HU224614B1 - Ciklusos peptidek, a vegyületeket tartalmazó adhéziógátló gyógyszerkészítmények, eljárás a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására és a vegyületek alkalmazása - Google Patents
Ciklusos peptidek, a vegyületeket tartalmazó adhéziógátló gyógyszerkészítmények, eljárás a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására és a vegyületek alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU224614B1 HU224614B1 HU9602507A HUP9602507A HU224614B1 HU 224614 B1 HU224614 B1 HU 224614B1 HU 9602507 A HU9602507 A HU 9602507A HU P9602507 A HUP9602507 A HU P9602507A HU 224614 B1 HU224614 B1 HU 224614B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclo
- gly
- asp
- arg
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims description 11
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 Carbonyl-9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya új (I) általános képletű ciklopeptidek, ahol
D és E jelentése egymástól függetlenül Gly, Alá, β-Ala,
Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His,
Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH),
Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe,
Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr vagy Val, ahol a megnevezett aminosavmaradékok származékok formájában is előfordulhatnak,
R jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport,
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
Ac jelentése 1-10 szénatomos alkanoil-, 7-11 szénatomos aroil- vagy 8-12 szénatomos aralkanoilcsoport, n jelentése hidrogénatom vagy R alkilcsoport, benzilvagy 7-18 szénatomos, a megfelelő aminosavcsoport α-aminocsoportján lévő aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy aminosavcsoport rendelkezik egy n szubsztituenssel - ahol n jelentése R alkilcsoport, kivéve a ciklo-(Arg-GlyAsp-NMe-Phe-Gly)-vegyületet, és ahol, amennyiben optikailag aktív aminosav és aminosavszármazékok csoportjairól vagy maradékairól van szó, úgy a D- és az L-formák is idetartoznak, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
Hasonló vegyületek, amelyek azonban nem mutatnak N-alkilezést, ismertek az EP 0 406 428 számú szabadalmi leírásból és az FEBS Lett. 291, 50-54 (1991) irodalmi helyről.
A Thrombosis Research 72, 231-245, (1993) szakirodalmi helyen, M. R. Foster és társai leírják az Arg-Gly-Asp (RGD)-t tartalmazó peptidek jobb hatását és specifikusságát fibrinogénreceptor-blokkoló gyógyszerként. Az EP 632053 az Arg-B-Asp-X-Y képletű vegyületek ciklusos adhézió inhibitor hatását írja le. A vegyületeket mint integrininhibitorokat említik.
A találmánynak az volt a célja, hogy olyan értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, amelyeket gyógyszerek előállításához tudunk felhasználni.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt integrininhibitorokként hatnak, és különösen a β3- vagy β5-integrin-receptorok ligandumokkal való kölcsönhatását gátolják. Különösen hatékonyak a vegyületek az avB3, avBs és a||B3 integrinek esetében, de az avB-|-, avB6- és az avB8-receptorokkal szemben is. Ezeket a hatásokat például azzal a módszerrel lehet kimutatni, amelyet J. W. Smith és munkatársai írtak le a J. Bioi Chem. 265, 12 267-12 271 (1990) irodalmi helyen. Ezenkívül gyulladásgátló hatás is fellép.
Azt, hogy az angiogenezis keletkezése függ a vaszkuláris integrinek és az extracelluláris mátrixproteinek kölcsönhatásától, leírta P. C. Brooks, R. A. Clark és D. A. Cheresh a Science, 264, 569-571 (1994) folyóiratban.
Ezen kölcsönhatás gátlásának lehetősége és ezáltal az angiogén vaszkuláris sejtek programozott sejthalálának megkezdésének lehetősége egy ciklusos peptid révén, szerepel P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M.
Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T-Hu, G. Klier és D. A. Cheresh munkájában a Cell. 79, 1157-1164 (1994) szakirodalmi helyen.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek gátolják az integrinreceptorok és a ligandumok kölcsönhatását, mint például a fibrinogén kötődését fibrinogén receptorra (Glycoprotein llb/llla) mint Gpllb/llla antagonisták gátolják a tumorsejtek elterjedését áttétellel. Ezt a következő megfigyelésekkel igazoljuk.
A vegyületek képesek gátolni a fémproteinázok kötődését integrinekre, és ezáltal megakadályozzák, hogy a sejtek hasznosíthassák a proteináz enzimaktivitását. Például szolgál az MMP-2-(mátrix fémproteináz II) vitronektin-receptor a^3-ra történő kötődésének gátlása egy ciklo-RGP-peptid által, mint ahogy az szerepel P. C. Brooks és munkatársai, Cell. 85, 683-693 (1996) cikkében.
A tumorsejtek elterjedése egy helyi tumorból az érrendszerbe mikroaggregátumok képződése révén következik be (mikrotrombuszok), a tumorsejtek és a trombociták kölcsönhatása következtében. A tumorsejtek le vannak árnyékolva a mikroaggregátumban lévő védelem révén, és az immunrendszer sejtjei nem ismerik fel ezeket.
A mikroaggregátumok az érfalakon rögződnek, és ezáltal a tumorsejtek behatolása a szövetekbe könnyebbé válik. Minthogy a mikrotrombuszok képződése fibrinogén receptorokra történő kötődéssel megy végbe aktivált trombocitákon, a GPIIa/lllb antagonisták hatásos metasztázisgátlóként veendők figyelembe.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá antimikrobiális hatású anyagokként lehet alkalmazni műtéteknél, ahol a bioanyagok, implantátumok, katéterek vagy pacemakerek felhasználása történik. Antiszeptikus hatásuk is van. Az antimikrobiális hatás hatékonyságát a P. Valentin-Weigund és munkatársai, Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) irodalmi helyen leírt eljárásával lehet kimutatni.
Minthogy az (I) általános képletű vegyületek fibrinogénképződés-gátlók, és ezáltal a trombociták fibrinogén receptorainak ligandumai, felhasználhatók diagnosztikumként az érrendszerben trombuszok kimutatására és lokalizálására in vivő, hogyha izotópjelzett vagy UV-kimutatható csoporttal helyettesítjük ezeket. A képet szolgáltató eljárással ezáltal kimutatható tumorok is lokalizálhatok (tumorleképezés, PÉT).
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk a fibrinogénképződés inhibitoraiként, és a különböző aktiválási állapotokban lévő trombociták metabolizmusának tanulmányozásához, valamint a fibrinogén receptor intracelluláris jelzésmechanizmusának tanulmányozásához. A beépítendő „label” kimutatható egysége például biotinyl, lehetővé teszi, hogy a megnevezett mechanizmusokat a receptorhoz való kötődés szerint vizsgáljuk.
A vegyületek tehát rendelkeznek azzal a tulajdonsággal, hogy gátolják a természetes vagy mesterséges ligandumok kötődését integrinekhez, különösen integrin ανβ3, ανβ5 és οη^β;^ valamint ος,βτ, ανβ6 és ανβ8 integrinekhez.
