは、1〜18個の炭素原子を有するアルキルであり、
nは、0または1である。]。
式Iでは、アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであることが好ましい。
本発明の方法におけるαvβ3および/またはαvβ5阻害薬として、副次式(subformula)Iaによって表すことができるポリペプチドを使用することが特に好ましく、Iaは、その他の点では式Iに対応するが、
Dは、D−Pheであり、
Eは、Gly、Ala、Val、Leu、IleまたはNleである。
Dは、D−Pheであり、
Eは、Gly、Ala、Val、Leu、IleまたはNleである。
さらに、副次式Iaで表される化合物のすべての生理学的に適合する塩を使用することが特に好ましい。
前記方法における活性化合物としては、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)およびシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)が最も好ましい。
式Iによって表されるRGD含有ペプチドならびに上記で具体的に述べたペプチドはEP0770622A2に開示されており、その開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式Iおよび副次式Iaの置換基の意味は、EP0770622A2においてそれぞれ5ページ24行〜32行および5ページ33行〜41行に開示されているそれぞれの副次式Iaおよび副次式Ibの置換基についての定義と同様である。
ポリペプチドではなくRGD配列を含まないαVβ3および/またはαVβ5インテグリン受容体の阻害薬も、眼のテノン嚢下空間に阻害薬を注入することにより、眼における血管形成に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するために使用できることが分かった。
したがって、本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬は、式IIの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
[式中、
R1は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR6、COOR10、SO2R6またはSO2R10であり、
R3は、H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、−NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、R2またはCONHR10であり、
R4は、H、=O、=S、C1〜C6−アルキルまたはアシルであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
X、Yは、各々が互いに独立して、=N−、−N−、O、S、−CH2−または=C−であるが、ただし2つの定義X、Yのうち少なくとも1つは=N−、−N−、OまたはSであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、O、S、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA'であり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R9は、H、Hal、OA、NHA、NAA'、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2ArまたはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
A、A'は、各々が互いに独立して、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換アルキルもしくはシクロアルキル(その各々は1〜15個の炭素原子を有し、1、2または3個のメチレン基は、N、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい)であり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2、3または4である。]
本発明の方法では、副次式IIa〜IIgによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIa〜IIgは、その他の点では式IIに対応するが、
IIa)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR6、COOR10、SO2R6またはSO2R10であり、
R3は、H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、−NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、R2またはCONHR10であり、
R4は、H、=O、=S、C1〜C6−アルキルまたはアシルであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
X、Yは、各々が互いに独立して、=N−、−N−、O、S、−CH2−または=C−であるが、ただし2つの定義X、Yのうち少なくとも1つは=N−、−N−、OまたはSであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、O、S、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA'であり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R9は、H、Hal、OA、NHA、NAA'、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2ArまたはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
A、A'は、各々が互いに独立して、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換アルキルもしくはシクロアルキル(その各々は1〜15個の炭素原子を有し、1、2または3個のメチレン基は、N、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい)であり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2、3または4である。]
本発明の方法では、副次式IIa〜IIgによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIa〜IIgは、その他の点では式IIに対応するが、
IIa)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IIb)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IIc)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R10は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R10は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IId)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IIe)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1H−イミダゾル−2−イル、チアゾル−2−イル、1H−ベンゾイミダゾル−2−イル、2H−ピラゾル−2−イル、1H−テトラゾル−5−イル、2−イミノ−イミダゾリジン−4−オン−5−イル、1−A−1,5−ジヒドロ−イミダゾル−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルであり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1H−イミダゾル−2−イル、チアゾル−2−イル、1H−ベンゾイミダゾル−2−イル、2H−ピラゾル−2−イル、1H−テトラゾル−5−イル、2−イミノ−イミダゾリジン−4−オン−5−イル、1−A−1,5−ジヒドロ−イミダゾル−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルであり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IIf)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
IIg)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。
式IIおよび副次式IIa〜IIgの化合物は、DE19705450A1に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式IIおよび副次式IIa〜IIgの置換基は、DE19705450A1においてそれぞれ2頁3〜43行および5頁58行〜7頁30行に開示されているそれぞれの式Iおよび副次式Ia〜Igの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、DE19705450A1の4頁35行〜5頁56行に示されている。
本発明の方法では、以下のαvβ3および/またはαvβ5阻害薬のうち1種類を使用することが特に好ましい。
(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−[3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノ−プロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−グアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[2−(2−イミノ−4−オキソイミダゾリジン−5−イル)エチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
および生理学的に許容されるそれらの塩。
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−グアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−[2−(2−イミノ−4−オキソイミダゾリジン−5−イル)エチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸;
