JPH09132593A - 環状接着阻害剤 - Google Patents
環状接着阻害剤Info
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- JPH09132593A JPH09132593A JP8263725A JP26372596A JPH09132593A JP H09132593 A JPH09132593 A JP H09132593A JP 8263725 A JP8263725 A JP 8263725A JP 26372596 A JP26372596 A JP 26372596A JP H09132593 A JPH09132593 A JP H09132593A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 インテグリン阻害剤として作用し、特に循
環、血管新生障害、微生物感染の予防および治療、およ
び腫瘍治療に有用な新規化合物を提供する。 【解決手段】 新規化合物は、下記式Ｉ： シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＤ−ｎＥ） Ｉ ［式中、ＤおよびＥは、各々相互に独立して、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐなどであり、Ｒ
は、アルキルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、Ａｃは、アルカノイル、アロイルまたはアル
アルカノイルであり、ｎは、無置換を表わすか、アルフ
ァーアミノ官能基にアルキル基Ｒ、ベンジルまたはアル
アルキル基である］で示される環状ペプチド、但し少な
くとも一つのアミノ酸残基が置換基ｎを有し且つ光学活
性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場
合、Ｄ型およびＬ型がいずれも含まれ、およびそれらの
生理学的に許容される塩。
環、血管新生障害、微生物感染の予防および治療、およ
び腫瘍治療に有用な新規化合物を提供する。 【解決手段】 新規化合物は、下記式Ｉ： シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＤ−ｎＥ） Ｉ ［式中、ＤおよびＥは、各々相互に独立して、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐなどであり、Ｒ
は、アルキルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉであり、Ａｃは、アルカノイル、アロイルまたはアル
アルカノイルであり、ｎは、無置換を表わすか、アルフ
ァーアミノ官能基にアルキル基Ｒ、ベンジルまたはアル
アルキル基である］で示される環状ペプチド、但し少な
くとも一つのアミノ酸残基が置換基ｎを有し且つ光学活
性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場
合、Ｄ型およびＬ型がいずれも含まれ、およびそれらの
生理学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、有用な性質を有す
る新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法および該化合物を含む薬剤に関する。
る新規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合
物、その製造方法および該化合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】類似した化合物、しかしＮ−アルキル化
されていないものが、例えばEP 0 406428およびFEBS Le
tt.291,50-54(1991)から公知である。
されていないものが、例えばEP 0 406428およびFEBS Le
tt.291,50-54(1991)から公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
として有用な新規化合物、インテグリン阻害剤として作
用し、特に循環、脈管形成障害、微生物感染の予防およ
び治療、および腫瘍治療に有用な新規化合物を提供する
ことにある。
として有用な新規化合物、インテグリン阻害剤として作
用し、特に循環、脈管形成障害、微生物感染の予防およ
び治療、および腫瘍治療に有用な新規化合物を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明により
達成された。本発明の新規化合物は、式Ｉ： シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＤ−ｎＥ） Ｉ ［式中、ＤおよびＥは、各々相互に独立して、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（Ｏ
Ｒ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ
（ＡｃＮＨ2）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａ
ｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈ
ｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌで
あり、これらアミノ酸残基が誘導体にされていてもよ
く、Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａｃ
は、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜
１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の
炭素原子を有するアルアルカノイルであり、ｎは、無置
換を表わすか、または相当するアミノ酸残基のアルファ
ーアミノ官能基にアルキル基Ｒ、ベンジルまたは７〜１
８個の炭素原子を有するアルアルキル基である］で示さ
れる環状ペプチド、但し少なくとも一つのアミノ酸残基
が置換基ｎを有し且つ光学活性アミノ酸およびアミノ酸
誘導体の残基が含まれる場合、Ｄ型およびＬ型がいずれ
も含まれ、およびそれらの生理学的に許容される塩。
達成された。本発明の新規化合物は、式Ｉ： シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＤ−ｎＥ） Ｉ ［式中、ＤおよびＥは、各々相互に独立して、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（Ｏ
Ｒ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ
（ＡｃＮＨ2）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａ
ｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈ
ｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌで
あり、これらアミノ酸残基が誘導体にされていてもよ
く、Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａｃ
は、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜
１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の
炭素原子を有するアルアルカノイルであり、ｎは、無置
換を表わすか、または相当するアミノ酸残基のアルファ
ーアミノ官能基にアルキル基Ｒ、ベンジルまたは７〜１
８個の炭素原子を有するアルアルキル基である］で示さ
れる環状ペプチド、但し少なくとも一つのアミノ酸残基
が置換基ｎを有し且つ光学活性アミノ酸およびアミノ酸
誘導体の残基が含まれる場合、Ｄ型およびＬ型がいずれ
も含まれ、およびそれらの生理学的に許容される塩。
【０００５】驚くべきことに、式Ｉの化合物およびそれ
らの塩は非常に有用な性質を有することが発見された。
特に、それらはインテグリン阻害剤として作用し、この
場合それらは、特にリガンドとβ3−またはβ5−インテ
グリン受容体との相互作用を阻害する。化合物は、イン
テグリンαvβ3、αVβ5およびαIIbβ3の場合において
特に活性であり、αVβ1−、αVβ6−およびαVβ8−受
容体に関してもそうである。これらの作用は、例えばJ.
W.Smith等によりJ.Biol.Chem.265,12267-12271(1990)に
記載されている方法に従って示される。加えて、抗炎症
効果がある。
らの塩は非常に有用な性質を有することが発見された。
特に、それらはインテグリン阻害剤として作用し、この
場合それらは、特にリガンドとβ3−またはβ5−インテ
グリン受容体との相互作用を阻害する。化合物は、イン
テグリンαvβ3、αVβ5およびαIIbβ3の場合において
特に活性であり、αVβ1−、αVβ6−およびαVβ8−受
容体に関してもそうである。これらの作用は、例えばJ.
W.Smith等によりJ.Biol.Chem.265,12267-12271(1990)に
記載されている方法に従って示される。加えて、抗炎症
効果がある。
【０００６】脈管系インテグリンと細胞外マトリックス
タンパクとの相互作用に対する脈管形成の発達の依存性
が、P.C.Brooks、 R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによりSc
ience 264,569-71(1994)に記載されている。
タンパクとの相互作用に対する脈管形成の発達の依存性
が、P.C.Brooks、 R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによりSc
ience 264,569-71(1994)に記載されている。
【０００７】環状ペプチドによるこの相互作用を阻害す
る可能性および脈管形成血管細胞のアポトシス（プログ
ラムされた細胞死）の相ともなう開始が、P.C. Brooks、
A.M.Montgomery、 M.Rosenfeld、 R.A.Reisfeld、T.-Hu、
G.KlierおよびD.A.ChereshによりCell 79,1157-64(199
4)に記載されている。
る可能性および脈管形成血管細胞のアポトシス（プログ
ラムされた細胞死）の相ともなう開始が、P.C. Brooks、
A.M.Montgomery、 M.Rosenfeld、 R.A.Reisfeld、T.-Hu、
G.KlierおよびD.A.ChereshによりCell 79,1157-64(199
4)に記載されている。
【０００８】インテグリン受容体とリガンド、例えばフ
ィブリノゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ）へのフィブリノゲンの相互作用を阻止する式Ｉの化
合物は、転移による腫瘍細胞の増殖を防ぐＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗物質として作用する。こらは以下の観察に
よって示される。即ち、
ィブリノゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ）へのフィブリノゲンの相互作用を阻止する式Ｉの化
合物は、転移による腫瘍細胞の増殖を防ぐＧＰＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗物質として作用する。こらは以下の観察に
よって示される。即ち、
【０００９】これら化合物は、インテグリンに対するメ
タロプロテイナーゼの結合を阻害し、従って細胞がプロ
テイナーゼの酵素活性を使えないようにする。これは、
例えば、環状ＲＧＤペプチドによるマトリックスメタロ
プロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）からヴィトロネクチ
ン受容体ａVβ3への結合の阻害が、P.C.Brooks等により
Cell 85,683-693(1996)に記載されている。
タロプロテイナーゼの結合を阻害し、従って細胞がプロ
テイナーゼの酵素活性を使えないようにする。これは、
例えば、環状ＲＧＤペプチドによるマトリックスメタロ
プロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）からヴィトロネクチ
ン受容体ａVβ3への結合の阻害が、P.C.Brooks等により
Cell 85,683-693(1996)に記載されている。
【００１０】局所の腫瘍から血管系へ腫瘍細胞の広がり
は、腫瘍細胞と血液血小板の相互作用による微小凝集体
（微小血栓）の形成を通じて起こる。腫瘍細胞は、微小