HU 224 614 Β1
A technika állásához képest továbbá rendelkeznek azon előnnyel, hogy egy vagy több peptidkötés N-alkilezésével elérhető egy metabolikus stabilizáció és fokozott zsíroldékonyság. A lehetséges hidrogénhidak redukálásával (mert az N-alkil nem lehet C=O H-donorja), javul a membránokon keresztül az áthatolási képesség, úgyhogy elérhető egy fokozott orális felszívódás, és egy fokozott plazmaprotein-képződés is felléphet.
A peptidkötés N-alkilezésével nő a vegyületek gátlóhatása, fokozódik bizonyos integrinek vonatkozásában a gátlóhatás szelektivitása. Különösen befolyásolható a szelektivitás az N-alkil-csoportok helyzetével és számával.
A vegyületek alkalmazhatók gyógyszerhatóanyagként a humán- és állatgyógyászatban, különösen az alábbi betegségek kezelésére és megelőzésére: vérkeringési betegségek, trombózis, szívinfarktus, arterioszklerózis, gyulladások, apoplexia, angina pectoris, tumormegbetegedések, oszteolitikus megbetegedések, különösen oszteoporózis, angiogenezis és az angiogenezistől függő betegségek, például a szem diabetikus retinopátiája, makuláris degeneráció, myopia, okuláris hisztoplazmózis, reumatikus artritisz, oszteoartritisz, rubeotikus glaukóma, valamint ulceratív colitis, morbus Crohn, multiplex sclerosis, pszoriázis, valamint érplasztika utáni resztenózis. A vegyületeket használhatjuk továbbá sebgyógyulás-eljárások javítására és alátámasztására mikrobiális fertőzések esetén, és akut veseelégtelenség esetén.
A vegyületeket kimutathatjuk irodalmi módszerekkel, például P. C. Brooks és munkatársai, Cell. 79, 1157-1164 (1994) vagy Science 264, 569-571 (1994), módszere szerint.
A fenti és alábbi aminosavcsoportok rövidítései a
| következő aminosavcsoportokat jelentik: | |
| Abu | 4-amino-vajsav |
| Aha | 6-amino-hexánsav |
| Alá | alanin |
| Asn | aszparaginsav |
| Asp(OR) | aszparaginsav (β-észter) |
| Arg | arginin |
| Cha | 3-ciklohexil-alanin |
| Cit | citriullin |
| Cys | cisztein |
| Dab | 2,4-diamino-vajsav |
| Dap | 2,3-diamino-propionsav |
| Gin | glutamin |
| Glu | glutaminsav |
| Gly | glicin |
| His | hisztidin |
| Ile | izoleucin |
| Leu | leucin |
| Lys(Ac) | NE-alkanoil-lizin |
| Lys(AcNH2) | NF-amino-alkanoil-lizin |
| Lys(AcSH) | Ne-merkapto-alkanoil-lizin |
| Met | metionin |
| Nal | 3-(2-naftil)-alanin |
| Nle | norleucin |
| Orn | ornitin |
| Phe | fenil-alanin |
| 4-Hal-Phe | 4-halogén-fenil-alanin |
| Phg | fenil-glicin |
| Pro | prolin |
| Pya | 3-(2-piridil)-alanin |
| Sár | szarkozin-(N-metil-glicin) |
| Ser | szerin |
| Tia | 3-(2-tienil)-alanin |
| Tic | tetrahidroizokinolin-3-karbonsav |
| Thr | treonin |
| Trp | triptofán |
| Tyr | tirozin |
| Val | valin |
| További jelentések az alábbiak: | |
| BOC | terc-butoxi-karbonil |
| Bzl | benzilcsoport |
| DCCI | diciklohexil-karbodiimid |
| DMF | dimetil-formamid |
| EDCI | N-etil-N’(3-dimetil-amino-pro- pil)-karbodiimid-hidroklorid |
| Et | etil |
| Fmoc | 9-fluorenil-metoxi-karbonil |
| HOBt | 1 -hidroxi-benzotriazol |
| Me | metil |
| Mtr | 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-szulfonil |
| NMe | N-metilezett a-aminocsoport |
| OBut | terc-butil-észter |
| OMe | metil-észter |
| OEt | etil-észter |
| POA | fenoxi-acetil |
| i-Pr | izopropil |
| n-Pr | n-propil |
| TBTU | 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il )-1,1,3,3-tetrametil-uronium-tetrafluor-borát |
| TFA | trifluor-ecetsav |
Amennyiben a fent megnevezett aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, úgy például az (I) általános képletű vegyületek valamennyi formája és elegyei, például a DL-formák is a találmányhoz tartoznak. Ezenkívül az aminosavak, például az (I) általános képletű vegyületek komponenseként, megfelelően védőcsoportokkal lehetnek ellátva.
Továbbá a találmány kiterjed olyan peptidekre is, melyeknek aminosavcsoportjai részben vagy teljesen származékokká vannak átalakítva. Származékon érthetjük az úgynevezett prodrugokat is, mint például az Arg η-guanidino-acil-származékai, Asp β-észtere, a lizin N£-alkanoil-, -amino-alkanoil-, -merkapto-alkanoil-származékai stb. Ezenkívül az aminosavcsoportok részben C-alfa-alkilezve lehetnek, vagy például diagnosztikai célokra izotópjelzettek is lehetnek. Idetartoznak továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek Dés E-építőkövek oldalláncaiban ezenkívül még amino-, karboxil- vagy merkaptocsoportokat is tartalmaznak, minthogy az ilyen származékok fontos kiindulási vegyületek a magas molekulaszámú konjugátumok előállításánál, például immunizálási célokra és antitest-előállításra. Ezenkívül lehetséges bizonyos aminosavcsoportok vagy aminosavcsoport-származékok oldalláncában csoportokat alkalmazni az affinitáskromatográfia-oszlop előállítására szolgáló peptidek immobilizálására polimer
HU 224 614 Β1 anyagokon, vagy felhasználhatók a csoportok származékképzésre diagnosztikai segédreagensekkel, például fluoreszkáló szubsztituensekkel.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy sói előállítására oly módon, hogy reakcióképes származékaik egyikéből szolvolizáló- vagy hidrogenolizálószerrel kezelve felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű peptidet, ahol Z jelentése -NArg, -nGly-nAsp-nD-nE,
-nGly-nAsp-nD-nE-nArgnAsp-nD-nE-nArg-nGly-nD-nE-nArg-nGly-nAsp- vagy nE-nArg-nGly-nAsp-nDvagy reakcióképes származékát ciklizálószerrel kezelünk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő ciklopeptidet, amely azonban egy vagy több szabad aminocsoporttal, savcsoporttal és/vagy aktivált alfa-szénatommal rendelkezik, alkilezzük, acilezzük vagy észterezzük, és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vagy savas vegyületet savval vagy bázissal kezelve sójává alakítunk.