および生理学的に許容されるそれらの塩。
(2S)−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸および
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸が最も好ましい。
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−[3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル]プロピオン酸が最も好ましい。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬は、式IIIの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
[式中、
R1は、CH2OR10、COOR10、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R2は、R10、CO−R10、CO−R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R3は、H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R4は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6−NH−による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
Zは、存在せず、O、S、NH、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA'であり、
R9は、H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12またはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R12は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Aは、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換であり、1、2または3個のメチレン基がN、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい、1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2、3または4である。]
本発明の方法の本実施形態では、副次式IIIa〜IIInによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIIa〜IIInは、その他の点では式IIIに対応するが、
IIIa) では、R3は、Hであり、
IIIb) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIc) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
IIId) では、mは、0であり、
IIIe) では、mは、0であり、
R3は、Hであり、
IIIf) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
mは、0であり、
IIIg) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
mは、0であり、
IIIh) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Aは、Hまたは無置換の1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0であり、
IIIi) では、R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIj) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
mは、0であり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIk) では、Zは、存在せず、
IIIl) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
IIIm) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIn) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Aは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0である。
R1は、CH2OR10、COOR10、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R2は、R10、CO−R10、CO−R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R3は、H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R4は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6−NH−による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
Zは、存在せず、O、S、NH、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA'であり、
R9は、H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12またはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R12は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Aは、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換であり、1、2または3個のメチレン基がN、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい、1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2、3または4である。]
本発明の方法の本実施形態では、副次式IIIa〜IIInによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IIIa〜IIInは、その他の点では式IIIに対応するが、
IIIa) では、R3は、Hであり、
IIIb) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIc) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
IIId) では、mは、0であり、
IIIe) では、mは、0であり、
R3は、Hであり、
IIIf) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
mは、0であり、
IIIg) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
mは、0であり、
IIIh) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
Aは、Hまたは無置換の1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0であり、
IIIi) では、R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIj) では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
mは、0であり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIk) では、Zは、存在せず、
IIIl) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
IIIm) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIn) では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Aは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0である。
式IIIおよび副次式IIIa〜IIInの化合物は、WO00/26212A1に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、それぞれの式IIIおよび副次式IIIa〜IIInの置換基は、WO00/26212A1においてそれぞれ1頁5行〜2頁31行および13頁20行〜15頁6行に開示されているそれぞれの式Iおよび副次式Ia〜Inの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、WO00/26212A1の8頁18行〜13頁10行に示されている。
本発明の方法の本実施形態では、以下のαvβ3および/またはαvβ5阻害薬のうち1種類を使用することが特に好ましい。
(2S)−3−[2−(3−アミノプロピル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)−プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソクロマン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸、
または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソクロマン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸、
または生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
(2S)−3−[2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−ブチルスルホンアミドプロピオン酸および
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸が最も好ましい。
