CN102652015B - 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及寡肽、优选环状寡肽的药物组合物，所述组合物进一步在存在或不存在水时包含一种或多种亲脂和/或两亲型化合物作为主要成分，所述亲脂和/或两亲型化合物制备所述寡肽的药物组合物的用途，和制备所述药物组合物的方法。

Description

包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物
本发明涉及寡肽、优选环状寡肽的药物组合物，所述组合物进一步在存在或不存在水时包含一种或多种亲脂和/或两亲型化合物作为主要成分；涉及所述亲脂和/或两亲型化合物制备所述寡肽的药物组合物的用途，以及制备所述药物组合物的方法。
对于制剂师来说活性药物成分(API)的溶解性代表一个主要的问题，因为不足的水溶性可阻碍IV、IM或SC给药的肠胃外制剂的开发。许多新治疗化合物的溶解性差；该类化合物的溶解性不足在发明和开发过程中带来较高的失败风险，因为不足的溶解性可损害化合物的药代动力学和药效特性。常用的赋形剂对药物-赋形剂相互作用具有显著的潜能，例如通过改变蛋白质结合和血细胞/血浆分布。因此，制剂溶媒可为配置药物剂量的重要决定因素。因此，溶解性可影响化合物的总体商业可开发性。
肽的溶解度范围可为每ml几微克至每ml几百毫克，且对各个种类的肽其经常是非常特殊的。即使非常小的结构差异可导致各种肽的明显特征变化，包括非常剧烈的溶解性变化。所需的剂量和给药途径可能需要比简单制剂中可能的浓度更高的浓度，对临床或商业可行的产品的开发提出了挑战。一个重要的挑战是肽和蛋白质由于其它递送时较差的生物利用度而通常通过注射给药，这限制了赋形剂的类型和浓度。另外，只有较少体积的给药适合于皮下和肌内递送途径以符合患者适应性和方便递送，这与静脉内给药环境已知的体积和浓度限制相反。对于皮下递送，约1.5mL认为是可接受的，优选呈现为低粘度的澄清溶液。这需要包含高达几百mg/mL肽或蛋白质的制剂。而且，毒理学研究可评估约为临床研究计划的剂量的10倍的剂量以建立安全窗口。这使得非临床制剂的浓度甚至比临床制剂的浓度更高。
在制剂开发过程中，添加赋形剂以增强API的溶解性(增溶剂)和/或稳定性(缓冲液、抗氧化剂和螯合剂)，以及确保安全性(抗微生物防腐剂)，以在注射时最小化疼痛和刺激(张度剂)，和控制或延长药物递送(聚合物)。其缺点是，加入赋形剂如表面活性剂可增强溶解性，但可对药物产品的管理机构批准、毒性和/或总体稳定性具有负面影响。
属于肽化合物种类的活性药物成分在许多类型的制剂中通常另外面对稳定性问题。在具有约中性pH-值的制剂中，肽倾向于显示令人满意的稳定性，但在许多溶剂和/或赋形剂、甚至是具有相当高极性的溶剂和/或赋形剂例如水的存在下具有较低或甚至非常低溶解性。然而，在具有比中性pH-值更低或更高的pH的制剂中，所述肽化合物的溶解性经常显著增加，但在大多数情况下肽结构的降解也显著增加。
作为替代方式，包含至少一部分作为固体颗粒的活性成分或API的液体药物制剂，通常称为悬浮液，已成功开发和商业化，例如具有控释/缓释活性成分或API的悬浮液。该悬浮液形式的药物制剂的显著实例为液体胰岛素或激素制剂。通常，该悬浮液允许皮下、肌内、关节内、玻璃体内等注射。通常，这些药物悬浮液为基于油或水的(液体)系统。
为了悬浮液的物理化学稳定性，重要的是随储存时间没有或基本没有任何颗粒生长-在文献中已知为Ostwalt成熟，其定义为在损害较小颗粒的情况下大颗粒的生长，由于不同尺寸的颗粒的溶解性差异的结果。作为直接的结果，仅有溶解性差的药物可配制为物理稳定的悬浮液，即在各个水或油基(液体)体系中药物溶解度低于1mg/ml，这是公知常识。
药物活性寡肽通常不适合口服给药，大多数是由于较差的吸收、短的半衰期和/或缺乏对代谢降解的稳定性。因为该类寡肽通常具有的水溶性大大高于1mg/ml，常常大大高于10mg/mL，但通常小于100mg/ml，它们通常作为水溶液、例如用于(局部)眼部使用的溶液和用于全身给药的静脉内(i.v.)输注溶液配制和给药于患者。然而，如果在治疗患者时关于所述寡肽全身给药需要高药物负载或高剂量，给药所述寡肽唯一可能的方式为静脉内输注相当高体积的所述水溶液。
在各个制剂中改善溶解性或一般升高药物活性寡肽的浓度的手段很少为人所知和/或具有严重的缺点。例如，调节制剂pH值至高于或低于生理条件的pH通常改善药物活性寡肽的溶解性，但导致严重的缺点，如加速化学降解和差的张度。
如果药物活性寡肽的制剂要每周给药几次或甚至每天给药几次，必须满足另外的功能需求，如高耐受性、高化学稳定性、高物理稳定性、方便使用和/或高可靠性。此外，制备该药物活性寡肽制剂的方便的方法是高度渴求的。
因此本发明的主题为提供有利的肽化合物、优选寡肽、更优选环状寡肽且特别是本文所述的环状寡肽的制剂构思，和用作对所述肽的所需制剂具有有利作用的制剂伴侣的化合物。
优选地，所述制剂构思和/或所述制剂伴侣应提供所述肽更稳定的制剂，所述肽在所述制剂中更高的浓度，所述制剂改善的给药途径或形式，所述制剂改善的药理学性质，当施加至各患者时在相当剂量或甚至更低剂量下改善的功效和/或优化的功效。
在本文中，应开发源自含RGD的寡肽类型且特别是含RGD的环状寡肽类型如环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的合适的寡肽制剂，特别是用作药物组合物或制剂。该制剂或药物制剂应满足多种需求。例如，其应允许比静脉内输注更加方便的给药，例如皮下给药、肌内给药等。因此，作为该制剂的目标产品概况，其应满足一个或多个以下标准，尤其优选：
-使得能够方便给药，如肌内、皮下等。
-使得能够自我给药，
-使得能够长期或半长期给药
-使得能够每日给药，优选每日多次给药(优选高达3次或更多)，
-使得能够高药物浓度，优选超过50mg/ml且更优选超过100mg/ml
-使得能够控释且优选缓释该药物，和
-使得能够获得药物制剂合适的储藏期限。
而且，使用的原料、赋形剂和药物递送技术应优选符合通过有目的的长期和/或每日多重给药预先测定的各自的毒理学和临床要求。
对于寡肽西仑吉肽(Cilengitide)(EMD121974)，多种盐和/或多晶型已被分离，它们可溶于水性制剂，从约8mg/ml至约20mg/ml。许多这种盐和/或多晶型以及制备它们的方法描述于EP0770622A1、US6,001,961B1、WO2000/053627A1、EP09006790.1，它们由同样的申请人在2009年5月20日提交，和/或PCT/EP2010/003100，它们的公开内容以其整体在此引入作为参考。通常，由于预期的颗粒生长，上述水溶性不允许开发物理稳定的药物悬浮液(参见上文)。
在制剂实验过程中，已进行了EMD121974的多晶型A1-无水物在油或油性体系(如大豆油、芝麻油或812)中的溶解性筛选研究。这些油或油性体系，下文也称为亲脂化合物，出人意料地显示：合成和纯化得到的典型的粗A1-无水物晶体(典型颗粒尺寸分布为d(10)＝13μm，d(50)＝61μm，且d(90)＝241μm)当接触所述油性体系时进行进一步的尺寸减小和微粒化。例如，在室温以磁力搅拌器适度搅拌该粗的、非研磨的或非微粒化的A1-无水物晶体使得大药物颗粒随时间消失，随之产生完全均匀的、乳状白色悬浮液的非常细的颗粒。取决于使用的颗粒的尺寸或尺寸分布和搅拌速度，该方法通常在24至36h内完成，且得到上述非常细颗粒的乳状白色悬浮液。通常，由此获得的均匀的、乳状白色悬浮液不包含任何初始添加的粗药物颗粒，而这些粗药物颗粒在液相中被“研磨”和/或“微粒化”而不引入任何从球磨或喷射研磨已知的相关机械能。取决于各油性体系，通常该药物颗粒尺寸随时间自发减少(即没有研磨和/或碾磨过程)至d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm)。甚至在室温储存几周后，该颗粒尺寸分布被保持而没有任何显著的颗粒再生长，因此表明形成了物理稳定的悬浮液。尽管大药物颗粒在液相存在下的该自发微粒化的潜在机理没有完全理解，但认为该药物颗粒尺寸将会集中于离散的优选颗粒尺寸分布。
基于上述在油性体系中由于“自发”药物颗粒尺寸减少而形成稳定的寡肽悬浮液，测试了具有脂质样赋形剂的水基体系。结果，该脂质样赋形剂，下文也称为两亲型化合物，出人意料的显示在水基体系中“自发的”药物颗粒尺寸减少，且因此使得能够在所述脂质样赋形剂的存在下在水或水基体系中获得稳定的寡肽悬浮液。因此认为该两亲型化合物以与所述亲脂化合物类似的方式与寡肽相互作用，这是由于具有或所组成的基团、部分或结构单元类似于或具有类似于该亲脂化合物或油中发现的基团、部分或结构单元的性质和特征。更具体地，已选择磷脂作为特别优选的脂质样赋形剂或两亲型化合物，因为它们包含在所述亲脂化合物或油也发现的多种脂肪酸。甚至更具体地，测试了甘油磷脂及其衍生物如DOPG、DMPC、DMPG、DPPG、DSPG、DSPE和大豆卵磷脂，因为它们普遍存在于人体且为生物膜的主要组分。包含甘油磷脂的水性体系还显示：当与所述含所述甘油磷脂的水性体系接触时，通过合成和纯化得到的典型的粗A1-无水物晶体(典型颗粒尺寸分布为d(10)＝13μm，d(50)＝61μm，和d(90)＝241μm)进行进一步的尺寸减小和微粒化。同样在此处，在室温通过磁力搅拌器适中搅拌使粗的、非微粒化的药物颗粒随时间消失(通常在24至36h内完成)，而得到完全均匀的、乳状白色的非常细颗粒的悬浮液。通常，由此获得的均匀的、乳状白色悬浮液不包含任何初始添加的粗药物颗粒，而是这些粗药物颗粒在液相中已被“研磨”和/或“微粒化”而未引入任何从球磨或喷射研磨已知的相关机械能。可能取决于水性体系和使用的磷脂，该药物颗粒尺寸随时间(多于24小时)“自发”减少(即没有研磨和/或碾磨过程)至d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm)或d(10)＝1-10μm，d(50)＝10-25μm和d(90)＝25-60μm。甚至在室温储存几周后，该颗粒尺寸分布被保持而没有任何显著的颗粒再生长，因此表明也在水基体系中、在一种或多种两亲型化合物存在下形成了物理稳定的寡肽悬浮液。尽管大药物颗粒在液相存在下的该自发微粒化的潜在机理没有完全理解，但认为该药物颗粒尺寸将会集中于离散的优选颗粒尺寸分布，不仅在上述油性体系中，而且在水性体系中，如果如上所述添加了合适的赋形剂，即脂质样赋形剂或两亲型化合物。此外，以上讨论的稳定的悬浮液的形成，可在它们与由亲脂化合物和/或两亲型化合物组成的液相或包含该亲脂化合物和/或两亲型化合物的液相接触之前，通过研磨或优选微粒化各寡肽的颗粒而优选促进和/或加速。
由此获得的悬浮液显示有利的特性，其使它们非常适合成为药物组合物或至少为药物组合物的非常合适的基础。这在以下更详细讨论。
因此，有利的肽的制剂或组合物可通过将一种或多种肽且特别是一种或多种寡肽与一种或多种亲脂和/或两亲型化合物接触而实现。有利地，可形成新的组合物，其优选可表征为悬浮液。通常，这些组合物包含连续液相(其包含主要量的所述一种或多种亲脂和/或两亲型化合物)，和不连续相(其包含主要量的所述一种或多种肽)。这些有利的制剂可为基于水的或基本上无水，尤其取决于所述制剂中使用的亲脂和/或两亲型化合物的量。
本发明的主题因此为以下所述的新制剂、组合物或药物组合物。以下所述的新制剂、组合物或药物组合物优选显示本文所述的一种或多种有利特性。
因此，本发明的主题为：
(1)组合物，优选药物组合物，包含
a)12至90％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)0.01至90％，优选0.01至80％，更优选0.01至70％且特别是0.1至60％的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物，其具有的摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，优选300g/mol至1500g/mol，更优选500g/mol至1000g/mol，且特别是700g/mol至900g/mol，
和任选地
c)0至89％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达40或更多％，优选50或更多％，更优选70或更多％，甚至更优选90％或更多且特别是95％或更多。
所述环状寡肽的溶解性优选如本文所述测定。
根据本发明的两亲型化合物以其最宽的含义优选为以下分子，其包含极性(亲水性)部分或基团和非极性(疏水或亲脂)部分或基团两者；优选地，根据本发明的两亲型化合物显示界面活性和/或表面活性。例如，它们优选为表面活性的试剂和/或表面活性剂，或优选能作为表面活性的试剂和/或表面活性剂。
根据本发明的亲脂化合物以其最宽的含义优选为以下分子，其
i)仅由一种或多种非极性(疏水或亲脂)部分或基团组成，而不包含极性(疏水或亲脂)部分或基团；或
ii)主要包含一种或多种非极性(疏水或亲脂)部分或基团，且仅包含较少程度的极性(疏水或亲脂)部分或基团，使得其不溶或几乎不溶于水，但易溶于油；优选地，根据本发明的亲脂化合物显示无界面活性和/或无表面活性。
(2)本文所述的组合物且尤其是段号[1]所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，其中至少一种根据b)的亲脂和/或两亲型化合物包含：
α)甘油部分，
β)一个或多个脂肪酸部分，和/或
γ)一个或多个脂肪醇部分；且更优选
α)甘油部分，和/或
β)一个或多个脂肪酸部分。
更优选地，根据b)的两亲型化合物包含：
α)甘油部分，和至少一个选自以下的部分
β)一个或多个脂肪酸部分，和
γ)一个或多个脂肪醇部分。
甚至更优选地，根据b)的两亲型化合物包含：
α)甘油部分，和
β)一个或多个脂肪酸部分。
根据本发明的甘油部分优选为衍生自甘油或可自甘油衍生的部分。更具体地，该甘油部分优选选自以下方框中的结构：
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、甲基、乙基和亲水性部分，更优选选自H和亲水性部分；
优选条件是R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个或两个为亲水性部分，且更优选R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个为亲水性部分；
和其所有盐和/或立体异构体。
该甘油部分优选选自以下方框中的结构：
其中R6选自甲基、乙基和亲水性部分，更优选选自甲基和亲水性部分；
和其所有盐和/或立体异构体。
亲水性部分在这点上优选选自：
α)-OH、-ONa、-OK、-O-、-NH2、-NH3 +、-N(CH3)3 +、-PO3H、-PO3Na、-PO3K、-PO3 -、-O-PO3H、-O-PO3Na、-O-PO3K、-O-PO3 -；
β)-(CH2)n-OH、-(CH2)n-ONa、-(CH2)n-OK、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH3 +、-(CH2)n-N(CH3)3 +、-(CH2)n-PO3H、-(CH2)n-PO3Na、-(CH2)n-PO3K、-(CH2)n-PO3 -、-(CH2)n-O-PO3H、-(CH2)n-O-PO3Na、-(CH2)n-O-PO3K、-(CH2)n-O-PO3 -，
其中n为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2；和/或
γ)乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂酰(sulfatidyl)和硫苷脂酰胆碱部分；
和其盐或其它盐。
亲脂化合物中的甘油部分优选不包含上述亲水性残基(其结合于甘油部分的碳主链)。
本发明中的脂肪酸部分优选为衍生自脂肪酸或可衍生自脂肪酸的部分。更优选地，脂肪酸部分是作为脂肪酸的部分，优选下文定义的脂肪酸，其化学结合至另一部分，例如酯化至另一部分，其为所述亲脂和/或两亲型化合物的部分。
术语脂肪酸的意思是本领域众所周知的且优选在本文理解为其最宽的含义。更优选地，本发明中的脂肪酸为脂族饱和的或(烯式)不饱和的、支链的或非支链的羧酸，其具有4至35个碳原子，更优选6至30个碳原子且特别是8至25个碳原子。甚至更优选地，脂肪酸在本发明的背景下为脂族饱和或一次、二次、三次或四次(烯式)不饱和、支链的或非支链的，优选非支链的羧酸，其具有4至35个碳原子，更优选6至30个碳原子且特别是8至25个碳原子。甚至更优选地，脂肪酸在本发明的背景下为脂族饱和或一次或二次(烯式)不饱和、支链的或非支链的，优选非支链的羧酸，其具有4至35个碳原子，更优选6至30个碳原子且特别是8至25个碳原子。
因此，根据本发明的脂肪酸部分优选为以下方框中所给的结构之一，而圆圈中的结构构成脂肪酸整体：
因此，尤其优选地，根据本发明的脂肪酸部分为相应脂肪酸的酰基部分或酰基残基。
甚至更优选的脂肪酸部分选自下式：
其中m为2至33，更优选4至28，甚至更优选6至23；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3、或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
优选条件是p和r的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q和r的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，和
s为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10且特别是1至5，
优选条件是p、r和s的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r和s的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
和/或
其中
p为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至12，且
s为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
t为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10，甚至更优选3至8且特别是4、5、6、7或8，
优选条件是p、r和t的总和为4至30，更优选6至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r、s和t的总和为5至30，更优选7至25，甚至更优选9至23且特别是11至21。
甚至更优选地，该脂肪酸部分选自：
和，在不饱和脂肪酸部分的情况下，它们的所有立体异构体。
甚至更优选地，该脂肪酸部分选自肉豆蔻酰基(对应于肉豆蔻酸)、油酰基(对应于油酸)、棕榈酰基(对应于棕榈酸)、硬脂酰基(对应于硬脂酸)、十七酰基(对应于十七烷酸)、花生酰基(对应于花生酸)、二十二酰基(对应于二十二烷酸)、芥酰基(对应于芥酸)、亚油酰基(对应于亚油酸)和亚麻酰基(对应于亚麻酸)。
甚至更优选地，该脂肪酸部分选自肉豆蔻酰基、油酰基、棕榈酰基和硬脂酰基。
甚至更优选地，该脂肪酸部分选自肉豆蔻酰基、棕榈酰基和硬脂酰基。
尤其优选地，该脂肪酸部分为肉豆蔻酰基。
脂肪醇部分在本发明的背景下优选为衍生自脂肪醇或可衍生自脂肪醇的部分。更优选地，脂肪醇部分为脂肪醇，优选下文定义的脂肪醇，其化学结合至另一部分，例如酯化至另一部分，其为所述亲脂和/或两亲型化合物的部分。
术语脂肪醇的含义是本领域众所周知的且优选在本文理解为其最宽的含义。更优选地，脂肪醇在本发明的背景下为脂族饱和或(烯式)不饱和、支链的或非支链的羧酸，其具有4至35个碳原子，更优选6至30个碳原子且特别是8至25个碳原子。甚至更优选地，脂肪醇在本发明的背景下为脂族饱和或一次、二次、三次或四次(烯式)不饱和、支链的或非支链的，优选非支链的羧酸，其具有4至35个碳原子，更优选6至30碳原子且特别是8至25个碳原子。甚至更优选地，脂肪醇在本发明的背景下为脂族饱和或一次或二次(烯式)不饱和、支链的或非支链的，优选非支链的醇，其具有4至35个碳原子，更优选6至30碳原子且特别是8至25个碳原子。通常，该脂肪醇衍生自、可衍生自或可获自对应的醇，例如通过对应脂肪酸的还原。
因此，根据本发明的脂肪醇部分优选为以下方块中所示的结构，其中圆形中的结构构成脂肪醇整体：
因此、尤其优选地，根据本发明的脂肪醇部分为对应脂肪醇的烷基部分或烷基残基。
甚至更优选的脂肪醇部分选自下式：
其中m为2至33，更优选4至28且甚至更优选6至23；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
优选条件是p和r的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q和r的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
和
s为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10且特别是1至5，
优选条件是p、r和s的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r和s的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
和/或
其中
p为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至12，
且
s为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
t为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10，甚至更优选3至8且特别是4、5、6、7或8，
优选条件是p、r和t的总和为4至30，更优选6至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r、s和t的总和为5至30，更优选7至25，甚至更优选9至23且特别是11至21。
甚至更优选地，该脂肪醇部分选自：
甚至更优选地，该脂肪醇部分独立地选自脂肪醇的烷基残基，所述脂肪醇为下组：油醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇(arachicalcohol)、山萮醇(behenicalcohol)、芥醇(erucicalcohol)、亚油醇(linolicalcohol)和亚麻醇(linolenicalcohol)。