D, E és n jelentése az (I) és (II) általános képletű vegyületekben a fent megadott, amennyiben kifejezetten másképp nem említjük. A csoportokra használatos betűk nincsenek összhangban az aminosavak egybetűs kódjával.
A fenti képletekben alkil előnyösen metil-, etil-, izopropil-, η-butíl-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport lehet.
A D csoport előnyösen Phe, de lehet előnyösen D-Phe is, továbbá 4-Hal-Phe, különösen 4-l-Phe, valamint Trp, Tyr, homo-Phe, Nal vagy Phg, és ugyanilyen előnyösek a D-formák is.
E előnyösen hidrofób aminosavcsoport, különösen Gly, Alá, Val, Leu, Nle vagy Ile, az n előnyösen N-metil-, N-etil-, Ν-propil-, N-benzil- vagy N-izopropil-szubsztituált alfa-aminocsoportokat jelöl a pepiidben, miközben több aminosavcsoport azonos vagy különböző alkilcsoporttal N-szubsztituált lehet.
A találmány tárgya különösen azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a fent megjelölt csoportok közül legalább egy a fenti előnyös jelentésű.
A vegyületek egy előnyös csoportját képezik az (la) részképlettel kifejezhető vegyületek, melyek az (I) általános képletnek felelnek meg különben, ahol azonban D jelentése D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-homo-Phe, homo-Phe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg vagy
4-HalPhe(D vagy L alak) és E jelentése Val, Gly, Alá, Leu, Ile vagy Nle.
További előnyös vegyületek az (Ib) részképletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek, ahol azonban
D jelentése D-Phe és
E jelentése Gly, Alá, Val, Leu, Ile vagy Nle, és az Arg, Gly vagy Asp aminosavcsoportok egyike a α-aminocsoporton alkilszubsztituenst hordoz.
Előnyösek továbbá az (lc) részképletű (I) általános képletű vegyületek, amelyek megfelelnek egyébként az (la) és (Ib) részképletnek, ahol azonban D vagy E aminosavcsoportok egyike az α-aminocsoporton alkilezve van.
Továbbá különösen előnyösek az (la), (Ib) és (lc) részképletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a kiindulási anyagokat is ismert módon állíthatjuk elő, ahogy az szerepel az irodalomban, például olyan művekben, mit Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, mégpedig olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek ismeretesek a megadott reakcióknál, és különösen az ismert, itt közelebbről nem említett eljárások hasznosíthatók.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk őket az (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, ha reakcióképes származékaikból felszabadítjuk a vegyületeket szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel.
A szolvolízishez és a hidrogenolízishez különösen előnyös kiindulási anyagok olyan vegyületek, amelyek egy vagy szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelő védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, előnyösen olyanok, amelyek a hidrogénatom helyett, amely egy N-atommal kapcsolódik, aminovédő csoportot hordoznak, például olyanok, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy NH2-csoport helyett NHR1-csoportot tartalmaznak, ahol R1 aminovédő csoport, például BOC vagy CBZ.
Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén hidroxilvédő csoportot hordoznak, például (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, de egy hidroxi-fenil-csoport helyett R'O-fenil-csoportot tartalmaznak, ahol R” hidroxilvédő csoportot jelent.
A kiindulási anyag molekulájában több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet. Amennyiben ezek a védőcsoportok eltérnek egymástól, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az aminovédő csoport kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak az aminocsoport kémiai reakcióktól való megvédésére, azaz blokkolására, és ugyanakkor könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyén végbement. Tipikus ilyen csoportok a különösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril-, aralkoxi-metil- vagy aralkilcsoportok. Minthogy az aminovédő csoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk, általában nem döntő a csoportok nagysága és fajtája, azonban előnyösen 1-20, különösen 1-8 szénatomosak. Az acilcsoport kifejezés a találmány szerinti eljárással összefüggésben a legtágabb értelemben értendő. Magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportokat, és különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt aralkoxi-karbonil-csoportokat. Példaképpen az ilyen acilcsoportokra említhetők az alkanoil-, például acetil-, propionil-, butirilcsoport, az aralkanoil-, például fe4
HU 224 614 Β1 nil-acetil-csoport, az aroil-, például benzoil- vagy toluoilcsoport, az aril-oxi-alkanoil-, például POA; az alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, például CBZ, azaz karbobenzoxi-csoport, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, FMOC, aril-szulfonil-, például Mtr csoport. Előnyös aminovédő csoportok a BOC- és az Mtr-, továbbá a CBZ-, Fmoc-, benzil- és acetilcsoport.
A hidroxivédő csoport szintén általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek képesek megvédeni kémiai reakcióktól a hidroxilcsoportot, és egyidejűleg könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyén végbement. Tipikus ilyen csoportok a fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok. A hidroxilvédő csoportok nagysága és típusa nem döntő, minthogy a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után ezeket a csoportokat eltávolítjuk, előnyösek mégis az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxilvédő csoportokra példaképpen említhetők többek között a benzil-, para-nitro-benzoil-, para-toluolszulfonil-, terc-butil- és acetilcsoport. Különösen előnyösek a benzil- és a terc-butil-csoport. Az aszparaginsavban és glutaminsavban a COOH-csoportokat előnyösen terc-butil-észter formájában védjük, például Asp(OBut).
Az (I) általános képletű vegyületek származékaiként használt kiindulási vegyületek az aminosav és peptidszintézis ismert módszereivel állíthatók elő, például megtalálhatók a megnevezett standardkönyvekben és szabadalmi bejelentésekben, például a Merrifield-féle szilárd fázisú módszerrel [lásd B. F. Gysin és R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 ff. (1972)].
Az (I) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból az alkalmazott védőcsoport természete szerint, például erős savval, célszerűen TFA-val vagy perklórsavval, vagy más erős szervetlen savakkal, például sósavval vagy kénsavval, erős szervetlen karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavval, például benzol- vagy para-toluolszulfonsavval szabadíthatjuk fel. További inért oldószert is adhatunk hozzá, ez azonban nem mindig szükséges. Inért oldószerként használhatunk előnyösen szerves, például karbonsavakat, például ecetsavat, étert, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket például diklór-metánt vagy alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. A fenti oldószerek elegyeit is használhatjuk. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, további oldószer hozzáadása nélkül használjuk, a perklórsavat pedig ecetsav és 70%-os perklórsav elegye formájában használjuk, ahol az elegy tömegaránya 9:1. A hasítási reakció hőmérséklete célszerűen 0 és 50 °C, előnyösen 15 és 30 °C (szobahőmérséklet) között van.