(2S)−3−[2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸が最も好ましい。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態の一つでは、眼疾患を予防または治療するための方法において使用されるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬は、式IVの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
[式中、
AおよびBは、各々が互いに独立して、O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、
Xは、無置換またはR4もしくはR5による一置換であり、1〜2個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
R1は、H、Zまたは−(CH2)o−Arであり、
R2は、H、R7または−C(O)Zであり、
R3は、NHR6、−NR6−C(=NR6)−NHR6、−C(=NR6)−NHR6、−NR6−C(=NR9)−NHR6、−C(=NR9)−NHR6またはHet1であり、
R4またはR5は、各々が互いに独立して、H、オキソ、R7、−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−R7、−C(O)−(CH2)o−Het、Het、NHR6、NHAr、NH−Het、OR7、OAr、OR6またはO−Hetであり、
R6は、H、−C(O)R7、−C(O)−Ar、R7、COOR7、COO−(CH2)o−Ar、SO2−Ar、SO2R7またはSO2−Hetであり、
R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R8は、Hal、NO2、CN、Z、−(CH2)o−Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH−C(O)R1、NHCOOR1またはC(O)R1であり、
R9は、CNまたはNO2であり、
Zは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、無置換またはR8により置換されているアリールであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Hetは、5〜10個の原子を有し、1もしくは2個のN原子および/または1もしくは2個のSもしくはO原子を含み、複素環系がR8による一置換もしくは二置換であってもよい、不飽和、部分的飽和もしくは完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Het1は、1〜4個の窒素原子を有し、無置換またはHal、R7、OR7、CN、NHZまたはNO2による一置換もしくは二置換であってもよい、単環式もしくは二環式芳香族複素環式環系であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1、2,3、4、5または6であり、
oは、0、1または2である。]
本発明の方法の本実施形態では、副次式IVa〜IViによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IVa〜IViは、その他の点では式IVに対応するが、
IVaでは、Xは、直接結合であり、
AおよびBは、各々が互いに独立して、O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、
Xは、無置換またはR4もしくはR5による一置換であり、1〜2個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
R1は、H、Zまたは−(CH2)o−Arであり、
R2は、H、R7または−C(O)Zであり、
R3は、NHR6、−NR6−C(=NR6)−NHR6、−C(=NR6)−NHR6、−NR6−C(=NR9)−NHR6、−C(=NR9)−NHR6またはHet1であり、
R4またはR5は、各々が互いに独立して、H、オキソ、R7、−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−R7、−C(O)−(CH2)o−Het、Het、NHR6、NHAr、NH−Het、OR7、OAr、OR6またはO−Hetであり、
R6は、H、−C(O)R7、−C(O)−Ar、R7、COOR7、COO−(CH2)o−Ar、SO2−Ar、SO2R7またはSO2−Hetであり、
R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R8は、Hal、NO2、CN、Z、−(CH2)o−Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH−C(O)R1、NHCOOR1またはC(O)R1であり、
R9は、CNまたはNO2であり、
Zは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、無置換またはR8により置換されているアリールであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Hetは、5〜10個の原子を有し、1もしくは2個のN原子および/または1もしくは2個のSもしくはO原子を含み、複素環系がR8による一置換もしくは二置換であってもよい、不飽和、部分的飽和もしくは完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Het1は、1〜4個の窒素原子を有し、無置換またはHal、R7、OR7、CN、NHZまたはNO2による一置換もしくは二置換であってもよい、単環式もしくは二環式芳香族複素環式環系であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1、2,3、4、5または6であり、
oは、0、1または2である。]
本発明の方法の本実施形態では、副次式IVa〜IViによって表すことができるαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を使用することが特に好ましく、副次式IVa〜IViは、その他の点では式IVに対応するが、
IVaでは、Xは、直接結合であり、
IVbでは、Xは、直接結合であり、
R2は、Hであり、
R5は、Hであり、
R4は、Arであり、
R2は、Hであり、
R5は、Hであり、
R4は、Arであり、
IVcでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
R4は、ArまたはHetであり、
IVdでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
R4は、Arであり、
R5は、Hであり、
R4は、ArまたはHetであり、
IVdでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
R4は、Arであり、
IVeでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
IVfでは、Xは、無置換またはArにより置換されているメチレンであり、
R2は、Hであり、
R5は、HまたはArであり、
R4は、オキソであり、
R2は、Hであり、
R5は、HまたはArであり、
R4は、オキソであり、
IVgでは、Xは、メチレンであり、
IVhでは、Xは、メチレンであり、
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
R2は、Hであり、
IViでは、Xは、メチレンであり、
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり
R2は、Hである。
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
R2は、Hであり、
IViでは、Xは、メチレンであり、
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり
R2は、Hである。
本発明の方法において使用される式IVによるαvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
3−フェニル−3−[6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ベンゾイミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−フェニル−3−[6−(イミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−[6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物であることが特に好ましい。
3−フェニル−3−[6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ベンゾイミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−フェニル−3−[6−(イミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−[6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物であることが特に好ましい。
本発明の方法において使用される式IVによるαvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
3−フェニル−3−[6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−[6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸であることが最も好ましい。
3−フェニル−3−[6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−[6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸であることが最も好ましい。
この化合物ならびに式IVおよび副次式IVa〜IViの化合物は、同時係属のドイツ特許出願番号10006139.7に開示されており、その全開示を参照により本出願に組み込む。したがって、式IVおよび副次式IVa〜IViの置換基は、ドイツ特許出願番号10006139.7においてそれぞれ1頁3行〜2頁13行および17頁4行〜20頁9行に開示されているそれぞれの式Iおよび副次式Ia〜Iiの置換基についての定義と同様の意味を有する。置換基の定義は、ドイツ特許出願番号10006139.7の9頁6行〜16頁28行に示されている。
眼疾患を治療する方法で使用するための前述の化合物の具体的な適合性は、いくつかの代表的化合物について実験的に裏付けられた。