(3)优选为本文所述的组合物且特别是段落[1]、[2]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中
至少一种根据b)的亲脂和/或两亲型化合物包含亲水性部分，且特别是其中
至少一种根据b)的两亲型化合物包含亲水性部分。合适的亲水性部分是本领域技术人员已知的。
(4)优选为本文所述的组合物且特别是段落号[3]所述的组合物，其中所述亲水性部分包含乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂酰部分，和/或其盐、或更优选为乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂酰部分，和/或其盐。
(5)优选为本文所述的组合物且特别是段落号[3]和/或[4]所述的组合物，其中该亲水性部分包括磷酸乙醇胺部分、磷脂酰胆碱部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂酰甘油部分，和/或其盐，或更优选为磷酸乙醇胺部分、磷脂酰胆碱部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂酰甘油部分且特别是磷脂酰甘油部分，和/或其盐。
关于其盐，碱性亲水性部分可以以盐存在，如酸加成盐，或与酸可转化为盐，如转化为相关的酸加成盐，例如通过将等量的包含碱性亲水性部分的化合物和酸在惰性溶剂如乙醇中反应且然后通过蒸发浓缩。用于该盐的合适的酸为特别是产生生理无害的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、和氨基磺酸；此外，有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。或者，酸性亲水性部分可以以盐存在，如碱加成盐，或与碱可转化为盐，例如转化为相关的碱加成盐。在这点上，特别优选酸性亲水性部分的钠、钾、镁、钙和铵盐。还优选取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-或二异丙基铵盐、环己基-和二环己基铵盐、和二苄基乙二铵盐，以及例如与精氨酸或赖氨酸的盐。
在这点上尤其优选为钠盐、钾盐、铵盐和盐酸盐。在这点上尤其优选为钠盐。
(6)优选本文所述的组合物且特别是段落[1]、[2]、[3]、[4]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述至少一种根据b)的亲脂化合物包括一种或多种选自天然油和合成油及其混合物的化合物，且特别优选本文所述的组合物且特别是段落[1]、[2]、[3]、[4]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述至少一种根据b)的两亲型化合物包括一种或多种选自两亲型脂质的化合物，优选具有磷脂酰-多元醇或硫苷脂酰-多元醇基团作为亲水性部分，以及其衍生物、盐和/或醇化物且更优选其盐。
亲脂化合物且特别是天然和/或合成油是本领域技术人员已知的。优选摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，优选300g/mol至1500g/mol，更优选500g/mol至1000g/mol，且特别是700g/mol至900g/mol的天然和/或合成油。优选地，所述天然和/或合成的油在约室温(约25℃)是液体且特别是在生理条件和/或生理温度(约37℃)是液体。因此，所述天然和/或合成油的熔点，且优选其混合物的熔点，为+20℃或更低，优选+10℃或更低且甚至更优选0℃或更低。然而，通常低于以上所给的值但高于-50℃、高于-40℃、高于-30℃、高于-20℃或甚至高于-10℃的熔点是足够的。
作为天然和/或合成油的优选的亲脂化合物包括但不限于
i)一元醇、二元醇、三元醇和多元醇的脂肪酸单酯、二酯、三酯或聚酯，
ii)二元醇、三元醇或多元醇的脂肪酸二酯，
iii)三元醇或多元醇的脂肪酸三酯，和/或
iv)一元醇、二元醇、三元醇和多元醇的脂肪醇单酯、二酯、三酯或聚酯，
v)二元醇、三元醇或多元醇的脂肪醇二醚，
vi)三元醇或多元醇的脂肪醇三醚，
以及优选其混合物。
在这点上尤其优选二醇的脂肪酸二酯和/或三醇的脂肪酸三酯，其中所述脂肪酸或脂肪酸部分优选如本文所定义和/或其中所述二醇和三醇优选如本文所定义。
甚至更优选作为三醇的脂肪酸三酯的天然和/或合成油，其中所述脂肪酸部分如本文所述和/或该三醇部分为如本文所述的甘油部分。
优选地，所述天然和/或合成油且尤其是所述三醇的脂肪酸三酯不包含本文所述的亲水性部分。
天然油的优选实例选自植物油，且更优选选自芝麻油、菜籽油、大豆油、向日葵油和橄榄油及其混合物。
合成油的优选实例选自药物可接受的油，例如Pharmacopeia所述的药物可接受的油，且更优选选自药物可接受的甘油三酯，优选中尺寸链甘油三酯，如优选810、812、818、829和840，且特别是812及其混合物。
所述Miglyols优选选自辛酸/癸酸甘油三酯(810、812)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(818)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(829)和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(840且更优选选自辛酸/癸酸甘油三酯(810、812)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(818)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(829)。
然而，认为所有药物可接受的且具有以上范围内的熔点的三酰基甘油酯或三醇的脂肪酸三酯是本发明的合适的亲脂化合物。
(7)本文所述的组合物且尤其如段落[1]至[6]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选20至80％，更优选20至60％且特别是20至40％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)10至90％，优选20至80％更优选40至80％且特别是60至80％的至少一种亲脂化合物，其选自天然油和合成油及其混合物，优选药物可接受的天然油和/或合成油及其混合物，且特别是三醇的脂肪酸三酯，其中所述脂肪酸部分如本文所述且三醇部分为如本文所述的甘油部分，和任选地
c)0至30％，优选0至20％，更优选0至10％且特别是0.01至5％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
在这点上优选为包含Arg-Gly-Asp-子序列(subsequence)的寡肽或环状寡肽。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[7]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选20至80％，更优选20至60％且特别是20至40％的环状寡肽，所述环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)和其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，且优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和药物可接受的溶剂化物和/或盐，优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)10至90％，优选20至80％更优选40至80％且特别是60至80％的至少一种亲脂化合物，其选自天然油和合成油及其混合物，优选药物可接受的天然油和/或合成油及其混合物，且特别是三醇的脂肪酸三酯，其中所述脂肪酸部分如本文所述且三醇部分为如本文所述的甘油部分，和任选地
c)0至30％，优选0至20％，更优选0至10％且特别是0.01至5％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[7]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选20至80％，更优选20至60％且特别是20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，
b)10至90％，优选20至80％更优选40至80％且特别是60至80％的至少一种亲脂化合物，其选自天然油和合成油及其混合物，优选药物可接受的天然油和/或合成油及其混合物，且特别是三醇的脂肪酸三酯，其中所述脂肪酸部分如本文所述且三醇部分为如本文所述的甘油部分，和任选地
c)0至30％，优选0至20％，更优选0至10％且特别是0.01至5％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[7]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选20至80％，更优选20至60％且特别是20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)10至90％，优选20至80％、更优选40至80％且特别是60至80％的至少一种亲脂化合物，其选自天然油和合成油及其混合物，优选药物可接受的天然油和/或合成油及其混合物，且特别是三醇的脂肪酸三酯，其中所述脂肪酸部分如本文所述且三醇部分为如本文所述的甘油部分，和任选地
c)0至30％，优选0至20％，更优选0至10％且特别是0.01至5％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[7]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选15至80％，优选15至60％，更优选15至50％且特别是20至40％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml
b)0.01至60％，优选0.01至30％，更优选0.01至15％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，
c)10至89.99％，优选20至89.99％，更优选30至84.99％，甚至更优选40至84.99％，甚至更优选50至84.95％且特别是60至79.95％的水，条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95或更多％且特别是95至99.9％。
两亲型化合物且特别是两亲型脂质是本领域技术人员已知的。两亲型化合物在本发明的背景下优选包含一个或多个亲脂部分和一个或多个亲水性部分。优选的两亲型化合物且特别是两亲型脂质，其摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，优选300g/mol至1500g/mol，更优选500g/mol至1000g/mol，且特别是700g/mol至900g/mol。优选地，两亲型脂质在本发明的背景下包含至少一个脂肪酸部分或至少一个脂肪醇部分，优选作为亲脂部分的一部分，和/或一元醇、二元醇、三元醇或多元醇，优选二元醇或三醇，优选作为亲水性部分的一部分。优选地，所述一元醇、二元醇、三元醇或多元醇，优选二元醇或三醇，另外包含本文所述的亲水性部分。更优选地，在本发明的背景下两亲型脂质包含至少一个或二个脂肪酸部分，优选作为亲脂部分的一部分，和/或三醇，优选甘油，优选作为亲水性部分的一部分。因此，优选具有磷脂酰-多元醇或硫苷脂酰-多元醇部分作为亲水性部分的两亲型脂质，以及其衍生物、盐和/或醇化物且更优选其盐。甚至更优选的为具有磷脂酰-甘油或硫苷脂酰-甘油部分作为亲水性部分的两亲型脂质，以及其衍生物、盐和/或醇化物且更优选其盐。
因此，甚至更优选的为两亲型脂质，其具有
α)磷脂酰-甘油或硫苷脂酰-甘油部分，优选作为亲水性部分，和
β)一个或两个、优选两个脂肪酸部分，优选作为亲脂部分，以及其衍生物、盐和/或醇化物且更优选其盐。
优选地，根据b)的两亲型化合物可选自：
磷脂酰多元醇的脂肪酸单酯及其衍生物、盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪酸二酯及其衍生物、盐和醇化物；
及其盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪酸三酯及其衍生物、盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪酸聚酯及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪酸单酯及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪酸二酯及其衍生物、盐和醇化物；
及其盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪酸三酯及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪酸聚酯及其衍生物、盐和醇化物。
或者优选地，根据b)的两亲型化合物可选自：
磷脂酰多元醇的脂肪醇单醚及其衍生物、盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪醇二醚及其衍生物、盐和醇化物；
及其盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪醇三醚及其衍生物、盐和醇化物；
磷脂酰多元醇的脂肪醇聚醚及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪醇单醚及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪醇二醚及其衍生物、盐和醇化物；
及其盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪醇三醚及其衍生物、盐和醇化物；
硫苷脂酰多元醇的脂肪醇聚醚及其衍生物、盐和醇化物。
根据本发明的磷脂酰多元醇优选包括单和焦磷脂酰(pyrophosphatidyl)多元醇，包括但不限于，单磷脂酰多元醇、二磷脂酰多元醇、三磷脂酰多元醇、四磷脂酰多元醇和更高级多磷脂酰多元醇。优选地，根据本发明的磷脂酰多元醇选自单磷脂酰多元醇、二磷脂酰多元醇和三磷脂酰多元醇、和/或其盐。
根据本发明的硫苷脂酰多元醇优选包含单-和焦硫苷脂酰(pyrosulfatidyl)多元醇，包括但不限于单硫苷脂酰多元醇、二硫苷脂酰多元醇、三硫苷脂酰多元醇、四硫苷脂酰多元醇和更高级的多硫苷脂酰多元醇。优选地，根据本发明的硫苷脂酰多元醇选自单硫苷脂酰多元醇、二硫苷脂酰多元醇和三硫苷脂酰多元醇、和/或其盐。
优选用于本发明的为磷脂酰多元醇和/或硫苷脂酰多元醇，其中多元醇-子结构优选衍生自或选自二醇、三醇、四醇、五醇和六醇，包括但不限于乙二醇、丙二醇，包括但不限于丙烷-1，3-二醇和丙烷-1，2-二醇、二甘醇、甘油、丁二醇，包括但不限于丁烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、丁烷-1，4-二醇、丁烷-2，2-二醇、丁烷-2，3-二醇、丁烷三醇，包括但不限于2-羟基甲基-丙烷-1，3-二醇、2-甲基-丙烷-1，2，3-三醇、丁烷-1，2，3-三醇和丁烷-1，2，4-三醇、和1，2，3，4-丁烷1，2，3，4-四醇，包括但不限于赤藓醇和苏糖醇。
更优选用于本发明的为磷脂酰多元醇和/或硫苷脂酰多元醇，其中多元醇-子结构优选衍生自或选自二醇、三醇和四醇，且特别是选自三醇，优选上述三醇。
通常，多元醇的脂肪酸酯优于多元醇的脂肪醇醚。
(10)优选地，所述磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇选自
a)多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和单磷脂酰甘油、和/或
b)多硫苷脂酰甘油、三硫苷脂酰甘油、二硫苷脂酰甘油和单硫苷脂酰甘油、
和/或其盐。
更优选地，所述磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇选自
a)三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、单磷脂酰甘油、尤其是单磷脂酰甘油、和/或
b)多硫苷脂酰甘油、三硫苷脂酰甘油、二硫苷脂酰甘油、和单硫苷脂酰甘油、尤其是单硫苷脂酰甘油、
和/或其盐。
如果没有另外明确说明，单磷脂酰甘油和单硫苷脂酰甘油还优选分别称为磷脂酰甘油和硫苷脂酰甘油。
尤其优选地，所述脂肪酸在每种情况下独立地选自肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、十七烷酸、二十烷酸或花生酸、二十二烷酸、芥酸、亚油酸和亚麻酸。甚至更优选地，所述脂肪酸每种情况下独立地选自肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。
因此，在包含多于一个脂肪酸的脂肪酸酯中，所述所有脂肪酸可相同或不同。例如，在脂肪酸二酯中，两个脂肪酸部分可相同，例如两个油酰基或两个棕榈酰基，或不同，例如一个油酰基和一个棕榈酰基。或者，脂肪酸二酯或三酯可包含两个或多个不同的脂肪酸部分的混合物，例如统计混合物。
因此，根据本发明的优选两亲型化合物优选选自下式的一个或多个：
其中
α)R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、甲基、乙基和亲水性部分，更优选选自H、甲基和乙基；
优选条件是R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个或两个不为H，且更优选R1、R2、R3、R4和R5中仅有一个不为H；
β)Ra、Rb和Rc彼此独立地选自H和R6，其中各个R6独立地选自
i)脂肪酸部分和脂肪醇部分，优选本文所述的脂肪酸部分和脂肪醇部分且特别是本文所述的脂肪酸部分，和
ii)亲水性部分，优选本文所述的亲水性部分；
条件是Ra、Rb和Rc中的一个或多个，优选Ra、Rb和Rc中的两个或多个且特别是所有Ra、Rb和Rc为R6，
且进一步的条件是仅有一个或两个、优选仅有一个R6为亲水性部分；及其盐和/或立体异构体，且优选其盐。
因此，根据本发明更优选的两亲型化合物优选选自下式：
其中
Ra、Rb和Rc彼此独立地选自H和R6，其中各个R6独立地选自
i)脂肪酸部分和脂肪醇部分，优选本文所述的脂肪酸部分和脂肪醇部分且特别是本文所述的脂肪酸部分，和
ii)亲水性部分，优选本文所述的亲水性部分；
条件是Ra、Rb和Rc中的一个或多个，优选Ra、Rb和Rc中的两个或多个且特别是所有Ra、Rb和Rc为R6，
且进一步的条件是仅有一个或两个、优选仅有一个R6为亲水性部分，及其盐和/或立体异构体，且优选其盐。
因此，甚至更优选的根据本发明的两亲型化合物优选选自下式：
其中
a)Ra和Rb都彼此独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选本文所述的脂肪酸部分和脂肪醇部分且特别是本文所述的脂肪酸部分，且Rc为亲水性部分，优选本文所述的亲水性部分，
b)Ra和Rc都彼此独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选本文所述的脂肪酸部分和脂肪醇部分且特别是本文所述的脂肪酸部分，且Rb为亲水性部分，优选本文所述的亲水性部分，或
c)Rb和Rc都彼此独立地选自酸部分和脂肪醇部分，优选本文所述的脂肪酸部分和脂肪醇部分且特别是本文所述的脂肪酸部分，且Ra为亲水性部分，优选本文所述的亲水性部分
及其盐和/或立体异构体，且优选其盐。
关于Ra、Rb和/或Rc，亲水性部分优选选自：
i)-PO3H、-PO3Na、-PO3K、-PO3 -；
ii)-(PO2-O)v-PO3H、-(PO2-O)v-PO3Na、-(PO2-O)v-PO3K、-(PO2-O)v-PO3 -
iii)-SO3H、-SO3Na、-SO3K、-SO3 -；
iv)-(SO2-O)w-SO3H、-(SO2-O)w-SO3Na、-(SO2-O)w-SO3K、-(SO2-O)w-SO3 -
v)-(CH2)n-OH、-(CH2)n-ONa、-(CH2)n-OK、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH3 +、-(CH2)n-N(CH3)3 +、-(CH2)n-PO3H、-(CH2)n-PO3Na、
-(CH2)n-PO3K、-(CH2)n-PO3 -、-(CH2)n-O-PO3H、-(CH2)n-O-PO3Na、
-(CH2)n-O-PO3K、-(CH2)n-O-PO3 -
vi)-(CH2)n-(PO2-O)x-PO3H、-(CH2)n-(PO2-O)x-PO3Na、
-(CH2)n-(PO2-O)x-PO3K、-(CH2)n-(PO2-O)x-PO3 -、
vii)-(CH2)n-(SO2-O)y-SO3H、-(CH2)n-(SO2-O)y-SO3Na、
-(CH2)n-(SO2-O)y-SO3K、-(CH2)n-(SO2-O)y-SO3 -，
其中
n为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，
v为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，
w为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，
x为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，且
y为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2；
和/或
γ)乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂酰和硫苷脂酰胆碱部分；
和其盐或其它盐。
关于Ra、Rb和/或Rc，该亲水性部分甚至更优选选自：
i)-PO3H、-PO3Na、-PO3K、-PO3 -；
ii)-(PO2-O)v-PO3H、-(PO2-O)v-PO3Na、-(PO2-O)v-PO3K、-(PO2-O)v-PO3 -