A BOC, OBut és Mtr csoportokat például tetrahidrofuránnal, diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15-30 °C-on, és az Fmoc-csoport lehasítása történhet 5-50%-os dimetil-amin-, dietil-aminvagy piperidinoldattal dimetil-formamidban 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például CBZ-t vagy benzilt, például lehasíthatjuk hidrogénes kezeléssel katalizátor jelenlétében, például nemesfém-katalizátor, például palládium, célszerűen hordozón, például csontszén alkalmazásával. Oldószerként a fent megadott oldószereket használhatjuk, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C-on és 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét például jól elvégezhetjük 5-10%-os palládium-csontszén katalizátoron metanolban vagy ammónium-formiáttal, hidrogén helyett palládium-csontszénen metanol/dimetil-formamid elegyében 20-30 °C-on.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületek ciklizálásával is egy peptidszintézis körülményei között. Célszerűen a peptidszintézis szokásos módszerével, például a Houben-Weyl, 1.c, 15/11. kötet 1-806. oldalán (1974) leírt eljárással dolgozunk.
A reakciót előnyösen dehidratálószer, például karbodiimid vagy DCCI vagy EDCI, továbbá propán-foszforsavanhidrid [Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre -10 és 40 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A molekulák közötti peptidképződés előtti molekulán belüli ciklizálódás elősegítésére célszerű hígított oldatban dolgozni (hígítási elv).
A (II) képletű vegyület helyett megfelelő reakcióképes származékok is használhatók, például olyanok, amelyekben a reakcióképes csoportok átmenetileg védőcsoportokkal vannak blokkolva. A (II) képletű aminosavszármazékokat például aktivált észtereik formájában használhatjuk, melyeket célszerűen in situ képzünk, például úgy, hogy HOBt-t vagy N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok rendszerint újak, ismert módon állíthatók elő például a fent megadott peptidszintézis módszereivel és a védőcsoportok lehasításával.
Rendszerint először az R’-Z-OR képletű védett pentapeptid-észtereket állítjuk elő, például BOC-Z-Me-t vagy BOC-Z-OEt-t, amelyeket először R’-Z-OH, például BOC-Z-OH általános képletű savakká szappanosítunk el, ezekből az R’ védőcsoportot lehasítjuk, ezáltal megkapjuk a (II) képletű H-Z-OH szabad peptideket.
Egy önmagában (I) általános képletű vegyületnek megfelelő ciklopeptidszármazékká alakítását szintén ismert módon hajtjuk végre, mégpedig úgy, ahogy az aminok alkilezésénél, karbonsavak észterezésénél vagy alifás szénatomok nukleofil szubsztitúciójánál
HU 224 614 Β1 szerepel, és minden szerves kémiai tankönyvben le van írva, lásd például J. March. Adv. Org. Chem., John Wiley & Sons N. Y. (1985) tankönyvet.
Egy (I) általános képletű bázist megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk sav segítségével. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savakat használhatunk, amelyekből fiziológiailag elfogadható sók keletkeznek. így használhatunk szervetlen savként például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat vagy lauril-kénsavat. Fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például a pikrátokat felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek izolálásánál és/vagy tisztításánál.
Egy (I) általános képletű sav ugyanakkor bázissal reagáltatva átalakítható fiziológiailag elfogadható fémvagy ammóniumsóvá is. Ilyen sóként különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók jöhetnek szóba, továbbá szubsztituált ammóniumsók, például dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammóniumsók, monoetanol-, dietanol- vagy trietanol-ammóniumsók, ciklohexil-, diciklohexil-ammóniumsók, dibenzil-etilén-diammóniumsók, továbbá N-metil-D-glukaminnal, argininnel vagy lizinnel képezett sók.
Az új (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag nem elfogadható sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításához oly módon, hogy legalább egy hordozóval vagy segédanyaggal, vagy kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt megfelelő dózisformát alakítunk ki. Az így kapott készítményeket a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként használhatjuk. Hordozóként használhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, melyek alkalmasak enterális, például orális vagy rektális, parenterális (például intravénás injekció) vagy lokális (például topikális, dermális, szemészeti vagy nazális) alkalmazásra, vagy inhalálóspray formájában történő alkalmazásra, és nem reagálnak az új vegyületekkel, ilyen például a víz vagy vizes izotóniás konyhasóoldat, rövid szénláncú alkoholok, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz, vazelin. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok és levek vagy cseppek felelnek meg. Érdekesek különösen a lakktabletták és a gyomorsavrezisztens bevonattal, illetve kapszulabevonattal ellátott kapszulák. A rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, a parenterálisra az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. A helyi alkalmazásra megfelelőek például az oldatok, melyek szemcseppek formájában alkalmazhatók, továbbá szuszpenziók, emulziók, krémek, kenőcsök vagy komprimátumok. Az inhalálóspray formájában történő alkalmazásnál használhatunk spray-ket, amelyek a hatóanyagot felhajtógázban vagy felhajtógázelegyben, például szén-dioxidban vagy flourozott-klórozott szénhidrogénpótló anyagokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. Célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, miközben jelen lehet egy vagy több fiziológiailag elfogadható oldószer, például etanol. Az inhalálóoldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületek liofilizálva is lehetnek, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel. Az injekciókat adagolhatjuk bolusként vagy folyamatos infúzió formájában, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy intratekálisan. A megadott készítmények lehetnek sterilizálva és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, és az ozmotikus nyomás befolyásolását szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti anyagokat más ismert kereskedelemben forgalomban lévő peptidek analógiájára adagolhatjuk, különösen az US-A-4 472 305 dokumentumban leírt vegyületek analógiájára. Előnyösen 0,05-500, különösen 0,5-100 mg/dózisegység dózisban. A napi dózis előnyösen 0,01-2 mg/testsúly-kg között van. A speciális dózis minden páciens esetében különböző tényezők függvénye. Függ például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, az étkezési rendtől, az adagolás időpontjától és útjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól és a betegség súlyosságától. A parenterális adagolás az előnyös.
Egy olyan találmány szerinti vegyületet, ahol Arg vagy DArg helyettesítve lehet Orn-nel vagy Dorn-nel, a találmány szerinti peptidek szintézisének előfutáraként használhatunk, minthogy Orn guanidálással Arg-gá alakítható. Különösen megfelelő ez a módszer a 11Cvagy 14C-jelzett Arg-tartalmú peptidek előállítására.
Az (I) általános képletű új vegyületeket ezenkívül alkalmazhatjuk integrinligandumként az integrinek tisztítására szolgáló affinitáskromatográfiás oszlopok előállításához. A ligandumot, azaz egy (I) általános képletű peptidszármazékot horgonycsoportként egy polimer hordozóra kapcsolunk kovalens kötéssel.
Polimer hordozóként a peptidkémiában önmagában ismert polimer szilárd fázisok alkalmasak, melyek előnyösen hidrofil tulajdonságúak, például térhálós policukrok, például cellulóz, sepharose vagy sephadex®, akrilamidok, polietilénglikol-bázisú polimerek vagy tentakelpolimerek®.
