SK282391B6 - Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282391B6
SK282391B6 SK1167-96A SK116796A SK282391B6 SK 282391 B6 SK282391 B6 SK 282391B6 SK 116796 A SK116796 A SK 116796A SK 282391 B6 SK282391 B6 SK 282391B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
arg
asp
gly
cyclopeptide
Prior art date
Application number
SK1167-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK116796A3 (en
Inventor
Alfred Jonczyk
Simon Goodman
Beate Diefenbach
Arne Sutter
G�Nter H�Lzemann
Horst Kessler
Michael Dechantsreiter
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK116796A3 publication Critical patent/SK116796A3/sk
Publication of SK282391B6 publication Critical patent/SK282391B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Cyklopeptid vzorca (I) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)a jeho fyziologicky prijateľné soli ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na profylaxiu a ošetrovanie chorôb krvného obehu, angiogénnych ochorení, mikrobiálnych infekcií a nádorov a na ďalšie účely v biológii a v molekulárnej biológii. Ďalej je uvedený spôsob jeho prípravy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka cyklopeptidu cyklo-(Arg-Gly-AspDPhe-NMeVal), ktorý sa dobre znáša a má hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože je inhibítorom integrínu, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka jeho derivátov. Tiež sa týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Podobné deriváty peptidu, ktoré však nemajú žiadne alkylové skupiny na dusíku sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 406428 a vo FEBS Lett. 291, str. 50 až 54 (1991).
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny a ich fyziologicky vhodné soli, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je cyklopeptid vzorca (I) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (I) a jeho fyziologicky prijateľné soli.
Zistilo sa totiž s prekvapením, že nový cyklopeptid a jeho fyziologicky prijateľné soli pri dobrej znášanlivosti majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom najmä brzdia vzájomné pôsobenie β3- alebo p5-intcgrínových receptorov s ligandmi. Osobitne vysokú účinnosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v prípade integrínov ανβ3, ανβ5, απβ3, ale tiež v prípade receptorov ανβ, ανβ6, ανβ8· Toto pôsobenie je možné dokázať spôsobom, ktorý opísal J.W. Smith akol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Závislosť vzniku angiogenézy od vzájomného pôsobenia medzi vaskulámymi integrínmi a extracelulámymi matricovými proteínmi opísal P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571,1994).
Možnosť inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenie apoptosis (programovanej smrti buniek) angiogénnych vaskulámych buniek cyklickým peptidom opísal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A.Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164,1994).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad flbrinogénu na fibrinogénový receptor (glykoproteín Ilb/IIIa) bránia ako GPIIb/IIIa antagonisty šíreniu nádorových buniek prostredníctvom metastáz. Tento poznatok dokladajú nasledujúce pozorovania.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu brzdiť väzbu metaloproteináz na integríny a tak brániť tomu, aby bunky využívali enzymatickú aktivitu proteináz. Príkladom je schopnosť brániť väzbe MMP-2(matricových metaloproteináz-2) na vitronektínový receptor ανβ3 prostredníctvom cyklo-RGD-peptidu (P.C. Brools a kol., Celí 85, str. 683 až 693, 1996.
Šírenie nádorových buniek z jedného miestneho nádoru do vaskulárneho systému prebieha viazaním mikroagregátov (mikrotrombov) vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú chránením v mikroagregátoch odtienené a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému.
Mikroagregáty sa môžu pevne zachytiť na stenách ciev, čím sa uľahčuje ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože vytváranie mikrotrombov fibrinogénovými väzbami na fibrinogénové receptory je sprostredkovávané na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť GPIIa/IIIb-antagonisty považované za účinnú brzdu metastáz.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu používať ako antimikrobiálne účinné látky pri operáciách, kedy sa používajú biologické materiály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdca. Pôsobia totiž antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valentín-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predstavujú inhibítory väzby flbrinogénu a tým ligandov fibrinogénových receptorov na krvných doštičkách, môžu sa používať ako diagnostiká na detekciu a lokalizáciu trombov vo vaskulámom systému in vivo, pokiaľ sú substituované zvyškom značeným izotopmi alebo zistiteľným v ultrafialovom svetle. Pri zobrazovaní môžu byť ich prostredníctvom zisťované a lokalizované nádory (zobrazovanie nádorov, PET).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ako inhibítory väzby flbrinogénu používať tiež ako účinné pomocné látky pri štúdiu metabolizmu krvných doštičiek v rôznych aktivačných štádiách alebo pri štúdiu intracelulámych signálnych mechanizmov receptorov flbrinogénu. Detektovateľná jednotka zabudovaného „značenia“, napríklad biotinylom umožňuje po väzbe na receptor skúmať uvedené mechanizmy.