iii)-(CH2)n-OH、-(CH2)n-ONa、-(CH2)n-OK、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH3 +、-(CH2)n-N(CH3)3 +、-(CH2)n-PO3H、-(CH2)n-PO3Na、-(CH2)n-PO3K、-(CH2)n-PO3 -、-(CH2)n-O-PO3H、-(CH2)n-O-PO3Na、-(CH2)n-O-PO3K、-(CH2)n-O-PO3 -，
其中
n为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，且
v为1、2、3或4，优选1、2或3且尤其为1或2，
和/或
iv)乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分、磷脂酰胆碱部分、硫苷脂酰和硫苷脂酰胆碱部分；
和其盐或其它盐。
关于Ra、Rb和/或Rc，该脂肪酸部分优选选自：
其中m为2至33，更优选4至28甚至更优选6至23；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
优选条件是p和r的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q和r的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
其中
p为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至13，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
和
s为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10且特别是1至5，
优选条件是p、r和s的总和为4至30，更优选5至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r和s的总和为5至30，更优选6至25，甚至更优选9至23且特别是11至21；
和/或
其中
p为1至20，更优选3至15，甚至更优选6至12且特别是6、7或8，
q为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
r为1至20，更优选3至18，甚至更优选4至15且特别是6至12，
且
s为0至6，更优选1至5，更优选1、2、3或4且特别是1、2或3，
t为1至20，更优选1至15，甚至更优选1至10，甚至更优选3至8且特别是4、5、6、7或8，
优选条件是p、r和t的总和为4至30，更优选6至25，甚至更优选8至22且特别是10至20和/或条件是p、q、r、s和t的总和为5至30，更优选7至25，甚至更优选9至23且特别是11至21。
关于Ra、Rb和/或Rc，该脂肪酸部分甚至更优选选自：
和，在不饱和脂肪酸部分的情况下，它们的所有立体异构体。
关于Ra、Rb和/或Rc，所述脂肪酸部分甚至更优选选自：
该脂肪酸部分选自肉豆蔻酰基、油酰基、棕榈酰基(对应于棕榈酸)、硬脂酰基、十七酰基、花生酰基、二十二酰基、芥酰基、亚油酰基和亚麻酰基。
关于Ra、Rb和/或Rc，该脂肪酸部分选自肉豆蔻酰基、油酰基、棕榈酰基和硬脂酰基。
根据本发明的尤其优选的两亲型化合物优选选自二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基甘油磷酸胆碱(DOPC)、二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)、二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺(DSPE)、蛋磷脂酰胆碱(eggphosphatidylcholine)(EPC)和大豆磷脂酰胆碱(SPC)，更优选二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基甘油磷酸胆碱(DOPC)、二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)，甚至更优选二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)，甚至更优选二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，且特别是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)；和/或其盐，优选本文所述的盐，且特别是其碱和/或铵盐。还优选的为所述两亲型化合物和/或其盐的混合物，优选包括相同化合物的不同盐的混合物和不同化合物的不同盐的混合物。
根据本发明的另外优选的两亲型化合物为包含两种不同脂肪酸的两亲型化合物、脂肪酸如本文所述。更优选地，这些两亲型化合物选自
肉豆蔻酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)、肉豆蔻酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)、肉豆蔻酰基油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)、
棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，
棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，
硬脂酰基油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)、
肉豆蔻酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(MSPG)、
肉豆蔻酰基油酰基磷脂酰甘油(MOPG)、
肉豆蔻酰基棕榈酰基磷脂酰甘油(MPPG)、
棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(PSPG)、
棕榈酰基油酰基磷脂酰甘油(POPG)、
硬脂酰基油酰基磷脂酰甘油(SOPG)、
肉豆蔻酰基硬脂酰基甘油磷酸胆碱(MSPC)、
肉豆蔻酰基油酰基甘油磷酸胆碱(MOPC)、
肉豆蔻酰基棕榈酰基甘油磷酸胆碱(MPPC)，
棕榈酰基硬脂酰基甘油磷酸胆碱(PSPC)、
棕榈酰基油酰基甘油磷酸胆碱(POPC)、
硬脂酰基油酰基甘油磷酸胆碱(SOPC)，
肉豆蔻酰基硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺(MSPE)、
肉豆蔻酰基油酰基甘油磷酸乙醇胺(MOPE)、
肉豆蔻酰基棕榈酰基甘油磷酸乙醇胺(MPPE)、
棕榈酰基硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺(PSPE)、
棕榈酰基油酰基甘油磷酸乙醇胺(POPE)、和
硬脂酰基油酰基甘油磷酸乙醇胺(SOPE)；
和/或其盐，优选本文所述的盐，且特别是其碱和/或铵盐。还优选为所述两亲型化合物和/或其盐的混合物，优选包括相同化合物的不同盐的混合物和不同化合物的不同盐的混合物。
根据本发明的尤其优选的两亲型化合物和/或其盐也可优选通过它们的化学文摘号(CAS-Numbers)定义：
DOPG(钠盐)：67254-28-8
DMPC：18194-24-6
DMPG(钠盐)：67232-80-8
DSPG(钠盐)：108347-80-4
DOPC：4235-95-4
DPPG(钠盐)：42367232-81-9
DSPE：1069-79-0
SPC：97281-47-5.
根据本发明的尤其优选的两亲型化合物和/或其盐也可优选通过它们的化学文摘号(CAS-Numbers)定义：
DOPG(钠盐)：67254-28-8、和/或
DMPG(钠盐)：67232-80-8
根据毒理学观点，带负电荷或不带电两亲型化合物可优于带正电荷的两亲型化合物(RecentadvancesintumorvasculaturetargetingusingliposomaldrugdeliverysystemsAmrSAbuLila，TatsuhiroIshida，HiroshiKiwada，ExpertOpinionondrugdelivery，DOI10.1517/17425240903289928。
带负电荷的两亲型化合物的实例包括但不限于：
二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)
二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)
二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)
二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)。
中性两亲型化合物的实例包括但不限于：二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺(DSPE)。
带正电荷的两亲型化合物的实例包括但不限于：
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)
二油酰基甘油磷酸胆碱(DOPC)
大豆磷脂酰胆碱(SPC)。
根据本发明和/或用于本发明的优选的两亲型化合物为二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)和/或其钠盐，优选如CAS-Number67254-28-8所定义。
根据本发明和/或用于本发明的尤其优选的两亲型化合物为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和/或其钠盐，优选如CAS-Number67232-80-8所定义。
(8)本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[7]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选12至60％，更优选15至40％且特别是20至40％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)0.01至60％，优选0.01至40％，更优选0.01至20％，甚至更优选0.01至10％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至10％或0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，优选本文所述的一种或多种两亲型化合物，和
c)10至94.99％，优选30至89.99％，更优选40至84.99％，甚至更优选60至79.99％且特别是60至79.9的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[8]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选15至80％，优选15至60％，更优选15至50％且特别是20至40％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml
b)0.01至60％，优选0.01至30％，更优选0.01至15％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，
c)10至89.99％，优选20至89.99％，更优选30至84.99％，甚至更优选40至84.99％，甚至更优选50至84.95％且特别是60至79.95％的水，条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95或更多％且特别是95至99.9％。在这点上优选为包含Arg-Gly-Asp-子序列的寡肽或环状寡肽。
本文所述的组合物且尤其是段落[1]至[6]或[1]至[8]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选12至60％，更优选15至40％且特别是20至40％的环状寡肽，所述环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)和其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，且优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和药物可接受的溶剂化物和/或盐，优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)0.01至60％，优选0.01至40％，更优选0.01至20％，甚至更优选0.01至10％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至10％或0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，优选本文所述的一种或多种两亲型化合物，和
c)10至94.99％，优选30至89.99％，更优选40至84.99％，甚至更优选60至79.99％且特别是60至79.9的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
本文所述的组合物且尤其是段落(1)至(6)或(1)至(8)的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
a)12至90％，优选12至60％，更优选15至40％且特别是20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)0.01至60％，优选0.01至40％，更优选0.01至20％，甚至更优选0.01至10％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至10％或0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，优选本文所述的一种或多种两亲型化合物，和
c)10至94.99％，优选30至89.99％，更优选40至84.99％，甚至更优选60至79.99％且特别是60至79.9的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
(9)或者优选为以下组合物，其包含
a)12至90％，优选12至60％，更优选15至40％且特别是20至40％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，
b)0.01至60％，优选0.01至40％，更优选0.01至20％，甚至更优选0.01至10％，甚至更优选0.05至10％，甚至更优选0.05至5％且特别是0.1至10％或0.1至5％的一种或多种两亲型化合物，选自
b1)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪酸单酯、二酯或聚酯及其衍生物、盐和/或醇化物，和
b2)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪醇单醚、二醚或聚醚及其衍生物、盐和/或醇化物，
c)10至94.99％，优选30至89.99％，更优选40至84.99％，甚至更优选60至79.99％且特别是60至79.9的水，
优选条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％且特别是98至99.9％。
优选地，本文所述的寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml。
甚至更优选地，本文所述的寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml。
(10)本文所述的组合物且尤其如段落[6]和/或[9]且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，其中所述磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇选自
a)多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、单磷脂酰甘油、和/或
b)多硫苷脂酰甘油、三硫苷脂酰甘油、二硫苷脂酰甘油、和单硫苷脂酰甘油，
和/或其盐。
(11)本文所述的组合物且尤其如段落[1]至[10]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，其中
a)该脂肪酸独立地选自油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、二十二烷酸、芥酸、亚油酸和亚麻酸、和
b)该脂肪醇独立地选自油醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇、山嵛醇、芥醇、亚油醇和亚麻醇、
c)该脂肪酸部分独立地选自根据a)的脂肪酸的酰基残基、和/或
d)脂肪醇部分独立地选自根据b)的脂肪醇的烷基残基。
(12)本文所述的组合物且尤其如段落[1]至[11]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，其中两亲型化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯选自二油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二油酰基甘油磷酸胆碱、二棕榈酰基甘油磷酸甘油、二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，及其药物可接受的衍生物、盐和/或醇化物。
本文所述的组合物且尤其如段落[1]至[11]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，其中两亲型化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯选自二油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二油酰基甘油磷酸胆碱、二棕榈酰基甘油磷酸甘油、二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，更优选二油酰基磷脂酰甘油和/或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，且特别是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药物可接受的衍生物、盐和/或醇化物。
如果根据本发明的组合物包含除了a)、b)和c)之外的化合物和/或赋形剂，所述化合物和/或赋形剂优选选自其它活性成分，优选其它药物活性成分，和其它赋形剂和/或助剂，优选药物可接受的赋形剂和/或助剂。赋形剂和/或助剂且特别是药物可接受的赋形剂和/或助剂是本领域已知的，例如获自Arzneibuch，6.Ausgabe，CD-ROMOfficialGermanEdition、美国药典29、欧洲药典和/或DeutschesArzneimittelbuch，优选各自现行版或更新版。
优选地，根据本发明的组合物不包含除了本文定义的寡肽之外的活性成分。
更优选地，根据本发明的组合物不包含除了本文定义的寡肽之外的其它药物活性成分。
优选的赋形剂包括但不限于张力剂和/或防腐剂。在这点上防腐剂优选为抗微生物防腐剂。
防腐剂、优选药物可接受的防腐剂的实例是本领域已知的，例如获自Swarbrick，PharmaceuticalTechnology。
药物可接受的防腐剂的实例在下表给出：
表1常用的防腐剂和它们优选的给药途径：
优选的防腐剂、尤其皮下制剂的优选的防腐剂选自苄醇、苯酚、甲酚和甲酚衍生物，例如氯甲酚，优选选自苯酚、甲酚和氯甲酚。特别优选为苯酚。
张力剂、优选药物可接受的张力剂的实例是本领域已知的，例如获自Swarbrick,PharmaceuticalTechnology。
优选的张力剂选自碱金属盐，优选氯化钠和/或氯化钾、氯化铵、甘油、糖、优选葡萄糖和/或果糖、和尿素。
然而，以上所述张力剂的合适的替代品是本领域技术人员已知的。
尤其优选的张力剂为氯化钠(NaCl)。
因此，在本发明的背景下，根据c)的所述组合物的水可任选被等张盐水或生理盐水、例如输注用盐水部分或完全替代。在本发明的环境中，该等张盐水、生理盐水或输注用盐水优选为约0.9重量％的NaCl水溶液。更优选地，该组合物使用水(c))制备且在添加根据a)和/或b)的化合物后(如果合适)通过添加NaCl作为优选的赋形剂而调节张力。
因此，张力剂和/或防腐剂为根据d)且特别是根据d2)的优选的赋形剂。
(13)本文所述的组合物且尤其如段落[1]至[12]的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
d)0至50％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自
d1)药物活性成分，
d2)药物可接受的赋形剂；
优选条件是a)、b)、c)和d)的总和构成总组合物的高达80％或更多，优选90％或更多，更优选95％或更多，且特别是95至99.9％或95至100％。
(14)本文所述的组合物且尤其如段落(1)至(13)的一个或多个所述的组合物且还优选如涉及它们的段落中所述的组合物，包含
d)0至10％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自药物可接受的赋形剂(d2)；
优选条件是a)、b)、c)和d2)且优选a)、b)、c)和d)的总和构成总组合物的高达80％或更多，优选90％或更多，更优选95％或更多，且特别是95至99.9％或95至100％。
因此，尤其优选的为本文所述的组合物，其包含
a)本文所述量的本文所述的一种或多种寡肽，
b)本文所述量的本文所述的一种或多种两亲型化合物，
c)本文所述量的水，和
d)一种或多种选自以下的化合物：
d1)0至20％、优选0至10％且特别是没有或基本上没有不同于根据a)的寡肽的药物活性成分，和