本発明の別の目的は、血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および治療するための方法であって、眼の血管新生を阻害するのに十分な治療上有効な量のαvβ3および/またはαvβ5阻害薬を含む組成物を前記患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法に適した組成物を提供することである。
眼のテノン嚢下空間へ化合物を投与するのに使用される製剤は、テノン嚢下空間へ注入するのに適した直径の小さなカニューレを介する注入によってテノン嚢下空間へ投与するのに適したいかなる形態であってもよい。注入可能な投与形態の例は液剤、懸濁剤またはコロイド性の懸濁剤である。
テノン嚢下空間へ注入するのに有用な組成物は、活性成分として組成物中に溶解または分散されている本明細書に記載の当該薬剤と併せ、生理学的に忍容性の担体を含有する。本明細書で使用する用語「薬剤として許容される」は、望ましくない生理的影響をもたらすことなく哺乳類のテノン嚢下空間に投与することができる材料を意味する組成物、担体、希釈剤および試薬を指す。組成物中に溶解または分散されている活性成分を含有する注入可能な薬理学的組成物の調製は、当技術分野で十分に理解されており、製剤に応じて制限されることはない。調製物は、乳化することもできる。活性成分は、薬剤として許容され活性成分と適合する賦形剤と、本明細書に記載の治療方法における使用に適した量で混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ソルビトール、グリセロールなど、およびそれらの組合せである。さらに、望ましい場合、組成物は、活性成分の有効性を高める湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の補助物質を含有することができる。また、組成物は、ヒアルロン酸のような粘度増強剤を含有することができる。本発明の治療用組成物には、組成物中の成分の薬剤として許容される塩が含まれていてもよい。薬剤として許容される塩には、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成される酸付加塩が含まれる。また、遊離カルボキシル基と形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化物第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。HCl塩が特に好ましい。
生理学的に忍容性の担体は、当技術分野でよく知られている。液体担体の例は、活性成分および水以外の材料を含有しない、または生理的pH値におけるリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理的食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水などの双方を含有する滅菌水溶液である。さらに、水性担体は、2種類以上の緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムなどの塩、ソルビトールおよび他の溶質を含有することができる。
投与形態により、活性化合物は即時放出または持続放出の態様で遊離する。注入回数をさらに減らすことができるため、持続放出製剤が好ましい。
持続放出の動態を達成するための1つの可能性は、活性化合物をナノ粒子に包埋するかカプセル化することである。ナノ粒子は、粉末として、付加的賦形剤との粉末混合物として、または懸濁剤として投与することができる。ナノ粒子のコロイド性懸濁剤は、直径の小さなカニューレを通して容易に投与できるため好ましい。
ナノ粒子は、直径が約5nmから約1000nmまでの粒子である。以下に使用する用語「ナノ粒子」は、活性化合物が分散されるポリマーマトリックスによって形成される粒子、別名「ナノスフェア(nanosphere)」を意味し、活性化合物を含有し、高分子膜によって取り囲まれた核で構成されているナノ粒子、別名「ナノカプセル(nanocapsule)」も意味する。眼のテノン嚢下空間へ投与するためには、ナノ粒子は約50nmから約500nmまで、特に約100nmから約200nmまでの直径を有することが好ましい。
ナノ粒子は、分散したモノマーのin situにおける重合またはプレフォームド(preformed)ポリマーを用いて調製することができる。in situにおいて調製されるポリマーは生分解性でなくかつ/または毒物学的に深刻な副生物を含むことが多いため、プレフォームドポリマーからのナノ粒子が好ましい。プレフォームドポリマーからのナノ粒子は、様々な技法、すなわちエマルジョン蒸発、溶媒置換、塩析により、および乳化拡散により調製することができる。
エマルジョン蒸発は、プレフォームドポリマーからナノ粒子を調製するための古典的技法である。この技法によれば、ポリマーおよび活性化合物を水と混合しない有機溶媒に溶かし、これを水溶液中で乳化する。次いで、粗製のエマルジョンを超音波装置などの高エネルギー源に曝露するか、高圧ホモジナイザーまたはミクロフルイダイザーを通過させて粒径を小さくする。次いで、熱および/または真空により有機溶媒を除去すると、直径が約100nm〜約300nmのナノ粒子が形成する。通常、有機溶媒として塩化メチレンおよびクロロホルムを使用するのは、水に対する不溶性、良好な可溶化特性、容易な乳化および高い揮発性のためである。しかしながら、これらの溶媒は、それらの生理学的忍容性の点から見て重大な意味を持つ。さらに、粒径の縮小に必要な高せん断力はポリマーおよび/または活性化合物の損傷につながることがある。
溶媒置換法は、EP0274961A1に初めて記載された。この方法では、活性化合物およびポリマーを、すべての割合で水と混合する有機溶媒に溶かす。この溶液を、緩やかに撹拌しながら安定剤を含有する水溶液中に導入すると、ナノ粒子が自然に生成する。好適な有機溶媒および安定剤の例は、それぞれアセトンまたはエタノール、およびポリビニルアルコールである。有利には、塩素化溶媒およびせん断応力を回避することができる。ナノ粒子の生成機構は、溶媒置換中に発生する界面乱流により説明されている(Fessi H.他、Int.J.Pharm.、55巻、R1〜R4頁、1989年)。最近、活性化合物およびポリマーを含有する有機溶媒を撹拌せずに水溶液中に導入する溶媒置換技法がWO97/03657A1によって開示された。
塩析技法は、WO88/08011A1に初めて記載された。この技法では、水に不溶のポリマーおよび活性化合物の水溶性有機溶媒、特にアセトン溶液を、コロイド安定剤および塩析剤を含有する濃縮した水性の粘稠な溶液またはゲルと混合する。得られる水中油エマルジョンに、水相中に拡散するのに十分な量の水を加え、水相中への有機溶媒の速やかな拡散を誘発すると、界面乱流およびナノ粒子の生成につながる。続いて、ナノ粒子の懸濁液中に残っている有機溶媒および塩析剤を、水で繰り返し洗浄することにより除去する。あるいは、溶媒および塩析剤をクロスフロー濾過によって除去することができる。
乳化拡散法では、水が飽和した部分的に水溶性の有機溶媒にポリマーを溶かす。この溶液を、安定剤を含有する水溶液と混合すると、水中油エマルジョンが得られる。このエマルジョンに水を加え、ナノ粒子の生成に伴う水性の外相中に溶媒を拡散させる。粒子の生成中に、各エマルジョン小滴がいくつかのナノ粒子となる。この現象は界面乱流によって引き起こされる流動効果によって十分説明することができないため、粗製エマルジョンの小滴からの有機溶媒の拡散が活性化合物およびポリマー相の分子を水相中に運んで過飽和の局所領域をもたらし、そこからナノ粒子の形態でポリマーが凝集すると考えられている(Quintanar−Guerrero D.他、Colloid.Polym.Sci.275巻、640〜647頁、1997年)。有利には、プロピレンカーボネートまたは酢酸エチルのような薬剤として許容される溶媒を有機溶媒として使用することができる。
前述の方法により、様々なタイプのポリマーでナノ粒子を作製することができる。本発明の方法における使用法、すなわち眼のテノン嚢下空間への製剤の注入を含む方法の場合には、生体適合性ポリマーから作製したナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性の」は、生体環境に導入された後に生体環境に対して深刻な影響を有しない材料を指す。生体適合性ポリマーから、生分解性のポリマーが特に好ましい。用語「生分解性の」は、生体環境に導入された後により小さな分子に酵素的または化学的に分解され、その後に除去されうる材料を指す。
生分解性ポリマーは当業者によく知られている。その例は、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(PLGA)、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸などのヒドロキシカルボン酸からのポリエステル、およびポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド(polyanhydride)、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギネートなどの天然ポリマー、ならびにデキストランおよびセルロースを含む他の多糖類、コラーゲンおよびアルブミンである。
リポソームは、容易に注入可能な別の薬物送達系である。したがって、本発明の方法では、リポソーム送達系の形態で活性化合物を眼のテノン嚢下空間に投与することもできる。リポソームは当業者によく知られている。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの様々なリン脂質から作製することができる。本発明の方法に有用なリポソームは、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞を含むがそれらに限定されないすべてのタイプのリポソームを包含する。
Claims (46)
- 眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および/または治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を含む組成物を、該患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法。
- αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、RGD含有ポリペプチドである請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、式Iの化合物および生理学的に許容されるそれらの塩でもある請求項2に記載の方法
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−(A)nE) I
[式中、