Zlúčeniny sa tiež vyznačujú schopnosťou inhibovať väzbu prírodných alebo umelých ligandov na integríny, najmä integríny ανβ3, ανβ5 a απβ3, ale tiež ανβ1; ανβ6 a ανβ8.
Okrem toho majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v porovnaní s doterajším stavom techniky tú prednosť, že N-alkyláciou aspoň jednej peptidovej väzby sa dosahuje metabolická stabilizácia a zvýšená rozpustnosť v tuku. Redukciou možných vodíkových mostíkov, pretože N-alkyl nemôže byť žiadnym donorom vodíka pre C=O, sa zlepšuje penetračná schopnosť membránami, takže sa môže dosiahnuť zvýšená orálna resorbovateľnosť, pričom ešte môže dochádzať k zvýšenej väzbe plazmového proteínu.
N-alkylácia peptidovej väzby zvyšuje inhibičnú silu zlúčenín a zvyšuje selektivitu inhibície vzhľadom na určité integríny.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu používať ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, najmä pri profylaxii a/alebo liečbe chorôb krvného obehu, trombóz, srdcového infarktu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických ochorení osobitne osteoporózy, angiogenézy a angiogenézou podmienených ochorení ako je napríklad diabetická retinopatia očí, svalové degenerácie, myopia, očné histoplazmózy, reumatické artritídy, osteoartritída, rubeotického glaukómu, ale tiež nádorovej kolitídy, Crohnovej choroby, rozptýlenej sklerózy, psoriázy a restenózy po angioplastii. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu používať na zlepšenie a podporu hojenia poranení pri mikrobiálnej infekcii a pri akútnom zlyhaní obličiek.
Tieto pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu doložiť spôsobmi opísanými v literatúre (napríklad P.C. Brooks akol., Celí. 79, str. 1157 až 1164, 1994 alebo Science 264, str. 569 až 571, 1994.
Používané skratky aminokyselín majú nasledujúci význam:
Asp asparágová kyselina
Arg arginín Gly glycin Phe fenylalanín Val valín Ďalej znamená:
BOC terc.-butoxykarbonyl CBZ benzyloxykarbonyl DCC1 dicyklohexylkarbodiimid Et etyl
Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl Me metyl
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl NMe N-mctylovanú a-aminoskupinu OBut terc.-butylester
OMe metylester OEt etylester
Pokiaľ môžu byť uvedené aminokyseliny v niekoľkých enantiomémych formách, zahŕňa vynález vždy všetky tieto formy a ich zmesi (napríklad DL-formy) napríklad ako podiely zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Okrem toho môžu mať aminokyseliny, napríklad ako podiely zlúčenín všeobecného vzorca (I), zodpovedajúce, známe chrániace skupiny.
Vynález sa rovnako týka peptidov, ktorých aminokyselinové zvyšky sú čiastočne alebo úplne derivatizované. Výrazom „derivatizovaný“ sa rozumie, že sú zahrnuté rovnako tak nazývané „prodrogy“ ako sú napríklad N-guanidinoacylové deriváty Arg, β-estery Asp, Ne-alkanoylové, Ne-aminoalkanoylové a Ne-merkapto-alkanoylové deriváty lyzínu. Okrem toho môžu byť aminokyselinové zvyšky C-a-alkylované alebo napríklad na diagnostické účely značené izotopmi. Okrem toho vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú v postranných reťazcoch stavebných jednotiek D a E prídavné derivatizované aminoskupinami, karboxyskupinami alebo merkaptoskupinami, pretože také deriváty sú dôležitými východiskovými látkami na prípravu vysokomolekulárnych konjugátov, napríklad na imunizačné účely a na prípravu protilátok. Okrem toho je možné funkčné skupiny v postranných reťazcoch určitých aminokyselinových zvyškov alebo derivatizovaných aminokyselinových zvyškov používať na imobilizáciu peptidov na polymémych materiáloch na prípravu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu alebo využívať funkčné skupiny na derivatizáciu s diagnostickými pomocnými reagenciami, ako s fluoreskujúcimi substituentmi.