HU 224 614 Β1 „Horgony”-csoportként, melyek a polimer hordozókkal kapcsolódnak, előnyösen a 2-12 szénatomos lineáris alkilénláncok alkalmasak, amelyek egyik végükkel közvetlenül kapcsolódnak a polimerre, és a másik végükön egy csoportot mutatnak, például hidroxi-, amino-, merkapto-, maleinimido- vagy -COOH-csoportot, és alkalmasak arra, hogy a peptid C- vagy N-terminális szakaszával kapcsolódjanak. Emellett lehetséges, hogy a peptid közvetlenül vagy szintén egy második horgonycsoporton keresztül kapcsolódjon a polimer horgonyával.
Továbbá lehetséges, hogy a funkcionalizált oldalláncokat tartalmazó aminosavcsoportok a polimer horgonycsoportjával kapcsolódjanak ezeken keresztül.
Ezenkívül bizonyos aminosavcsoportok, amelyek az (I) általános képletű peptidek komponensei, oldalláncaikban oly módon módosuljanak, hogy például SH-, OH-, NH2- vagy COOH-csoporton keresztül rendelkezésre álljanak a lehorgonyzódáshoz a polimer horgonyával.
Szokatlan aminosavak is lehetségesek, például fenil-alanin-származékok, amelyek a fenilgyűrű 4-helyzetében egy merkapto-, hidroxil-, amino- vagy karboxi-alkil-csoportot tartalmaznak, miközben a funkcionális csoport a lánc végén található.
Aminosavcsoportokra, melyek oldallánca közvetlenül horgonycsoportként szolgálhat, példaképpen említhetők a következők: Lys, Orn, Arg, Dab, Dap, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit vagy Tyr.
N-terminális horgonyra példaként a következő csoportokat említjük meg: -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH vagy -CO-CnH2n-COOH (n értéke 2-12), ahol az alkilénlánc hosszúsága nem döntő, és ezek adott esetben helyettesítve lehetnek például megfelelő aril- vagy alkil-aril-csoportokkal is.
A C-terminális horgonyok lehetnek például -O-CnH2n-SH~, -O-CnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2t1-OH, -NH-CnH2n-NH2 vagy -NH-CnH2n-COO, ahol n-re és az alkilénláncra az előző bekezdésben elmondottak érvényesek.
Az N- és C-terminális horgonyok szolgálhatnak egy aminosavcsoport már funkcionalizált oldalláncánál horgonyalkotórészként is, különösen előnyösek például az aminosavcsoportok, mint amilyenek a Lys(CO-C5H10-NH2), Asp(NH-C3H6-COOH) vagy Cys(C3H6-NH2), ahol a horgony mindig kapcsolódik az oldallánc funkcionális csoportjához.
Az affinitáskromatográfiához az integrintisztításhoz szolgáló anyagok előállítása olyan körülmények között történik, mint amilyenek az aminosav kondenzációjánál szokásosak és önmagában ismertek, és már az (I) általános képletű vegyületek előállításánál tárgyaltuk.
A ciklopeptidek azon alkalmazásán túl, hogy polimer anyagok rögzítésénél használjuk affinitáskromatográfiás oszlopok előállításánál, lehetséges a funkcionalizált oldalláncokat tartalmazó vegyületek felhasználása diagnosztikus segédreagensekkel, például fluoreszkáló szubsztituensekkel további származékok képzésére.
Lehetséges továbbá a D és E oldalláncokba további funkcionális csoportokat bevinni, mint amilyenek az amino-, merkapto- vagy karboxilcsoportok, melyeken keresztül azután előállíthatok proteinekkel vagy más, nagy molekulasúlyú anyagokkal konjugátumok, például immunizálási célokra és/vagy antitest előállítására.
A hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás jelentése a következő: szükség esetén vizet adunk hozzá, semlegesítjük, éterrel vagy diklór-etánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, kovasavgélen kromatografálva és/vagy kristályosítással tisztítjuk. RZ=retenciós idő percben. Az analitikai vizsgálatot HPLC-vel végezzük Lichrosorb® RP select B-n (7 pm), 250*4 mm oszlop, eluálószer a: 0,3% TFA vízben; eluálószer B: 0,3% TFA 2-propanol/víz 8:2 arányú gradiensében 1-99% B 50 perc alatt, 1 ml/perc mellett. Áramlás és kimutatás 215 nm-nél. M+=molekula csúcsa tömegspektrumban „Fást Atom Bombardment” módszerrel (FAB) kapjuk).
1. példa
0,6 g H-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-ValONa-t, melyet Fmoc-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)D-Phe-Val-O-Wang-ból állítunk elő, ahol az -O-Wang jelentése a módosított Merrifield-technológiában használt 4-oxi-metil-fenoxi-metil-polisztirol-gyanta-csoport, Fmoc-csoportját piperidin és dimetil-formamid elegyével lehasítjuk, és a gyantát trifluor-ecetsav és diklór-metán 1:1 arányú elegyével hasítjuk, 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 85 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 50 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. Szárazjég és aceton elegyével hűtve 40 pl difenil-foszforil-azidot adunk hozzá. 16 óra állás után szobahőmérsékleten az oldatot bepároljuk. A koncentrátumot Sephadex G10-oszlopon izopropanol/víz 8:2 arányú elegyével szűrjük, majd szokásos módon HPLC-vel tisztítjuk. TFA és H2O 98:2 arányú elegyével kezelve kapjuk a ciklo-(NMe-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) vegyületet; RZ=18,1; FAB-MS (M+H): 589.