凝集体中でもたらされる保護にかくまわれて、免疫系の
細胞によって認識されない。
は、腫瘍細胞と血液血小板の相互作用による微小凝集体
（微小血栓）の形成を通じて起こる。腫瘍細胞は、微小
凝集体中でもたらされる保護にかくまわれて、免疫系の
細胞によって認識されない。
【００１１】微小凝集体は、血管壁に止まり、腫瘍細胞
の組織への侵入を促進する。微小血栓の形成は、活性化
された血液血小板上のフィブリノゲン受容体に対するフ
ィブリノゲンの結合が介在しているので、ＧＰＩＩａ／
ＩＩＩｂ拮抗物質が転移の効果的な阻害剤と考えられ
る。
の組織への侵入を促進する。微小血栓の形成は、活性化
された血液血小板上のフィブリノゲン受容体に対するフ
ィブリノゲンの結合が介在しているので、ＧＰＩＩａ／
ＩＩＩｂ拮抗物質が転移の効果的な阻害剤と考えられ
る。
【００１２】式Ｉの化合物は、生体材料、埋め込み材、
カテーテルまたはペースメカーが用いられる手術の場合
に抗微生物物質としても用いられる。この場合それらは
抗菌作用を有する。抗微生物作用の効果は、P.Valentin
-Weigund等によりInfectionand Immunity,2851-2855(19
88)に記載されている。
カテーテルまたはペースメカーが用いられる手術の場合
に抗微生物物質としても用いられる。この場合それらは
抗菌作用を有する。抗微生物作用の効果は、P.Valentin
-Weigund等によりInfectionand Immunity,2851-2855(19
88)に記載されている。
【００１３】式Ｉの化合物は、フィブリノゲン結合の阻
害剤、従って血液血小板上のフィブリノゲン受容体のリ
ガンドとなっているから、それらが同位体標識検出基ま
たはＵＶ検出基で置換されているならば、それらは血栓
の検出と位置のための診断試薬として血管系インヴィヴ
ォで使用される。画像を出す方法において、生体中の腫
瘍を検出および位置付ける（腫瘍イメージング、ＰＥ
Ｔ）ことができる。
害剤、従って血液血小板上のフィブリノゲン受容体のリ
ガンドとなっているから、それらが同位体標識検出基ま
たはＵＶ検出基で置換されているならば、それらは血栓
の検出と位置のための診断試薬として血管系インヴィヴ
ォで使用される。画像を出す方法において、生体中の腫
瘍を検出および位置付ける（腫瘍イメージング、ＰＥ
Ｔ）ことができる。
【００１４】フィブリノゲン結合の阻害剤としての式Ｉ
の化合物は、異なる活性化段階およびフィブリノゲン受
容体の細胞内シグナルメカニズムに関する血液血小板上
のメタボリズムを研究することに効果的な補助物として
も使用できる。受容体への結合後の取り込みラベル（例
えばビオチニル、ｂｉｏｔｉｎｙｌ）の検出単位は、該
メカニズムが研究されるようにする。従って化合物は、
インテグリン、特にインテグリンａVβ3、ａVβ5および
ａIIbβ3のみならずａVβ1、ａVβ6およびａVβ8に対す
る天然または合成のリガンドの結合を阻害する性質をも
つ。
の化合物は、異なる活性化段階およびフィブリノゲン受
容体の細胞内シグナルメカニズムに関する血液血小板上
のメタボリズムを研究することに効果的な補助物として
も使用できる。受容体への結合後の取り込みラベル（例
えばビオチニル、ｂｉｏｔｉｎｙｌ）の検出単位は、該
メカニズムが研究されるようにする。従って化合物は、
インテグリン、特にインテグリンａVβ3、ａVβ5および
ａIIbβ3のみならずａVβ1、ａVβ6およびａVβ8に対す
る天然または合成のリガンドの結合を阻害する性質をも
つ。
【００１５】さらに、それらは先行技術に対して一つ以
上のペプチド結合のＮ−アルキル化が代謝安定性および
増加した脂溶性をもたらすという利点をもつ。Ｎ−アル
キルはＣ＝Ｏに対してＨドナーになりえないので、可能
な水素結合の減少によって浸透膜の容量が改善され、そ
のため経口吸収の増大を獲得でき、さらに、増大した血
漿タンパク結合が生じる。
上のペプチド結合のＮ−アルキル化が代謝安定性および
増加した脂溶性をもたらすという利点をもつ。Ｎ−アル
キルはＣ＝Ｏに対してＨドナーになりえないので、可能
な水素結合の減少によって浸透膜の容量が改善され、そ
のため経口吸収の増大を獲得でき、さらに、増大した血
漿タンパク結合が生じる。
【００１６】ペプチド結合のＮ−アルキル化は、化合物
の阻害強度を増加させ、特異的インテグリンについての
阻害の選択性を高める。選択性は、特にＮ−アルキル基
の位置と数によって影響される。
の阻害強度を増加させ、特異的インテグリンについての
阻害の選択性を高める。選択性は、特にＮ−アルキル基
の位置と数によって影響される。
【００１７】化合物は、ヒトおよび動物医薬における医
薬活性成分として用いられ、特に、循環障害、血栓症、
心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、
骨融解性障害、特に骨粗鬆症、脈管形成および脈管形成
から生じる障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性
症、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマチ関節炎、骨
関節炎、血管新生緑内症、および潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、多発性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄
の予防および治療に対してである。化合物は、さらに、
微生物感染および急性腎不全における治癒過程を改善お
よび支援のために使用される。
薬活性成分として用いられ、特に、循環障害、血栓症、
心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、腫瘍障害、
骨融解性障害、特に骨粗鬆症、脈管形成および脈管形成
から生じる障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性
症、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマチ関節炎、骨
関節炎、血管新生緑内症、および潰瘍性大腸炎、クロー
ン病、多発性硬化症、乾癬および血管形成術後の再狭窄
の予防および治療に対してである。化合物は、さらに、
微生物感染および急性腎不全における治癒過程を改善お
よび支援のために使用される。
【００１８】これらの作用は、例えばP.C.Brooks等によ
りCell 79,1157-1164(1994)またはScience 264,569-571
(1994)に記載されているように文献から知られる方法に
よって示される。
りCell 79,1157-1164(1994)またはScience 264,569-571
(1994)に記載されているように文献から知られる方法に
よって示される。
【００１９】上記および下記のアミノ酸残基の略号は、
以下のアミノ酸の残基を表わす。即ち、 Ａｂｕ ４−アミノ酪酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エスエル） Ａｒｇ アルギニン Ｃｈａ ３−シクロヘキシルアラニン Ｃｉｔ シトルリン Ｃｙｓ システイン
以下のアミノ酸の残基を表わす。即ち、 Ａｂｕ ４−アミノ酪酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エスエル） Ａｒｇ アルギニン Ｃｈａ ３−シクロヘキシルアラニン Ｃｉｔ シトルリン Ｃｙｓ システイン
【００２０】 Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸 Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸 Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン
【００２１】
【化３】 Ｍｅｔ メチオニン Ｎａｌ ３−（２−ナフチル）アラニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン ４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ ４−ハロフェニルアラニン Ｐｈｇ フェニルグリシン Ｐｒｏ プロリン
【００２２】 Ｐｙａ ３−（２−ピリジル）アラニン Ｓａｒ サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｓｅｒ セリン Ｔｉａ ３−（２−チエニル）アラニン Ｔｉｃ テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸 Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン。
酸 Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン。
【００２３】加えて、下記略号の意味は以下の通りであ
る。即ち、 ＢＯＣ 第３−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ベンジル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフ
ェニルスルホニル
る。即ち、 ＢＯＣ 第３−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ベンジル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフ
ェニルスルホニル
【００２４】 ＮＭｅ Ｎ−メチル化 α−アミノ基 ＯＢｕｔ 第３−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ｉＰｒ イソプロピル ｎＰｒ ｎ−プロピル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テト
ラフルオロボレート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テト
ラフルオロボレート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００２５】上述したアミノ酸が、いくつかのエナンチ
オマー型で存在することができる場合、これらの型およ
びそれらの混合物（例えば、ＤＬ−型）の全ては、上記
および下記において式Ｉの化合物の成分として含まれ
る。例えば式Ｉの化合物の成分としてのアミノ酸に、そ
れ自体公知の適当な保護基をつけることもできる。
オマー型で存在することができる場合、これらの型およ
びそれらの混合物（例えば、ＤＬ−型）の全ては、上記
および下記において式Ｉの化合物の成分として含まれ
る。例えば式Ｉの化合物の成分としてのアミノ酸に、そ
れ自体公知の適当な保護基をつけることもできる。
【００２６】加えて、本発明は、アミノ酸残基が完全ま
たは部分的に誘導体にされているペプチドも含む。“誘
導体にされている”という語句は、所謂“プロドラッ
グ”、例えば少し挙げると、ＡｒｇのＮ−グアニジノ−
アシル誘導体、Ａｓｐのβ−エステル、リジンの
たは部分的に誘導体にされているペプチドも含む。“誘
導体にされている”という語句は、所謂“プロドラッ
グ”、例えば少し挙げると、ＡｒｇのＮ−グアニジノ−
アシル誘導体、Ａｓｐのβ−エステル、リジンの
【化４】 さらに、アミノ酸残基は、部分的にＣ−アルファ−アル
キル化されていてもよく、または例えば診断用には同位
体標識されていてもよい。構成単位ＤおよびＥの側鎖が
アミノ、カルボキシルまたはメルカプト基で誘導体にさ
れている式Ｉの化合物も含まれる。何故なら、そのよう
な誘導体は、例えば免疫目的または抗体産生のための高
分子結合体の製造に対する重要な原料となるからであ
る。また、あるアミノ酸残基または誘導体にされている
アミノ酸残基の側鎖の官能基をアフィニティクロマトグ
ラフィーカラムの製造のためにペプチドをポリマー材料
に固定化するために使用したり、または診断用補助試
薬、例えば蛍光性置換基、で誘導体化するために官能基
を活用することができる。
キル化されていてもよく、または例えば診断用には同位
体標識されていてもよい。構成単位ＤおよびＥの側鎖が
アミノ、カルボキシルまたはメルカプト基で誘導体にさ
れている式Ｉの化合物も含まれる。何故なら、そのよう
な誘導体は、例えば免疫目的または抗体産生のための高
分子結合体の製造に対する重要な原料となるからであ
る。また、あるアミノ酸残基または誘導体にされている
アミノ酸残基の側鎖の官能基をアフィニティクロマトグ
ラフィーカラムの製造のためにペプチドをポリマー材料
に固定化するために使用したり、または診断用補助試
薬、例えば蛍光性置換基、で誘導体化するために官能基
を活用することができる。
【００２７】さらに、本発明は、請求項１に記載の式Ｉ
で示される化合物の官能性誘導体のひとつを、加溶媒分
解または水素化分解剤で処理することにより遊離させる
か、または式ＩＩ： Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ
で示される化合物の官能性誘導体のひとつを、加溶媒分
解または水素化分解剤で処理することにより遊離させる
か、または式ＩＩ： Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ
【化５】 のペプチドまたはそのようなペプチドの反応性誘導体を
環化剤で処理するか、またはそれ自体式Ｉに対応し、一
つ以上の遊離アミノ基、酸基および／または活性化され
たα炭素原子を有する環状ペプチドをアルキル化、アシ
ル化またはエステル化することにより誘導するか、およ
び／または式Ｉの塩基性または酸性化合物を酸または塩
基で処理することによりその塩のひとつに変換すること
を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
またはその塩のひとつの製造方法に関する。
環化剤で処理するか、またはそれ自体式Ｉに対応し、一
つ以上の遊離アミノ基、酸基および／または活性化され
たα炭素原子を有する環状ペプチドをアルキル化、アシ
ル化またはエステル化することにより誘導するか、およ
び／または式Ｉの塩基性または酸性化合物を酸または塩
基で処理することによりその塩のひとつに変換すること
を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
またはその塩のひとつの製造方法に関する。
【００２８】上記および下記の基Ｄ、Ｅおよびｎは、特
にことわらない限り式ＩおよびＩＩの場合にあたえられ
た意味を有する。各基に対して使用される文字はアミノ
酸に対する一字コードとは無関係である。
にことわらない限り式ＩおよびＩＩの場合にあたえられ
た意味を有する。各基に対して使用される文字はアミノ
酸に対する一字コードとは無関係である。
【００２９】上記式において、アルキルは、好ましくは
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３０】基Ｄは、好ましくはＰｈｅ、同じく好まし
くはＤ−Ｐｈｅ、そしてまた４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、特に
４−Ｉ−ＰｈｅおよびＴｒｐ、Ｔｙｒ、ｈｏｍｏ−Ｐｈ
ｅ、ＮａｌまたはＰｈｇであり、Ｄ型も同様に好まし
い。
くはＤ−Ｐｈｅ、そしてまた４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、特に
４−Ｉ−ＰｈｅおよびＴｒｐ、Ｔｙｒ、ｈｏｍｏ−Ｐｈ
ｅ、ＮａｌまたはＰｈｇであり、Ｄ型も同様に好まし
い。
【００３１】Ｅは、好ましくは疎水性アミノ酸残基であ
り、特にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅまた
はＩｌｅである。任意記号ｎは、ペプチド中のＮ−メチ
ル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ベンジルまたはＮ
−イソプロピルで置換されたα−アミノ基であり、二つ
以上のアミノ酸残基が同一または異なるアルキル基でＮ
−置換されていてもよい。
り、特にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅまた
はＩｌｅである。任意記号ｎは、ペプチド中のＮ−メチ
ル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−ベンジルまたはＮ
−イソプロピルで置換されたα−アミノ基であり、二つ
以上のアミノ酸残基が同一または異なるアルキル基でＮ
−置換されていてもよい。
【００３２】従って、本発明は、述べられた基の少なく
ともひとつが上述した好ましい意味のひとつを有する式
Ｉの化合物に関する。
ともひとつが上述した好ましい意味のひとつを有する式
Ｉの化合物に関する。
【００３３】好ましい化合物群は、ＤがＤ−Ｐｈｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−
ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎ
ａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ
（ＤまたはＬ型）であり、およびＥが、Ｖａｌ、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである以外は
式Ｉに対応するサブ式Ｉａにより表わされる。
ｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−
ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎ
ａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ
（ＤまたはＬ型）であり、およびＥが、Ｖａｌ、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである以外は
式Ｉに対応するサブ式Ｉａにより表わされる。
【００３４】他の好ましい化合物群は、ＤがＤ−Ｐｈｅ
であり、およびＥが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、アミノ酸残基Ａｒｇ、
ＧｌｙおよびＡｓｐのひとつがα−アミノ基上にアルキ
ル置換基を有する以外は式Ｉに対応するサブ式Ｉｂによ
り表わされる。
であり、およびＥが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、アミノ酸残基Ａｒｇ、
ＧｌｙおよびＡｓｐのひとつがα−アミノ基上にアルキ
ル置換基を有する以外は式Ｉに対応するサブ式Ｉｂによ
り表わされる。
【００３５】さらなる好ましい化合物群は、アミノ酸残
基ＤまたはＥのひとつがα−アミノ基上でアルキル化さ
れている以外はサブ式ＩａおよびＩｂ、および式Ｉに対
応するサブ式Ｉｃにより表わされる。
基ＤまたはＥのひとつがα−アミノ基上でアルキル化さ
れている以外はサブ式ＩａおよびＩｂ、および式Ｉに対
応するサブ式Ｉｃにより表わされる。
【００３６】さらに、特に好ましいのは、サブ式Ｉａ、
ＩｂおよびＩｃに属する化合物の全ての生理学的に許容
される塩である。
ＩｂおよびＩｃに属する化合物の全ての生理学的に許容
される塩である。
【００３７】さらに、式Ｉの化合物またそれらの製造の
ための出発物質は、文献［例えばHouben-Weyl,Methoden
der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemist
ry)Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart のような標準的な
本］に記載されている公知の方法によって、特に該反応
に対して公知で適当な反応条件下で製造される。これに
関連して、ここで詳しくは述べられていない公知の変法
を使用することもできる。
ための出発物質は、文献［例えばHouben-Weyl,Methoden
der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemist
ry)Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart のような標準的な
本］に記載されている公知の方法によって、特に該反応
に対して公知で適当な反応条件下で製造される。これに
関連して、ここで詳しくは述べられていない公知の変法
を使用することもできる。
【００３８】所望により、出発物質はまた、それらが反
応混合物から単離されずに、式Ｉの化合物を与えるよう
直ちに反応にまわされるように、そのままの状態でつく
られる。
応混合物から単離されずに、式Ｉの化合物を与えるよう
直ちに反応にまわされるように、そのままの状態でつく
られる。
【００３９】式Ｉの化合物は、それらの官能性誘導体か
ら、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分
解により遊離させることによって得るられる。
ら、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分
解により遊離させることによって得るられる。
【００４０】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、ひとつ以上の遊離アミノおよび／また
はヒドロキシル基の代りに適当に保護されたアミノおよ
び／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、窒
素原子についている水素原子の代りにアミノ保護基をも
つものであり、例えばＮＨ2基の代りにＮＨＲ′基（式
中、Ｒ′はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺで
ある）を含む以外は式Ｉに対応するものである。
しい出発物質は、ひとつ以上の遊離アミノおよび／また
はヒドロキシル基の代りに適当に保護されたアミノおよ
び／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、窒
素原子についている水素原子の代りにアミノ保護基をも
つものであり、例えばＮＨ2基の代りにＮＨＲ′基（式
中、Ｒ′はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺで
ある）を含む以外は式Ｉに対応するものである。
【００４１】他の好ましい出発物質は、ヒドロキシル基
の水素原子の代りにヒドロキシル保護基をもつものであ
り、例えばヒドロキシフェニル基の代りにＲ″Ｏ−フェ
ニル基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を含
む以外は式Ｉに対応するものである。
の水素原子の代りにヒドロキシル保護基をもつものであ
り、例えばヒドロキシフェニル基の代りにＲ″Ｏ−フェ
ニル基（式中、Ｒ″はヒドロキシル保護基である）を含
む以外は式Ｉに対応するものである。
【００４２】二つ以上の、同じくまたは異なって保護さ
れたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物
質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が
互いに異なるならば、多くの場合、それらは選択的に脱
離される。
れたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物
質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が
互いに異なるならば、多くの場合、それらは選択的に脱
離される。
【００４３】“アミノ保護基”なる表現は、一般に公知
であり、化学反応からアミノ基を保護（ブロッキング）
するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置
で行われた後、容易に除去される基に関する。このよう
な基の典型的なものは、特に、非置換または置換アシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続
反応）後に除去されるので、それらの性質および大きさ
はそれほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜８個
の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”なる
表現は、本製造方法に関してより広い意味に解釈される
べきである。それは、脂肪族、芳香族脂式、芳香族また
は複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導され
るアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニルおよび、就中、アルアルコキシカルボニ
ル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセ
チル等のアルアルカノイル；ベンゾイルまたはトルオイ
ル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイ
ル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−
ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；
ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ等のアルアルキルオキシ
カルボニル；およびＭｔｒ等のアリールスルホニルであ
る。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであ
り、またＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルで
ある。
であり、化学反応からアミノ基を保護（ブロッキング）
するのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置
で行われた後、容易に除去される基に関する。このよう
な基の典型的なものは、特に、非置換または置換アシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続
反応）後に除去されるので、それらの性質および大きさ
はそれほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜８個
の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”なる
表現は、本製造方法に関してより広い意味に解釈される
べきである。それは、脂肪族、芳香族脂式、芳香族また
は複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導され
るアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニルおよび、就中、アルアルコキシカルボニ
ル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル等のアルカノイル；フェニルアセ
チル等のアルアルカノイル；ベンゾイルまたはトルオイ
ル等のアロイル；ＰＯＡ等のアリールオキシアルカノイ
ル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−
ヨードエトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル；
ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ等のアルアルキルオキシ
カルボニル；およびＭｔｒ等のアリールスルホニルであ
る。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであ
り、またＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルで
ある。
【００４４】“ヒドロキシル保護基”なる表現は、一般
に公知でもあり、化学反応からヒドロキシル基を保護す
るのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で
行われた後、容易に除去される基に関する。このような
基の典型的なものは、特に、前記の非置換または置換ア
リール基、アルアルキル基またはアシル基、またアルキ
ル基である。所望の化学反応または連続反応の後に除去
されるので、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは
それほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個
の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護
基の例としては、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチル
が含まれ、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ま
しい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基
は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓ
ｐ（ＯＢｕｔ））の形で保護される。
に公知でもあり、化学反応からヒドロキシル基を保護す
るのに適するが、所望の化学反応が分子中の他の位置で
行われた後、容易に除去される基に関する。このような
基の典型的なものは、特に、前記の非置換または置換ア
リール基、アルアルキル基またはアシル基、またアルキ
ル基である。所望の化学反応または連続反応の後に除去
されるので、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは
それほど厳密ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個
の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護
基の例としては、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチル
が含まれ、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ま
しい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基
は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓ
ｐ（ＯＢｕｔ））の形で保護される。
【００４５】出発物質として使用される式Ｉの化合物の
官能性誘導体は、例えば特許出願書および前述の標準的
な本に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合
成の通常の方法によって、例えばメリフィールドによる
固相法［B.F.Gysin およびR.B.Merrifield,J.Am.Chem.S
oc.94,3102頁以下(1972)］によって製造される。
官能性誘導体は、例えば特許出願書および前述の標準的
な本に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合
成の通常の方法によって、例えばメリフィールドによる
固相法［B.F.Gysin およびR.B.Merrifield,J.Am.Chem.S
oc.94,3102頁以下(1972)］によって製造される。
【００４６】式Ｉの化合物をそれらの官能性誘導体から
遊離させるのは、使用される保護基によって、例えば強
酸、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸、また塩酸または硫
酸のような他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強有
機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行われ
る。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能である
が、常には必要でない。適当な不活性溶媒は、好ましく
は、有機の、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦ
のようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭
化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのようなアルコール、および水である。上述し
た溶媒の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくは、
さらに溶媒を加えることなく過剰な量で、過塩素酸は
９：１の比の酢酸と７０％過塩素酸の混合物の形態で使
用される。開裂に対する反応温度は、好適には約０°と
約５０°の間であり、１５°と３０°（室温）との間で
行われる。
遊離させるのは、使用される保護基によって、例えば強
酸、好適にはＴＦＡまたは過塩素酸、また塩酸または硫
酸のような他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強有
機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行われ
る。追加的な不活性溶媒を存在させることは可能である
が、常には必要でない。適当な不活性溶媒は、好ましく
は、有機の、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦ
のようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭
化水素、およびメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのようなアルコール、および水である。上述し
た溶媒の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくは、
さらに溶媒を加えることなく過剰な量で、過塩素酸は
９：１の比の酢酸と７０％過塩素酸の混合物の形態で使
用される。開裂に対する反応温度は、好適には約０°と
約５０°の間であり、１５°と３０°（室温）との間で
行われる。
【００４７】基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例え
ば好ましくはジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、また
は１５〜３０°でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを
を用いて除去されるが、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°で
ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペ
リジンの約５〜５０％溶液を使用して脱離される。
ば好ましくはジクロロメタン中ＴＦＡを使用して、また
は１５〜３０°でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを
を用いて除去されるが、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°で
ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペ
リジンの約５〜５０％溶液を使用して脱離される。
【００４８】水素化分解により除去される保護基（例え
ばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラ
ジウム等の貴金属触媒、好ましくは活性炭のような担体
上で）の存在下、水素で処理することにより脱離され
る。この場合における適当な溶媒は、上述した溶媒、特
に、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、
またはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解は、原
則として約０°と約１００°の間の温度および約１バー
ルと約２００バールとの間の圧力、好ましくは２０〜３
０°および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素
化分解は、例えばメタノール中、５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上
で、または２０〜３０°でメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ
−Ｃ上ギ酸アンモニウム（Ｈ2の代り）を使用して容易
に行うことができる。
ばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えばパラ
ジウム等の貴金属触媒、好ましくは活性炭のような担体
上で）の存在下、水素で処理することにより脱離され
る。この場合における適当な溶媒は、上述した溶媒、特
に、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、
またはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解は、原
則として約０°と約１００°の間の温度および約１バー
ルと約２００バールとの間の圧力、好ましくは２０〜３
０°および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素
化分解は、例えばメタノール中、５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上
で、または２０〜３０°でメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ
−Ｃ上ギ酸アンモニウム（Ｈ2の代り）を使用して容易
に行うことができる。
【００４９】式Ｉの化合物は、ペプチド合成の条件下に
おいて式ＩＩの化合物を環化することによっても得られ
る。この場合、反応は、好適には例えばHouben-Weyl,l.
c.Volume 15/II,1〜806頁（１９７４）に記載されてい
るようなペプチド合成の通常の方法に従って行われる。
おいて式ＩＩの化合物を環化することによっても得られ
る。この場合、反応は、好適には例えばHouben-Weyl,l.
c.Volume 15/II,1〜806頁（１９７４）に記載されてい
るようなペプチド合成の通常の方法に従って行われる。
【００５０】反応は、好ましくは、約−１０°と約４０
°の間、好ましくは０°と３０°の間で、例えば、ジク
ロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまた
はジメチルアセトアミドのようなアミド、アセトニトリ
ルのようなニトリル等の不活性溶媒中、またはこれらの
溶媒の混合物中で、脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤ
ＣＩ等のカルボジイミド、および加えて、プロパンリン
酸無水物（Angew.Chem.92,129(1980)参照）、ジフェニ
ルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下におい
て行われる。分子間ペプチド結合よりも分子内環化を促
進するために、希釈溶液（希釈原理）中で行うのが好適
である。
°の間、好ましくは０°と３０°の間で、例えば、ジク
ロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまた
はジメチルアセトアミドのようなアミド、アセトニトリ
ルのようなニトリル等の不活性溶媒中、またはこれらの
溶媒の混合物中で、脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤ
ＣＩ等のカルボジイミド、および加えて、プロパンリン
酸無水物（Angew.Chem.92,129(1980)参照）、ジフェニ
ルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下におい
て行われる。分子間ペプチド結合よりも分子内環化を促
進するために、希釈溶液（希釈原理）中で行うのが好適
である。
【００５１】ＩＩの代りに、これらの物質の適当な反応
性誘導体、例えば反応性基が保護基により中間的にブロ
ックされたものを反応に使用することもできる。アミノ
酸誘導体ＩＩは、好適には例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミドの添加によりそのまま形成され
る活性エステルの形態で使用される。
性誘導体、例えば反応性基が保護基により中間的にブロ
ックされたものを反応に使用することもできる。アミノ
酸誘導体ＩＩは、好適には例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミドの添加によりそのまま形成され
る活性エステルの形態で使用される。
【００５２】一般に、式ＩＩの出発物質は新規である。
それらは、公知の方法、例えばペプチド合成および保護
基の脱離の上述した方法によって製造される。
それらは、公知の方法、例えばペプチド合成および保護
基の脱離の上述した方法によって製造される。
【００５３】一般に、式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″、例えばＢＯ
Ｃ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔ、の保護され
たペンタペプチドエステルをはじめに合成し、先ず加水
分解して式Ｒ′−Ｚ−ＯＨ、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨの
酸を与え、保護基Ｒ′をこれらの酸から脱離して式Ｈ−
Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペプチドを与える。
Ｃ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔ、の保護され
たペンタペプチドエステルをはじめに合成し、先ず加水
分解して式Ｒ′−Ｚ−ＯＨ、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨの
酸を与え、保護基Ｒ′をこれらの酸から脱離して式Ｈ−
Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離ペプチドを与える。
【００５４】それ自体式Ｉの化合物に対応するシクロペ
プチドの誘導体形成は、アミンのアルキル化、カルボン
酸のエステル化または脂肪族炭素原子での求核置換反応
に対して知られており且つ有機化学の教科書、例えば、
J.March,Adv.Org.Chem.,JohnWiely & Sons N.Y.(198
5)、に記載されているようなそれ自体公知の方法によっ
てなされる。
プチドの誘導体形成は、アミンのアルキル化、カルボン
酸のエステル化または脂肪族炭素原子での求核置換反応
に対して知られており且つ有機化学の教科書、例えば、
J.March,Adv.Org.Chem.,JohnWiely & Sons N.Y.(198
5)、に記載されているようなそれ自体公知の方法によっ
てなされる。
【００５５】式Ｉの塩基を、酸を用いて、会合酸付加塩
に変換できる。この反応に対して適当な酸は、特に生理
学的に許容される塩を生成するものである。従って、例
えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸またはスルファミ
ン酸等の無機酸、また有機酸特に、脂肪族、脂環式、芳
香族脂式、芳香族または複素環式モノまたは多塩基性カ
ルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻
酸、酢酸、、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−
および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用い
られる。生理学的に許容されない酸塩、例えばピクリン
酸塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製のために
使用される。
に変換できる。この反応に対して適当な酸は、特に生理
学的に許容される塩を生成するものである。従って、例
えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲ
ン化水素酸、オルトリン酸等のリン酸またはスルファミ
ン酸等の無機酸、また有機酸特に、脂肪族、脂環式、芳
香族脂式、芳香族または複素環式モノまたは多塩基性カ
ルボン酸、スルホン酸またはスルフリル酸、例えば蟻
酸、酢酸、、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−
および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン酸が用い
られる。生理学的に許容されない酸塩、例えばピクリン
酸塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製のために
使用される。
【００５６】他方において、式Ｉの酸は、塩基との反応
によって、その生理学的に許容される金属塩またはアン
モニウム塩のひとつに変換される。この場合の特に適当
な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウムおよびアンモニウム各塩、またジメチル−、ジエチ
ル−またはジイソプロピルアンモニウム各塩、モノエタ
ノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモ
ニウム各塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシル
アンモニウム各塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム
塩、そしてまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、
アルギニンまたはリジンとの塩である。
によって、その生理学的に許容される金属塩またはアン
モニウム塩のひとつに変換される。この場合の特に適当
な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシ
ウムおよびアンモニウム各塩、またジメチル−、ジエチ
ル−またはジイソプロピルアンモニウム各塩、モノエタ
ノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモ
ニウム各塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシル
アンモニウム各塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム
塩、そしてまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、
アルギニンまたはリジンとの塩である。
【００５７】式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的
に許容される塩は、少なくとも一つの賦形剤または補助
剤、および所望により一つまたはそれ以上の活性成分と
一緒に、それらを適当な投与形態することによる医薬製
剤の製造に用いられる。このようにして得られる製剤
は、ヒトまたは動物の臨床における医薬として使用でき
る。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口または直
腸）、非経腸（例えば静脈注射）または局所（例えば局
部、皮膚、眼または鼻）投与、または吸入スプレーの形
態での投与に適し、該新規化合物と反応しない有機また
は無機物質、例えば水または等張食塩水溶液、低級アル
コール、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪
酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデ
ンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはセルロースおよびワセリンである。経口投
与には、特に素錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、ジュース剤またはドロップ剤が有用であり、被覆錠
剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を有するカプセル
剤は特に興味がある。直腸投与には坐剤、非経腸投与に
は、溶液剤好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸
濁剤、乳剤または埋め込み剤が用いられる。
に許容される塩は、少なくとも一つの賦形剤または補助
剤、および所望により一つまたはそれ以上の活性成分と
一緒に、それらを適当な投与形態することによる医薬製
剤の製造に用いられる。このようにして得られる製剤
は、ヒトまたは動物の臨床における医薬として使用でき
る。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口または直
腸）、非経腸（例えば静脈注射）または局所（例えば局
部、皮膚、眼または鼻）投与、または吸入スプレーの形
態での投与に適し、該新規化合物と反応しない有機また
は無機物質、例えば水または等張食塩水溶液、低級アル
コール、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテートおよび他の脂肪
酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデ
ンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、
タルクまたはセルロースおよびワセリンである。経口投
与には、特に素錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、ジュース剤またはドロップ剤が有用であり、被覆錠
剤および腸溶性被覆またはカプセル殻を有するカプセル
剤は特に興味がある。直腸投与には坐剤、非経腸投与に
は、溶液剤好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸
濁剤、乳剤または埋め込み剤が用いられる。
【００５８】局所適用の適当な形態の例は、点眼剤の形
態で使用される溶液剤、さらに、例えば懸濁剤、乳剤、
クリーム剤、軟膏剤または湿布剤である。吸入スプレー
としての投与には、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例
えば、ＣＯ2またはフルオロクロロ炭化水素代替物）中
に溶解または懸濁されている活性成分を含むスプレー剤
が使用される。活性成分は、好適にはこの場合微粒子化
して用いられ、一つまたはそれ以上加えられる生理学的
に許容される溶媒、例えばエタノールが存在していても
よい。吸入液は、通常の吸入器の助けをかりて投与でき
る。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥
体はたとえば注射剤の製造に用いられる。注射剤は、一
度にまたは連続注入（例えば静脈内、筋肉内、皮下また
は脊椎内）の形態で投与される。上述した製剤は、滅菌
することができ、および／または保存料、安定剤および
／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
剤、着色料および／または香料・矯味剤等の補助剤を含
む。所望により、それらは一つまたはそれ以上の活性成
分、たとえば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでい
てもよい。
態で使用される溶液剤、さらに、例えば懸濁剤、乳剤、
クリーム剤、軟膏剤または湿布剤である。吸入スプレー
としての投与には、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例
えば、ＣＯ2またはフルオロクロロ炭化水素代替物）中
に溶解または懸濁されている活性成分を含むスプレー剤
が使用される。活性成分は、好適にはこの場合微粒子化
して用いられ、一つまたはそれ以上加えられる生理学的
に許容される溶媒、例えばエタノールが存在していても
よい。吸入液は、通常の吸入器の助けをかりて投与でき
る。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥
体はたとえば注射剤の製造に用いられる。注射剤は、一
度にまたは連続注入（例えば静脈内、筋肉内、皮下また
は脊椎内）の形態で投与される。上述した製剤は、滅菌
することができ、および／または保存料、安定剤および
／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
剤、着色料および／または香料・矯味剤等の補助剤を含
む。所望により、それらは一つまたはそれ以上の活性成
分、たとえば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでい
てもよい。
【００５９】一般に、本発明に記載の物質は、他の公知
の市販ペプチドと同様にして、特にUS-A-4 472 305に記
載されている化合物と同様にして、好ましくは用量単位
当り０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの
用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１
〜２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の特定の患者
に対する特定の用量は、様々の因子、例えば使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、
食事、投与の時間および経路、排泄速度、薬剤の組み合
わせおよび治療の対象である特定の障害の重症度によ
る。非経腸投与が好ましい。
の市販ペプチドと同様にして、特にUS-A-4 472 305に記
載されている化合物と同様にして、好ましくは用量単位
当り０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの
用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０１
〜２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、個々の特定の患者
に対する特定の用量は、様々の因子、例えば使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性、
食事、投与の時間および経路、排泄速度、薬剤の組み合
わせおよび治療の対象である特定の障害の重症度によ
る。非経腸投与が好ましい。
【００６０】ＡｒｇまたはＤＡｒｇがＯｒｎまたはＤＯ
ｒｎで置き変わっている本発明の化合物は、Ｏｒｎをグ
アニジンとの反応でＡｒｇに変換できるので、本発明に
属するペプチドの合成のための前駆体として使用され
る。特にこの方法は、放射活性ラベル化Ａｒｇペプチド
を得るために11Ｃまたは14Ｃ同位体をペプチドに導入す
る上で適している。
ｒｎで置き変わっている本発明の化合物は、Ｏｒｎをグ
アニジンとの反応でＡｒｇに変換できるので、本発明に
属するペプチドの合成のための前駆体として使用され
る。特にこの方法は、放射活性ラベル化Ａｒｇペプチド
を得るために11Ｃまたは14Ｃ同位体をペプチドに導入す
る上で適している。
【００６１】さらに、式Ｉの新規化合物は、純粋な形態
のインテグリンの製造に使用されるアフィニティクロマ
トグラフィー用のカラムの製造のためのインテグリンリ
ガンドとして使用される。
のインテグリンの製造に使用されるアフィニティクロマ
トグラフィー用のカラムの製造のためのインテグリンリ
ガンドとして使用される。
【００６２】この場合、リガンド、すなわち式Ｉのペプ
チド誘導体、は固定機能基を通して重合性支持体に共有
結合している。
チド誘導体、は固定機能基を通して重合性支持体に共有
結合している。
【００６３】適当な重合性支持体物質は、ペプチド化学
で公知の、好ましくは親水性をもつ重合性固体面、例え
ばセルロース、セファロースまたはセファデックス（商
品名）、アクリルアミド、ポリエチレングリコールにも
とづく重合体またはテンタケル重合体（商品名）等の架
橋多糖類である。
で公知の、好ましくは親水性をもつ重合性固体面、例え
ばセルロース、セファロースまたはセファデックス（商
品名）、アクリルアミド、ポリエチレングリコールにも
とづく重合体またはテンタケル重合体（商品名）等の架
橋多糖類である。
【００６４】重合性支持体に結合している適当な固定官
能基は、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する線状
のアルキレン鎖であって、これは一方の末端で重合体に
直接結合し、そして他方の端に官能基、例えばヒドロキ
シル、アミノ、メルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯ
Ｈ、を有し且つそれぞれのペプチドのＣ−末端部分また
はＮ−末端部分に結合するのに適している。
能基は、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する線状
のアルキレン鎖であって、これは一方の末端で重合体に
直接結合し、そして他方の端に官能基、例えばヒドロキ
シル、アミノ、メルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯ
Ｈ、を有し且つそれぞれのペプチドのＣ−末端部分また
はＮ−末端部分に結合するのに適している。
【００６５】この場合、ペプチドが重合体の固定基に直
接、または第二の固定官能基を通して結合することはで
きる。官能基化された側鎖を有するアミノ酸残基を含む
ペプチドが、これらの側鎖を通して重合体の固定官能基
に結合することもできる。
接、または第二の固定官能基を通して結合することはで
きる。官能基化された側鎖を有するアミノ酸残基を含む
ペプチドが、これらの側鎖を通して重合体の固定官能基
に結合することもできる。
【００６６】さらに、式Ｉのペプチドの構成成分である
アミノ酸残基は、例えばＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣＯ
ＯＨ基を通して重合体の固定基とのつなぎに利用される
ように、それらの側鎖において修飾される。
アミノ酸残基は、例えばＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣＯ
ＯＨ基を通して重合体の固定基とのつなぎに利用される
ように、それらの側鎖において修飾される。
【００６７】これに関連して、異常アミノ酸が可能であ
って、例としてはフェニル環の４位にメルカプト、ヒド
ロキシル、アミノまたは官能基が鎖の末端に位置するカ
ルボキシアルキル鎖をもつフェニルアラニン誘導体が挙
げられる。
って、例としてはフェニル環の４位にメルカプト、ヒド
ロキシル、アミノまたは官能基が鎖の末端に位置するカ
ルボキシアルキル鎖をもつフェニルアラニン誘導体が挙
げられる。
【００６８】側鎖が固定官能基として直接使用できるア
ミノ酸残基の例は、例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、
Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、ＣｉｔまたはＴｙｒである。
ミノ酸残基の例は、例えば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、
Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、ＣｉｔまたはＴｙｒである。
【００６９】Ｎ末端固定基の例は、例えば、−ＣＯ−Ｃ
nＨ2n−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＣＯ−ＣnＨ
2n−ＳＨまたは−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ等の基であ
り、ここでｎは２〜１２であり、アルキレン鎖の長さは
厳密ではなく、所望により、この鎖が、例えば適当なア
リールまたはアルキルアリール基により置き変わってい
てもよい。
nＨ2n−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＣＯ−ＣnＨ
2n−ＳＨまたは−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ等の基であ
り、ここでｎは２〜１２であり、アルキレン鎖の長さは
厳密ではなく、所望により、この鎖が、例えば適当なア
リールまたはアルキルアリール基により置き変わってい
てもよい。
【００７０】Ｃ末端固定基は、例えば、−Ｏ−ＣnＨ2n
−ＳＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−Ｎ
Ｈ2、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−Ｓ
Ｈ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＮＨ2
または−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＣＯＯの基であり、ここでｎ
およびアルキレン鎖は共に、すでに前述されたものに適
応する。
−ＳＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−Ｎ
Ｈ2、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−Ｓ
Ｈ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＮＨ2
または−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＣＯＯの基であり、ここでｎ
およびアルキレン鎖は共に、すでに前述されたものに適
応する。
【００７１】ＮおよびＣ末端固定基は、アミノ酸残基の
すでに官能基化された側鎖に対する固定基成分としても
使用される。この場合の適当なアミノ酸残基は、Ｌｙｓ
（ＣＯ−Ｃ5Ｈ10−ＮＨ2）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ3Ｈ6−Ｃ
ＯＯＨ）またはＣｙｓ（Ｃ3Ｈ6−ＮＨ2）のようなもの
であり、固定基は、側鎖の官能基に常に結合している。
すでに官能基化された側鎖に対する固定基成分としても
使用される。この場合の適当なアミノ酸残基は、Ｌｙｓ
（ＣＯ−Ｃ5Ｈ10−ＮＨ2）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ3Ｈ6−Ｃ
ＯＯＨ）またはＣｙｓ（Ｃ3Ｈ6−ＮＨ2）のようなもの
であり、固定基は、側鎖の官能基に常に結合している。
【００７２】インテグリンを精製するためのアフィニテ
ィクロマトグラフィー用の物質は、アミノ酸の縮合では
通常であり、それ自体公知の条件で製造され、式Ｉの化
合物の製造のところで既述されている。
ィクロマトグラフィー用の物質は、アミノ酸の縮合では
通常であり、それ自体公知の条件で製造され、式Ｉの化
合物の製造のところで既述されている。
【００７３】アフィニティクロマトグラフィーカラムの
製造のため重合体物質に固定化するためのシクロペプチ
ドの使用に加えて、官能基化された側鎖をもつ化合物を
診断補助試薬、例えば蛍光性置換基によってさらに誘導
体にするために利用することができる。
製造のため重合体物質に固定化するためのシクロペプチ
ドの使用に加えて、官能基化された側鎖をもつ化合物を
診断補助試薬、例えば蛍光性置換基によってさらに誘導
体にするために利用することができる。
【００７４】さらに、アミノ基、メルカプト基またはカ
ルボキシル基等の官能基を、基ＤおよびＥの側鎖に導入
することもでき、それからその官能基を使って、例えば
免疫目的および／または抗体産生のためにタンパクとか
他の高分子物質との結合体を製造するができる。
ルボキシル基等の官能基を、基ＤおよびＥの側鎖に導入
することもでき、それからその官能基を使って、例えば
免疫目的および／または抗体産生のためにタンパクとか
他の高分子物質との結合体を製造するができる。
【００７５】前記および後記の全ての温度は摂氏（゜
Ｃ）を意味する。以下の実施例で”通常の処理”は、必
要であれば水を加え、混合物を中和し、エーテルまたは
ジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過そして留去して濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化に
より精製する。ＲＴは保持時間（分）である。分析はリ
クロソルブ（商品名）ＲＰセレクトＢ（７μｍ）−２５
０×４ｍｍカラム、溶出液Ａ：０．３％ＴＦＡ水溶液；
溶出液Ｂ：２−プロパノール／水（８：２）中の０．３
％ＴＦＡ、Ｂは１〜９９％のグラジエントにして１ｍｌ
／分の流速で５０分そして２１５ｎｍにおける検出でＨ
ＰＬＣにより行われた。Ｍ+は、“高速原子衝撃”（Ｆ
ＡＢ）法により得られるマススペクトルにおける分子ピ
ークである。
Ｃ）を意味する。以下の実施例で”通常の処理”は、必
要であれば水を加え、混合物を中和し、エーテルまたは
ジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過そして留去して濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化に
より精製する。ＲＴは保持時間（分）である。分析はリ
クロソルブ（商品名）ＲＰセレクトＢ（７μｍ）−２５
０×４ｍｍカラム、溶出液Ａ：０．３％ＴＦＡ水溶液；
溶出液Ｂ：２−プロパノール／水（８：２）中の０．３
％ＴＦＡ、Ｂは１〜９９％のグラジエントにして１ｍｌ
／分の流速で５０分そして２１５ｎｍにおける検出でＨ
ＰＬＣにより行われた。Ｍ+は、“高速原子衝撃”（Ｆ
ＡＢ）法により得られるマススペクトルにおける分子ピ
ークである。
【００７６】
【実施例】実施例１ ＤＭＦ１５ｍｌ中のＨ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＮ
ａ［例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｏ−
Ｗａｎｇ（式中、Ｏ−Ｗａｎｇは変形メリフィールド法
で用いられる４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル
−ポリスチレン樹脂の基）からピペリジン／ＤＭＦによ
りＦｍｏｃ基を除去し、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）
により樹脂を脱離して得られる］０．６ｇの溶液を、ジ
クロロメタン８５ｍｌでうすめ、ＮａＨＣＯ3 ５０ｍ
ｇを加える。ドライアイス／アセトン混合物中で冷却し
た後、ジフェニルホスホリルアジド４０μｌを加える。
１６時間室温に放置後、溶液を濃縮する。濃縮物をゲル
ろ過（イソプロパノール／水８：２のセファデックスＧ
１０カラム）し、ＨＰＬＣにより通常の様にして精製す
る。ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９８：２）で処理し、シクロ−
（ＮＭｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ）、ＲＴ＝１８．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８
９、を与える。
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＮ
ａ［例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｏ−
Ｗａｎｇ（式中、Ｏ−Ｗａｎｇは変形メリフィールド法
で用いられる４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル
−ポリスチレン樹脂の基）からピペリジン／ＤＭＦによ
りＦｍｏｃ基を除去し、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）
により樹脂を脱離して得られる］０．６ｇの溶液を、ジ
クロロメタン８５ｍｌでうすめ、ＮａＨＣＯ3 ５０ｍ
ｇを加える。ドライアイス／アセトン混合物中で冷却し
た後、ジフェニルホスホリルアジド４０μｌを加える。
１６時間室温に放置後、溶液を濃縮する。濃縮物をゲル
ろ過（イソプロパノール／水８：２のセファデックスＧ
１０カラム）し、ＨＰＬＣにより通常の様にして精製す
る。ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９８：２）で処理し、シクロ−
（ＮＭｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａ
ｌ）、ＲＴ＝１８．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８
９、を与える。
【００７７】以下のものが、同様にして対応する線状ペ
プチドの環化および保護基の脱離により得られる。
プチドの環化および保護基の脱離により得られる。
【化６】
【００７８】
【化７】
【００７９】
【化８】
【００８０】
【化９】
【００８１】
【化１０】
【００８２】
【化１１】
【００８３】
【化１２】
【００８４】
【化１３】
【００８５】
【化１４】
【００８６】
【化１５】
【００８７】
【化１６】
【００８８】
【化１７】
【００８９】
【化１８】
【００９０】
【化１９】
【００９１】
【化２０】
【００９２】
【化２１】
【００９３】
【化２２】
【００９４】
【化２３】
【００９５】
【化２４】
【００９６】
【化２５】
【００９７】
【化２６】
【００９８】
【化２７】
【００９９】
【化２８】
【０１００】実施例２ ＴＦＡ８．４ｍｌ、ジクロロメタン１．７ｍｌおよびチ
オフェノール０．９ｍｌ中のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−ＤＶａｌ）［実
施例１に記載の環化により得られる］０．２８ｇの溶液
を、室温で４時間放置し、次いで濃縮し、残渣を水でう
すめ、次いで凍結乾燥する。セファデックスＧ１０上で
のゲルろ過（酢酸／水１：１）および上記の条件下での
分取用ＨＰＬＣ、つづいての精製によって、シクロ−
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−ＤＶａｌ）
を得る；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
オフェノール０．９ｍｌ中のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−ＤＶａｌ）［実
施例１に記載の環化により得られる］０．２８ｇの溶液
を、室温で４時間放置し、次いで濃縮し、残渣を水でう
すめ、次いで凍結乾燥する。セファデックスＧ１０上で
のゲルろ過（酢酸／水１：１）および上記の条件下での
分取用ＨＰＬＣ、つづいての精製によって、シクロ−
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−ＤＶａｌ）
を得る；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０１０１】以下のものが、同様にして得られる。
【化２９】
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】実施例３ シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ
Ｖａｌ）８０ｍｇを、５〜６回０．０１Ｍ ＨＣｌに溶
解し、それぞれの溶解操作後に凍結乾燥する。ＨＰＬ
Ｃ、つづいての精製によって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌを得
る；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
Ｖａｌ）８０ｍｇを、５〜６回０．０１Ｍ ＨＣｌに溶
解し、それぞれの溶解操作後に凍結乾燥する。ＨＰＬ
Ｃ、つづいての精製によって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌを得
る；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０１０４】以下のものが、同様にして得られる。
【化３１】
【０１０５】同様にして、以下のものが、酢酸（ＡｃＯ
Ｈ）で処理することにより得られる。
Ｈ）で処理することにより得られる。
【化３２】
【０１０６】同様にして、以下のものが、メタンスルホ
ン酸（ＭｅＳＯ3Ｈ）で処理することにより得られる。
ン酸（ＭｅＳＯ3Ｈ）で処理することにより得られる。
【０１０７】実施例４ アフィニティー相を製造するために、Ｎ−マレイミド−
（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）3重合体［Ｎ−マレ
イミド−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＨとＨ2Ｎ−（ＣＨ2）3重
合体との縮合によって得られる］０．９ｇを、０．１Ｍ
燐酸ナトリウム緩衝液１０ｍｌ中にｐＨ７で懸濁し、シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬ
ｙｓ（ＣＯ（ＣＨ2）2ＳＨ）１当量を４゜で加える。反
応混合物を４時間撹拌し、同時に室温に加温し、固体残
渣をろ過し、各々１０ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）で２回、
次いで各々１０ｍｌの水で３回洗浄する。シクロ−（Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ（ＣＯ
（ＣＨ2）2Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ2）5ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）3重合体）が得られる。
（ＣＨ2）5−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）3重合体［Ｎ−マレ
イミド−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＨとＨ2Ｎ−（ＣＨ2）3重
合体との縮合によって得られる］０．９ｇを、０．１Ｍ
燐酸ナトリウム緩衝液１０ｍｌ中にｐＨ７で懸濁し、シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬ
ｙｓ（ＣＯ（ＣＨ2）2ＳＨ）１当量を４゜で加える。反
応混合物を４時間撹拌し、同時に室温に加温し、固体残
渣をろ過し、各々１０ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）で２回、
次いで各々１０ｍｌの水で３回洗浄する。シクロ−（Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ（ＣＯ
（ＣＨ2）2Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ2）5ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）3重合体）が得られる。
【０１０８】実施例５ 実施例４と同様にして、重合体−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＮＨ
2［商業的に入手できる］およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ
2）4ＣＯＯＨ［アジピン酸をシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ）と上述した条件
下に縮合することによって得られる］の縮合によって、
次の重合体相：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎ
Ｍｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｏ−重合体、を与える。
2［商業的に入手できる］およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ
2）4ＣＯＯＨ［アジピン酸をシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ）と上述した条件
下に縮合することによって得られる］の縮合によって、
次の重合体相：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎ
Ｍｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ（ＣＨ2）4−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）3−Ｏ−重合体、を与える。
【０１０９】以下のものが、同様にして縮合によって得
られる。ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−重合体とシクロ−（Ｎ
Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−
（ＣＯ（ＣＨ2）5−ＮＨ2とから、シクロ−（ＮＭｅ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ
（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−重合体。
られる。ＨＯＯＣ−ＣＨ2−Ｏ−重合体とシクロ−（Ｎ
Ｍｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−
（ＣＯ（ＣＨ2）5−ＮＨ2とから、シクロ−（ＮＭｅ−
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ
（ＣＨ2）5−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−重合体。
【０１１０】次の実施例は医薬製剤に関するものであ
る。
る。
【０１１１】実施例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇおよび重リン酸ソーダ５
ｇを２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された３リットル
の二回蒸留水溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに
充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に
封をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性成分を含有
する。
ｇを２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された３リットル
の二回蒸留水溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアルに
充填し、無菌条件下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に
封をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性成分を含有
する。
【０１１２】実施例Ｂ：座剤 式Ｉの活性成分２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびコ
コアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にな
がし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含
有する。
コアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にな
がし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含
有する。
【０１１３】実施例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4×２Ｈ2Ｏ ９．３
８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4×１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ
に溶かす。該溶液はｐＨ６．８に調整され且つ１リット
ルとされ、照射により滅菌される。該溶液は点眼剤のか
たちにて使用される。
８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4×１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよび
塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９４０ｍｌ
に溶かす。該溶液はｐＨ６．８に調整され且つ１リット
ルとされ、照射により滅菌される。該溶液は点眼剤のか
たちにて使用される。
【０１１４】実施例Ｄ：軟膏剤 式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下にワセリン９
９．５ｇと混合する。
９．５ｇと混合する。
【０１１５】実施例Ｅ：錠剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微
小結晶性セルロース６００ｇ、トウモロコシ澱粉６００
ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、通常の
方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有する
ように錠剤とする。
小結晶性セルロース６００ｇ、トウモロコシ澱粉６００
ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、通常の
方法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有する
ように錠剤とする。
【０１１６】実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅで述べた様にして、錠剤は、圧縮され、ついで
ショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカントおよ
び着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被
覆される。
ショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカントおよ
び着色料からなるコーティング剤で通常の方法により被
覆される。
【０１１７】実施例Ｇ：カプセル剤 各カプセルが活性成分５ｍｇを含有するように、通常の
方法で式Ｉの活性成分を硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
方法で式Ｉの活性成分を硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０１１８】実施例Ｈ：吸入スプレー剤 式Ｉの活性成分１４ｇを等張ＮａＣｌ溶液１０リットル
に溶解し、そして溶液を、商業的に入手できるポンプ機
能を有するスプレー容器に充填する。溶液は、口または
鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射
（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当す
る。
に溶解し、そして溶液を、商業的に入手できるポンプ機
能を有するスプレー容器に充填する。溶液は、口または
鼻にスプレーすることができる。１回のスプレー噴射
（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 アルフレート・ヨンツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 サイモン・グッドマン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ベーテ・ディーフェンバッハ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 アルネ・ズッター ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ギュンター・ヘルツェマン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ホルスト・ケスラー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ミヒャエル・デハンツライター ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250
Claims (10)
- 【請求項１】式Ｉ： シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＤ−ｎＥ） Ｉ ［式中、ＤおよびＥは、各々相互に独立して、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（Ｏ
Ｒ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ
（ＡｃＮＨ2）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａ
ｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ｈ
ｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌで
あり、これらアミノ酸残基が誘導体にされていてもよ
く、 Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、
７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２
個の炭素原子を有するアルアルカノイルであり、 ｎは、無置換を表わすか、または相当するアミノ酸残基
のアルファ−アミノ官能基にアルキル基Ｒ、ベンジルま
たは７〜１８個の炭素原子を有するアルアルキル基であ
る］で示される環状ペプチド、但し少なくとも一つのア
ミノ酸残基が置換基ｎを有し且つ光学活性アミノ酸およ
びアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、Ｄ型およびＬ
型がいずれも含まれ、およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
のエナンチオマーまたはジアステレオマー。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物が、 【化１】 でありおよびそれらの生理学的に許容される塩。
- 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
の官能性誘導体のひとつを、加溶媒分解または水素化分
解剤で処理することにより遊離させるか、または式Ｉ
Ｉ： Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ 【化２】 のペプチドまたはそのようなペプチドの反応性誘導体を
環化剤で処理するか、またはそれ自体式Ｉに対応し、一
つ以上の遊離アミノ基、酸基および／または活性化され
たα炭素原子を有する環状ペプチドをアルキル化、アシ
ル化またはエステル化することにより誘導するか、およ
び／または式Ｉの塩基性または酸性化合物を酸または塩
基で処理することによりその塩のひとつに変換すること
を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
またはその塩のひとつの製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
および／またはその生理学的に許容される塩のひとつ
が、少なくとも一つの固体、液体または半液体の賦形剤
または補助剤と一緒になって適切な投与形態にされるこ
とを特徴とする、医薬製剤の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉで示される少
なくともひとつの化合物および／またはその生理学的に
許容される塩のひとつを含有することを特徴とする医薬
製剤。 - 【請求項７】 疾病抑制に対する医薬の製造のための請
求項１に記載の式Ｉで示される化合物またはそれらの生
理学的に許容される塩の使用。 - 【請求項８】 疾病抑制における、請求項１に記載の式
Ｉで示される化合物またはそれらの生理学的に許容され
る塩の使用。 - 【請求項９】 アフィニティカラムクロマトグラフィー
に対する固定化リガンドの製造のための請求項１に記載
の式Ｉで示される化合物の使用。 - 【請求項１０】 アフィニティクロマトグラフィーによ
るインテグリンの精製のための請求項１に記載の式Ｉで
示される化合物の使用。
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