Spôsob prípravy cyklopeptidu podľa vynálezu a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa cyklopeptid uvoľňuje z príslušného alebo zodpovedajúceho cyklopeptidu vzorca (I), ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou alebo Asp podiel je chránený terc.-butylesterovou skupinou, spracovaním solvolyzačným alebo hydrogcnolyzačným činidlom, alebo sa peptid všeobecného vzorca (II)
H-Z-OH (II), kde znamená
Z -Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal-,
-Gly-Asp-DPhe-NMeVal-Arg-, -Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly-, -DPhe-NMeVal-Arg-Gly-Asp- alebo -NMeV al-Arg-Gly-Asp-DPhealebo peptid všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam a ktorého Arg podiel je chránený 4
-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou alebo Asp podiel je chránený terc.-butylesterovou skupinou, necháva reagovať s cyklizačným činidlom a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneď sa nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I)·
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogcnolýzou.
Výhodnými zlúčeninami na solvolýzu prípadne hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne skupiny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú miesto NH2- skupiny skupinu NHR' (kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ).
Ďalej sú ako východiskové zlúčeniny výhodné zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny chránenú hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú však miesto hydroxyfenylovej skupiny skupinu R O-fenylovú (kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu).
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chrániacich skupín. Pokiaľ sú také skupiny od seba odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka.
Výraz „acylová skupina“sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylovú, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylovú alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-tri-chlóretoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ) („karboxbenzoxy“), 4
-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmetoxy-karbonylová (FMOC) skupina; arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3-6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr.). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej CBZ, FMOC, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluénsulfonylová, terc.-butylová a acetylová, pričom je osobitne výhodná skupina benzylová a terc.-butylová. Skupiny COOH v asparágovej kyseline a v glutamínovej kyseline sa výhodne chránia vo forme terc.-butylesteru (napríklad Asp(OBut)).
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi syntézy aminokyselín a peptidov, ktoré sú opísané napríklad v uvedených štandardných publikáciách a v patentovej literatúre, napríklad tiež spôsobom syntézy v pevnej fáze, ktorú opísal Merrifield (B.F. Gysin a R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, str. 3102 a ďalšie, 1972).
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako jc tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomeru 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50°C, výhodne 15 až 30°C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako jc paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sú vhodné uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodnepri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne
0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systému metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu získať cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) za podmienok peptidovej syntézy. Pritom sa účelne postupuje známymi spôsobmi peptidovej syntézy, ktoré sú opísané napríklad v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 1 c., zväzok 15/11, str. 1 až 806, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Reakcia sa darí výhodne v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodiimidu ako DCC1 alebo EDC1, ďalej anhydridu kyseliny propánfosfónovej (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík ako dichlórmetán, éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitril ako acetonitril alebo ako sú zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote približne -10 až 40 °C, výhodneO až 30 °C. Na podporu intramolekulámej cyklizácie intramolekulámej peptidovej väzby je účelné vykonávať cyklizáciu v zriedenom rozpúšťadle (princíp riedenia).
Miesto zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa môžu tiež používať reaktívne deriváty týchto látok, napríklad deriváty ktorých reaktívne skupiny sú dočasne chránené chrániacimi skupinami. Deriváty aminokyselín všeobecného vzorca (II) môžu byť napríklad vo forme aktívnych esterov, vytváraných účelne in situ, napríklad prísadou HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú spravidla nové. Môžu sa pripravovať známymi spôsobmi, napríklad uvedenými spôsobmi peptidovej syntézy a odštiepením chrániacich skupín.
Spravidla sa najskôr pripravuje chránený pentapeptidový ester všeobecného vzorca R'-Z-OR, napríklad BOC-Z-OMe alebo BOC-Z-OEt, ktorý sa potom zmydelňuje na kyselinu všeobecného vzorca R'-Z-OH, napríklad BOC-Z-OH; z kyseliny sa odštepuje chrániaca skupina R', čím sa získa voľný peptid všeobecného vzorca (II) H-Z-OH.