A megfelelő lineáris peptidek ciklizálásával és a védőcsoportok lehasításával analóg módon kapjuk: ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val); RZ=17,9; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val); RZ=18,3; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)xTFA; RZ=15,4;
FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val); RZ=18,9; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal); RZ=19,5; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys); RZ=11,1; FAB-MS (M+H): 618;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys(benzil-oxi-karbonil)xTFA; RZ=23,4; FAB-MS (M+H): 752;
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H):
603;
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H):
603;
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H):
603;
HU 224 614 Β1 ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtVal); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-l)-NMeVal); RZ=23,5; FAB-MS (M+H): 715;
ciklo-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrVal); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;
ciklo-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlVal); FAB-MS (M+H): 665;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal)xTFA; RZ=18,2; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLeu); FAB-MS (M+H): 603;
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;
cíklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtLeu); FAB-MS (M+H): 617;
ciklo-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;
ciklo-(Arg-Gly-NprAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrLeu); FAB-MS (M+H): 631;
ciklo-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;
ciklo-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlLeu); FAB-MS (M+H): 679;
ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeAla); RZ=16,2; FAB-MS (M+H): 561;
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtAla);
ciklo-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrAla);
ciklo-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);
ciklo-( Arg-N BzIG ly-Asp-D Phe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Ala);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlAla);
ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly); RZ=14,3; FAB-MS (M+H): 547;
ciklo-(DArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)*TFA; RZ=18,7; FAB-MS (M+H): 589;
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtGly);
ciklo-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrGly);
ciklo-( N BzlArg-Gly-Asp-D Phe-Gly);
ciklo-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Gly);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlGly);
ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-N MeGly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMePhg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-NMeVal);
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-Phg-Val);
HU 224 614 Β1 ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtPhg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-NEtVal);
ciklo-(N PrArg-Gly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NPrAsp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrPhg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-NPrVal);
ciklo-(NBzlArg-Gly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-NBzlGly-Asp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-Phg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlPhg-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-NBzlVal);
ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMeT rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-NMeVal);
ciklo-(NEtArg-Gly-Asp-Trp-Val);
ciklo-(Arg-NEtGly-Asp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NEtAsp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NEtT rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-T rp-N EtVal);
ciklo-(NPrArg-Gly-Asp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-NPrGly-Asp-T rp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NPrAsp-Trp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NPrTrp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-NPrVal);
ciklo-(NBzlArg-Gly-Asp-Trp-Val);
ciklo-(Arg-NBzlGly-Asp-Trp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-Trp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlTrp-Val);
ciklo-(Arg-Gly-Asp-T rp-N Bzl Val).
2. példa
0,28 g 1. példa szerinti ciklizálással kapott ciklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-NMePhe-DVal)-t 8,4 ml tetrahidrofuránnal, 1,7 ml diklór-metánnal és 0,9 ml tiofenollal készített oldatát 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és vízzel hígítva fagyasztva szárítjuk. Sephadex G 10-en gélszűrjük (ecetsav és víz 1:1 arányú elegyével), majd preparatív HPLC-vel a megadott körülmények között tisztítva kapjuk a ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMePhe-DVal) vegyületet; FAB-MS (M+H): 589.
Analóg kapjuk:
a ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-DPhe-lle)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-lle)-végterméket;
FAB-MS (M+H): 603;
a ciklo-(D-Arg(Mtr)-NMeGly-Asp(OBut)-Dphe-Nle)-ból: a ciklo-(D-Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Nle)-végterméket;
a ciklo-(NMeArg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-DPhe-lle)-ból: a ciklo-(NMeArg-Gly-D-Asp-DPhe-lle)-végterméket;
a ciklo-(NMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-Dlle)-ból:
a ciklo-NMeArg-Gly-Asp-Phe-Dlle)-végterméket;
a ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-Phe-DLeu)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-Phe-DLeu)-végterméket;
a ciklo-(Arg(Mtr)-NMeGly-Asp-Phe-DSer)-ból:
a ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-Phe-DSer)-végterméket;
a ciklo-(Arg(Mtr)-NMeGly-Asp-DNal-Leu)-ból:
a ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DNal-Leu)-végterméket;
a ciklo-(NMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-Dlle)-ból:
a ciklo-(NMeArg-Gly-ASsp-Nal-Dlle)-végterméket;
a ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-NMePhg-DVal)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMePhg-DVal)-végterméket;
a ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-Trp-DVal)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-Trp-DVal)-végterméket.
3. példa mg ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)-t 5-6-szor feloldunk 0,01 m sósavban, majd minden oldási menet után fagyasztva szárítjuk. Ezt követően HPLC-vel tisztítjuk, és így ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPHe-NMeVal)*HCI-ot kapunk; FAB-MS (M+H): 589.
Analóg kapjuk:
a ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val)-ból:
a ciklo-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)*HCI végterméket;
a ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)-ból:
a ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val)*HCI végterméket; FAB-MS (M+H): 589;
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)*HCI végterméket;
a ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Val)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Val)*HCI végterméket;
a ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMe-Val)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMe-Val)*HCI végterméket; RZ=18,2; FAB-MS (M+H): 589.
Analóg kapjuk ecetsavas kezeléssel (AcOH): a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)-ból:
a ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)*AcOH-végterméket; RZ=15,4; FAB-MS (M+H): 589.
Analóg kapjuk metánszulfonsavas kezeléssel (MeSO3H):
ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)-ból: a ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)*MeSO3H végterméket; RZ=17,8; FAB-MS (M+H): 589.
4. példa
Az affinitásfázisok előállításához 0,9 g N-maleinimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3-polimert szuszpendálunk [előállítása: N-maleinímido-(CH2)5-COOH és H2N-(CH2)3-polimer kondenzálásával] 10 ml 0,1 mól nátrium-foszfát-pufferben pH=7-nél, és 4 °C-on hozzáadunk 1 ekvivalens ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPheNMeLys(CO(CH2)2SH-t. 4 óra hosszat keverjük egyidejűleg, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, a szilárd maradékot leszűrjük, 2*10 ml pH=értékű pufferoldattal mossuk, majd háromszor egyenként 10 ml vízzel mossuk. Végtermék: ciklo-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeLys(CO(CH2)2S3-(N-maleinimido(CH2)5-CONH-(CH2)3-polimer)).
5. példa
A 4. példa analógiájára polimer-O-(CH2)3-NH2-t (kereskedelemben kapható) és ciklo-(Arg-GlyAsp-NMe-DPhe-Lys(CO(CH2)4COOH kondenzációjával [utóbbit előállíthatjuk adipinsav ciklo-(ArgGly-Asp-NMe-DPhe-Lys) kondenzálásával], a meg9
HU 224 614 Β1 adott körülmények között kapjuk a következő polimerfázist: ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys-(CO(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-polimer).
Analóg kapjuk ciklo-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys(CO-(CH2)5-NH2)) és HOOC-CH2-O-polimer kondenzálásával a következő vegyületet:
ciklo-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(CO(CH2)5-NH-CO-CH2-O-polimer)).
A következő példák a gyógyászati készítmények előállítását mutatják be.
A) példa
Injekciós üvegek
100 g (I) képletű ciklopeptid és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízzel desztillált oldatát 2 n sósavval pH 6,5-re állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden egyes üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Kúp mg (I) képletű hatóanyag és 100 g szójalecitin, valamint 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa
Oldat g (I) képletű hatóanyagból, 9,38 g NaH2PO4x2H2O-ból, 28,48 g Na2HPO4x12 H2O-ból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vizet kapunk. A pH-t 6,8-re állítjuk, a térfogatot 1 literre feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldatot szemcseppek formájában alkalmazhatjuk.
D) példa
Kenőcs
500 mg (I) képletű hatóanyagot 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között elkeverünk.
Ej példa
Tabletta
100 g (I) képletű ciklopeptid, 1 kg laktóz, 600 g mikrokristályos cellulóz, 600 g kukoricakeményitő, 100 g poli(vinil-pirrolidon), 80 g talkum és 10 g magnézium-sztearát elegyét a szokásos módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
F) példa
Drazsé
A tablettákat az E) példában leírt módon préseljük, és ezt követően a szokásos módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal látjuk el.