Dは、D−Phe、Phe、D−Trp、Trp、D−Tyr、Tyr、D−homoPhe、homoPhe、D−Nal、Nal、D−Phg、Phgまたは4−Hal−Phe(DまたはL体)であり、
Eは、Val、Gly、Ala、Leu、IleまたはNleであり、
Aは、1〜18個の炭素原子を有するアルキルであり、
nは、0または1である。]。 - 前記ポリペプチドは、副次式Iaによって表される化合物である請求項2に記載の方法[副次式Iaは、その他の点では式Iに対応するが、
Dは、D−Pheであり
Eは、Gly、Ala、Val、Leu、IleまたはNleである。]。 - 前記ポリペプチドは、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)である請求項2に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)である請求項2に記載の方法。
- 前記の治療上有効な量は、約0.5μgから5mgである請求項2に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項2に記載の方法。
- 前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項2に記載の方法。
- 前記眼疾患は、近視である請求項2に記載の方法。
- 前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項2に記載の方法。
- αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、式IIの化合物または生理学的に許容されるその塩である請求項1に記載の方法
R1は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR6、COOR10、SO2R6またはSO2R10であり、
R3は、H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、−NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、R2またはCONHR10であり、
R4は、H、=O、=S、C1〜C6−アルキルまたはアシルであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
X、Yは、各々が互いに独立して、=N−、−N−、O、S、−CH2−または=C−であるが、ただし2つの定義X、Yのうち少なくとも1つは=N−、−N−、OまたはSであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、O、S、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA’であり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R9は、H、Hal、OA、NHA、NAA’、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2ArまたはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキルであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
A、A’は、各々が互いに独立して、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換アルキルもしくはシクロアルキル(その各々は1〜15個の炭素原子を有し、1、2または3個のメチレン基は、N、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい)であり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2、3または4である。]。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、副次式IIa〜IIgの化合物からなる群から選択される請求項12に記載の方法
[副次式IIa〜IIgは、その他の点では式IIに対応するが、
IIa)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IIb)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、Aまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IIc)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R10は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IId)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、=NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IIe)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1H−イミダゾル−2−イル、チアゾル−2−イル、1H−ベンゾイミダゾル−2−イル、2H−ピラゾル−2−イル、1H−テトラゾル−5−イル、2−イミノ−イミダゾリジン−4−オン−5−イル、1−A−1,5−ジヒドロ−イミダゾル−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルであり、
R10は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、カンファー−10−イルまたはベンジルであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IIf)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、H2N−C(=NH)またはH2N−C(=NH)−NHであり、
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2であり、
IIg)では、
R1は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は、R10、CO−R10、COOR10またはSO2R10であり、
R3は、Hであり、
R4は、Hまたは=Oであり、
R5は、R6であり
W、Zは、各々が互いに独立して、存在せず、C(=O)、NH、CONHまたはNHCOであり、
Xは、−NH−、Oまたは−CH2−であり、
Yは、NHまたはOであり、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R10は、Arであり、
R11は、Hであり、
Aは、1〜15個の炭素原子を有する無置換のアルキルまたはシクロアルキルであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1または2である。]。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
(2S)−2−[(R)−カンファー−10−スルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−(3−グアニジノ−プロピル)−(2R)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−[3,4−ジヒドロ−2−(2−グアニジノ−2−オキソエチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−ベンジルオキシカルボキシアミド−3−(2−グアニジノアセトアミドメチル−1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)−カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸、
(2S)−2−tert−ブチルオキシカルボキシアミド−3−{3,4−ジヒドロ−2−[2−(2−イミノ−4−オキソイミダゾリジン−5−イル)エチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸、
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル)プロピオン酸、
および生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物である請求項12に記載の方法。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
(2S)−2−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド)−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−イミダゾリル)カルバモイルメチル]−(2S)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸または
(2S)−2−[(R)−カンファースルホンアミド]−3−{3,4−ジヒドロ−2−[N−(2−ベンゾイミダゾリル)カルバモイルメチル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル}プロピオン酸
である請求項12に記載の方法。 - 前記量は、約0.5μgから5mgまでである請求項12に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項12に記載の方法。
- 前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項12に記載の方法。
- 前記眼疾患は、近視である請求項12に記載の方法。
- 前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項12に記載の方法。
- αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、式IIIの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項1に記載の方法
R1は、CH2OR10、COOR10、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R2は、R10、CO−R10、CO−R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R3は、H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10またはCON(R12)2であり、