Derivatizácia cyklopeptidu, ktorý zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), sa rovnako uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú známe pre alkyláciu amínov, pre esterifikáciu karboxylových kyselín alebo pre nukleofilnú substitúciu na alifatických atómoch uhlíka a ktoré sú opísané v každej učebnici organické chémie (napríklad J. March, Adv. Org. Chem., John Wiley & Sons N.Y., 1985).
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýlne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyl octová, malónová, jantárová, pimelová, fitmarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a
SK 282391 Β6 laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou so zásadou môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimefylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové alebo trietanolamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohcxylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s N-metyl-D-glukamínom alebo s arginínom, alebo s lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Takto získané farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enteriálne (napríklad orálne alebo rektálne), na parenterálne (napríklad intravenózne) alebo lokálne (napríklad topické, dermálne, oftalmické alebo nazálne) podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, vodný izotonický roztok chloridu sodného, nižšie alkoholy, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, najmä sú vhodné lakované tablety a kapsuly s povlakmi prípadne puzdrami odolávajúcimi žalúdočným šťavám. Na rektálne podávanie sú vhodné čapíky, na parenterálne podávanie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na topické použitie sú vhodné napríklad roztoky, ktoré sa dajú použiť vo forme očných kvapiek, ďalej napríklad suspenzie, emulzie, masti, krémy alebo komprimáty. Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú, alebo suspendovanú v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (napríklad οχιά uhličitý alebo náhrady fluórchlórovaných uhľovodíkov). V takom prípade sa účinná látka používa výhodne v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologicky vhodné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou bežných inhalátorov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofílizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Injekcie môžu byť vo forme bolu alebo vo forme kontinuálnej infúzie (napríklad intravenóznej, intramuskulámej, subkutánnej alebo intratekálnej). Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných dávkam pre obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako dávky zlúčenín podľa amerického patentového spisu číslo 4 472305, výhodne v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je Arg alebo DArg nahradený Om alebo DOm, sa môžu používať ako predprodukty pre syntézu peptidov podľa vynálezu, pretože Om sa môže premieňať guanidizáciou na Arg. Tento spôsob je osobitne vhodný na prípravu ”C alebo MC značených Arg obsahujúcich peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu používať ako integrínové ligandy na prípravu stĺpcov pre afinitnú chromatografíu na prípravu čistých integrínov.
Ligand, to znamená derivát peptidu všeobecného vzorca (I), sa pritom prostredníctvom kotviacej skupiny kovalentne kopuluje na polymémy nosič.
Ako polymérne nosičové materiály sú vhodné polyméme pevné fázy známe z chémie peptidov s výhodnými hydrofilnými vlastnosťami, napríklad priečne zosietené polycukry, ako sú napríklad celulóza, Sepharosa alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo TentakelpolymeryR.
Ako kotviace skupiny, ktoré sa viažu s polymémymi nosičmi, sú vhodné najmä lineárne alkylénové reťazce s 2 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú jedným koncom viazané priamo na polymér a na druhom konci majú funkčnú skupinu, napríklad hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, maleínimidoskupinu alebo karboxylovú skupinu, vhodnú k väzbe s koncovým C- alebo N-úsekom príslušného peptidu.
Pritom je tiež možné, že je peptid viazaný priamo alebo rovnako prostredníctvom druhej kotviacej skupiny s kotvou polyméru. Ďalej je možné, že peptidy, obsahujúce aminokyselinové zvyšky s fúnkcionalizovanými vedľajšími reťazcami, sú ich prostredníctvom viazané s kotviacou skupinou polyméru.
Okrem toho môžu byť určité aminokyselinové zvyšky, ktoré sú podstatou peptidu všeobecného vzorca (I), v svojom postrannom reťazci tak modifikované, že sú k dispozícii ku kotveniu prostredníctvom skupiny SH-, OH-, NH2 alebo COOH- s kotvou polyméru.
Možné sú rovnako neobvyklé aminokyseliny, ako napríklad deriváty fenylalanínu, ktoré v polohe 4 fenylového jadra majú merkaptoalkylovú, hydroxyalkylovú, aminoalkylovú alebo karboxyalkylovú skupinu, pričom je funkčná skupina na konci reťazca.
Ako príklady aminokyselinových zvyškov, ktorých vedľajšie reťazce sa môžu používať priamo ako kotviaca skupina, sa uvádzajú Lys, Om, Arg, Dab, Dap, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit alebo Tyr.