G) példa
Kapszula
A szokott módon keményzselatin-kapszulákat állí25 tünk elő az (I) képletű hatóanyagból úgy, hogy minden kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
H) példa
Inhalálóspray g (I) képletű hatóanyagot 10 I izotóniás nátrium-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot kereskedelmi forgalomban lévő permetezőedényekbe töltjük egy szivattyúmechanizmus révén. Az oldatot szájba vagy orrba lehet permetezni. Egy löket (körülbelül 0,1 ml) mintegy 0,14 mg dózisnak felel meg.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű ciklopeptidek, aholD és E jelentése egymástól függetlenül a következő jelentésű: Gly, Alá, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr vagy Val, ahol a megadott aminosavcsoportok származékai is szerepelhetnek,R jelentése 1-18 szénatomos alkilcsoport,Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,Ac jelentése 1-10 szénatomos alkanoil-, 7-11 szénatomos aroil- vagy 8-12 szénatomos aralkanoilcsoport, n hidrogénatom vagy R alkilcsoport, benzil- vagy 7-18 szénatomos aralkilcsoport a megfelelő aminosavcsoport a-aminocsoportján, azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű ciklopeptid nem ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly), és azzal a megkötéssel, hogy legalább egy aminosavcsoport rendelkezik egy n szubsztituenssel - ahol n jelentése R alkilcsoport, és ahol, amennyiben optikailag aktív aminosav vagy aminosavszármazékok csoportjai45 ról van szó, úgy a D- és az L-formák is idetartoznak, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület enantiomerje vagy diasztereomerje.
- 3. (a) ciklo-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val);50 (b) ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);(c) ciklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val);(d) ciklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val);(e) ciklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Val);(f) ciklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly),55 az 1. igénypont szerint, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy reakcióképes származékaik egyikéből szolvolizá60HU 224 614 Β1 ló- vagy hidrogenolizálószerrel felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű peptidet, ahol Z jelentése-nArg-nGly-nAsp-nD-nE-nGly-nAsp-nD-nE-nArg-nAsp-nD-nE-nArg-nGly-nD-nE-nArg-nGly-nAsp- vagy-nE-nArg-nGly-nAsp-nDvagy reakcióképes származékát ciklizálószerrel kezeljük, vagy egy (I) általános képletű vegyületnek megfelelő ciklopeptidet, amely egy vagy több szabad amino- vagy savcsoportot és/vagy aktivált alfa-szénatomot tartalmaz, alkilezzük, acilezzük vagy észterezzük, és/vagy egy (I) általános képletű bázikus vagy savas vegyületet savval vagy bázissal kezelve sójává alakítunk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félig szilárd hordozóval vagy segédanyaggal megfelelő dózisformává alakítunk.5
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve10 gyületek vagy fiziológiailag elfogadható sói alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására betegségek ellen.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása affinitás-oszlopkromatográfiához15 rögzített ligandumok előállítására.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása integrinek tisztítására affinitáskromatográfiásan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19534177A DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602507D0 HU9602507D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUP9602507A2 HUP9602507A2 (en) | 1997-08-28 |
| HUP9602507A3 HUP9602507A3 (en) | 1998-01-28 |
| HU224614B1 true HU224614B1 (hu) | 2005-11-28 |
Family
ID=7772215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602507A HU224614B1 (hu) | 1995-09-15 | 1996-09-13 | Ciklusos peptidek, a vegyületeket tartalmazó adhéziógátló gyógyszerkészítmények, eljárás a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására és a vegyületek alkalmazása |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001961A (hu) |
| EP (1) | EP0770622B1 (hu) |
| JP (3) | JP4115550B2 (hu) |
| KR (1) | KR100438244B1 (hu) |
| CN (1) | CN1203090C (hu) |
| AR (1) | AR003574A1 (hu) |
| AT (1) | ATE189461T1 (hu) |
| AU (1) | AU717574B2 (hu) |
| BR (1) | BR9603751A (hu) |
| CA (1) | CA2185489C (hu) |
| CO (1) | CO4750841A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286713B6 (hu) |
| DE (2) | DE19534177A1 (hu) |
| DK (1) | DK0770622T3 (hu) |
| ES (1) | ES2144179T3 (hu) |
| GR (1) | GR3033293T3 (hu) |
| HU (1) | HU224614B1 (hu) |
| ID (1) | ID18770A (hu) |
| MX (1) | MX9604100A (hu) |
| NO (1) | NO316946B1 (hu) |
| PL (1) | PL185125B1 (hu) |
| PT (1) | PT770622E (hu) |
| RU (1) | RU2157379C2 (hu) |
| SI (1) | SI0770622T1 (hu) |
| SK (1) | SK282391B6 (hu) |
| TR (1) | TR199600716A2 (hu) |
| TW (1) | TW517064B (hu) |
| UA (1) | UA49799C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA967768B (hu) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| US7053041B1 (en) | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
| DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE69739907D1 (de) * | 1996-05-31 | 2010-07-22 | Scripps Research Inst | 3 vermittelter angiogenesis hemmers |
| RU2195312C2 (ru) | 1996-05-31 | 2002-12-27 | Дзе Скриппс Рисерч Инститьют | СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ αvβ5-ОПОСРЕДОВАННОГО АНГИОГЕНЕЗА |
| CA2252629A1 (en) * | 1997-02-26 | 1998-09-03 | Toray Industries, Inc. | Remedies for hepatitis |
| DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| CZ20012320A3 (cs) | 1998-12-23 | 2002-10-16 | G. D. Searle & Co. | Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie |
| US6521593B1 (en) * | 1999-02-01 | 2003-02-18 | Childrens Hospital Los Angeles | Methods for inhibiting brain tumor growth |
| DK1156823T3 (da) * | 1999-02-12 | 2009-01-19 | Scripps Research Inst | Fremgangsmåder til behandling af tumorer og metastaser ved anvendelse af en kombination af anti-angiogene terapier og immunoterapier |
| UA71608C2 (en) * | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
| CA2375827C (en) | 1999-06-01 | 2017-01-10 | Biogen, Inc. | A blocking monoclonal antibody to vla-1 and its use for the treatment of inflammatory disorders |
| US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
| BR0115077A (pt) * | 2000-11-01 | 2003-12-23 | Merck Patent Ges Mit Beschroen | Métodos e composições para o tratamento de doenças dos olhos |
| UA75898C2 (en) * | 2000-11-14 | 2006-06-15 | Merck Patent Gmbh | Method for prophylaxis and treatment of eye diseases using antagonist of integrin receptors |
| CA2436326C (en) * | 2001-01-09 | 2012-08-14 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors |
| US7358054B2 (en) | 2001-04-13 | 2008-04-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Antibodies to VLA-1 |
| US20040136949A1 (en) * | 2001-04-24 | 2004-07-15 | Matthias Grell | Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha |
| KR20040091002A (ko) * | 2002-02-14 | 2004-10-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 안질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| DE10228049A1 (de) * | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide |
| MEP31408A (en) | 2003-07-18 | 2010-10-10 | Abgenix Inc | Specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| DE10337863A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten |
| US9181303B2 (en) | 2005-12-22 | 2015-11-10 | Novabiotics Limited | Treatment of bacterial infections with cyclic antimicrobial peptides |
| WO2007072037A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Novabiotics Limited | Cyclic antimicrobial peptides |
| US20080108664A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2338518A1 (en) | 2006-01-18 | 2011-06-29 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
| CA2641713C (en) * | 2006-02-10 | 2011-11-22 | Amgen Inc. | Hydrate forms of amg706 |