R4は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
R5は、NH2、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり(ここで、一級アミンには従来型のアミノ保護基が付いているか、R10、CO−R10、COOR10、もしくはSO2R10またはR6−NH−による一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい)、
R6は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
R7、R8は、各々が互いに独立して、存在せず、またはHであり、
R7およびR8は一緒に、結合でもあり、
Zは、存在せず、O、S、NH、NR1、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)NH、NHC(=S)、C(=S)、SO2NH、NHSO2またはCA=CA’であり、
R9は、H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NHアシル、Oアシル、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12またはSO3Hであり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
R11は、Hまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R12は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Aは、Hまたは無置換もしくはR9による一置換、二置換、もしくは三置換であり、1、2または3個のメチレン基がN、Oおよび/またはSで置き換えられていてもよい、1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、0、1、2、3もしくは4個のN、Oおよび/またはS原子を有する無置換またはAおよび/またはR9による一置換、二置換、もしくは三置換の単環式もしくは二環式芳香族環系であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
m、nは、各々が互いに独立して、0、1、2,3または4である。]。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、副次式IIIa〜IIInの化合物からなる群から選択される請求項21に記載の方法
[副次式IIIa〜IIInは、その他の点では式IIIに対応するが、
IIIa)では、R3は、Hであり、
IIIb)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIc)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
IIId)では、mは、0であり、
IIIe)では、mは、0であり、
R3は、Hであり、
IIIf)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
mは、0であり、
IIIg)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
mは、0であり、
IIIh)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Aは、Hまたは無置換の1〜15個の炭素原子を有するアルキルもしくは3〜15個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0であり、
IIIi)では、R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIj)では、R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
mは、0であり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
IIIk)では、Zは、存在せず、
IIIl)では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
IIIm)では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
IIIn)では、Zは、存在せず、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R2は、COOR10またはSO2R10であり、
R10は、H、A、Arまたは7〜14個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
R6は、1〜4個のN原子を有し、無置換または、Hal、A、−CO−A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、=NHもしくは=Oによる一置換、二置換、もしくは三置換であってもよい単環式もしくは二環式複素環であり、
Aは、Hまたは1〜6個の炭素原子を有する無置換アルキルであり、
Arは、フェニルまたはナフチルであり、
mは、0である。]。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
(2S)−3−[2−(3−アミノプロピル)−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル]−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)−プロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソクロマン−6−イル}−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(1H−ベンゾイミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−(2,2−ジメチルプロポキシカルボキシアミド)プロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項21に記載の方法。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
(2S)−3−{2−[3−(1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
(2S)−3−{2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル]−4−オキソ−4H−クロメン−6−イル}−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミドプロピオン酸からなる群から選択される化合物である請求項21に記載の方法。 - 前記量は、約0.5μgから5mgまでである請求項21に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項21に記載の方法。
- 前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項21に記載の方法。
- 前記眼疾患は、近視である請求項21に記載の方法。
- 前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項21に記載の方法。
- αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、式IVの化合物ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である請求項1に記載の方法。
AおよびBは、各々が互いに独立して、O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、
Xは、無置換またはR4もしくはR5による一置換であり、1〜2個の炭素原子を有するアルキレンまたは直接結合であり、
R1は、H、Zまたは−(CH2)o−Arであり、
R2は、H、R7または−C(O)Zであり、
R3は、NHR6、−NR6−C(=NR6)−NHR6、−C(=NR6)−NHR6、−NR6−C(=NR9)−NHR6、−C(=NR9)−NHR6またはHet1であり、
R4またはR5は、各々が互いに独立して、H、オキソ、R7、−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−R7、−C(O)−(CH2)o−Het、Het、NHR6、NHAr、NH−Het、OR7、OAr、OR6またはO−Hetであり、
R6は、H、−C(O)R7、−C(O)−Ar、R7、COOR7、COO−(CH2)o−Ar、SO2−Ar、SO2R7またはSO2−Hetであり、
R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルまたは1〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R8は、Hal、NO2、CN、Z、−(CH2)o−Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH−C(O)R1、NHCOOR1またはC(O)R1であり、
R9は、CNまたはNO2であり、
Zは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、無置換またはR8により置換されているアリールであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Hetは、5〜10個の原子を有し、1もしくは2個のN原子および/または1もしくは2個のSもしくはO原子を含み、複素環系がR8による一置換もしくは二置換であってもよい、不飽和、部分的飽和もしくは完全飽和の単環式もしくは二環式複素環式環系であり、
Het1は、1〜4個の窒素原子を有し、無置換またはHal、R7、OR7、CN、NHZまたはNO2による一置換もしくは二置換であってもよい、単環式もしくは二環式芳香族複素環式環系であり、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1、2,3、4、5または6であり、
oは、0、1または2である。]。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、副次式IVa〜IViの化合物からなる群から選択される請求項30に記載の方法
[副次式IVa〜IViは、その他の点では式IVに対応するが、
IVaでは、Xは、直接結合であり、
R2は、Hであり、
R5は、Hであり、
R4は、Arであり、
R5は、Hであり、
R4は、ArまたはHetであり、
IVdでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
R4は、Arであり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり、
R2は、Hであり、
R5は、HまたはArであり、
R4は、オキソであり、
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
R2は、Hであり、
IViでは、Xは、メチレンであり、
R4は、HまたはArであり、
R5は、HまたはArであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Hetであり
R2は、Hである。]
- αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸、
3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸、
3−フェニル−3−{5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)−ブトキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸、
3−フェニル−3−{5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸、
3−フェニル−3−[6−(ベンゾイミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−フェニル−3−[6−(イミダゾール−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)−インドール−3−イル]−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−{6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物である請求項30に記載の方法。 - αvβ3および/またはαvβ5阻害薬は、
3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸または
3−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−3−{6−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸
である請求項30に記載の方法。 - 前記量は、約0.5μgから5mgまでである請求項30に記載の方法。
- 前記眼疾患は、糖尿病性網膜症である請求項30に記載の方法。
- 前記眼疾患は、黄斑変性症である請求項30に記載の方法。
- 前記眼疾患は、近視である請求項30に記載の方法。
- 前記眼疾患は、眼のヒストプラスマ症である請求項30に記載の方法。
- 眼における血管新生に伴う患者の眼の疾患を予防および/または治療するための方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効な量のαVβ3および/またはαVβ5阻害薬を含有するナノ粒子を含む組成物を、前記患者の眼のテノン嚢下空間に注入することを含む方法。
- ナノ粒子は、生体適合性ポリマーを含むことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- ポリマーは、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(PLGA)、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリアンヒドリド、ポリアセタール、ポリジヒドロピランまたはポリシアノアクリレートであることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 組成物は、ナノ粒子が分散され、それによってコロイド性懸濁液を形成する液体媒体を含むことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- ナノ粒子は、約10nmから約500nmまでの直径を有することを特徴とする請求項39に記載の方法。
- ナノ粒子は、約100nmから約200nmまでの直径を有することを特徴とする請求項39に記載の方法。
- ナノ粒子は、溶媒置換法によって調製されたことを特徴とする請求項39に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02003432 | 2002-02-14 | ||
PCT/EP2003/001369 WO2003068253A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-02-12 | Methods and compositions for the treatment of eye diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005517038A true JP2005517038A (ja) | 2005-06-09 |
Family
ID=27675621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003567433A Pending JP2005517038A (ja) | 2002-02-14 | 2003-02-12 | 眼疾患を治療するための方法および組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050085415A1 (ja) |
EP (1) | EP1474162A1 (ja) |
JP (1) | JP2005517038A (ja) |
KR (1) | KR20040091002A (ja) |
CN (1) | CN1658894A (ja) |
AU (1) | AU2003208833A1 (ja) |
BR (1) | BR0307627A (ja) |
CA (1) | CA2476120A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04007770A (ja) |
PL (1) | PL371281A1 (ja) |
RU (1) | RU2004127577A (ja) |
WO (1) | WO2003068253A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200407335B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005018608A1 (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 微粒子テノン嚢下投与ドラッグデリバリーシステム |
WO2006003519A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Novagali Pharma Sa | Use of emulsions for intra: and periocular injection |
US20070086949A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-04-19 | Prasad Paras N | Method of bioimaging using nanocrystals of fluorescent dyes |
NZ586144A (en) * | 2008-01-07 | 2012-11-30 | Salutaris Md | Curved cannula for delivery of radiation to the posterior portion of the eye |
US8608632B1 (en) * | 2009-07-03 | 2013-12-17 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive extraocular delivery of radiation and/or pharmaceutics to the posterior portion of the eye |
US10022558B1 (en) | 2008-01-07 | 2018-07-17 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive delivery of radiation to the eye |
US9873001B2 (en) | 2008-01-07 | 2018-01-23 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive delivery of radiation to the eye |
US9056201B1 (en) * | 2008-01-07 | 2015-06-16 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive delivery of radiation to the eye |
US20100129375A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-05-27 | Genentech, Inc. | Methods for inhibiting ocular angiogenesis |
RU2635185C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2017-11-09 | Иван Дмитриевич Захаров | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
USD814637S1 (en) | 2016-05-11 | 2018-04-03 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Brachytherapy device |
USD815285S1 (en) | 2016-05-11 | 2018-04-10 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Brachytherapy device |
USD814638S1 (en) | 2016-05-11 | 2018-04-03 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Brachytherapy device |
USD808529S1 (en) | 2016-08-31 | 2018-01-23 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Holder for a brachytherapy device |
USD808528S1 (en) | 2016-08-31 | 2018-01-23 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Holder for a brachytherapy device |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09132593A (ja) * | 1995-09-15 | 1997-05-20 | Merck Patent Gmbh | 環状接着阻害剤 |
WO2000026212A1 (de) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer |
WO2001028473A1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Alcon Universal Ltd. | Sub-tenon drug delivery |
JP2001511789A (ja) * | 1997-02-13 | 2001-08-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 二環式芳香族アミノ酸 |
WO2001058893A2 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-derivate und deren verwendung als integrin-inhibitoren |
JP2001513071A (ja) * | 1995-07-21 | 2001-08-28 | ブラウン・ユニバーシティ・リサーチ・ファンデーション | 転相現象による微粒子の製法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4904649A (en) * | 1986-05-23 | 1990-02-27 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method and solution for treating glaucoma |
US5294604A (en) * | 1989-12-20 | 1994-03-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G |
FR2678168B1 (fr) * | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
NZ283658A (en) * | 1994-04-04 | 1999-09-29 | William R Freeman | Compositions and treatment of increased intraocular pressure with phosphonyl-alkyloxy-pyrimidines/purines (nucleosides) |
US5972326A (en) * | 1995-04-18 | 1999-10-26 | Galin; Miles A. | Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye |
US5980929A (en) * | 1998-03-13 | 1999-11-09 | Johns Hopkins University, School Of Medicine | Use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of retinal ischmemia or ocular inflammation |
DK1381382T3 (da) * | 2000-11-01 | 2009-02-02 | Merck Patent Gmbh | Fremgangsmåder og præparater til behandling af öjensygdomme |
-
2003
- 2003-02-12 MX MXPA04007770A patent/MXPA04007770A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 AU AU2003208833A patent/AU2003208833A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-12 CN CN038039095A patent/CN1658894A/zh active Pending
- 2003-02-12 WO PCT/EP2003/001369 patent/WO2003068253A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 PL PL03371281A patent/PL371281A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 US US10/504,431 patent/US20050085415A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-12 JP JP2003567433A patent/JP2005517038A/ja active Pending
- 2003-02-12 BR BR0307627-0A patent/BR0307627A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-12 CA CA002476120A patent/CA2476120A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-12 KR KR10-2004-7011834A patent/KR20040091002A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-12 EP EP03706480A patent/EP1474162A1/en not_active Withdrawn
- 2003-02-12 RU RU2004127577/14A patent/RU2004127577A/ru unknown
-
2004
- 2004-09-13 ZA ZA200407335A patent/ZA200407335B/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001513071A (ja) * | 1995-07-21 | 2001-08-28 | ブラウン・ユニバーシティ・リサーチ・ファンデーション | 転相現象による微粒子の製法 |
JPH09132593A (ja) * | 1995-09-15 | 1997-05-20 | Merck Patent Gmbh | 環状接着阻害剤 |
JP2001511789A (ja) * | 1997-02-13 | 2001-08-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 二環式芳香族アミノ酸 |
WO2000026212A1 (de) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck Patent Gmbh | Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer |
WO2001028473A1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Alcon Universal Ltd. | Sub-tenon drug delivery |
WO2001058893A2 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-derivate und deren verwendung als integrin-inhibitoren |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2476120A1 (en) | 2003-08-21 |
EP1474162A1 (en) | 2004-11-10 |
AU2003208833A1 (en) | 2003-09-04 |
KR20040091002A (ko) | 2004-10-27 |
MXPA04007770A (es) | 2004-10-15 |
ZA200407335B (en) | 2005-09-28 |
WO2003068253A1 (en) | 2003-08-21 |
BR0307627A (pt) | 2005-01-11 |
CN1658894A (zh) | 2005-08-24 |
RU2004127577A (ru) | 2005-05-27 |
PL371281A1 (en) | 2005-06-13 |
US20050085415A1 (en) | 2005-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7645736B2 (en) | Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases | |
US7648959B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
JP2005517038A (ja) | 眼疾患を治療するための方法および組成物 | |
AU2002319282A1 (en) | Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases | |
JP2004516254A6 (ja) | 眼の疾患を治療するための方法および組成物 | |
AU2002238408A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
WO2009154169A1 (ja) | ペプチド誘導体およびそれを含む涙液分泌促進組成物 | |
US20040029788A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye | |
CN100571772C (zh) | 整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5的拮抗剂在制备用于治疗眼疾的药物中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090408 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100105 |