Ako príklady N-koncových kotiev sa uvádzajú zvyšky -CO-CnH2n-NH2, -CO-C„H2n-SH, -CO-C„H2„-COOH, kde znamená n 2 až 12, pričom dĺžka alkylénového reťazca nemá rozhodujúci význam a je nahraditeľný prípadne zodpovedajúcim arylovým alebo alkylarylovým zvyškom.
Ako príklady C-koncových kotiev sa uvádzajú zvyšky -O-C„H2n-SH, -O-C„H2n-OH, -O-CnH2„-NH2, -O-CnH2„-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 a -NH-CnH2n-COOH, kde pre n a pre alkylénový reťazec platí to samé ako je uvedené.
N- a C-koncové kotvy môžu slúžiť tiež ako kotvový stavebný kameň pre už fúnkcionalizovaný vedľajší reťazec aminokyselinového zvyšku. Ako príklady sa uvádzajú ami nokyselinové zvyšky ako Lys(CO-C5H10-NH2), Asp(CO-C3H6-NH2) alebo Cys(CO-C3H6-NH2), pričom je kotva vždy viazaná na funkčnú skupinu vedľajšieho reťazca.
Výroba materiálov pre afinitnú chromatografiu na čistenie integrínov prebieha za podmienok, ktoré sú pre kondenzáciu aminokyselín bežné a známe a sú opísané už v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Popri použití cyklopeptidov na imobilizáciu na polymémych materiáloch pre výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu je možné využívať zlúčeniny s ich fúnkcionalizovanými vedľajšími reťazcami pre ďalšiu derivatizáciu s diagnostickými pomocnými reagenciami, ako sú napríklad fluoreskujúce substituenty.
Okrem toho je možné do vedľajších reťazcov zvyškov D a E zavádzať prídavné funkčné skupiny, napríklad aminoskupinu, merkaptoskupinu alebo karboxyskupinu a jej prostredníctvom sa potom môžu pripravovať konjugáty s proteínmi alebo s inými vysokomolekulárnymi látkami, napríklad na imunizačné účely a/alebo na prípravu protilátok.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda, vykonáva sa neutralizácia, reakčná zmes sa extrahuje éterom alebo dichlóretánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnota RZ znamená retenčný čas v minútach. Analýza sa vykonáva chromatografiou HPLC na materiáli Lichrosorb* RP select B (7 pm)-250 x 4 mm stĺpec pri použití elučného činidla A [0,3 % trifluóroctová kyselina vo vode], elučného činidla B [0,3 % trifluóroctová kyselina v systéme 2-propanol/voda (8:2)] gradient 1 až 99 % B v 50 min. pri 1 ml/min. Tok a detekcia pri 215 nm. M+ = molekulárny pík v hmotovom spektre získanom spôsobom „bombardovania rýchlym atómom“ (FAB).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,6 g H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-NMeVal-ONa v 15 ml dimetylformamide sa zriedi 85 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 50 mg hydrogenuhličitanu sodného. Po ochladení v zmesi suchého ľadu a acetónu sa pridá 40 pl difenylfosforylazidu. Nechá sa stáť počas 16 hodín pri teplote miestnosti a roztok sa zahustí. Koncentrát sa sfiltruje (Sephadex G10 stĺpec v systéme izopropanol/voda 8 : 2) a čistí sa obvyklým spôsobom chromatografiou HPLC. Spracovaním systémom kyselina trifluóroctová/voda (98:2) sa získa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal).
RZ = 19,5; FAB-MS (M+H): 589.
Obdobne sa získa cyklizáciou zodpovedajúcich lineárnych peptidov a odštiepením chrániacich skupín.
Príklad 2
Päť až šesťkrát sa rozpustí 80 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) v 0,01 m kyseline chlorovodíkovej a po každom rozpustení sa vykoná sušenie vymrazovaním. Následným čistením chromatografiou HPLC sa získa cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) x HCI; FAB-MS (M+H) 589.
Obdobne sa získa spracovaním kyselinou metánsulfónovou (MeS03H) z cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal):
cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) x MeSOjH; RZ=17,8, FAB-MS(M+H): 589.
Príklad 3
Na prípravu afinitných fáz sa suspenduje 0,9 g N-maleínimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3polyméru [pripraviteľného kondenzáciou N-maleínimido-(CH2)5-COOH s H2N-(CH2)3polymérom] v 10 ml 0,1 M nátriumfosfátového tlmivého roztoku pri hodnote pH 7 a pridá sa pri teplote 4 °C ekvivalent cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal(CO-(CH2)2SH). Mieša sa 4 hodiny pri súčasnom zahriatí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pevný zvyšok sa odfiltruje a premyje sa dvakrát 10 ml tlmivého roztoku (hodnota pH 7) a nakoniec trikrát vždy 10 ml vody. Získa sa cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal(CO(CH2)2 S-3-(N-maleínimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3polymér)).
Výsledky farmakologických testov
Čistené ľudské integríny ανβ3 a ανβ5 z placenty sa vnesú do mikrotitrových jamiek a pridajú sa biotinylované komplementárne ligandy - vitronektín (VN) pre ανβ3 a ανβ5 v prítomnosti zvyšujúceho sa množstva testovanej zlúčeniny. Pri teste sa inkubuje 1 pgmľ1 biotínového ligandu s 1 pgmľ1 potiahnutého receptoru v prítomnosti sériovo riedených EMD peptidov. Ponechá sa tri hodiny pri teplote 30 °C a meria sa viazaný ligand detekciou systémom antibiotín-alkalická fosfatáza (Charo I.F., Nannizzi L., Smith J.W. a Cheresh D.A., J.Cell. Biol. 111, str. 2795 až 2800,1990). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka I
Sekvencia Q Q
VHíUvPj Mí
cyklo( (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 0,3 0,1
Štandard cyklo( (Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) 1,00 (1,8 nM) 1,00 (268 nH)
Hodnota Q (= kvocient hodnôt IC50 testovanej zlúčeniny a Štandardu) na viazanie biotlnylovaných llgandov na ludeký placentový v?3 a
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilnc sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (1) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMeVal) a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na profylaxiu a ošetrovanie chorôb krvného obehu, angiogénnych ochorení, mikrobiálnych infekcií a nádorov a na ďalšie účely v biológii a v molekulárnej biológii.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 .Cyklopeptid vzorca (I) cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe V al) (I) a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Spôsob prípravy cyklopcptidu vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa cyklopeptid uvoľňuje z príslušného alebo zodpovedajúceho cyklopeptidu vzorca (I), ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou alebo Asp podiel jc chránený terc.-butylesterovou skupinou, spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, alebo sa peptid všeobecného vzorca (II)
    H-Z-OH (II),
    -NMeV al-Arg-Gly-Asp-Dphe-, alebo peptid všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam a ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou alebo Asp podiel je chránený terc,-butylesterovou skupinou, necháva reagovať s cyklizačným činidlom a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju soľ.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku cyklopeptid podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
  4. 4. Použitie cyklopeptidu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiv proti chorobám.
    Koniec dokumentu kde znamená
    Z -Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal-, -Gly-Asp-DPhe-NMeVal-Arg-, -Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly-, -DPhe-NMeVal-Arg-Gly-Asp- alebo
SK1167-96A 1995-09-15 1996-09-12 Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282391B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19534177A DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1995-09-15 Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK116796A3 SK116796A3 (en) 2001-05-10
SK282391B6 true SK282391B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=7772215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1167-96A SK282391B6 (sk) 1995-09-15 1996-09-12 Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6001961A (sk)
EP (1) EP0770622B1 (sk)
JP (3) JP4115550B2 (sk)
KR (1) KR100438244B1 (sk)
CN (1) CN1203090C (sk)
AR (1) AR003574A1 (sk)
AT (1) ATE189461T1 (sk)
AU (1) AU717574B2 (sk)
BR (1) BR9603751A (sk)
CA (1) CA2185489C (sk)
CO (1) CO4750841A1 (sk)
CZ (1) CZ286713B6 (sk)
DE (2) DE19534177A1 (sk)
DK (1) DK0770622T3 (sk)
ES (1) ES2144179T3 (sk)
GR (1) GR3033293T3 (sk)
HU (1) HU224614B1 (sk)
ID (1) ID18770A (sk)
MX (1) MX9604100A (sk)
NO (1) NO316946B1 (sk)
PL (1) PL185125B1 (sk)
PT (1) PT770622E (sk)
RU (1) RU2157379C2 (sk)
SI (1) SI0770622T1 (sk)
SK (1) SK282391B6 (sk)
TR (1) TR199600716A2 (sk)
TW (1) TW517064B (sk)
UA (1) UA49799C2 (sk)
ZA (1) ZA967768B (sk)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE69739907D1 (de) * 1996-05-31 2010-07-22 Scripps Research Inst 3 vermittelter angiogenesis hemmers
RU2195312C2 (ru) 1996-05-31 2002-12-27 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ αvβ5-ОПОСРЕДОВАННОГО АНГИОГЕНЕЗА
CA2252629A1 (en) * 1997-02-26 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Remedies for hepatitis
DE19842415A1 (de) * 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
US6521593B1 (en) * 1999-02-01 2003-02-18 Childrens Hospital Los Angeles Methods for inhibiting brain tumor growth
DK1156823T3 (da) * 1999-02-12 2009-01-19 Scripps Research Inst Fremgangsmåder til behandling af tumorer og metastaser ved anvendelse af en kombination af anti-angiogene terapier og immunoterapier
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
CA2375827C (en) 1999-06-01 2017-01-10 Biogen, Inc. A blocking monoclonal antibody to vla-1 and its use for the treatment of inflammatory disorders
US6518244B2 (en) 2000-03-09 2003-02-11 Intimax Corporation Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof
BR0115077A (pt) * 2000-11-01 2003-12-23 Merck Patent Ges Mit Beschroen Métodos e composições para o tratamento de doenças dos olhos
UA75898C2 (en) * 2000-11-14 2006-06-15 Merck Patent Gmbh Method for prophylaxis and treatment of eye diseases using antagonist of integrin receptors
CA2436326C (en) * 2001-01-09 2012-08-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
US7358054B2 (en) 2001-04-13 2008-04-15 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to VLA-1
US20040136949A1 (en) * 2001-04-24 2004-07-15 Matthias Grell Combination therapy using anti-angiogenic agents and tnf alpha
KR20040091002A (ko) * 2002-02-14 2004-10-27 메르크 파텐트 게엠베하 안질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
DE10228049A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
MEP31408A (en) 2003-07-18 2010-10-10 Abgenix Inc Specific binding agents to hepatocyte growth factor
DE10337863A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten
US9181303B2 (en) 2005-12-22 2015-11-10 Novabiotics Limited Treatment of bacterial infections with cyclic antimicrobial peptides
WO2007072037A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Novabiotics Limited Cyclic antimicrobial peptides
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
EP2338518A1 (en) 2006-01-18 2011-06-29 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
CA2641713C (en) * 2006-02-10 2011-11-22 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
WO2007140249A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating stroke
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
MX2009007597A (es) 2007-01-18 2009-07-22 Merck Patent Gmbh Terapia especifica y medicamento que utilizan ligandos de integrina para tratar el cancer.
US20080241270A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-02 Neal Robert A Fluid composition for inhibiting surgical adhesion formation and related method of production
WO2008143933A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-27 Cvpath Institute, Inc. Coating stents with integrin selective peptides or mimetics
BRPI0815567B8 (pt) 2007-07-17 2021-05-25 Merck Patent Gessellschaft Mit Beschraenkter Haftung anticorpos híbridos anti-alfa v-integrina projetados, proteína de fusão e composição farmacêutica
GB0718957D0 (en) * 2007-09-28 2007-11-07 Ge Healthcare Ltd Optical imaging agents
TWI595005B (zh) 2007-08-21 2017-08-11 安健股份有限公司 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質
RU2555357C2 (ru) 2008-04-08 2015-07-10 Мерк Патент Гмбх Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения
MX2011006675A (es) 2008-12-23 2011-07-12 Merck Patent Gmbh Biomarcadores para inhibidores con actividad anti-angiogenica.
CA2762652C (en) * 2009-05-20 2018-10-02 Merck Patent Gmbh Novel solid materials of {[(2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them
BRPI1011206A2 (pt) 2009-05-25 2016-03-15 Merck Patent Gmbh administração contínua de ligantes de integrina para tratar câncer
CN102652015B (zh) * 2009-12-10 2016-08-03 默克专利有限公司 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
EP2593122A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Merck Patent GmbH Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
WO2012016188A2 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012069149A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Merck Patent Gmbh Solution comprising cyclic oligopeptides
EP3415162A1 (en) 2011-02-11 2018-12-19 Merck Patent GmbH Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of prostate cancer
WO2012110200A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Merck Patent Gmbh Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease
WO2012146729A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Philipps-Universität Marburg Lasso peptides as scaffolds for peptide grafting
CN103717205B (zh) * 2011-06-09 2017-04-12 默克专利股份公司 用西仑吉肽在载体中的悬浮液治疗癌症和癌症转移
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US10160808B2 (en) 2012-02-16 2018-12-25 Santarus, Inc. Anti-VLA1 (CD49A) antibody pharmaceutical compositions
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
SG11201707899SA (en) 2015-03-25 2017-10-30 Fujifilm Corp Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same
WO2017069627A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Universiteit Twente Integrin binding peptides and uses thereof
US20190144547A1 (en) 2015-11-23 2019-05-16 Merck Patent Gmbh Anti-alpha-v integrin antibody for the treatment of fibrosis and/or fibrotic disorders
EP3207937A1 (en) 2016-02-17 2017-08-23 Royal College of Surgeons in Ireland A method of treating or preventing sepsis
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021224234A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Antiviral use of cilengitide
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20240082347A1 (en) 2021-01-22 2024-03-14 Royal College Of Surgeons In Ireland Treatment of coronavirus
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4589881A (en) * 1982-08-04 1986-05-20 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4578079A (en) * 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4792525A (en) * 1982-08-04 1988-12-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4517686A (en) * 1982-08-04 1985-05-21 La Jolla Cancer Research Foundation Polypeptide
US4508921A (en) * 1984-06-28 1985-04-02 Merck & Co., Inc. Process for preparation of alpha-alkyl amino acids
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
DE4310643A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
TR199600716A3 (sk) 1997-04-22
KR970015598A (ko) 1997-04-28
TW517064B (en) 2003-01-11
HUP9602507A3 (en) 1998-01-28
RU2157379C2 (ru) 2000-10-10
CA2185489A1 (en) 1997-03-16
HU224614B1 (hu) 2005-11-28
PL185125B1 (pl) 2003-02-28
AU717574B2 (en) 2000-03-30
ES2144179T3 (es) 2000-06-01
DE59604363D1 (de) 2000-03-09
AU6558096A (en) 1997-03-20
SI0770622T1 (en) 2000-08-31
US6001961A (en) 1999-12-14
NO316946B1 (no) 2004-07-05
DE19534177A1 (de) 1997-03-20
BR9603751A (pt) 1998-06-02
HU9602507D0 (en) 1996-11-28
CZ264396A3 (en) 1997-04-16
PL316071A1 (en) 1997-03-17
MX9604100A (es) 1997-08-30
TR199600716A2 (tr) 1997-04-22
NO963853L (no) 1997-03-17
EP0770622A3 (de) 1997-07-02
DK0770622T3 (da) 2000-07-03
GR3033293T3 (en) 2000-09-29
SK116796A3 (en) 2001-05-10
CN1203090C (zh) 2005-05-25
PT770622E (pt) 2000-07-31
ZA967768B (en) 1997-04-07
JP2007186525A (ja) 2007-07-26
KR100438244B1 (ko) 2004-08-25
HUP9602507A2 (en) 1997-08-28
CN1149588A (zh) 1997-05-14
CO4750841A1 (es) 1999-03-31
JPH09132593A (ja) 1997-05-20
CA2185489C (en) 2007-05-08
UA49799C2 (uk) 2002-10-15
EP0770622B1 (de) 2000-02-02
JP4115550B2 (ja) 2008-07-09
NO963853D0 (no) 1996-09-13
ATE189461T1 (de) 2000-02-15
AR003574A1 (es) 1998-08-05
EP0770622A2 (de) 1997-05-02
JP2007016042A (ja) 2007-01-25
ID18770A (id) 1998-05-07
JP4116062B2 (ja) 2008-07-09
CZ286713B6 (en) 2000-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282391B6 (sk) Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
SK281828B6 (sk) Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie
JP3711154B2 (ja) 一般式ｉのシクロペプチド
CA2250861C (en) Cyclic adhesion inhibitors
RU2188205C2 (ru) Циклические азапептиды с ангиогенным действием
CZ291506B6 (cs) Derivát peptidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2200166C2 (ru) Производные циклопептидов в качестве ингибиторов адгезии
CZ465899A3 (cs) Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením
SK280597B6 (sk) Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický pro

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130912