| WO2007140249A1 (en) | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating stroke |
| PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
| MX2009007597A (es) | 2007-01-18 | 2009-07-22 | Merck Patent Gmbh | Terapia especifica y medicamento que utilizan ligandos de integrina para tratar el cancer. |
| US20080241270A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-02 | Neal Robert A | Fluid composition for inhibiting surgical adhesion formation and related method of production |
| WO2008143933A1 (en) * | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Cvpath Institute, Inc. | Coating stents with integrin selective peptides or mimetics |
| BRPI0815567B8 (pt) | 2007-07-17 | 2021-05-25 | Merck Patent Gessellschaft Mit Beschraenkter Haftung | anticorpos híbridos anti-alfa v-integrina projetados, proteína de fusão e composição farmacêutica |
| GB0718957D0 (en) * | 2007-09-28 | 2007-11-07 | Ge Healthcare Ltd | Optical imaging agents |
| TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質 |
| RU2555357C2 (ru) | 2008-04-08 | 2015-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения |
| MX2011006675A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-12 | Merck Patent Gmbh | Biomarcadores para inhibidores con actividad anti-angiogenica. |
| CA2762652C (en) * | 2009-05-20 | 2018-10-02 | Merck Patent Gmbh | Novel solid materials of {[(2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them |
| BRPI1011206A2 (pt) | 2009-05-25 | 2016-03-15 | Merck Patent Gmbh | administração contínua de ligantes de integrina para tratar câncer |
| CN102652015B (zh) * | 2009-12-10 | 2016-08-03 | 默克专利有限公司 | 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物 |
| EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
| EP2593122A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Merck Patent GmbH | Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases |
| WO2012016188A2 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
| WO2012069149A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Merck Patent Gmbh | Solution comprising cyclic oligopeptides |
| EP3415162A1 (en) | 2011-02-11 | 2018-12-19 | Merck Patent GmbH | Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer |
| WO2012110200A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Merck Patent Gmbh | Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease |
| WO2012146729A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Philipps-Universität Marburg | Lasso peptides as scaffolds for peptide grafting |
| CN103717205B (zh) * | 2011-06-09 | 2017-04-12 | 默克专利股份公司 | 用西仑吉肽在载体中的悬浮液治疗癌症和癌症转移 |
| WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
| US10160808B2 (en) | 2012-02-16 | 2018-12-25 | Santarus, Inc. | Anti-VLA1 (CD49A) antibody pharmaceutical compositions |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
| PT3929196T (pt) | 2013-09-24 | 2023-09-11 | Fujifilm Corp | Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal |
| SG11201707899SA (en) | 2015-03-25 | 2017-10-30 | Fujifilm Corp | Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same |
| WO2017069627A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Universiteit Twente | Integrin binding peptides and uses thereof |
| US20190144547A1 (en) | 2015-11-23 | 2019-05-16 | Merck Patent Gmbh | Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of fibrosis and/or fibrotic disorders |
| EP3207937A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-23 | Royal College of Surgeons in Ireland | A method of treating or preventing sepsis |
| HUE056777T2 (hu) | 2016-12-22 | 2022-03-28 | Amgen Inc | Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| MA50077A (fr) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| MX2021005700A (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos. |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007156A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| JP2022522778A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| CN114269731A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-01 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021224234A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Antiviral use of cilengitide |
| CA3194067A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US20240082347A1 (en) | 2021-01-22 | 2024-03-14 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Treatment of coronavirus |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4589881A (en) * | 1982-08-04 | 1986-05-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Polypeptide |
| US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4792525A (en) * | 1982-08-04 | 1988-12-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
| US4517686A (en) * | 1982-08-04 | 1985-05-21 | La Jolla Cancer Research Foundation | Polypeptide |
| US4508921A (en) * | 1984-06-28 | 1985-04-02 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids |
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1995
- 1995-09-15 DE DE19534177A patent/DE19534177A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-31 PT PT96113972T patent/PT770622E/pt unknown
- 1996-08-31 AT AT96113972T patent/ATE189461T1/de active
- 1996-08-31 ES ES96113972T patent/ES2144179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-31 SI SI9630172T patent/SI0770622T1/xx unknown
- 1996-08-31 DK DK96113972T patent/DK0770622T3/da active
- 1996-08-31 DE DE59604363T patent/DE59604363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-31 EP EP96113972A patent/EP0770622B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 AU AU65580/96A patent/AU717574B2/en not_active Ceased
- 1996-09-10 CZ CZ19962643A patent/CZ286713B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 SK SK1167-96A patent/SK282391B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 TR TR96/00716A patent/TR199600716A2/xx unknown
- 1996-09-12 ID IDP962581A patent/ID18770A/id unknown
- 1996-09-12 CN CNB961125934A patent/CN1203090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 AR ARP960104340A patent/AR003574A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-13 JP JP26372596A patent/JP4115550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 NO NO19963853A patent/NO316946B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 BR BR9603751A patent/BR9603751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 PL PL96316071A patent/PL185125B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 HU HU9602507A patent/HU224614B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 CA CA002185489A patent/CA2185489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 CO CO96048991A patent/CO4750841A1/es unknown
- 1996-09-13 ZA ZA967768A patent/ZA967768B/xx unknown
- 1996-09-13 MX MX9604100A patent/MX9604100A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 RU RU96118225/14A patent/RU2157379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 UA UA96093558A patent/UA49799C2/uk unknown
- 1996-09-14 KR KR1019960039979A patent/KR100438244B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-16 TW TW085111375A patent/TW517064B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-16 US US08/694,387 patent/US6001961A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400975T patent/GR3033293T3/el unknown
-
2006
- 2006-08-30 JP JP2006234221A patent/JP2007016042A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-03-23 JP JP2007077893A patent/JP4116062B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| JP3711154B2 (ja) | 一般式ｉのシクロペプチド | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| RU2188205C2 (ru) | Циклические азапептиды с ангиогенным действием | |
| CZ235293A3 (en) | Glycopeptides | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051013 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |