KR20040091002A - 안질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인테그린 수용체 αVβ3및/또는 αVβ5의 길항제를 사용한 안질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 나노입자가 될 수 있으며, 눈의 서브테농 간극에 주입함으로써 눈에 투여된다.

Description

안질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES}
인테그린은 세포외 기질 단백질에 결합하고, 이에 따라 일반적으로 부착 사건(adhasion events)이라고 하는 세포-세포 및 세포-세포외 기질의 상호작용을 매개하는 것으로 알려진 세포 수용체의 한 클래스이다. 인테그린 수용체는, α 및 β 서브유닛으로 구성된, 공유된 구조적 특성의 헤테로다이머 당단백질 복합체를 가진 막을 가로지르는 단백질의 한 류를 구성한다.
인테그린 수용체의 한 클래스이며, 비트로넥틴에 우선적으로 결합하는 이의원래의 특성을 따서 명명된 비트로넥틴 수용체는, αVβ1, αVβ3및 αVβ5로 명명되는 세가지 다른 인테그린을 나타내는 것으로 알려져 있다. [Horton, Int. J. Exp. Pathol, 71:741-759(1990)]. αVβ1은 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. αVβ3는 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴, 폰 윌레브란드 인자(von willebrand's factor), 오스테오스폰딘 및 골 시알로프로테인 I(bone sialoprotein I)을 포함하는 매우 다양한 리간드에 결합한다. αVβ5는 비트로넥틴에 결합한다. 이들 세 인테그린이 조직 내의 많은 세포 상호작용에서 하는 특이적 세포 부착 역할은 여전히 연구 중에 있으나, 생물학적 기능이 다른 상이한 인테그린이 있는 것은 명백하다.
많은 인테그린에 대한 리간드의 중요한 인식 부위 중 하나는 아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 트리펩타이드 서열이다. RGD는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 상기 확인된 모든 리간드에서 발견된다. 이 RGD 인식 부위는, RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드("펩타이드")에 의해 모방될 수 있으며, 이러한 RGD 펩타이드는 인테그린 기능의 저해제로 알려져 있다.
RGD 서열을 포함하는 인테그린 저해제는 예를 들어 EP 0 770 622 A2에 개시되어있다. 이 기재된 화합물은 β3- 및/또는 β5-인테그린 수용체와 리간드와의 상호작용을 특히 저해하고, 인테그린 αVβ3,αVβ5및 αIIβ3의 경우에 특히 활성이 있지만, αVβ1, αVβ6및 αVβ8수용체와 관련해서도 활성이 있다. 이들 작용은 예를 들어 문헌{J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem.265, 12267-12271(1990)}의 방법에 따라 증명될 수 있다. 또한, 이 화합물은 항-염증 작용을 갖는다.
RGD 서열을 포함하는 인테그린 저해제에 기초하여, RGD 서열이 없는 다수의 길항제가 이용가능하게 되었다. RGD 서열이 없는 인테그린 저해제는 예를 들어 WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1에 개시되어 있다.
DE 1970540 A1에는 αv인테그린 수용체, 특히 인테그린 αVβ3및 αVβ5의 인테그린 저해제로 작용하는 바이사이클릭 방향족 아미노산이 개시되어 있다. 이 화합물은 비트로넥틴 수용체 αVβ3에 대한 부착 수용체 길항제로서 특히 활성이 있다. 이의 작용은 예를 들어 문헌{J.W.Smith et al. in J. Biol. Chem.265, 11008-11013 and 12267-12271(1990)}에 기재된 방법에 의해 증명될 수 있다.
WO 00/26212 A1에는 αv인테그린 수용체, 특히 인테그린 αVβ3및 αVβ5의 인테그린 저해제로 작용하는 크로메논 및 크로마논 유도체가 개시되어 있다. 이 화합물은 또한 비트로넥틴 수용체 αVβ3에 대한 부착 수용체 길항제로서 특히 활성이 있다.
인테그린 저해제는 특히 다양한 질병의 예방 및 치료를 위한 인간 및 동물의약의 약제학적 활성 성분으로 제안되었다. 구체적으로, 혈행, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 종양 질병, 골용해성 질병, 특히 골다공증, 혈관형성 및 혈관성형으로 인한 질병, 예를 들어 눈의 당뇨병성 망막증, 평형반 변성(macular degeneration), 근시, 눈의 히스토플라즈마종, 류마티스성 관절염, 골관절염, 피부조홍 녹내장(rubeotic glaucoma), 및 궤양성 대장염, 크론 질환, 다발성 경화증, 건선 및 혈관성형 후의 재발협착증의 치료 및 예방을 위한 이의 사용이 제안되었다.
혈관형성으로 인한 안질환은 미국에서 실명의 주된 원인이다. 65세 이상의 연령의 인구의 경우, 실명은 연령-관련 평형반 변성(AMD)에 의해 크게 영향받는 반면, 65세 이하의 연령의 인구의 경우에는 당뇨병성 망막증에 의해 크게 영향받는다.
2000년 3월 6일자 월 스트리트 저널에는, AMD의 발생 및 현재의 치료법에 대하여 실려있다. 이에 따르면, AMD는 현재 미국인 약 천이백만명을 괴롭히고 있다. AMD는 중심시 및 착색시가 가능하도록 하는 평형반을 점진적으로 파괴한다. 경우에 따라, 중심시가 불분명한 침침함(fuzzy blur)으로 저하되는 것이 몇주 또는 몇달 안에 빠르게 발생할 수 있다. 이 질병의 두 형태가 소위 "위축성" 및 "삼출성"으로 존재한다. 삼출성 AMD는 전체 AMD 인구의 10%에만 영향을 미치지만, 모든 AMD-관련 실명의 90%의 원인이 된다.
최근까지, 삼출성 AMD에 대한 유일한 치료법은, 유해 혈관에 강력한 레이저빔을 적용하여 이를 가열 및 응고시키는 것으로 구성된다. 그러나, 삼출성 AMD 환자의 약 15% 만이 이러한 레이저 수술에 적합하였다. 다른 치료법은 현재 실험 상태에 있다. 광역학적 치료법이라고 하는 한 접근법에서, 저-출력 레이저를 광-흡수 염료의 주입과 결합시킨다. 다른 치료법은 보다 외과적 접근법으로, "제한된 망막 이동(limited retinal translocation)"이라 한다. 이 치료법에서, 눈의 외벽으로부터 망막을 분리 및 회전시킨 후 누출 혈관을 고-출력 레이저로 파괴한다.
US 5,766,591호는, 망막 조직 내에 신혈관형성이 발생한 환자를 치료하기 위한 RGD-포함 αVβ3길항제의 용도를 개시한다. 보다 구체적으로, 당뇨병성 망막증, 평형반 변성 및 신혈관 녹내장(neovasular glaucoma) 환자를 치료하기 위한 상기 길항제의 용도가 제안되어 있다. 그러나, 이러한 징후에 대한 실시예는 전혀 없다. 투여경로에 대한 일반적인 정보만 있다. 구체적으로, 정맥내, 복막내, 근육내, 동내(intracavital) 및 경피 적용이 언급된다. 모든 경우, αVβ3길항제는 αVβ5와 같은 다른 인테그린보다 αVβ3에 대한 선택성을 나타내는 것이 바람직하다.
WO 97/06791 A1은, αVβ5길항제가 또한 혈관형성을 저해하기 위해 사용될 수 있다는 것을 개시한다. US 5,766,591호에서 αVβ3에 대해 제안된 바와 유사하게, αVβ5길항제가 당뇨병성 망막증, 평형반 변성 및 신혈관 녹내장 환자를 치료하기 위하여 제안된다. 투여 경로에 대해서는, 정맥내, 안내, 활액내, 근육내, 경피 및 경구 적용이 특히 언급된다.
본 발명은 일반적으로 의료 분야에 관한 것으로, 특히 인테그린 수용체 αVβ3및/또는 αVβ5의 길항제를 사용하여 안질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 조성물이 서브테농 주입(sub Tenon's injection)을 통해 눈에 투여되는, 인테그린 수용체 αVβ3및/또는 αVβ5의 길항제를 사용하여 안질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
αVβ3및/또는 αVβ5인테그린 수용체의 저해제는, 특히 눈의 서브테농 간극(subTenon's space)에 저해제를 주입함으로써 눈의 혈관형성으로 인한 환자의 안질환을 예방 및 치료하기 위하여 사용될 수 있으므로, 우수한 내약성과 함께, 특히 유용한 약리학적 및 물리화학적 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, 환자 눈의 눈의 서브테농 간극에, 눈의 혈관형성을 저해하기에 충분한 치료적 유효량의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제를 포함하는 조성물을 주입하는 것을 포함하여 이루어지는, 눈의 혈관형성으로 인한 환자의 안질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
서브테농 간극에 주입(서브테농 주입)한다는 것은, 적당한 주입 장치를 사용하여 공막 및 테농낭(Tenon's capsule) 사이의 공간에 약제를 넣는다는 것을 의미한다. 서브테농 주입은 일반적으로 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Li HK et al., Ophthalmology, Vol. 107, No. 1,41-46(2000)]을 참조한다.
서브테농 주입은 다음의 방법을 사용하여 실시하는 것이 유리하다: (a) 일반적인 방식으로 눈을 수술준비하여(prepping) 천을 덮고(draping), (b) 눈에 리드 검경(lid speculum)을 위치시키고, (c) 결막 및 테농낭을 통해 노출(bare) 공막까지 상부 및 측면 직근 사이의 각막윤부(limbus) 중간의 후위에 절개부(ca. 1-2mm)를 만들고, (d) 겸자를 사용하여 절개부의 가장자리를 붙잡고, 노출 공막 및 결막과 테농낭 모두 사이의 공간의 절개부를 통해 주입 캐뉼라를 삽입하고, (e) 주사기내용물을 천천히 주입하고, 낭(capsule) 또는 결막 또는 옆의 혈관을 찢지 않도록 주의하면서 캐뉼라의 끝을 후위 및 측면으로 매우 천천히 전진시키고, (f) 캐뉼러를 퇴축시키기 직전에 면으로 끝을 씌운 애플리케이터를 주입 부위에 적용한 후, 눈알로부터 캐뉼라를 천천히 퇴축시켜 최종적으로 제거하고, 마지막으로, (g) 주입 부위에 항생물질을 적용한다.
치료적 유효량은, 서브테농 간극에 주입되는 경우에 눈 조직에 혈관형성을 측정가능하도록 저해하기에 충분한 저해제의 양이다. 일반적으로, 이것은 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가 약 0.5㎍ 내지 약 5mg의 양으로 사용되는 경우이다.
본 발명의 방법은 특히 당뇨병성 망막증, 평형반 변성, 근시 및 히스토플라즈마종을 예방 및/또는 치료하기 위하여 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 아미노산 서열 RGD를 포함하는 폴리펩타이드가 안질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제로서 사용된다. 상기된 바와 같이, RGD는 피브로넥틴 또는 비트로넥틴과 같은 인테그린의 천연 리간드에 있는 펩타이드 서열 Arg-Gly-Asp(아르기닌-글리신-아스파르트산)이다. 선형 또는 사이클릭 펩타이드를 포함하는 분해성 RGD는 인테그린과 이의 대응하는 천연 리간드와의 상호작용을 저해할 수 있다.
이후에 사용되는 아미노산 잔기의 약자는 다음 표에 나타낸다:
Ala A 알라닌
Arg R 아르기닌
Asp D 아스파르트산
D-homoPhe D-호모-페닐알라닌
D-Nal D-3-(2-나프틸)알라닌
D-Phe D-페닐알라닌
D-Phg D-페닐글리신
D-Trp D-트립토판
D-Tyr D-티로신
Gly G 글리신
4-Hal-Phe 4-할로-페닐알라닌
homoPhe 호모-페닐알라닌
Ile I 이소류신
Leu L 류신
Nal 3-(2-나프틸)알라닌
Nle 노르류신
Phe F 페닐알라닌
Phg 페닐글리신
Trp W 트립토판
Tyr Y 티로신
Val V 발린
화학식 I의 화합물:
사이클로-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)
(단, 상기 식에서,
D는 D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg 또는 4-Hal-Phe(D 또는 L형)이고, Hal은 F, Cl, Br, I이고,
E는 Val, Gly, Ala, Leu, Ile 또는 Nle이고,
A는 탄소수 1 내지 18의 알킬이고,
n은 0 또는 1이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 안질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 사용되는 αVβ3및/또는 αVβ5저해제로서 특히 바람직하다.
화학식 I에서, 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이 바람직하다.
화학식 I에 대응하되,
D가 D-Phe 이고,
E가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile 또는 Nle 인, 화학식 Ia로 나타낼 수 있는 보다 더 바람직한 폴리펩타이드가 본 발명의 방법의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제로 사용된다.
또한, 화학식 Ia에 속하는 화합물의 모든 생리학적으로 적합한 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
사이클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) 및 사이클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)이 상기 방법에서 활성 화합물로 가장 바람직하다.
화학식 I로 기재된 이 RGD-함유 펩타이드 및 앞서 구체적으로 언급된 펩타이드는 EP 0 770 622 A2 에 개시되어 있고, 이의 개시내용은 본 출원에 참조 병합되어 있다. 따라서, 화학식 I, 화학식 Ia 각각의 치환체의 의미는 EP 0 770 662 A2의 5면 24 내지 32행, 5면 33 내지 41행 각각에 개시되어 있는 화학식 Ia, 화학식 Ib 각각의 치환체에 대해 정의된 바와 같다.
폴리펩타이드가 없고 RGD 서열을 포함하지 않는 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린 수용체의 저해제는 또한, 눈의 서브테농 간극에 저해제를 주입함으로써 눈의 혈관형성으로 인한 환자의 안질환을 예방 및 치료하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 방법의 추가적인 바람직한 일실시형태에서, 안질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 사용되는 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR6, COOR10, SO2R6또는 SO2R10이고,
R3은 H, Hal, OA, NHR10, N(R10)2, -NH-아실, -O-아실, CN, NO2, OR10, SR10, R2또는 CONHR10이고,
R4는 H, =O, =S, C1-C6-알킬 또는 아실이고,
R5는, 일차 아미노기에 또한 통상적인 아미노 보호기가 제공되거나 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 NH2, H2N-C(=NH) 또는 H2N-(C=NH)-NH, 또는 R6이고,
R7, R8은 각각 상호 독립적으로 부재하거나 H이고,
R7및 R8은 함께 또한 결합을 이루고,
X, Y는 각각 상호 독립적으로 =N-, -N-, O, S, -CH2- 또는 =C-이되, 두 정의 X, Y 중 하나 이상이 =N-, -N-, O 또는 S이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, O, S, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2또는 CA=CA'이고,
R6는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
R9는 H, Hal, OA, NHA, NAA', NH아실, O아실, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar 또는 SO3H이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬이고,
R11은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
A, A'는 각각 상호 독립적으로 H, 또는 각각 탄소수 1 내지 15이고, 한개, 두개 또는 세개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있는, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-R9-치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고,
Ar는 비치환되거나 N, O 및/또는 S 원자수 0, 1, 2, 3 또는 4인, 일-, 이- 또는 삼-A- 및/또는 R9-치환된 일- 또는 이핵 방향족 고리계이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 방법에서, 화학식 II에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IIa 내지IIg로 나타낼 수 있는 특히 바람직한 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가 사용된다.
화학식 IIa에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R10은 H, A 또는 벤질이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IIb에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 R6이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R6는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
R10은 H, A 또는 벤질이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IIc에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R10은 H, 탄소수 1 내지 6인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
R11은 H이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IId에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 R6이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 =NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R6는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
R10은 H, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IIe에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 R6이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R6는 1H-이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2H-피라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-이미노-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1-A-1,5-디하이드로-이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일,
R10은 H, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IIf에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R10은 Ar이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
화학식 IIg에서,
R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
R3은 H이고,
R4는 H 또는 =O이고,
R5는 R6이고,
W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
Y는 NH 또는 O이고,
R6는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
R10은 Ar이고,
R11은 H이고,
A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
화학식 II 및 화학식 IIa 내지 IIg의 화합물이 DE 197 05 450 A1에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 모두 본 출원에 참조병합되어 있다. 따라서, 화학식 II, 화학식 IIa 내지 IIg 의 치환체 각각은 DE 197 05 450 A1의 2면 3행 내지 43행, 5면 58행 내지 7면 30행 각각에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia 내지 Ig 의 치환체 각각에 대해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 치환체에 대한 정의는 DE 197 05 450 A1의 4면 35행 내지 5면 56행에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에는, 보다 더 바람직한 이하의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제 중 하나가 사용된다:
(2S)-2-[(R)-캄포르-10-술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-(3-구아니디노프로필)-(2R)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;
(2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-[3,4-디하이드로-2-(2-구아니디노-2-옥소에틸)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일]프로피온산;
(2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노아세트-아미도메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;
(2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
(2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)-카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
(2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[2-(2-이미노-4-옥소이미다졸리딘-5-일)에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카르바모일에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)카바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
(2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카르바모일-에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산 및
(2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법의 보다 더 바람직한 일실시형태에서, 안질환의 예방 또는 치료를 위해 본 방법에 사용되는 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1은 CH2OR10, COOR10, CONHR10또는 CON(R12)2이고,
R2는 R10, CO-R10, CO-R6, COOR6, COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10또는 CON(R12)2이고,
R3은 H, Hal, NHR10, N(R12)2, NH-아실, -O-아실, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10또는 CON(R12)2이고,
R4는 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
R5는, 일차 아미노기에 또한 통상적인 아미노 보호기가 제공될 수 있거나 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10으로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 NH2, H2N-C(=NH) 또는 H2N-(C=NH)-NH, 또는 R6-NH-이고,
R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
R7, R8는 각각 상호 독립적으로 부재하거나 H이고,
R7및 R8는 함께 또한 결합을 이루고,
Z는 부재, O, S, NH, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2또는 CA=CA'이고,
R9는 H, Hal, OR11, NH2, NHR12, N(R12)2, NH아실, O아실, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R12또는 SO3H이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
R11은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R12는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
A는 H, 또는 비치환되거나 R9로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 한개, 두개 또는 세개의 메틸렌기가 또한 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,
Ar은, 비치환되거나 A 및/또는 R9로 일-, 이- 또는 삼치환되는, N, O 및/또는 S 원자수 0, 1, 2, 3 또는 4인 일- 또는 이핵 방향족 고리계이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 발명의 방법의 이 실시형태에서, 화학식 III에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IIIa 내지 IIIn으로 나타낼 수 있는 특히 바람직한 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가 사용된다.
화학식 IIIa에서,
R3은 H이고;
화학식 IIIb에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고;
화학식 IIIc에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고;
화학식 IIId에서,
m은 0이고;
화학식 IIIe에서,
m은 0이고,
R3은 H이고;
화학식 IIIf에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
m은 0이고;
화학식 IIIg에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
m은 0이고;
화학식 IIIh에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
A는 H 또는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,
Ar은 페닐 또는 나프틸이고,
m은 0이고;
화학식 IIIi에서,
R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
화학식 IIIj에서,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고;
m은 0이고,
R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고;
화학식 IIIk에서,
Z는 부재이고;
화학식 IIIl에서,
Z는 부재이고,
R3은 H이고;
화학식 IIIm에서,
Z는 부재이고,
R3은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고;
화학식 IIIn에서,
Z는 부재이고,
R3은 H이고,
R4은 H이고,
R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고;
A는 H 또는 탄소수 1 내지 6인 비치환된 알킬이고,
Ar은 페닐 또는 나프틸이고,
m은 0이다.
화학식 III 및 화학식 IIIa 내지 IIIn의 화합물이 WO 00/26212 A1에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 모두 본 출원에 참조병합되어 있다. 따라서, 화학식 III, 화학식 IIIa 내지 IIIn 의 치환체 각각은 WO 00/26212 A1의 1면 5행 내지 2면 31행, 13면 20행 내지 15면 6행 각각에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia 내지 In 의 치환체 각각에 대해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 치환체에 대한 정의는 WO 00/26212 A1의 8면 18행 내지 13면 10행에 기재되어 있다.
본 발명의 방법의 이 실시형태에는, 보다 더 바람직한 이하의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제 중 하나가 사용된다:
(2S)-3-[2-(3-아미노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산 및
(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산
또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
(2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산;
(2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법의 보다 더 바람직한 다른 일실시형태에서, 안질환의 예방 또는 치료를 위해 본 방법에 사용되는 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
A 및 B는 각각 상호 독립적으로 O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고,
X는 비치환되거나 R4또는 R5로 일치환된 탄소수 1 내지 2인 알킬렌이거나 직접적인 결합이고,
R1은 H, Z 또는 -(CH2)0-Ar이고,
R2는 H, R7또는 -C(O)Z이고,
R3은 NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR6)-NHR6, NR6-C(=NR9)-NHR6, -C(=NR9)-NHR6또는 Het1이고,
R4또는 R5는 각각 상호 독립적으로 H, 옥소, R7, -(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-R7, -C(O)-(CH2)o-Het, Het이고,
NHR6는 NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6또는 O-Het이고,
R6는 H, -C(O)R7, -C(O)-Ar, R7, COOR7, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R7또는 SO2-Het이고,
R7은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 10의 사이클로알킬이고,
R8은 Hal, NO2, CN, Z, -(CH2)o-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, N(R1)2, NH-C(O)R1, NHCOOR1또는 C(O)R1이고,
R9는 CN 또는 NO2이고,
Z는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Ar은 비치환되거나 R8로 치환된 아릴이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Het는, N 원자수 1 또는 2 및/또는 S 또는 O 원자수 1 또는 2를 가질 수 있고, 헤테로사이클릭 고리계가 R8로 일- 또는 이치환될 수 있는, 포화된, 부분적으로 완전히 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리계이고,
Het1는, 비치환되거나 Hal, R7, OR7, CN, NHZ 또는 NO2로 일- 또는 이치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 모노 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리계이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
o은 0, 1 또는 2이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다.
본 발명의 방법의 일실시형태에서, 화학식 IV에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IVa 내지 IVi로 나타낼 수 있는 특히 바람직한 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가 사용된다.
화학식 IVa에서,
X는 직접 결합이고,
;
화학식 IVb에서,
X는 직접 결합이고,
R2는 H이고,
R5는 H이고,
R4는 Ar이고,
;
화학식 IVc에서,
X는 직접 결합이고,
R5는 H이고,
R4는 Ar 또는 Het이고;
화학식 IVd에서,
X는 직접 결합이고,
R5는 H이고,
B는 O이고,
A는 NH이고,
n은 0이고,
m은 3 또는 4이고,
R3는 Het이고,
R4는 Ar이고,
;
화학식 IVe에서,
X는 직접 결합이고,
R5는 H이고,
B는 O이고,
A는 NH이고,
n은 0이고,
m은 3 또는 4이고,
R3는 Het이고,
;
화학식 IVf에서,
X는 비치환되거나 Ar로 치환된 메틸렌이고,
R2는 H이고,
R5는 H 또는 Ar이고,
R4는 옥소이고,
;
화학식 IVg에서,
X는 메틸렌이고,
;
화학식 IVh에서,
X는 메틸렌이고,
R4는 H 또는 Ar이고,
R5는 H 또는 Ar이고,
R2는 H이고;
화학식 IVi에서,
X는 메틸렌이고,
R4는 H 또는 Ar이고,
R5는 H 또는 Ar이고,
B는 O이고,
A는 NH이고,
n은 0이고,
m은 3 또는 4이고,
R3는 Het이고,
R2는 H이다.
.
본 발명의 방법에 사용되는, 화학식 IV에 따른 보다 더 바람직한 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 다음과 같다:
3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산;
3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산 또는
3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산과,
이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
본 발명의 방법에 사용되는 화학식 IV에 따른 가장 바람직한 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 다음과 같다.
3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 또는
3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산.
이 화합물과 화학식 IV 및 화학식 IVa 내지 IVi의 화합물이 공동계류중인 독일 특허 출원 100 06 139.7호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 모두 본 출원에 참조병합되어 있다. 따라서, 화학식 IV, 화학식 IVa 내지 IVi의 치환체 각각은 독일 특허 출원 100 06 139.7호의 1면 3행 내지 2면 13행, 17면 4행 내지 20면 9행 각각에 개시되어 있는 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia 내지 Ii 의 치환체 각각에 대해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 치환체에 대한 정의는 독일 특허 출원 100 06 139.7호의 9면 6행 내지 16면 28행에 기재되어 있다.
안질환의 치료 방법에 사용하기 위한 앞서 기재한 바와 같은 화합물의 상세한 적합성은 몇가지 대표적인 화합물에 대해 실험적으로 확인되었다.
본 발명의 다른 목적은, 눈의 혈관형성을 저해하기에 충분한 치료적 유효량의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제를 포함하는 조성물을 환자의 눈의 서브테농 간극에 주입하는 것을 포함하여 이루어지는, 혈관형성으로 인한 환자의 안질환의 예방 및 치료를 위한 방법에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.
눈의 서브테농 간극에 화합물을 투여하기 위하여 사용되는 조성물은, 서브테농 간극에 주입하기 적합한 작은 직경을 갖는 캐뉼라를 통해 주입함으로써 서브테농 간극에 적용하기에 적합한 임의의 형태가 될 수 있다. 주입 적용 형태의 예로는 용액제, 현탁액 또는 콜로이드 현탁액이 있다.
서브테농 간극에 주입하기 적합한 조성물은, 본 명세서에서 활성 성분으로서 용해 또는 분산되는 본 명세서에 기재된 적절한 약제와 함께, 생리학적으로 내약성인 담체를 포함한다. 본 명세서에 기재된, "약제학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 바람직하지 않은 생리학적 작용 없이 포유동물의 서브테농 간극에 투여될 수 있는 물질을 나타내는 조성물, 담체, 희석제 및 시약을 의미한다. 본 명세서에서용해 또는 분산된 활성 성분을 포함하는 주입가능한 약리학적 조성물 제제는 이 기술분야에 주지되어 있으며, 조성물에 기초하여 제한될 필요가 없다. 제제는 또한 에멀젼화될 수 있다. 활성 성분은, 약제학적으로 허용가능하고 활성성분과 상용성인 부형제와 함께, 본 명세서에 기재된 치료 방법에 사용하기 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적당한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 솔비톨, 글리세롤 등 및 이의 조합물이다. 또한, 필요시, 조성물은 활성 성분의 유효성을 증진시키는 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등과 같은 보조 물질을 소량 포함할 수 있다. 조성물은 또한 히알루론산과 같은 점도 증진제를 포함할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 본 명세서에 기재된 성분의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성되는 산 부가염을 포함한다. 유리 카르복실기와 함께 형성되는 염은 또한, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철(ferric hydroxide)과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래할 수 있다. HCl 염이 특히 바람직하다.
생리학적으로 내약성인 담체는 이 기술분야에서 주지되어 있다. 액상 담체의 예로는, 활성 성분 및 물 이외에 어떤 물질도 포함하지 않거나, 또는 인산-완충 식염수와 같은, 생리학적 pH 값의 인산나트륨 등의 완충물, 생리식염수 또는 이 모두를 포함하는 멸균 수용액이 있다. 또한, 수성 담체는 하나 이상의 완충염과, 염화나트륨, 염화칼륨, 솔비톨 및 다른 용질과 같은 염을 포함할 수 있다.
적용 형태에 따라, 활성 성분은 즉시 또는 지속 방출 방식으로 방출된다. 지속 방출 조성물이 주입 빈도가 줄어들 수 있으므로 바람직하다.
지속 방출 동역학을 얻기 위해 나노입자 중으로 활성 성분을 포매시키거나 캡슐화할 수 있다. 나노입자는 분말, 첨가된 부형제를 갖는 분말 혼합물 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 나노입자의 콜로이드 현탁액은 직경이 작은 캐뉼라를 통해 쉽게 투여될 수 있으므로 바람직하다.
나노입자는 약 5nm 내지 약 1000nm의 직경을 갖는 입자이다. 이후 사용되는 "나노입자"라는 용어는, "나노스피어(nanospheres)"로도 알려져 있는, 활성 화합물이 안에 분산되어 있는 중합체 매트릭스에 의해 형성되는 입자를 나타내며, "나노캡슐"로도 알려져 있는, 중합체 막에 의해 둘러싸여 있는 활성 성분을 포함하는 코어로 구성되는 나노입자를 또한 나타낸다. 눈의 서브테농 간극에 투여하기 위하여, 나노입자는 약 50nm 내지 약 500nm, 특히 약 100nm 내지 약 200nm의 직경을 갖는 것이 바람직하다.
나노입자는 원위치에서 분산된 단량체의 중합에 의해, 또는 예비형성된 중합체를 사용하여 제조할 수 있다. 원위치에서 제조된 중합체는 생분해성이 아니거나 및/또는 독물학상 심각한 부산물을 포함하는 경우가 많으므로, 예비형성된 중합체로부터의 나노입자가 바람직하다. 예비형성된 중합체로부터의 나노입자는 다른 기술을 사용하여, 즉 에멀젼 증발, 용매 치환(displacement), 염석(salting-out)을 사용하고 에멀젼 확산(emulsification diffusion)을 사용하여 제조할 수 있다.
에멀젼 증발은 예비형성된 중합체로부터 나노입자를 제조하기 위한 고전적인기술이다. 이 기술에 따르면, 중합체 및 활성 화합물이 물과 혼합될 수 없는 유기 용매 중에 용해되어 수용액 상태로 에멀젼화된다. 이어서, 미완성의 에멀젼을 초음파 장치와 같은 고-에너지원에 노출시키거나, 고압 균질화기 또는 마이크로플루이다이저(microfluidizers)에 통과시켜, 입자 크기를 감소시킨다. 이어서, 유기 용매를 열 및/또는 진공으로 제거하여, 직경 약 100nm 내지 약 300nm의 나노입자를 형성시킨다. 일반적으로, 염화메틸렌 및 클로로포름이 수 불용성, 우수한 가용화 특성, 에멀젼화의 용이성 및 높은 휘발성 때문에 유기 용매로서 사용된다. 그러나, 이들 용매는 이의 생리학적 내약성의 견지에서 위험하다. 또한, 입자 크기를 감소시키기 위해 필요한 높은 전단력(shear force) 때문에 중합체 및/또는 활성 화합물을 손상시킬 수 있다.
용매 치환 공정은 우선 EP 0274 961 A1에 기재되어 있다. 이 공정에서, 활성 화합물 및 중합체는 물과 모든 비율로 혼합될 수 있는 유기 용매 중에 용해된다. 이 용액은 부드러운 교반 하에서 안정화제를 포함하는 수용액 내에 도입되어, 나노입자가 자발적으로 형성된다. 적당한 유기 용매 및 안정화제의 예는 각각 아세톤 또는 에탄올, 폴리비닐 알콜이다. 염소화된 용매 및 전단 변형력(shear stress)을 피하는 것이 유리할 수 있다. 나노입자의 형성 메카니즘은 용매 치환 동안에 발생하는 계면 교류(interfacial turbulence)로 설명되었다(Fessi H. et al., Int. J. Pharm.55(1989) R1-R4). 최근에, 활성 화합물 및 중합체를 포함하는 유기 용매가 교반 없이 수용액에 도입되는 용매 치환 기술이 WO 97/03657 A1에 개시되었다.
염석 기술은 우선 WO 88/08011 A1에 기재되었다. 이 기술에서, 수용성 유기 용매(특히 아세톤) 중의 수-불용성 중합체 및 활성 화합물의 용액은, 콜로이드 안정화제 및 염석제(salting-out agent)를 포함하는 농축된 수성 점성 용액 또는 겔과 함께 혼합된다. 얻어지는 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀젼에, 수성 상으로 확산되고, 유기 용매의 수성 상으로의 신속한 확산이 유도되기에 충분한 양의 물이 첨가되어, 계면 교류 및 나노입자의 형성이 유도된다. 이어서, 나노입자의 현탁액 내에 남아있는 유기 용매 및 염석제를 물로 반복 세척하여 제거한다. 이와 달리, 용매 및 염석제를 횡류 여과(cross-flow filtration)를 통해 제거할 수 있다.
에멀젼-확산 공정에서, 중합체는 물-포화된 일부 수용성인 유기 용매 중에 용해된다. 이 용액은 안정화제를 포함하는 수용액과 혼합되어 오일-인-워터 에멀젼이 된다. 이 에멀젼에 물이 첨가되어 용매가 수성 외부 상으로 확산되고, 나노입자가 형성된다. 입자 형성동안, 각 에멀젼 드롭렛(droplet)은 몇개의 나노입자가 된다. 이 현상은 계면 교류로 인한 대류(convection) 효과로 완전히 설명될 수 없으므로, 미완성 에멀젼의 드롭렛으로부터의 유기 용매의 확산으로 인해 활성 화합물 및 중합체 상 분자가 수성 상으로 운반되어 과포화된 국부 영역이 되고, 이로부터 중합체가 나노입자 형태로 응집되는 것이 제안되었다(Quintanar-Guerrero D. et al. Colloid. Polym. Sci.275(1997) 640-647). 유리하게, 프로필렌 카르보네이트 또는 에틸 아테세이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 유기 용매로 사용할 수 있다.
상기 방법으로, 다양한 형태의 중합체를 사용하여 나노입자를 형성시킬 수있다. 눈의 서브테농 간극에 조성물을 주입하는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 사용하기 위하여, 생체적합성 중합체로 만든 나노입자가 바람직하다. "생체적합성"이라는 용어는, 생물학적 환경에 도입 후, 생물학적 환경에 심각한 영향을 미치지 않는 물질을 의미한다. 생체적합성 중합체에서, 생분해성이기도 한 중합체가 특히 바람직하다. "생분해성"이라는 용어는, 생물학적 환경에 도입 후, 연속적으로 제거될 수 있는 소형 분자로 효소적으로 또는 화학적으로 분해되는 물질을 의미한다.
생분해성 중합체는 당업자에게 주지되어 있다. 예로는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 락트산 및 글리콜산의 공중합체(PLGA), 락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산 및 폴리(오르도)에스테르와 같은 하이드록시카르복실산 유래의 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 알기네이트와 같은 천연 중합체 및 덱스트란 및 셀룰로오스를 포함하는 다당류, 콜라겐 및 알부민이 있다.
리포좀은 또한 쉽게 주입할 수 있는 약물 전달계이다. 따라서, 본 발명의 방법에서, 활성 화합물은 또한 리포좀 전달계의 형태로 눈의 서브테농 간극에 투여될 수 있다. 리포좀은 당업자에게 주지되어 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 포스파티딜콜린의 스테아릴아민과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 본발명의 방법에 사용가능한 리포좀은, 소형 단일층(unilamellar) 베지클, 대형 단일층 베지클 및 다층(multilamellar) 베지클을 포함하되 이에 제한되지 않는 모든 형태의 리포좀을 포함한다.

Claims (46)

  1. 환자 눈의 서브테농 간극에, 눈의 혈관형성을 저해하기에 충분한 치료적 유효량의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제를 포함하는 조성물을 주입하는 것을 포함하여 이루어지는, 눈의 혈관형성으로 인한 환자의 안질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 RGD-함유 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 폴리펩타이드가 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    사이클로-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)
    (단, 상기 식에서,
    D는 D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homoPhe, homoPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg 또는 4-Hal-Phe(D 또는 L형)이고,
    E는 Val, Gly, Ala, Leu, Ile 또는 Nle이고,
    A는 탄소수 1 내지 18의 알킬이고,
    n은 0 또는 1이다)
    및 또한 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 폴리펩타이드는 화학식 I에 대응하되,
    D가 D-Phe이고,
    E가 Gly, Ala, Val, Leu, Ile 또는 Nle인, 화학식 Ia로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 폴리펩타이드는 사이클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 폴리펩타이드는 사이클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2항에 있어서,
    상기 약제학적으로 유효한 양은 약 0.5㎍ 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2항에 있어서,
    상기 안질환은 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2항에 있어서,
    상기 안질환은 평형반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 안질환은 근시인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2항에 있어서,
    상기 안질환은 안구 히스토플라스마종인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R1은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR6, COOR10, SO2R6또는 SO2R10이고,
    R3은 H, Hal, OA, NHR10, N(R10)2, -NH-아실, -O-아실, CN, NO2, OR10, SR10, R2또는 CONHR10이고,
    R4는 H, =O, =S, C1-C6-알킬 또는 아실이고,
    R5는, 일차 아미노기에 또한 통상적인 아미노 보호기가 제공되거나 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 NH2, H2N-C(=NH) 또는 H2N-(C=NH)-NH), 또는 R6이고,
    R7, R8은 각각 상호 독립적으로 부재하거나 H이고,
    R7및 R8은 함께 또한 결합을 이루고,
    X, Y는 각각 상호 독립적으로 =N-, -N-, O, S, -CH2- 또는 =C-이되, 두 정의 X, Y 중 하나 이상이 =N-, -N-, O 또는 S이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, O, S, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2또는 CA=CA'이고,
    R6는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    R9는 H, Hal, OA, NHA, NAA', NH아실, O아실, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar 또는 SO3H이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬이고,
    R11은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    A, A'는 각각 상호 독립적으로 H, 또는 각각 탄소수 1 내지 15이고, 한개, 두개 또는 세개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있는, 비치환되거나 일-, 이- 또는 삼-R9-치환된 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    Ar는 비치환되거나 N, O 및/또는 S 원자수 0, 1, 2, 3 또는 4인, 일-, 이-또는 삼-A- 및/또는 R9-치환된 일- 또는 이핵 방향족 고리계이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
    또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 II에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IIa 내지 IIg의 화합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IIa에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R10은 H, A 또는 벤질이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IIb에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 R6이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R6는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A,OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    R10은 H, A 또는 벤질이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IIc에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R10은 H, 탄소수 1 내지 6인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
    R11은 H이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IId에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 R6이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 =NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R6는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    R10은 H, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IIe에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 R6이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R6는 1H-이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 2H-피라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-이미노-이미다졸리딘-4-온-5-일, 1-A-1,5-디하이드로-이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일,
    R10은 H, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 캄포르-10-일 또는 벤질이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IIf에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 H2N-C(=NH) 또는 H2N-C(=NH)-NH이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R10은 Ar이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    화학식 IIg에서,
    R1은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R2는 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H 또는 =O이고,
    R5는 R6이고,
    W, Z는 각각 상호 독립적으로 부재, C(=O), NH, CONH 또는 NHCO이고,
    X는 -NH-, O 또는 -CH2-이고,
    Y는 NH 또는 O이고,
    R6는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4이고, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    R10은 Ar이고,
    R11은 H이고,
    A는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 사이클로알킬이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가
    (2S)-2-[(R)-캄포르-10-술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-(3-구아니디노-프로필)-(2R)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
    (2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;
    (2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-[3,4-디하이드로-2-(2-구아니디노-2-옥소에틸)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일]프로피온산;
    (2S)-2-벤질옥시카르복사미도-3-(2-구아니디노아세트-아미도메틸-1,4-벤조디옥산-6-일)프로피온산;
    (2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
    (2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)-카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
    (2S)-2-3차-부틸옥시카르복사미도-3-{3,4-디하이드로-2-[2-(2-이미노-4-옥소이미다졸리딘-5-일)에틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
    (2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카르바모일에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산;
    (2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)카바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제가
    (2S)-2-(2,2-디메틸프로필옥시카르복사미도)-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-이미다졸일)카르바모일-에틸]-(2S)-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산 또는
    (2S)-2-[(R)-캄포르술폰아미도]-3-{3,4-디하이드로-2-[N-(2-벤즈이미다졸일)카르바모일메틸]-2H-1,4-벤족사진-3-온-6-일}프로피온산인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서,
    상기 양은 약 0.5㎍ 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12항에 있어서,
    상기 안질환은 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12항에 있어서,
    상기 안질환은 평형반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 12항에 있어서,
    상기 안질환은 근시인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 12항에 있어서,
    상기 안질환은 안구 히스토플라스마증인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    R1은 CH2OR10, COOR10, CONHR10또는 CON(R12)2이고,
    R2는 R10, CO-R10, CO-R6, COOR6, COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, CON(R6)2,CONHR10또는 CON(R12)2이고,
    R3은 H, Hal, NHR10, N(R12)2, NH-아실, -O-아실, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10또는 CON(R12)2이고,
    R4는 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
    R5는, 일차 아미노기에 또한 통상적인 아미노 보호기가 제공될 수 있거나 R10, CO-R10, COOR10또는 SO2R10으로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 NH2, H2N-C(=NH) 또는 H2N-(C=NH)-NH, 또는 R6-NH-이고,
    R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 =O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    R7, R8는 각각 상호 독립적으로 부재하거나 H이고,
    R7및 R8는 함께 또한 결합을 이루고,
    Z는 부재, O, S, NH, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2또는 CA=CA'이고,
    R9는 H, Hal, OR11, NH2, NHR12, N(R12)2, NH아실, O아실, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R12또는 SO3H이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
    R11은 H 또는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    R12는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    A는 H, 또는 비치환되거나 R9로 일-, 이- 또는 삼치환되고, 한개, 두개 또는 세개의 메틸렌기가 또한 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,
    Ar은, 비치환되거나 A 및/또는 R9로 일-, 이- 또는 삼치환되는, N, O 및/또는 S 원자수 0, 1, 2, 3 또는 4인 일- 또는 이핵 방향족 고리계이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m, n은 각각 상호 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 III에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IIIa 내지 IIIn의 화합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IIIa에서,
    R3은 H이고;
    화학식 IIIb에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고;
    화학식 IIIc에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고;
    화학식 IIId에서,
    m은 0이고;
    화학식 IIIe에서,
    m은 0이고,
    R3은 H이고;
    화학식 IIIf에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    m은 0이고;
    화학식 IIIg에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
    m은 0이고;
    화학식 IIIh에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
    A는 H 또는 비치환된 탄소수 1 내지 15인 알킬 또는 탄소수 3 내지 15인 사이클로알킬이고,
    Ar은 페닐 또는 나프틸이고,
    m은 0이고;
    화학식 IIIi에서,
    R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고,
    화학식 IIIj에서,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고;
    m은 0이고,
    R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고;
    화학식 IIIk에서,
    Z는 부재이고;
    화학식 IIIl에서,
    Z는 부재이고,
    R3은 H이고;
    화학식 IIIm에서,
    Z는 부재이고,
    R3은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고;
    화학식 IIIn에서,
    Z는 부재이고,
    R3은 H이고,
    R4은 H이고,
    R2는 COOR10또는 SO2R10이고,
    R10은 H, A, Ar 또는 탄소수 7 내지 14인 아르알킬렌이고,
    R6는, 비치환되거나 Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH 또는 O로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵 헤테로사이클이고;
    A는 H 또는 탄소수 1 내지 6인 비치환된 알킬이고,
    Ar은 페닐 또는 나프틸이고,
    m은 0이다.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는
    (2S)-3-[2-(3-아미노프로필)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)-프로피온산;
    (2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
    (2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소크로만-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
    (2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
    (2S)-3-{2-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,2-디메틸프로폭시카르복사미도)프로피온산;
    (2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산 및
    (2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는
    (2S)-3-{2-[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-부틸술폰아미도프로피온산 및
    (2S)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}-2-(2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도프로피온산으로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 21항에 있어서,
    상기 양은 약 0.5㎍ 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 21항에 있어서,
    상기 안질환은 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 21항에 있어서,
    상기 안질환은 평형반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 21항에 있어서,
    상기 안질환은 근시인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 21항에 있어서,
    상기 안질환은 안구 히스토플라스마종인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서,
    A 및 B는 각각 상호 독립적으로 O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고,
    X는 비치환되거나 R4또는 R5로 일치환된 탄소수 1 내지 2인 알킬렌이거나직접적인 결합이고,
    R1은 H, Z 또는 -(CH2)0-Ar이고,
    R2는 H, R7또는 -C(O)Z이고,
    R3은 NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR6)-NHR6, NR6-C(=NR9)-NHR6, -C(=NR9)-NHR6또는 Het1이고,
    R4또는 R5는 각각 상호 독립적으로 H, 옥소, R7, -(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-R7, -C(O)-(CH2)o-Het, Het이고,
    NHR6는 NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6또는 O-Het이고,
    R6는 H, -C(O)R7, -C(O)-Ar, R7, COOR7, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R7또는 SO2-Het이고,
    R7은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 1 내지 10의 사이클로알킬이고,
    R8은 Hal, NO2, CN, Z, -(CH2)o-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, N(R1)2, NH-C(O)R1, NHCOOR1또는 C(O)R1이고,
    R9는 CN 또는 NO2이고,
    Z는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 R8로 치환된 아릴이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    Het는, N 원자수 1 또는 2 및/또는 S 또는 O 원자수 1 또는 2를 가질 수 있고, 헤테로사이클릭 고리계가 R8로 일- 또는 이치환될 수 있는, 포화된, 부분적으로 완전히 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리계이고,
    Het1는, 비치환되거나 Hal, R7, OR7, CN, NHZ 또는 NO2로 일- 또는 이치환될 수 있는, N 원자수 1 내지 4인 모노 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리계이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    o은 0, 1 또는 2이다)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는 화학식 IV에 대응하되 다음과 같은, 화학식 IVa 내지 IVi의 화합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IVa에서,
    X는 직접 결합이고,
    [화학식 IVa]
    ;
    화학식 IVb에서,
    X는 직접 결합이고,
    R2는 H이고,
    R5는 H이고,
    R4는 Ar이고,
    [화학식 IVb]
    ;
    화학식 IVc에서,
    X는 직접 결합이고,
    R5는 H이고,
    R4는 Ar 또는 Het이고;
    화학식 IVd에서,
    X는 직접 결합이고,
    R5는 H이고,
    B는 O이고,
    A는 NH이고,
    n은 0이고,
    m은 3 또는 4이고,
    R3는 Het이고,
    R4는 Ar이고,
    [화학식 IVd]
    ;
    화학식 IVe에서,
    X는 직접 결합이고,
    R5는 H이고,
    B는 O이고,
    A는 NH이고,
    n은 0이고,
    m은 3 또는 4이고,
    R3는 Het이고,
    [화학식 IVe]
    ;
    화학식 IVf에서,
    X는 비치환되거나 Ar로 치환된 메틸렌이고,
    R2는 H이고,
    R5는 H 또는 Ar이고,
    R4는 옥소이고,
    [화학식 IVf]
    ;
    화학식 IVg에서,
    X는 메틸렌이고,
    [화학식 IVg]
    ;
    화학식 IVh에서,
    X는 메틸렌이고,
    R4는 H 또는 Ar이고,
    R5는 H 또는 Ar이고,
    R2는 H이고;
    화학식 IVi에서,
    X는 메틸렌이고,
    R4는 H 또는 Ar이고,
    R5는 H 또는 Ar이고,
    B는 O이고,
    A는 NH이고,
    n은 0이고,
    m은 3 또는 4이고,
    R3는 Het이고,
    R2는 H이다.
    [화학식 IVi]
    .
  32. 제 30항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는
    3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)-부톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일-아미도카르복시메톡시)-인돌-3-일}-프로피온산 또는
    3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산과,
    이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항에 있어서,
    상기 αVβ3및/또는 αVβ5저해제는
    3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산 또는
    3-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-3-{6-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)에톡시]-1H-인돌-3-일}-프로피온산인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 30항에 있어서,
    상기 양은 약 0.5㎍ 내지 5mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 30항에 있어서,
    상기 안질환은 당뇨병성 망막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 30항에 있어서,
    상기 안질환은 평형반 변성인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 30항에 있어서,
    상기 안질환은 근시인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 30항에 있어서,
    상기 안질환은 안구 히스토플라스마종인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 환자 눈의 서브테농 간극에, 눈의 혈관형성을 저해하기에 충분한 치료적 유효량의 αVβ3및/또는 αVβ5저해제를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 주입하는 것을 포함하여 이루어지는, 눈의 혈관형성으로 인한 환자의 안질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  40. 제 39항에 있어서,
    상기 나노입자는 생체적합성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서,
    상기 나노입자는 생분해성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서,
    상기 중합체는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리카프로락톤(PCL), 락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA), 락트산 및 카프로락톤의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리(오르소)에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 또는 폴리시아노아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 39항에 있어서,
    상기 조성물은, 나노입자가 분산됨으로써 콜로이드 현탁액을 형성하는 액상 매질을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 39항에 있어서,
    상기 나노입자는 약 10nm 내지 약 500nm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 39항에 있어서,
    상기 나노입자는 약 100nm 내지 약 200nm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 39항에 있어서,
    상기 나노입자는 용매 치환으로 제조되 것임을 특징으로 하는 방법.
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