d2)0至20％、优选0.01至10％、更优选0.05至10％、甚至更优选0.1至10％且特别是0.1至5％的一种或多种、优选两种或多种且特别是1、2或3种药物可接受的赋形剂，
优选条件是a)、b)、c)和d)的总和构成总组合物的高达80或更多％，优选90或更多％，更优选95％或更多，甚至更优选95至99.9％，甚至更优选98至99.9％且特别是99至100％。
尤其优选地，上述组合物由以下组成或基本上由以下组成：a)、b)、c)和d)。
因此，还优选以下组合物，包含、优选基本上由以下组成且特别是由以下组成：
a)12至60％的至少一种本文所述的寡肽，更优选至少本文所述的环状寡肽且特别是至少一种环状寡肽，其选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)及其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，
b)0.01至30％、优选0.01至10％且特别是0.05至5％的一种或多种两亲型化合物，优选本文所述的两亲型化合物，更优选选自
b1)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯，和
b2)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪酸二醚或聚醚及其衍生物、盐和/或醇化物，
c)20至89.99％的水，和任选地
d)0至50％，优选0至20％，更优选0.001至20％，甚至更优选0.01至10％且特别是0.1至5％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自
d1)药物活性成分，
d2)药物可接受的赋形剂，更优选选自d2)药物可接受的赋形剂。
优选地，本发明的组合物包含至少部分的或份额的所述一种或多种寡肽作为固体颗粒，优选悬浮的或可悬浮的固体颗粒。
更优选地，本发明的组合物包含至少部分的或份额的所述一种或多种寡肽作为固体微颗粒，优选悬浮的或可悬浮的固体微颗粒。
甚至更优选地，本发明的组合物包含至少部分的或份额的所述一种或多种寡肽作为固体颗粒，该颗粒的颗粒尺寸小于250μm，优选小于150μm，更优选小于100μm，甚至更优选小于50μm。
甚至更优选地，本发明的组合物包含至少部分的或份额的所述一种或多种寡肽作为悬浮的或可悬浮的固体微颗粒，该颗粒的颗粒尺寸小于250μm，优选小于150μm，更优选小于100μm，甚至更优选小于50μm。
通常，所述组合物中包含的一种或多种寡肽的悬浮的或可悬浮的固体微颗粒具有的颗粒尺寸大于0.001μm，优选大于0.01μm且特别是大于0.1μm。然而，甚至更小的颗粒尺寸优选对于根据本发明的组合物不是关键性的。优选地，本文所述的组合物优选仅包含少量的颗粒尺寸为0.01μm或更小、优选0.1μm或更小且特别是1μm或更小的一种或多种寡肽的悬浮的或可悬浮的固体微颗粒。在这点上少量优选为10％或更小、5％或更小、1％或更小、0.1％或更小、或0.01％或更小，基于所述组合物中包含的本文所述的一种或多种寡肽的总量。在这点上百分比优选为％w/w。
优选地，所述组合物中包含的一种或多种寡肽的悬浮的或可悬浮的固体微颗粒的颗粒尺寸分布的特征为d(10)＝1-10μm、d(50)＝10-25μm和/或d(90)＝25-60μm，更优选特征为d(10)＝1-10μm、d(50)＝10-25μm和d(90)＝25-60μm。
或者优选地，所述组合物中包含的一种或多种寡肽的悬浮的或可悬浮的固体微颗粒的颗粒尺寸分布的特征为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm和/或d(90)＝20-30μm，更优选d(10)＝I-5μm，d(50)＝5-10μm和d(90)＝20-30μm。
因此，尤其优选为本文所述的组合物，其中所述组合物中包含的一种或多种寡肽的有效平均颗粒尺寸范围为5μm至250μm，优选5μm至150μm，更优选10μm至250μm，甚至更优选10μm至150μm，甚至更优选10μm至100μm且甚至更优选15μm至100μm，且尤其是20μm至100μm。
因此，尤其优选为本文所述的组合物，优选特征为或另外的特征为所述组合物中包含的一种或多种寡肽的颗粒尺寸，d(90)值的范围为5μm至150μm，优选5μm至100μm，更优选10μm至100μm，甚至更优选15μm至100μm，甚至更优选25μm至100μm且甚至更优选20μm至50μm，例如d(90)为约15μm，d(90)为约20μm，d(90)为约25μm，d(90)为约30μm，d(90)为约35μm，d(90)为约40μm或d(90)为约50μm。
(15)因此，优选为本文所述的组合物或段落[1]至[14]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中10％或更多，优选20％或更多，更优选40％，甚至更优选60％或更多，甚至更优选80％或更多且特别是90％或更多的所包含的根据a)的寡肽在温度20℃或温度25℃、优选温度20℃以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中的根据a)的寡肽具有如上所述的颗粒尺寸且优选具有的颗粒尺寸范围为0.1至150μm且特别是颗粒尺寸范围为1至100μm。
因此，优选为本文所述的组合物，其中20至99.9％，优选40至99.9％，更优选60至99.9％，甚至更优选80至99.9％且特别是85至99％的所包含的根据a)的寡肽在温度20℃或温度25℃、优选温度20℃以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中的根据a)的寡肽具有如上所述的颗粒尺寸且优选具有的颗粒尺寸范围为0.1至150μm且特别是颗粒尺寸范围为1至100μm。
因此，优选为本文所述的组合物，其中70至99％，优选80至98％，更优选85至97％，甚至更优选90至98％且特别是95至98％的所包含的根据a)的寡肽在温度20℃或温度25℃、优选温度20℃以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。优选地，以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中的根据a)的寡肽具有如上所述的颗粒尺寸且优选具有的颗粒尺寸范围为0.1至150μm且特别是颗粒尺寸范围为1至100μm。
因此，本发明优选的方面涉及悬浮液形式的本文所述的组合物。
悬浮液在本发明的背景下优选为分散体系，包括弥散或分散相，优选作为不连续相，其优选由固体颗粒组成，以及液体连续相，其作为分散剂。通常，该悬浮液包含0.5至90％，更优选0.5至60％且甚至更优选1至40％固体颗粒。通常，所述悬浮液中的固体颗粒的颗粒尺寸范围为0.1至200μm，更优选0.1至150μm且特别是1至100μm。在根据本发明的悬浮液中，作为分散剂的连续相在约20℃或约25℃、优选约20℃优选为液体。甚至更优选所述作为分散剂的连续相在温度10℃且更优选在温度0℃优选为液体。因此，根据本发明的悬浮液在温度范围20℃至40℃、更优选10℃至40℃且特别是0℃至40℃时优选为液体。
优选地，悬浮的或可悬浮的固体形式的寡肽以以下形式存在
a)部分或完全以非晶固体形式、优选部分或完全以非晶固体颗粒形式，
b)部分或完全以结晶固体形式、优选部分或完全以结晶颗粒形式，
c)部分或完全以一个固体中的非晶和晶体形式的混合物的形式、优选部分或完全以一个颗粒中的非晶和结晶固体的混合物的形式，及其混合物。
优选地，寡肽的(固体)颗粒以以下形式存在：
a)部分或完全以非晶固体颗粒形式，
b)部分或完全以结晶颗粒形式，
c)部分或完全以一个部分中的非晶和结晶固体的混合物的形式，及其混合物。
甚至更优选地，优选存在于根据本发明的组合物中的悬浮的或可悬浮的固体形式的寡肽和/或寡肽的(固体)颗粒、优选本文所述的寡肽且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以以下形式存在
a)部分或完全以一个颗粒中的非晶和结晶固体的混合物的形式，
b)部分或完全以结晶颗粒形式，
及其混合物，尤其优选以部分或完全结晶颗粒形式存在。
尤其优选地，优选以悬浮的或可悬浮的固体形式和/或(固体)颗粒、优选悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒存在于根据本发明的组合物中的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以部分或完全以结晶颗粒形式存在。
因此，尤其优选地，优选以悬浮的或可悬浮的固体形式和/或(固体)颗粒、优选以悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒形式存在于根据本发明的组合物中的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，部分或完全以本文所述的固体材料形式存在，甚至更优选以本文所述包含或包括固体形式A1的固体材料存在。
因此，尤其优选的为以下组合物，其包含悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该颗粒包含或基本由以下组成：本文所述的固体材料且甚至更优选本文所述包含固体形式A1或基本由固体形式A1组成的固体材料。
因此，尤其优选的为以下组合物，其包含悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该颗粒包含以下固体材料或基本由以下固体材料组成：该固体材料的熔化/分解温度高于250℃和/或水中的溶解度(优选如本文所述测定)范围为6至12mg/ml。
因此，尤其优选的为以下组合物，其包含悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，该颗粒包含以下固体材料或基本由以下固体材料组成：该固体材料的熔化/分解温度高于250℃和/或水中的溶解度(优选如本文所述测定)范围为6至12mg/ml。
因此，尤其优选的为以下组合物，其包含悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，该颗粒包含以下固体材料或基本由以下固体材料组成：本文所述的A1、晶形A1、固体形式A1、晶形A1和/或多晶型A1的固体材料。
包含该悬浮的或可悬浮的(固体)颗粒的组合物优选显示有利的持续释放特性。
制备或获得寡肽或环状寡肽的该固体材料或优选该(固体)颗粒的物理原理和方法是本领域已知的。如本文所述，该颗粒优选通过将所述寡肽或环状寡肽与根据本发明的组合物的其它组分、优选包括一种或多种亲脂化合物或包括一种或多种两亲型化合物(后者优选在水的存在下)接触而自发形成。该自发形成可优选通过将该体系暴露于适当机械能如搅拌或摇动而改善和/或加速。然而，许多替代方法是本领域已知的。这些替代方法优选包括一种或多种方法，选自研磨如喷射研磨、珠磨、球磨、锤磨、流体能量磨/碾磨如干磨或湿磨、沉淀如微沉淀、乳剂沉淀、溶剂/抗溶剂沉淀、相转化沉淀、pH变化沉淀、温度变化沉淀、溶剂蒸发沉淀、溶剂蒸发沉淀等。这些合适的方法描述于现有技术例如WO2004/103348。
在根据本发明的组合物中，本文所定义的根据a)的寡肽和本文所定义的亲脂化合物b)的重量比范围优选为1∶8至2∶3，更优选范围为1∶8至1∶2，甚至更优选范围为1∶7至1∶2且特别是在1∶6至1∶3的范围，尤其优选地，所述重量比为约1∶5、约1∶4或约1∶3。
在根据本发明的组合物中，本文所定义的根据a)的寡肽和本文所定义的两亲型化合物b)的重量比优选范围为3000∶1至3∶1，更优选范围为1500∶1至5∶1，甚至更优选范围为1000∶1至10∶1，甚至更优选范围为500∶1至15∶1且特别是范围为400∶1至15∶1。尤其优选地，所述重量比为约300∶1、约200∶1、约100∶1、约75∶1、约50∶1、约30∶1、约20∶1或约15∶1。
在根据本发明的包含本文所定义的两亲型化合物b)的组合物中，且特别是在根据本发明的包含以上段落所述量的本文所定义的两亲型化合物b)且还包含根据c)的水的组合物中，所述组合物中包含的根据a)的寡肽和根据c)的水的重量比优选范围为1∶8至2∶3，更优选范围为1∶7至1∶2且特别是范围为1∶6至1∶3。尤其优选地，所述重量比为约1∶1、约1∶7、约1∶6、约1∶5、约1∶4、约1∶3或约3∶6。
根据本发明的组合物、优选根据本发明的药物组合物，包含至少一种寡肽，优选作为所述组合物的主要成分或主要成分之一。在所述组合物且特别是所述药物组合物中，所述至少一种寡肽为所述组合物的活性成分或活性成分之一。优选地，所述组合物包含基于总组合物至少12％，更优选至少20％的一种或多种寡肽。通常，所述组合物中的一种或多种寡肽的含量基于总组合物为80％或更小，更优选50％或更小且特别是优选40％或更小。
如果没有另外明确说明，关于本发明的所示百分比(％)且特别是关于根据本发明的组合物的所示百分比(％)优选选自
i)重量百分比(％重量或％w/w)，
ii)体积百分比(％体积或％v/v)，和
iii)百分比重量/体积(％重量/体积或％w/v，例如％mg/ml或％g/mL)。
为易于使用，优选重量百分比和重量/体积百分比，且尤其优选重量/体积百分比，尤其是对于根据本发明的组合物而言。
根据本发明的寡肽优选包含3至20个氨基酸，更优选4至15且特别是3至10个氨基酸。所述氨基酸优选选自天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸是本领域技术人员已知的。优选地，所述天然存在的氨基酸、合成氨基酸和/或合成修饰的天然存在的氨基酸如本文所定义。
优选地，根据本发明的寡肽为环状寡肽，更优选均(homodetic)环状寡肽。
更优选地，根据本发明的寡肽为环状寡肽，更优选均环状寡肽，其包含Arg-Gly-Asp-基序、Arg-Gly-Asp-序列或Arg-Gly-Asp-子序列。该Arg-Gly-Asp-基序、Arg-Gly-Asp-序列或Arg-Gly-Asp-子序列还优选称为RGD-基序、RGD-序列或RGD-子序列。在本发明的上下文，优选认为这些术语是相等或同义的。
更优选地，所述寡肽、甚至更优选环状寡肽且特别是优选均环状寡肽由2至6个天然存在的氨基酸和0至4个选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。更优选地，所述寡肽由3至6个天然存在的氨基酸和1至4个选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。甚至更优选地，所述寡肽由3至5个天然存在的氨基酸和2至3个选自合成氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸的氨基酸组成。尤其优选地，所述寡肽由2至4个天然存在的氨基酸、1或2个合成氨基酸和1或2个合成修饰的天然存在的氨基酸组成。
所述寡肽、更优选所述环状寡肽且特别是所述均环状寡肽还优选称为“一种或多种化合物a)”，“化合物a)”和或“a)”，如果没有另外定义。
术语“肽”或“肽”的含义是本领域已知的。根据本发明，肽优选定义为衍生自两个或多个(相同或不同)氨基羧酸分子(即氨基酸)的酰胺，其通过在一个的羰基碳和另一个的氮原子之间形成共价键并且形式上损失水。该术语通常应用于由α-氨基酸形成的结构，但其优选还包括衍生自任何氨基羧酸或氨基酸的那些。
环肽和更具体的环状寡肽以及获得它们的方法是本领域已知的。根据本发明，环肽优选为其中在作为肽的部分或构成该肽的两个氨基酸之间形成桥或连接的肽。桥可在具有反应性基团(不同于各氨基酸必需的氨基和羧基)的氨基酸之间形成，优选地如硫醚基(sulphidegroup)。通常，包含两个或更多、优选两个具有这种反应性基团的氨基酸的肽可被环化。例如，包含两个具有硫醚基的氨基酸的肽可在其中在包含硫醚基的两个氨基酸的硫醚基之间形成二硫桥的条件下环化。具有硫醚基且因此能形成桥即二硫桥的氨基酸的实例包括但不限于青霉胺和半胱氨酸。其中形成环的键不仅仅为肽连接(或根据IUPAC的eupeptide连接)的肽优选称为杂环肽(heterodeticcyclicpeptides)。在该情况下，形成环的反应性基团(不同于各氨基酸必需的氨基和羧基)之间的键优选称为“桥”。或者，其中形成环的键仅为肽连接(或根据IUPAC的eupeptide连接)的环肽优选称为均环肽。根据本发明，可使用杂环肽和均环肽。通常，包含两个或更多、优选3个或更多、甚至更优选4个或更多氨基酸的肽可环化。原则上，环肽中的氨基酸的数量不受限制。根据本发明，该环肽且特别是环状寡肽通常不包含多于20、更优选不多于15、甚至更优选不多于10且特别是不多于6或8个氨基酸。
术语“天然存在的氨基酸”、“非天然存在的氨基酸”和“合成修饰的天然存在的氨基酸”是本领域熟知的。然而，非天然氨基酸、“合成修饰的天然存在的氨基酸”以及天然存在的氨基酸的非穷尽列举可优选参见“ThePeptides”，第5卷(1983)，AcademicPress，第VI章，D.C.Roberts和F.Vellacio。
通常，术语“非天然存在的氨基酸”优选预期包括具有至少一个羧基和至少一个能形成肽键的伯或仲氨基的任何小分子。术语“肽”优选预期包括具有至少一个肽键的任何分子。术语“肽”优选还包括如上定义的具有一个或多个连接基、间隔基、末端基或侧链基的结构(不为氨基酸)。
根据本发明，天然存在的氨基酸优选选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val，且更优选仅选自它们的L形式。
根据本发明，该非天然存在的氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸优选选自：
i)天然存在的氨基酸的D形式，即Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的D形式，
ii)Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val、优选包括它们的D和L形式二者的N-烷基衍生物，和
iii)Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Tic、Asp(OR)、Cha、Nal、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg、Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar、Tia、Tic和Tle，优选包括它们的D和L形式二者；
其中
R为具有1-18个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子的烷基且特别是具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br、I
Ac为具有1-10个且更优选1-6个碳原子的烷酰基，具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基。
关于所述氨基酸的N-烷基衍生物，烷基优选选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。然而，烷基还优选选自正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和正十六烷基。
根据本发明，该非天然存在的氨基酸优选选自天然存在的氨基酸的D形式，即Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的D形式。
根据本发明，该合成修饰的天然存在的氨基酸优选选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的L形式的N-烷基衍生物，其中所述N-烷基残基优选由1-18个碳原子、更优选1-6个碳原子且甚至更优选1-4个碳原子组成。
根据本发明，所述合成修饰的天然存在的氨基酸优选选自Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val的L形式的N-甲基衍生物和/或N-乙基衍生物。尤其优选地，该合成修饰的天然存在的氨基酸选自N-甲基-Gly、N-甲基-Ala、N-甲基-β-Ala、N-甲基-Asn、N-甲基-Asp、N-甲基-Arg、N-甲基-Cys、N-甲基-Gln、N-甲基-Glu、N-甲基-His、N-甲基-Ile、N-甲基-Leu、N-甲基-Lys、N-甲基-Met、N-甲基-Nle、N-甲基-Orn、N-甲基-Phe、N-甲基-Pro、N-甲基-Ser、N-甲基-Thr、N-甲基-Trp、N-甲基-Tyr和N-甲基-Val的L形式，它们优选也称为NMeGly、NMeAla、NMeβ-Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMeIle、NMeLeu、NMeLys、NMeMet、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、NMePro、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NMeTyr和NMeVal。
制备环肽，以及仅由天然存在的氨基酸组成的环肽以及包含非天然氨基酸的环肽的方法是本领域众所周知的。例如，可使用常规保护和活化化学。通常，第一氨基酸的氨基官能团用可去除的氨基保护基保护且第二氨基酸的羧基官能团用可去除的羧基保护基保护。合适的胺保护基包括但不限于苯甲酰基氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(t-Boc)和9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。羧基可通过形成酸或碱不稳定的酯如甲基、乙基、苄基或三甲基甲硅烷基酯而保护。保护后，第一和第二氨基酸在合适的溶剂如水或DMF中、在原位活化剂如N.N′--二环己基碳化二亚胺(DCCI)、二异丙基碳化二亚胺(DIPCDI)或1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)存在下反应以实现肽键形成。任一氨基酸侧链上的反应性部分用保护基如teff-丁基或苄基(用于OH和SH)；甲基、乙基、叔丁基或苄基(用于羧基)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(用于Arg的-NHC(NH2)＝NH官能团)和三苯甲基(用于His的咪唑基)保护。偶联反应后，第一氨基酸的氨基的选择性脱保护通过酸水解在不去除第二氨基酸的羧基保护基的条件下完成。该过程使用另外的氨基保护的氨基酸重复。固相合成如众所周知的Merrifield方法特别可用于合成本发明的肽。通常，环肽的合成通过以下进行：首先合成所需序列的线性肽，例如如上所述，然后是环化步骤。将线性肽环化为环肽的合适的方法和条件是本领域已知的。
将非天然氨基酸加入肽中描述于HohsakaT，SisidoM“Incorporationofnon-naturalaminoacidsintoproteins”，Curr.Opin.Chem.Biol.6：809-815(2002)；NorenCJ等人，“Ageneralmethodforsite-specificincorporationofunnaturalaminoacidsintoproteins”，Science244：182-188(1989)；和Hodgson，DavidR.W.，Sanderson，JohnM.，“TheSynthesisofPeptidesandProteinsContainingNon-NaturalAminoAcids”，Chem.Soc.Rev.，2004，33，422-430，其公开在此引入作为参考。
根据本发明，所述环肽或环状寡肽优选为均环肽或均环状寡肽。术语“均”、“均环肽”和均环状寡肽的含义是本领域已知的。根据本发明，均环肽或均环状寡肽优选为其中环(或环肽的主链)仅由肽连接(或在根据IUPAC命名法的eupeptide连接)中的氨基酸残基组成的环肽。
尤其优选地，所述环状寡肽包含Arg-Gly-Asp序列(或RGD序列(以氨基酸的一字母代码表示))。根据本发明，该Arg-Gly-Asp序列优选仅包含各L-氨基酸，即包含L-Arg、L-Gly和L-Asp。
根据本发明优选的环肽为根据式I的环肽，
环-(Arg-Gly-Asp-Ω)I，
其中
Ω为由1至4且特别是2或3个氨基酸组成的氨基酸子序列，所述氨基酸选自以下的L-和D-形式：
hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，及其N-烷基衍生物，
其中
R为具有1-18个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子的烷基且特别是具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br、I，
Ac为具有1-10个且更优选1-6个碳原子的烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基，且特别是具有1-6个且更优选1-3个碳原子的烷酰基，
条件是Ω包括至少一个非天然存在的氨基酸或合成修饰的天然存在的氨基酸，优选至少一个非天然存在的氨基酸和至少一个合成修饰的天然存在的氨基酸，且特别是优选一个非天然存在的氨基酸和一个合成修饰的天然存在的氨基酸，
及其衍生物、盐和溶剂化物，更优选其药物可接受的衍生物、盐和/或溶剂化物。
在根据式I的环肽中，
Ω尤其优选由一个非天然存在的氨基酸和一个合成修饰的天然存在的氨基酸组成，优选如上文/下文定义。
当上述氨基酸可以以多种对映体形式存在时，则所有这些形式和它们的混合物(例如DL形式)都包括在上下文中，例如作为式I的化合物的组分。所述氨基酸、例如作为式I的化合物的组分，也可具有本身已知的合适的保护基。
在上文和下文中，基团X和Y具有在式Ia和Ib的情况下所给的含义，除非另有明确说明。用于所述基团X和Y的字母优选与对应的氨基酸的单一字母代码无关。
根据本发明的一组优选的环肽为子公式Ia的环肽，
环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY)Ia，
其中
X和Y在每种情况下彼此独立地为：
Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、Tyr或Val，该氨基酸残基也可衍生化，
R为具有1-18个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子的烷基且特别是具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br、I，
Ac为具有1-10碳原子且特别是2-4个碳原子的烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基，
n表示无取代基或为各氨基酸残基的α-氨基官能团上的取代基，选自烷基R，具有7-18个碳原子的苄基和芳烷基基团，且特别是表示无取代基或为各氨基酸残基的α-氨基官能团上的取代基，选自具有1-4个碳原子的烷基，
条件是至少一种氨基酸残基具有取代基n，且进一步的条件是，当旋光氨基酸和氨基酸衍生物的残基包括在内时，D和L形式都包括在内，及其衍生物、盐和溶剂化物，更优选其药物可接受的衍生物、盐和/或溶剂化物。
根据式I的环肽的更优选的组为式Ib的环肽，
环-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY)Ib，
其中
nX选自D-Gly、D-Ala、D-β-Ala、D-Asn、D-Asp、D-Asp(OR)、D-Arg、D-Cha、D-Cys、D-Gln、D-Glu、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Lys(Ac)、D-Lys(AcNH2)、D-Lys(AcSH)、D-Met、D-Nal、D-Nle、D-Orn、D-Phe、D-4-Hal-Phe、D-homo-Phe、D-Phg、D-Pro、D-Pya、D-Ser、D-Thr、D-Tia、D-Tic、D-Trp、D-Tyr或D-Val，更优选D-Gly、D-Ala、D-Asn、D-Asp、D-Arg、D-Cys、D-Gln、D-Glu、D-Lys、D-Lys(Ac)、D-Nal、D-Nle、D-Phe、D-4-Hal-Phe、D-homo-Phe、D-Ser、D-Thr、D-Trp、D-Tyr或D-Val，
nY选自NMeGly、NMeAla、NMeβ-Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCha、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMeIle、NMeLeu、NMeLys、NMeNMeMet、NMeNal、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、NMePhg、NMePro、NMePya、NMeSer、NMeThr、NMeTia、NMeTic、NMeTrp、NMeTyr或NMeVal，更优选NMeGly、NMeAla、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeLys、NMeNal、NMeNle、NMePhe、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NMeTyr或NmeVal，
R为具有1-18个碳原子的烷基，优选具有1-6个碳原子的烷基且特别是具有1-4个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br、I，
Ac为具有1-10个且优选2-4个碳原子的烷酰基、具有7-11个碳原子的芳酰基或具有8-12个碳原子的芳烷酰基，优选具有1-6且优选2-4个碳原子的烷酰基，
及其衍生物、盐和溶剂化物，更优选其药物可接受的衍生物、盐和/或溶剂化物。
优选地，式I、Ia和Ib的环肽不为环-(Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly)。
根据本发明，包含Arg-Gly-Asp序列的环肽优选包括天然L构型的Arg、Gly和Asp。
另一组优选的化合物可通过式Ia表示，其中氨基酸残基X或Y中仅有一个以D形式存在，而所有其他残基为L构型。
而且，特别优选的为落入式I、Ia和Ib的一种或多种化合物的所有生理可接受的盐。
另一组优选的化合物可通过子公式Ib表示，其中仅有氨基酸残基X以D形式存在，而所有其他残基为L构型。
关于本发明特别优选的为根据式Ic的环肽，
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)Ic，
和/或其衍生物、盐和溶剂化物，优选其药物可接受的衍生物、盐和/或溶剂化物，且特别是其药物可接受的盐和/或溶剂化物。
关于本发明甚至更优选的为根据式Id的环肽，
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)Id，
和/或其衍生物、盐和溶剂化物，优选其药物可接受的衍生物、盐和/或溶剂化物，且特别是其药物可接受的盐和/或溶剂化物。
根据本发明的环肽且特别是根据I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽和制备它们的起始材料优选通过已知方法制备，优选如文献所述(例如在标准出版物如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，特别是在对所述反应已知且合适的反应条件下。在本文中，也可使用在本文未更详细描述的已知的变体。
如果需要，起始物质也可原位形成，使得它们不从反应混合物分离，而是立即进一步反应以得到根据本发明的环肽且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽。
根据本发明的环肽且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽可通过溶剂分解、特别是水解或通过氢解从它们的功能衍生物释放它们而获得。
用于溶剂分解或氢解的优选的起始材料为包含合适的保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选携带氨基保护基而不是氢原子连接至氮原子的那些，实例为那些对应于式I但包含NHR’基(其中R’为氨基保护基，例如BOC或CBZ)代替NH2基的那些。
其它优选的起始材料为携带羟基保护基代替羟基的氢原子的那些，例如对应于式I但包含R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)代替羟基苯基的那些。
还可能的是，两种或更多种相同或不同的-保护的氨基和/或羟基存在于起始材料的分子中。如果存在的保护基彼此不同，则在许多情况下它们可被选择性去除。
表述“氨基保护基”是通常已知的，且涉及适合用于防止(阻断)氨基的化学反应但在所需化学反应已在分子的其它位置进行后可容易去除的基团。典型地这些基团为特别是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需反应(或反应顺序)后去除，它们的性质和大小不是关键；然而，优选具有1-20、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基”关于本发明的方法应解释为其最宽的含义。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环的羧酸或磺酸的酰基，且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，且尤其是芳烷氧基羰基。该酰基的实例为烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基；芳基氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基-羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷基氧基羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄基氧基-羰基、FMOC；和芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基为BOC和Mtr、以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
表述“羟基保护基”也是通常已知的，且涉及适合用于防止羟基发生化学反应但在所需化学反应已在分子其它位置进行后可容易去除的基团。典型的该基团为上述未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基以及烷基。羟基保护基的性质和大小不是关键，因为它们在所需化学反应或反应顺序后再次去除；优选的为具有1-20、尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例包括苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基、特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯(例如Asp(OBut))形式保护。
作为起始材料的根据本发明的环肽且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽的功能衍生物可通过氨基酸和肽合成的常规方法制备，例如描述于所述的专利申请和标准著作中，包括例如通过根据Merrifield(B.F.Gysin和R.B，Merrifield，J.Am.Chem.Soc.94，3102ff。(1972))的固相方法。
根据本发明的环肽化合物且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽从它们的功能衍生物的释放优选如下进行：取决于使用的保护基，使用例如强酸、方便地使用TFA或高氯酸、但也使用其它强无机酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸、或磺酸如苯-或对甲苯磺酸。存在另一惰性溶剂是可能的但不总是需要。合适的惰性溶剂优选为有机的，例如羧酸如乙酸、醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，以及醇如甲醇、乙醇或异丙醇、和水。同样合适的为上述溶剂的混合物。TFA优选过量使用而不添加其他溶剂，高氯酸以9∶1比例的乙酸和70％高氯酸的混合物的形式。裂除的反应温度方便地为约0至约50°；其优选在15至30°(室温)进行。
基团BOC、OBut和Mtr可例如在15-30°优选使用二氯甲烷中的TFA或使用二噁烷中的约3至5NHCl而去除，而FMOC基团可使用二甲基胺、二乙基胺或哌啶在DMF中的约5至50％溶液在15-30°去除。
可通过氢解去除的保护基(例如CBZ或苄基)可例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，优选在载体如炭上)存在下用氢处理去除。在本文中合适的溶剂为上述的那些，特别是例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。
氢解通常在温度约0至100°和压力约1至200巴、优选在20-30°和1-10巴进行。CBZ基团的氢解例如容易在5至10％Pd-C上、在甲醇中发生或使用甲酸铵(代替H2)通过Pd-C在甲醇/DMF中在20-30°进行。
根据本发明的环肽且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽也可通过具有与所需环肽相同氨基酸序列的线性肽的环化获得，优选在肽合成条件下。在该情况下，该反应方便地根据肽合成的常规方法进行，例如Houben-Weyl，1.c.，Volume15/II，1至806页(1974)所述的方法。
该反应优选如下进行：在脱水剂例如碳化二亚胺如DCCI或EDCI和另外的丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.92，129(1980))、叠氮磷酸二苯酯或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉存在下、在惰性溶剂例如卤代烃如二氯甲烷、醚如四氢呋喃或二噁烷、酰胺如DMF或二甲基乙酰胺、腈如乙腈、或这些的混合物溶剂中、在温度约-10至40°、优选0至30°。为促进分子内环化超过分子间肽键合，有利地在稀溶液中进行(稀释原理)。
不同于与所需环肽具有相同氨基酸序列的线性肽，所述线性肽的合适的反应衍生物也可在该反应中使用，例如其中反应性基团在中间被保护基阻断的那些。所述线性肽可例如以其活化的酯形式使用，该酯方便地在原位形成，例如通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
制备环肽的起始材料是新的、可商购的或它们可通过本领域已知的方法容易获得。在任何情况下，它们可优选通过已知方法制备，例如上述肽合成和消除保护基的方法。
本身对应于式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的化合物的环肽的衍生化优选同样通过本身已知的方法实现，如对胺的烷基化、羧酸的酯化或在脂族碳原子的亲核取代所已知的，且描述于任何有机化学教科书中，例如J.March，Adv.Org.Chem.，JohnWiley&SonsN.Y.(1985)。
根据本发明的环肽的碱且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽的碱可使用酸转化为相关的酸加成盐。用于该反应的合适的酸特别是产生生理可接受盐的酸。因此可使用无机酸，实例为硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的单-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基-乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-单-和-二磺酸、月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I的化合物。
或者，根据本发明的环肽的酸且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽的酸可通过与碱反应转化为其生理可接受的金属盐或铵盐之一。在本文中特别合适的盐为钠、钾、镁、钙和铵盐，以及取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、单乙醇-、二乙醇-或三乙醇铵盐、环己基铵盐、二环己基铵盐、二苄基乙二铵盐，以及例如与N-甲基-D-葡糖胺或精氨酸或赖氨酸成的盐。
用于本发明所有方面的优选环肽优选选自根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，更优选选自根据式Ia、Ib、Ic和/或Id的环肽，甚至更优选选自根据式Ib、Ic和/或Id的环肽，且特别优选选自根据式Ic和/或Id的环肽。
根据本发明，至少一种环肽优选包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，和/或其盐或溶剂化物。
根据本发明，至少一种环肽尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，和/或其盐或溶剂化物。
尤其优选地，至少一种环肽优选为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂化物。
式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽优选用作药物可接受的盐，更优选药理可接受的盐酸盐，且特别是优选用作内盐，其为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身。
关于式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽，以下类型的名称写法优选认为是相等的：
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝cRGDfNMeV＝c(RGDfNMeV)。
式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽还优选称为西仑吉肽，其为所述化合物的INN(国际非专利药名)。
式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽还描述于相同申请人的EP0770622A、US6,001,961、WO00/15244和PCT/US07/01446，其内容明确地在本申请引入作为参考。
所述寡肽、优选用于本发明的环状寡肽且特别是根据式I、Ia、Ib、Ic和/或Id的环状寡肽具有非常有价值的性质。特别是，它们作为整联蛋白抑制剂，在这种情况下它们优选调节且特别是优选抑制β3-或β5-整联蛋白受体与配体的相互作用。该化合物优选在整联蛋白avβ3、avβ5和/或aIIβ3的情况下特别有活性，且更优选在整联蛋白avβ3和/或avβ5的情况下特别有活性，但优选还与avβ1-、avβ6-和/或avβ8受体有关。这些作用可例如根据J.W.Smith等人于J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)所述的方法证实。
(16)因此，优选为本文所述的组合物或段落[1]至[15]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中该寡肽包含Arg-Gly-Asp-子序列。
(17)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[16]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述寡肽为环状寡肽。
(18)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[17]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)，及其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐。
(19)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[18]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自在水中在20℃或在25℃、优选在20℃具有的溶解度为1mg/ml至15mg/ml，更优选2mg/ml至12mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml且特别是4mg/ml至9mg/ml的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐。
根据本发明，该至少一种环肽尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和/或其盐或溶剂化物。
尤其优选的为包括固体形式的固体材料，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂化物的固体非晶和/或晶体形式。尤其优选的为包括固体形式的固体材料，更优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐或溶剂化物的非晶和/或结晶固体形式，其在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml。优选地，在20℃在水中的溶解度为20mg/ml或更低，更优选18mg/ml或更低，甚至更优选15mg/ml或更低，甚至更优选12mg/ml且特别是10mg/ml或更低。优选地，在20℃在水中的溶解度为1mg/ml或更高，更优选2mg/ml或更高，甚至更优选3mg/ml或更高，甚至更优选4mg/ml或更高且特别是6mg/ml或更高，但优选不高于以上所述的溶解度上限。因此，在20℃在水中的溶解度优选在2mg/ml至15mg/ml的范围，甚至更优选3mg/ml至12mg/ml且特别是4mg/ml至10mg/ml，例如约4mg/ml、约6mg/ml、约8mg/ml、约10mg/ml或约13mg/ml。
测定所述环状寡肽的水中溶解度的方法是本领域已知的。优选地，在20℃或在25℃、优选在20℃在水中的溶解度，在所述环状寡肽在水中的溶液的约中性pH时测定。甚至更优选地，在20℃或在25℃、优选在20℃的水中溶解度，在所述环状寡肽在水中的溶液pH＝7+/-0.5时测定。因此，溶解度优选在水中在20℃或在25℃、优选在20℃、在6.5至7.5的pH、更优选6.5至7.0如在约6.8、约7.0或约7.4的pH值测定。
式环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的肽的内盐在20℃或在25℃、优选在20℃在水中的溶解度优选在等电点测定，其优选对应于约6.8的pH值且特别是优选对应于6.7至6.9的pH值。
在这点上优选非晶固体形式和结晶固体形式、更优选结晶固体形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐，且优选含它们的固体材料。在这点上尤其优选非晶固体形式和结晶固体形式、更优选结晶固体形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，且优选包含它们或由它们组成的固体材料。
在这点上优选为结晶固体形式、更优选结晶固体形式的作为溶剂化物或无水物的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其盐，且优选包含它们或由它们组成的固体材料。
所述盐且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐可以以溶剂化物或无水物存在。环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的溶剂化物和无水物、更优选无水物是特别优选的，尤其是无水物的晶形，且优选包含它们或由它们组成的固体材料。
包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的晶形且特别是包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形的优选的固体材料在下文详述：
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)或{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五-2-基]-乙酸}首先描述于专利/专利申请US6,001,961和EP0770622，其首先公开于1997。在所述专利中，描述了所述化合物多种盐形式，例如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐。之后，制备环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的内盐的改善的方法描述于WO00/53627。然而，根据所述方法获得的固体似乎为非晶形材料。
以下描述的为包含一种或多种晶形形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新的固体材料。
优选的固体材料在下文描述：
根据式Id的化合物的固体材料，
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(Id)
其中所述固体材料包含一种或多种式Id化合物的晶形，通过具有以下晶格参数的晶胞表征：
和
所述晶胞优选为结晶晶胞或结晶学测定的晶胞。
在所述晶胞中，α角优选为90°±2°，β角优选为90°±2°和/或γ角优选为90°±2°。
优选地，所述固体材料包含至少10％重量、更优选至少30％重量、甚至更优选60％重量且特别是至少90％重量或至少95％重量的一种或多种上文和/或下文定义的式Id化合物的晶形。例如，所述固体材料包含约25、约50、约75、约95或约99％重量的一种或多种上文和/或下文定义的式Id化合物的晶形。
尤其优选地，该固体材料包含至少10％重量、更优选至少30摩尔％、甚至更优选60摩尔％且特别是至少90摩尔％或至少95摩尔％的一种或多种上文和/或下文定义的式Id化合物的晶形。例如，该固体材料包含约25、约50、约75、约95或约99摩尔％的一种或多种上文和/或下文定义的式Id化合物的晶形。
对本文所述固体材料提及的百分比重量优选涉及所述固体材料中包含的上文/下文定义的一种或多种晶形的重量和所述固体材料中包含的式Id化合物的总重量之间的比例。换句话说，所示的百分比重量优选为上文和/或下文定义的一种或多种晶形的总和基于式Id化合物的总重量的重量百分比。因此，对本文所述的固体材料中的一种或多种晶形的含量所示的重量百分比优选不依赖于所述固体材料中包含的不同于根据式Id化合物的化合物或杂质的量或含量。
关于所述固体材料的一种或多种晶形优选是指该固体材料包含具有上文和/或下文定义的晶格参数内的晶胞的式Id化合物的至少一种或多种晶形或变体，或该固体材料包含式Id化合物的两种或更多、例如两种或三种晶形或变体的混合物，其各自具有上文和/或下文定义的晶格参数内的晶胞。
优选地，该固体材料包含一种、两种、三种或四种上文和/或下文定义的式Id化合物的晶形。
更优选地，该固体材料包括式Id化合物的一种或更多、优选1、2、3或4、甚至更优选1或2种晶形，各自具有选自以下的晶格参数(ULP)的晶胞：
ULP1：
和
和
ULP2：
和
更优选地，该固体材料包括式Id化合物的1种或更多、优选1、2、3或4、甚至更优选1或2种晶形，各自具有选自以下晶格参数(ULP)的晶胞：
ULP1：
和
和
ULP2：
和
在具有晶格参数ULP1和/或ULP2的晶胞中，α角优选为90°±2°，β角优选为90°±2°和/或γ角优选为90°±2°。
优选地，具有晶格参数ULP1的晶胞可替代地或另外、优选另外通过所述晶胞内包含约4分子式Id化合物的含量而表征。
在具有晶格参数ULP2的晶胞中，α角优选为90°±0.5°，β角优选为90°±0.5°和/或γ角优选为90°±0.5°。在具有晶格参数ULP2的晶胞中，α、β和γ角更优选为90°±0.1°。
优选地，具有晶格参数ULP2的晶胞可替代地或另外、优选另外通过在所述晶胞内包含约4分子式Id化合物的含量而表征。
更优选地，该固体材料包括式Id化合物的1种或更多、优选1、2、3或4、甚至更优选1或2种晶形，选自
晶形A1，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且
晶形S1，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且
晶形S2，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且和
晶形S3，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且
更优选地，该固体材料包括式Id化合物的1种或更多、优选1、2、3或4、甚至更优选1或2种晶形，选自
晶形A1，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且优选具有α＝β＝γ＝90°±1°且特别是具有α＝β＝γ＝90°；
晶形S1，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且优选具有α＝β＝γ＝90°±2°，且特别是具有α＝90°±1°，β＝91°±1，γ＝90°±1°且特别是具有α＝90°，β＝91.2°，γ＝90°；
晶形S2，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且优选具有α＝β＝γ＝90°±1°且特别是具有α＝β＝γ＝90°；和
晶形S3，特征为具有以下晶格参数的晶胞： 且优选具有α＝β＝γ＝90°±1°且特别是具有α＝β＝γ＝90°。
晶形S1、S2和S3优选进一步表征为溶剂化物。
优选地，晶形S1、S2和S3可替代地或另外、优选另外通过在所述晶胞内包含约4分子式Id化合物而表征。
晶形A1，S2和/或S3优选进一步通过斜方(orthohombic)晶胞表征。
晶形S1优选进一步通过单斜晶胞表征。
所述晶胞和晶格参数、优选包括但不限于a、b、c、α、β和/或γ，为本领域技术人员已知的结晶参数。因此，它们可根据本领域已知的方法测定。这优选对于晶胞的斜方和/或单斜形式也是正确的。
以上所列的晶胞和与其相关的晶格参数优选通过X-射线衍射测定，更优选单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射，根据标准方法，例如欧洲药典第六版2.9.33章所述的方法或技术，和/或以下所述：RolfHilfiker，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry”，Wiley-VCH.Weinheim2006(第6章：X-射线衍射)，和/或H.G.Brittain，“PolymorphisminPharmaceuticalSolids，Vol.95，MarcelDekkerInc.，NewYork1999(第6章以及其中的文献)。
或者优选地，以上所列的晶胞和与其相关的晶格参数可通过单晶X-射线获得，任选结合其它结构数据，优选通过获自OxfordDiffraction的装配石墨单色仪和CCD检测器的XCalibur衍射计、使用MoKα辐射、优选在温度298K±5K进行；和/或通过Nonius的、装配石墨单色仪和闪烁计数器的CAD4四循环衍射计、使用MoKα辐射、优选在温度298K±5K进行。
以上所列的晶胞和与其相关的晶格参数优选通过X-射线衍射测定，更优选粉末X-射线衍射，根据标准方法，例如欧洲药典第六版2.9.33章所述的方法或技术，和/或以下所述：RolfHilfiker，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry“，Wiley-VCH.Weinheim2006(第6章：X-射线衍射)，和/或H.G.Brittain，”PolymorphisminPharmaceuticalSolids“，Vol.95，MarcelDekkerInc.，NewYork1999(第6章以及其中的文献)。如上文和/或下文所述的固体材料中较高含量的上文和/或下文定义的一种或多种晶形通常是优选的。
用于本发明组合物中的优选固体材料描述于同一申请人的PCT/EP2010/003100，名称为“{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五-2-基]-乙酸}的新固体材料和获得它们的方法”，其公开以其整体在本申请引入作为参考。
上文和/或下文所述的固体材料基本由一种或多种式Id化合物的晶形组成，通过具有以下晶格参数的晶胞表征：
和
且尤其如上文和/或下文表征。
基本由一种或多种式Id化合物的晶形组成优选是指所述固体材料中包含的式Id化合物基本上选自所述一种或多种式Id化合物的晶形，或换句话说，即所述固体形式的一种或多种晶形提供了所述固体形式的式Id化合物的实质的量。更具体地，基本上在这点上优选是指所述固体形式的一种或多种晶形提供了所述固体形式的式Id化合物的量的90％或更多，优选95％或更多，甚至更优选99％或更多且特别是99.9％或更多。在这点上，所示百分比(％)优选选自摩尔％和％重量且特别是优选为摩尔％。
所述量可通过本文所述的单一晶形提供，或通过本文所述的两种或更多种晶形的混合物提供。优选地，所述量通过本文所述的单一晶形提供。更优选地，所述量通过单一晶形提供，该晶形选自本文所述的晶形A1、晶形S1、晶形S2和晶形S3。
晶形A1、晶形S1、晶形S2和晶形S3进一步描述于相同申请人的PCT/EP2010/003100，其公开以其整体在本申请引入作为参考。
如果该固体材料包含两种或更多种本文所述的晶形，这些晶形中之一优选为主要晶形且存在的一种或多种其它晶形以较少量存在。主要晶形优选占存在的晶形总量的60％重量或更多，更优选75％或更多，甚至更优选90％或更多且特别是95或99％或更多。在这点上，所述的百分比(％)优选选自摩尔％和％重量且特别优选为摩尔％。
如果没有另外说明，本文对化合物和/或溶剂给出的百分比(或％)优选为重量百分比或摩尔百分比，优选摩尔百分比。因为本文所述的固体材料中一种或多种晶形的含量和如果适用的话本文所述固体材料中两种或更多种晶形的比例，可有利地通过以下方法测定，包括但不限于粉末X-射线-衍射、Raman-光谱学和红外光谱学，且更优选通过粉末X-射线-衍射、Raman-光谱学和/或红外光谱学测定，涉及的百分比值特别优选为摩尔百分比值，如果没有另外明确说明。
优选地，如果没有另外说明，本文所述的百分比(或％)
i)对于光谱数据，如透射率(transmission)，尤其是IR透射，Raman强度；
ii)粉末X-射线衍射强度(PXRDintensitiel)；和/或
iii)或分析参数，如相对湿度(rh或r.h.)等，
优选为相对百分比(即各自最大值的百分比)。
本发明优选的主题为本文所述且特别是上文和/或下文所述的式Id化合物的一种或多种晶形。
优选地，式Id化合物的一种或多种晶形选自具有单斜晶胞或斜方晶胞的上文和/或下文所述的晶形。
优选地，式Id化合物的一种或多种晶形选自无水物和溶剂化物。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过以下熔化/分解温度表征：＞282℃，更优选288±5℃或更高，且特别是288±5℃。
本文所述的熔化/分解温度和/或热性能优选通过DSC(差示扫描量热法)和TGA((热重量分析)测定。DSC和/或TGA方法或一般热分析方法和测定它们的合适装置是本领域已知的，例如描述于欧洲药典第六版2.02.34章，其中描述了合适的标准技术。更优选地，对于熔化/分解温度或性能和/或一般热分析，使用MettlerToledoDSC821和/或MettlerToledoTGA851，优选如欧洲药典第六版2.02.34章所述。
显示热分析的DSC和TGA测量(Mettler-ToledoDSC821，5K/min，氮气净化气体50ml/min；Mettler-ToledoTGA851，5K/min，氮气净化气体50ml/min)和上文所列的熔化/分解温度示于图1和图2。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含6个或多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选8个或多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
a)
或更优选
b)
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含以下所列的粉末X-射线峰：
a)
或更优选
b)
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含10个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选12个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
a)
或更优选
b)
该粉末X-射线衍射且更优选该粉末X-射线衍射图优选如本文所述进行或测定且特别是通过欧洲药典第六版2.9.33章描述的标准技术进行或测定，且甚至更优选以参数Cu-Kαl辐射和/或获得，优选通过StoeStadiP611KL衍射计进行。
图3显示晶形A1的粉末X-射线衍射图。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过单晶X-射线结构数据表征，例如通过优选装配石墨单色仪和CCD检测器的衍射计获得的单晶X-射线结构数据，优选使用MoKα辐射，优选在298K±5K的温度，且甚至更优选通过OxfordDiffraction的装配石墨单色仪和CCD检测器的XCalibur衍射计、使用MoKα辐射在约298K获得的数据。
根据所得单晶X-射线结构数据，式Id化合物的无水物且特别是晶形A1在斜方空间群P212121中结晶且具有晶格参数 且该晶胞体积优选为
根据该单晶结构，显而易见的是晶形A1表示无水物或溶剂化物。
单晶X-射线结构示于图4。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3431cm-1(s)，3339cm-1(s)，3189cm-1(s)，2962cm-1(m)，2872cm-1(m)，1676cm-1(s)，1660cm-1(s)，1617cm-1(s)，1407cm-1(s)，1316cm-1(m)，1224cm-1(m)，1186cm-1(m)，711cm-1(m)。
更优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含12个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3431cm-1(s)，3339cm-1(s)，3189cm-1(s)，3031cm-1(m)，2962cm-1(m)，2872cm-1(m)，1676cm-1(s)，1660cm-1(s)，1617cm-1(s)，1539cm-1(s)，1493cm-1(s)，1407cm-1(s)，1358cm-1(m)，1316cm-1(m)，1247cm-1(m)，1224cm-1(m)，1186cm-1(m)，994cm-1(w)，921cm-1(w)，711cm-1(m)，599cm-1(m)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
＊“s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)
IR或FT-IR光谱优选使用KBr片作为样品制备技术而获得。
IR-光谱数据优选通过FT-IR-光谱学获得，IR-光谱数据或FT-IR-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.24章所述的标准技术获得。为测量FT-IR-光谱，优选使用BrukerVector22分光计。FT-IR光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的无水物且特别是晶形A1的FT-IR光谱示于图5。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3064cm-1(w)，2976cm-1(m)，2934cm-1(m)，2912cm-1(m)，2881cm-1(m)，1603cm-1(w)，1209cm-1(w)，1029cm-1(w)，1003cm-1(m)，852cm-1(w)。
更优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含12个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含18或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3064cm-1(w)，2976cm-1(m)，2934cm-1(m)，2912cm-1(m)，2881cm-1(m)，1677cm-1(w)，1648cm-1(w)，1603cm-1(w)，1584cm-1(w)，1465cm-1(w)，1407cm-1(w)，1314cm-1(w)，1242cm-1(w)，1209cm-1(w)，1129cm-1(w)，1029cm-1(w)，1003cm-1(m)，943cm-1(w)，901cm-1(w)，852cm-1(w)，623cm-1(w)，589cm-1(w)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
“s”＝强(相对Raman强度优选＞0.04)，“m”＝中(优选0.04＞相对Raman强度＞0.02)，“w”＝弱(相对Raman强度优选＜0.02)。
Raman或FT-Raman光谱优选使用铝-杯作为各固体材料的样品容器而获得。
Raman-光谱数据优选通过FT-Raman-光谱学获得，Raman-光谱数据或FT-Raman-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.48章所述的标准技术获得。为测量FT-Raman-光谱，优选使用BrukerRFS100分光计。FT-拉曼光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的无水物且特别是晶形A1的FT-拉曼光谱示于图6.
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过20℃或25℃、优选在20℃的水中的溶解度表征，该溶解度范围为5至9mg/ml，优选6至8mg/ml且特别是通过在20℃或25℃、优选在20℃在水中的溶解度为约7mg/ml而表征。
优选地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可替代地或另外通过动态蒸气实验表征。该结果可通过以下所述的标准技术获得：RolfHilfiker，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry“，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)。该水蒸气吸附行为显示小的水吸收水平，高达98％相对湿度(rh或r.h.)，且本文所述的无水物且特别是晶形A1根据Ph.Eur.标准可归类为非吸湿。没有观察到水合物的形成或转化。晶形A1的水蒸气吸附等温线(25℃)(SMSDVSIntrinsic)示于图7。
晶形A1优选可表征为无水物或溶剂化物。
在这点上，无水物或无溶剂化物(ansolvate)优选是指晶胞不含或基本上不含约化学计算量的一种或多种溶剂的溶剂分子。在这点上，无水物或无溶剂化物更优选是指晶胞基本上不含水和溶剂分子。基本上不含溶剂分子在这点上优选是指晶胞中溶剂分子的量少于0.5，更优选少于0.1，甚至更优选少于0.01且特别是少于0.001。
因为无溶剂化物和无水物都通过不存在各溶剂而表征，且因此通过不存在任何溶剂而表征，术语无水物和无溶剂化物优选优选在本发明背景下是同义的。
晶胞中分子的量优选通过结晶学方法、更优选单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射测定。
或者，所述晶形、所述溶剂化物和/或各晶胞中溶剂的量可通过元素分析、气相色谱法或Karl-Fischer滴定法测定或评估。在本文中，基本上不含溶剂分子优选是指溶剂含量少于5％，甚至更优选少于2％，甚至更优选少于1％且特别是少于0.1％，例如5％至0.1％或2％至0.01％。在这点上，所示百分比(％)优选选自摩尔％和％重量且特别是优选为％重量。
本文所述的无水物且特别是晶形A1显示一种或多种选自以上讨论的有利性质的性质。更具体地，本文所述的无水物且特别是晶形A1可显示为热力学稳定的未溶剂化形式和/或热力学稳定的形式，且出人意料的在以下情况下为热力学稳定的形式：在水基溶剂存在下，优选包括但不限于悬浮液和润湿材料，且特别是在基本上水性体系如水、盐水等、如但不限于悬浮液和润湿材料中，且特别是在没有甲醇和/或乙醇的这种水性体系中。润湿材料在这点上优选为具有至少5％重量、更优选至少10％重量且特别是20％重量的各水性体系的各无水物的混合物。而且，本文所述的无水物且特别是晶形A1就吸湿性显示优异性质，在整个相对湿度范围(0-98％)晶形具有物理稳定性和/或结晶性和热性能是优异的。
这导致加工(例如过滤相分离、干燥、研磨、微粒化)和储存的优异特性，因此通常对悬浮液配制是优异的。本文所述的无水物且特别是晶形A1对式Id化合物的纯化显示优异的特性，因为可容易地实现结构相关杂质、离子化合物和残余溶剂的减少。因此，纯化可一步实现，其中固体形式、例如非晶形式，根据常规的现有技术已知的方法，和/或其它非无水物多晶形结晶形式，需要显著更大的努力来达到符合GMP标准的纯度，例如三个或更多个后续纯化步骤。
式Id化合物还形成一类假多晶型物，其以可变的量和/或比例、优选比例掺入不同的溶剂，因此为溶剂化物。这些溶剂化物结构上密切相关，例如通过粉末X-射线衍射数据所示，包括这些形式的指标，其导致类似的晶胞。而且，该结构的所选实例将基于单晶结构和结构溶液(基于粉末数据)讨论。最后，将给出关于该假多晶型物种类的具体有益特性的讨论。
然后，描述了西仑吉肽的假多晶型的3个优选实例：S1(甲醇溶剂化物)、S2(乙醇溶剂化物)和晶形S3(水合物)。这些优选实例可进一步表征为四溶剂化物。
因此，具有以上限定的晶格参数ULP1的晶胞的固体晶形优选在此进一步表征为溶剂化物且更优选四溶剂化物。该溶剂化物和/或四溶剂化物优选包括选自本文定义的S1、S2和S3的一种或多种晶形，以及优选其混合物。
晶形S1、S2和/或S3优选进一步表征为溶剂化物且特别是四溶剂化物，即它们优选在各晶胞中显示约化学计算量的溶剂分子，其为每晶胞和每个根据式Id的化合物分子约4个溶剂分子。
在这些四溶剂化物中，溶剂分子优选选自水和醇的分子且更优选选自水、甲醇和乙醇及其混合物。
因此，该溶剂化物可优选进一步表征为水合物或醇溶剂化物(或醇化物)，且更优选水合物、甲醇溶剂化物(或甲醇化物)和/或乙醇溶剂化物(或乙醇化物)。然而，如果所述溶剂化物从溶剂混合物制备或与溶剂混合物接触，也可得到混合溶剂化物。此外，一个溶剂化物中的溶剂分子可与另一溶剂的溶剂分子部分或完全互换。因此，清楚地是所述溶剂化物、更优选四溶剂化物且特别是晶形S1、S2和S3都属于具体类型的固体晶形。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过以下熔化/分解温度表征：该熔化/分解温度＞210℃，更优选217±5℃熔化/分解℃或更高，且特别是217±5℃熔化/分解。优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3所得的熔化/分解温度＜250℃。
本文所述的熔化/分解温度和/或热性能优选通过DSC(差示扫描量热法)和TGA((热重量分析)测定。DSC和/或TGA方法或一般热分析方法和测定它们的合适装置是本领域已知的，例如描述于欧洲药典第六版2.02.34章，其中描述了合适的标准技术。更优选地，对于熔化/分解温度或行为和/或热分析通常使用MettlerToledoDSC821和/或MettlerToledoTGA851，优选如欧洲药典第六版2.02.34章所述。
显示热分析的DSC和TGA谱(Mettler-ToledoDSC821，5K/min，氮气净化气体50ml/min；Mettler-ToledoTGA851，5K/min，氮气净化气体50ml/min)和上文所列的熔化/分解温度示于图8和图9。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含3个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选6个或多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过粉末X-射线衍射、更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含9个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选12个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含10个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选13个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
图10显示晶形S3的粉末X-射线衍射图。
该粉末X-射线衍射且更优选该粉末X-射线衍射图优选如本文所述进行或测定，且特别是通过欧洲药典第六版2.9.33章描述的标准技术进行或测定，且甚至更优选以参数Cu-Kα1辐射和/或获得，优选通过StoeStadiP611KL衍射计。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过单晶X-射线结构数据表征，例如通过优选装配石墨单色仪和CCD检测器的衍射计获得的单晶X-射线结构数据，优选使用MoKα辐射，优选在298K±5K的温度，且甚至更优选通过OxfordDiffraction的装配石墨单色仪和CCD检测器的XCalibur衍射计、使用MoKα辐射、在约298K获得。
根据所得单晶X-射线结构数据，本文所述的式Id化合物的四水合物且特别是晶形S3以斜方空间群P212121结晶且具有晶格参数 且该晶胞体积优选为
根据该单晶结构，显而易见的是晶形S3表示四溶剂化物且更具体地为四水合物。
单晶X-射线结构示于图11。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含1个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含3个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3319cm-1(s)，3067cm-1(s)，2966cm-1(s)，1668cm-1(s)，1541cm-1(s)，1395cm-1(s)，704cm-1(m)
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3428cm-1(s)，3319cm-1(s)，3067cm-1(s)，2966cm-1(s)，2874cm-1(m)，1668cm-1(s)，1541cm-1(s)，1455cm-1(s)，1395cm-1(s)，1232cm-1(m)，704cm-1(m)
括号中所给的相对强度优选如下定义：
＊“s“＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)
IR或FT-IR光谱优选使用KBr片作为样品制备技术而获得。
IR-光谱数据优选通过FT-IR-光谱学获得，IR-光谱数据或FT-IR-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.24章所述的标准技术获得。为测量FT-IR-光谱，优选使用BrukerVector22分光计。FT-IR光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3的FT-IR光谱示于图12。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含4或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含7个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3069cm-1(m)，2931cm-1(s)，1666cm-1(m)，1607cm-1(w)，1443cm-1(w)，1339cm-1(w)，1205cm-1(w)，1004cm-1(s)，911cm-1(m)。
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含12个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3069cm-1(m)，2931cm-1(s)，1666cm-1(m)，1607cm-1(w)，1585cm-1(w)，1443cm-1(w)，1339cm-1(w)，1205cm-1(w)，1122cm-1(w)，1033cm-1(w)，1004cm-1(s)，936cm-1(w)，911cm-1(m)，825cm-1(w)，624cm-1(w)，519cm-1(w)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
“s”＝强(相对Raman强度优选＞0.04)，“m”＝中(优选0.04＞相对Raman强度＞0.02)，“w”＝弱(相对Raman强度优选＜0.02)。
Raman或FT-Raman光谱优选使用铝-杯作为各固体材料的样品容器而获得。
Raman-光谱数据优选通过FT-Raman-光谱学获得，Raman-光谱数据或FT-Raman-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.24和/或2.02.48章所述的标准技术获得。为测量FT-Raman-光谱，优选使用BrukerRFS100分光计。FT-拉曼光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的四溶剂化物且特别是晶形S3的FT-拉曼光谱示于图13。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选本文所述的四水合物且特别是晶形S3可替代地或另外通过动态蒸气实验表征。该结果可通过以下所述的标准技术获得：RolfHilfiker，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry”，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)。水蒸气吸附行为显示小的水吸收水平，高达98％rh，且本文所述的无水物且特别是晶形S3根据Ph.Eur.标准可归类为非吸湿。没有观察到向水合物的形成或转化。晶形S3(SMSDVSIntrinsic)的水蒸气吸附等温线(25℃)示于图14。
总体上，此处所给的热分析数据证实了该四水合物结构，在升高的温度在TGA中观察到完全脱水(对于四水合物计算的水含量为10.9wt％)。
水蒸气吸附数据显示：即使在25℃的干燥条件(0％rh)，仅有～9wt％水脱离，表明优选没有该结构的完全脱水发生。
出人意料地，已发现本文所述的水合物中的水分子且特别是本文所述的四水合物中的水分子可部分或完全被醇分子取代，优选被选自具有1至6个碳原子、更优选具有1至4个碳原子的单醇、二醇或三醇的醇分子取代，且特别是被选自甲醇和乙醇及其混合物的单醇的醇分子取代。
实验方法，如动态蒸气吸附/解吸实验、单晶X-射线实验和/或粉末X-射线实验表明，从例如表征为晶形S3的四水合物起始，所述四水合物的水分子可部分和/或约完全从所述四水合物去除和/或被甲醇和/或乙醇取代。
例如，动态蒸气吸附/解吸实验、优选使用有机溶剂和/或水的蒸气、优选选自一种或多种醇、优选本文定义的醇的有机溶剂和/或水的蒸气且特别是甲醇、乙醇和/或水的蒸气，显示所述四水合物的水分子可持续被醇分子且特别是甲醇和/或乙醇分子取代，直到形成四醇溶剂化物。
因此，可获得可表征为四溶剂化物的晶形，其具有的溶剂含量高达约100％水(是指每分子式Id化合物4分子水，即是指四水合物)，和溶剂含量高达约100％醇(是指每分子式Id化合物4分子醇、即是指四醇化物)，且优选其中的中间值。
该结果进一步在上文和/或下文讨论且特别是在下表1和2中讨论。例如，可获得亚稳定的结晶溶剂化物，其为混合的二水合物-二醇化物(是指每分子式Id化合物2分子水和2分子醇)，之后更详细分别表征为二水合物-二甲醇化物和晶形S1以及二水合物-二乙醇化物和晶形S2，其在上文和/或下文更详细讨论。
在这点上特别参考下表1和2和与其相关的段落。
下表显示从四水合物至四醇化物的四溶剂化物的各个计算的重量分析的水和/或甲醇含量；在该计算中，基于所述四溶剂化物中一个分子的式Id化合物和总共四分子的各溶剂或溶剂混合物使用溶剂化物化学计量的整数步骤(integerstep)。这可优选通过下式表示：[环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)].[醇]x.[H2O](4-x)，且0≤x≤4)。
表1：(水/甲醇交换)
表2：(水/乙醇交换)
在本文更详细讨论的各动态蒸气吸附实验中，对于二水合物-二甲醇化物/晶形S1使用甲醇蒸气在98％相对饱和度、在25℃从四水合物起始，得到9％的质量增加。这与以上所示的四甲醇化物的结果(计算值108.5％，即8.5％质量增加)良好一致。
在本文更详细讨论的各动态蒸气吸附实验中，对于二水合物-二乙醇化物/晶形S2使用乙醇蒸气在98％相对饱和度、在25℃从四水合物起始，得到17％的质量增加。这与以上所示四乙醇化物的结果(计算值117.0％，即17.0％质量增加)良好一致。
如上文和/或下文所示，本文所述的四溶剂化物优选为可转换的，更优选在基本上纯的四水合物和基本上纯的四醇化物之间可转换，且潜在地在所有中间体之间可转换，优选下文详细讨论的混合二水合物-二醇化物所示例。因为那些四溶剂化物具有非常类似的结构特征、例如结晶参数、分析数据和/或物理性质，且此外为可转换的，因此显然该四溶剂化物形成本文所述晶形和/或本文所述固体材料的类或亚类。
为清楚起见，包含3或更多当量水(即水含量＞75摩尔％，基于各晶形包含的溶剂的总量)且包含少于1当量的一种或多种不同于水的溶剂、优选少于1当量的一种或多种醇(优选选自甲醇和乙醇)的四溶剂化物，优选称为本文所述的水合物、水合物或水合物-四溶剂化物。
为清楚起见，包含接近4当量水(即水含量＞90摩尔％且优选＞95摩尔％，基于各晶形包含的溶剂的总量)的四溶剂化物优选称为四水合物或本文所述的四水合物。
为清楚起见，包含1或更多当量醇(即醇含量为25摩尔％或更高，基于各晶形包含的溶剂的总量)的四溶剂化物优选称为醇化物、本文所述的醇化物或醇化物-四溶剂化物。该醇化物或醇化物-四溶剂化物的实例为本文所述的甲醇化物和/或乙醇化物(或甲醇化物-四溶剂化物和/或乙醇化物-四溶剂化物)。
为清楚起见，包含接近4当量的一种或多种醇(即总醇含量＞90摩尔％且优选＞95摩尔％，基于各晶形包含的溶剂的总量)的四溶剂化物优选称为四醇化物或本文所述的四醇化物。该四醇化物的实例为四甲醇化物和/或四乙醇化物或本文所述的四甲醇化物和/或四乙醇化物。
在这点上作为醇溶剂化物或醇化物-四溶剂化物且可进一步表征为二水合物-二醇化物的再两种四溶剂化物在下文讨论：
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1可替代地或另外通过以下熔化/分解温度表征，该熔化/分解温度＞205℃，更优选210±5℃熔化/分解℃或更高，且特别是210±5℃熔化/分解。优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1所得的所述熔化/分解温度＜250℃。
本文所述的熔化/分解温度和/或热性能优选通过DSC(差示扫描量热法)和TGA((热重量分析)测定。DSC和/或TGA方法或一般热分析方法和测定它们的合适装置是本领域已知的，例如描述于欧洲药典第六版2.02.34章，其中描述了合适的标准技术。更优选地，对于熔化/分解温度或行为和/或热分析，通常使用MettlerToledoDSC821和/或MettlerToledoTGA851，优选如欧洲药典第六版2.02.34章所述。
热分析的DSC和TGA测量如下所示进行：Mettler-ToledoDSC821，5K/min，氮气净化气体50ml/min；Mettler-ToledoTGA851，5K/min，氮气净化气体50ml/min。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选所述二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含10个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选12个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
PXRD图可成功的用以下单斜晶胞(空间群P21)表征：
β＝91.2°(±0.1)，
该粉末X-射线衍射且更优选该粉末X-射线衍射图优选如本文所述进行或测定，且特别是通过欧洲药典第六版2.9.33章描述的标准技术进行或测定，且甚至更优选以参数Cu-Kαl辐射和/或获得，优选通过StoeStadiP611KL衍射计。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选所述二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1可替代地或另外通过单晶X-射线结构数据表征，例如通过优选装配石墨单色仪和CCD检测器的衍射计获得的单晶X-射线结构数据，优选使用MoKα辐射，优选在298K±5K的温度，且甚至更优选通过OxfordDiffraction的装配石墨单色仪和CCD检测器的XCalibur衍射计、使用MoKα辐射、在约298K获得的单晶X-射线结构数据。
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选所述二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3311cm-1(s)，3067cm-1(m)，2965cm-1(m)，2937cm-1(m)，2875cm-1(w)，1668cm-1(s)，1542cm-1(s)，1456cm-1(m)，1396cm-1(m)，1028cm-1(w)，707cm-1(m)
括号中所给的相对强度优选如下定义：
＊“s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)
IR或FT-IR光谱优选使用KBr片作为样品制备技术而获得。
IR-光谱数据优选通过FT-IR-光谱学获得，IR-光谱数据或FT-IR-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.24章所述的标准技术获得。为测量FT-IR-光谱，优选使用BrukerVector22分光计。FT-IR光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二甲醇化物且特别是晶形S1可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：其包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含12个或更多个以下所列的谱带位置(±22cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3067cm-1(w)，2936cm-1(s)，1668cm-1(m)，1606cm-1(w)，1585cm-1(w)，1446cm-1(w)，1338cm-1(w)，1203cm-1(w)，1123cm-1(w)，1033cm-1(w)，1004cm-1(s)，904cm-1(m)，824cm-1(w)，624cm-1(w)，523cm-1(w)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
“s”＝强(相对Raman强度优选＞0.04)，“m”＝中(优选0.04＞相对Raman强度＞0.02)，“w”＝弱(相对Raman强度优选＜0.02)
Raman或FT-Raman光谱优选使用铝-杯作为各固体材料的样品容器而获得。
Raman-光谱数据优选通过FT-Raman-光谱学获得，该Raman-光谱数据或FT-Raman-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.48章所述的标准技术获得。为测量FT-Raman-光谱，优选使用BrukerRFS100分光计。FT-拉曼光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过以下熔化/分解温度表征，该熔化/分解温度＞205℃，更优选210±5℃熔化/分解℃或更高，且特别是210±5℃熔化/分解。优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2所得的所述熔化/分解温度＜250℃。
本文所述的熔化/分解温度和/或热性能优选通过DSC(差示扫描量热法)和TGA((热重量分析)测定。DSC和/或TGA方法或一般热分析方法和测定它们的合适装置是本领域已知的，例如描述于欧洲药典第六版2.02.34章，其中描述了合适的标准技术。更优选地，对于熔化/分解温度或行为和/或热分析，通常使用MettlerToledoDSC821和/或MettlerToledoTGA851，优选如欧洲药典第六版2.02.34章所述。
显示热分析的DSC和TGA测量(Mettler-ToledoDSC821，5K/min，氮气净化气体50ml/min；Mettler-ToledoTGA851，5K/min，氮气净化气体50ml/min)和上文所列的熔化/分解温度示于图16和图17。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选被粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含3个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选5个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过粉末X-射线衍射、更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含4个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选6个或多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过粉末X-射线衍射且更优选通过粉末X-射线衍射图表征，该衍射图包含一个或多个以下所列的粉末X-射线峰，更优选包含10个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，甚至更优选12个或更多个以下所列的粉末X-射线峰，且特别是包含所有以下所列的粉末X-射线峰：
晶形S2的粉末X-射线衍射图示于图18。
PXRD图可成功地用以下斜方晶胞(空间群P212121)表征：
该粉末X-射线衍射且更优选该粉末X-射线衍射图优选如本文所述进行或测定且特别是通过欧洲药典第六版2.9.33章描述的标准技术进行或测定，且甚至更优选以参数Cu-Kαl辐射和/或获得，优选通过StoeStadiP611KL衍射计。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过单晶X-射线结构数据表征，例如通过优选装配石墨单色仪和CCD检测器的衍射计、优选使用MoKα辐射、优选在298K±5K的温度获得的单晶X-射线结构数据，且甚至更优选通过OxfordDiffraction的装配石墨单色仪和CCD检测器的XCalibur衍射计、使用MoKα辐射在约298K获得的数据。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或多个所述的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含3个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3306cm-1(s)，2968cm-1(m)，1668cm-1(s)，1546cm-1(s)，1395cm-1(m)，1223cm-1(w)，1049cm-1(w)，705cm-1(w)。
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过以下红外-光谱数据表征：其包含一个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含6个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3306cm-1(s)，2968cm-1(m)，2872cm-1(m)，1668cm-1(s)，1546cm-1(s)，1452cm-1(w)，1395cm-1(m)，1223cm-1(w)，1086cm-1(w)，1049cm-1(w)，746cm-1(w)，705cm-1(w)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
＊“s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)
IR或FT-IR光谱优选使用KBr片作为样品制备技术而获得。
IR-光谱数据优选通过FT-IR-光谱学获得，IR-光谱数据或FT-IR-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.24章所述的标准技术获得。为测量FT-IR-光谱，优选使用BrukerVector22分光计。FT-IR光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的四溶剂化物且特别是晶形S2的FT-IR光谱示于图19。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物尤其是晶形S2可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：该Raman-光谱数据包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含5或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含8或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3068cm-1(w)，2934cm-1(s)，1668cm-1(w)，1606cm-1(w)，1449cm-1(w)，1337cm-1(w)，1204cm-1(w)，1120cm-1(w)，1004cm-1(m)，904cm-1(w)，825cm-1(w)，624cm-1(w)，521cm-1(w)。
更优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过以下Raman-光谱数据表征：该Raman-光谱数据包含一个或多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，更优选包含9个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，甚至更优选包含12个或更多个以下所列的谱带位置(±2cm-1)，且特别是包含以下所列的所有谱带位置(±2cm-1)，优选连同括号中所给的相对强度：
3068cm-1(w)，2934cm-1(s)，1668cm-1(w)，1606cm-1(w)，1586cm-1(w)，1449cm-1(w)，1337cm-1(w)，1204cm-1(w)，1120cm-1(w)，1033cm-1(w)，1004cm-1(m)，904cm-1(w)，825cm-1(w)，624cm-1(w)，521cm-1(w)。
括号中所给的相对强度优选如下定义：
“s”＝强(相对Raman强度优选＞0.04)，“m”＝中(优选0.04＞相对Raman强度＞0.02)，“w”＝弱(相对Raman强度优选＜0.02)。
Raman或FT-Raman光谱优选使用铝-杯作为各固体材料的样品容器而获得。
Raman-光谱数据优选通过FT-Raman-光谱学获得，Raman-光谱数据或FT-Raman-光谱数据优选通过欧洲药典第六版2.02.48章所述的标准技术获得。为测量FT-Raman-光谱，优选使用BrukerRFS100分光计。FT-拉曼光谱优选基线校正，优选使用BrukerOPUS软件。
本文所述的四水合物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2的FT-拉曼光谱示于图20。
优选地，本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2可替代地或另外通过动态蒸气实验、使用水蒸气和/或甲醇蒸气表征。该结果可通过以下所述的标准技术获得：RolfHilfiker，“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry”，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)。
本文所述的四溶剂化物、更优选二水合物-二乙醇化物且特别是晶形S2的水蒸气吸附行为显示在第一解吸循环中质量损失为约6.5wt％(其低于乙醇蒸气吸附实验中观察到的乙醇质量增加)。一旦水蒸气吸咐，观察到晶格中水分子的聚集，在升高的相对湿度具有约6.4wt％的最大重量增加。在第二解吸循环中观察到约9.2wt％的总质量损失。对于式Id化合物的二水合物二乙醇化物，计算的乙醇含量等于12.5wt％。晶形S2可显示在100％乙醇蒸气气氛中为热力学稳定的形式。晶形S2(SMSDVSIntrinsic)的水蒸气吸附等温线(25℃)示于图21。水合物形式至晶形S2(SMSDVSAdvantage)的甲醇蒸气吸附等温线(25℃)示于图22。
因此，晶形S2为结晶乙醇溶剂化物形式，其可例如通过甲醇蒸气吸附、优选乙醇蒸气吸附、从水合物结构如本文所述的水合物且特别是本文所述的四水合物即晶形S3起始而获得。根据图13所示的乙醇蒸气吸附曲线和如上所述，可看出在升高的乙醇分压，约17wt％乙醇被样品吸收。
从本文给出且讨论的数据可以看出，式Id化合物的溶剂化物且特别是四溶剂化物形成一类新的晶形(进一步也可称为假多晶型或缩写为PP)，其基于相同的结构类型，具有高度类似的物理性质且可易于转换，优选可能衍生出所有过渡型且特别是本文所述的假多晶型之间的所有过渡型均可能衍生出。
结构类型的相似性另外通过图15所示的三种选择的假多晶型物S1、S2和S3的PXRD图的叠加图所示。可以看出，所有三种选择的假多晶型物显示非常类似的PXRD图，而且导致基本相同的晶胞，因为甲醇或乙醇代替水仅导致晶胞稍微的膨胀，因此导致晶胞体积稍微增加。如基于溶剂的摩尔体积所预期，相比甲醇溶剂化物，这对于乙醇溶剂化物更显著。在醇、优选甲醇和/或乙醇存在下，容易发生假多晶型物种类之间的相互转换，包括溶剂化物且特别是根据本发明的四溶剂化物。因为醇、优选甲醇和/或乙醇在制备方法中是有用的溶剂，使用假多晶型物优选有利于获得具有有利的高溶解性和良好的结晶性的结晶固态变体形式的式Id化合物。
与之前所述的非晶固体材料相比，假多晶型物种类或体系内的溶剂化物且特别是四溶剂化物为晶体且优选显示有利的固态稳定性而不损失西仑吉肽主结构。本文所述类型的假多晶型显示出人意料的高溶解性，特别在水性介质中，其使得它们尤其可用于制备液体制剂。此外，所述类型多晶型相比之前已知的非晶材料显示有利减少的吸湿性。
四水合物晶形S3在不同溶剂中的溶解度：
减少的吸湿性、良好溶解性和良好的结晶性的组合导致相比非晶相具有优异的特性。作为比较，非晶材料的纯化、处理和加工非常困难，这是由于例如非晶固体材料非常的高吸湿性和低稳定性。
而且，根据本发明的假多晶型和/或无水物相比非晶相显示改善的物理和/或化学稳定性，优选导致储存中降解产物(例如通过水解)的形成减少。认为本文所述的固体材料且特别是本文所述的晶形的改善的水解稳定性是由通常存在于现有技术非晶形材料中的痕量的离子杂质的减少造成的。
结果，认为本文讨论的所有那些因素促成了本文所述的固体材料、本
文所述的晶形且特别是本文所述的溶剂化物和/或无水物的有利改善的固态稳定性。
本文所述的固体材料且特别是本文所述的一种或多种晶形可通过将式Id化合物与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触而制备。
因此，优选的为制备或生产本文所述的固体材料且特别是制备或生产本文所述的一种或多种晶形的方法，其包括将式Id化合物与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，和从所述溶剂或溶剂混合物分离所述接触获得的本文所述的固体材料。
所述从所述溶剂或溶剂的分离优选通过以下实现：
i)从所述溶剂或溶剂混合物结晶和/或沉淀本文所述的固体材料，和/或
ii)从所述溶剂分离本文所述的固体材料，优选通过物理手段如过滤或离心，或通过沉淀和/或滗析。
然而，实现固体/液体分离的多种分离技术是本领域已知的。优选地，任意一种可成功用于所述分离。
优选地，本文所述的固体材料且特别是本文所述的一种或多种晶形可如下制备：从基本不含或优选不含本文所述的一种或多种晶形的式Id化合物的固体材料开始，然后将其与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触。
或者优选地，本文所述的固体材料且特别是本文所述的一种或多种晶形可如下制备：从基本不含或优选不含本文所述的一种或多种晶形的式Id化合物的溶液开始，然后将其与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，或将所述基本不含或优选不含本文所述的一种或多种晶形的式Id化合物的溶液转移至所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中。
通常，为得到本文所述的固体形式和/或本文所述的一种或多种晶形，与所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物的接触或与所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物的接触之后是分离步骤，其中本文所述的固体材料和/或本文所述的一种或多种晶形可以以固态获得。
在这点上“接触”优选是指最广义的接触，如“在......的存在下”。因此，与所述溶剂或溶剂混合物的接触的实例包括但不限于溶解或部分溶解于所述溶剂或溶剂混合物、悬浮于所述溶剂或溶剂混合物、在所述溶剂或溶剂混合物存在下搅拌、用所述溶剂或溶剂混合物研磨或在所述溶剂或溶剂混合物存在下研磨、使在所述溶剂或溶剂混合物存在下静置、在所述溶剂或溶剂混合物存在下加热、在所述溶剂或溶剂混合物存在下冷却、从所述溶剂或溶剂混合物结晶或重结晶和/或从所述溶剂或溶剂混合物沉淀。
在这点上接触的优选方式优选选自：溶解或部分溶解于所述溶剂或溶剂混合物中、在所述溶剂或溶剂混合物存在下搅拌、用所述溶剂或溶剂混合物研磨或在所述溶剂或溶剂混合物存在下研磨、加热或冷却、优选在所述溶剂或溶剂混合物存在下加热、从所述溶剂或溶剂混合物结晶或重结晶和/或从所述溶剂或溶剂混合物沉淀。
在这点上尤其优选的接触方式包括将式Id化合物和/或其盐的起始材料溶解、基本上溶解或悬浮于(第一)极性和/或质子溶剂或溶剂混合物，优选随后重结晶、结晶和/或沉淀从所述溶剂或溶剂混合物形成的产物，其优选为本文所述的固体材料。优选地，所形成产物的重结晶、结晶和/或沉淀通过冷却和/或添加另一(或第二)溶剂或溶剂混合物、优选具有不同极性且更优选具有比其中开始接触的(第一)溶剂或溶剂混合物极性更低的另一溶剂或溶剂混合物诱导或促进。
在这点上另一尤其优选的接触方式包括形成上文和/或下文所述的式Id化合物的起始材料和极性和/或质子溶剂或溶剂混合物的浆液，和搅拌和/或摇动所述浆液，优选长达本文所述的反应时间和保持本文所述的反应温度或处理温度。这还优选称为“浆液转化”。
用于本文所述的方法和/或过程的合适的溶剂和溶剂混合物是本领域已知的。优选的溶剂和溶剂混合物优选选自有机溶剂、水、盐水、缓冲溶液及其混合物。
术语“极性和/或质子溶剂或溶剂混合物”对本领域技术人员是已知和清楚的。
极性和/或质子溶剂的实例包括但不限于水、盐水或生理NaCl溶液、磷酸盐缓冲溶液、低级醇如具有1至6个碳原子的单醇、二醇或三醇、低级酮如丙酮或甲基乙基酮、乙腈、丙腈、DMF、DMSO等。优选的极性和/或质子溶剂选自水、盐水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、丙腈、DMF和DMSO。
极性和/或质子溶剂混合物的实例包括但不限于以上所列的极性和/或质子溶剂的混合物，更优选水与一种或多种以上所列的不同于水的极性和/或质子溶剂的混合物、盐水或生理NaCl溶液或磷酸盐缓冲溶液与一种或多种以上所列的极性和/或质子溶剂的混合物。
优选的极性和/或质子溶剂混合物选自水与甲醇、乙醇和/或异丙醇的混合物；甲醇、乙醇和/或异丙醇的混合物；丙酮与水和/或乙腈的混合物；甲醇与丙酮、乙腈和/或水的混合物；和乙醇与丙酮、乙腈的混合物，且还优选选自以上所列的混合物，其中所述水代替以盐水、生理NaCl溶液或磷酸盐缓冲溶液。所述混合物中优选的为包含所有2、3或4种所列溶剂、优选基本上由2、3或4种所列溶剂组成的混合物。所述混合物中尤其优选的为包含至少5％且特别是至少10％的所述混合物中包含的各种溶剂的混合物。
优选的溶剂和/或溶剂混合物的实例在这点上选自水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇及其混合物。
在制备本文所述的固体材料的所述方法中，式Id化合物的起始材料优选选自
a)式Id化合物的非晶形或基本上非晶形材料，
b)式Id化合物的酸加成或碱加成盐，
c)式Id化合物的酸加成或碱加成盐的非晶形或基本上非晶固体材料，和
b)式Id粗化合物和/或其酸加成或碱加成盐的溶液，优选获自所述化合物和/或其盐的合成，及其混合物。
此外，出人意料地发现：一种本文所述的第一晶形可转化为一种或多种本文所述的其它晶形，优选以可逆的方式。而且发现：一种本文所述的一种或多种晶形的第一混合物可转化为本文所述晶形的第二混合物(不同于所述第一混合物)，或转化为纯的或基本上纯的本文所述的单一晶形。
因此，本发明还提供将本文所述的一种第一固体材料、包括一种或多种第一晶形转化为本文所述的第二固体材料、包括一种或多种第二晶形的方法。该方法可优选以上文和/或下文所述的制备方法相同方式且优选使用相同溶剂和/或溶剂混合物进行，但使用本文所述的(第一)固体材料作为方法的起始材料。
因此，优选的为制备或转化的方法，优选制备本文所述的固体材料的方法，包括
a)将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其酸加成或碱加成盐与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，
b)从极性和/或质子溶剂或溶剂混合物沉淀和/或结晶环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，和
c)任选分离根据本发明的固体材料。
在所述转化方法中，步骤a)中使用的起始材料优选为本文所述的(第一)固体形式，包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，且在步骤b)中获得和任选地根据步骤c)分离的本文所述的固体材料为本文所述的(第二)不同的固体材料。优选地，本文所述的第一固体材料和本文所述的第二不同的固体材料的差异为所述第二固体形式中包含的晶形的量、所述固体形式包含的晶形的选择或所述固体形式包含的晶形的比例。
在所述制备方法中，步骤a)中使用的起始材料优选选自
i)不同于本文所述固体形式的式Id化合物的固体形式，
ii)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其酸加成或碱加成盐的溶液，其中该溶液优选为粗溶液或获自、更优选直接获自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的合成，和/或
iii)从溶解不同于本文所述固体形式的式Id化合物的固体形式获得。
因此，优选地为制备本文所述的固体材料的方法，包括
a)将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成或碱加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，
b)从极性和/或质子溶剂或溶剂混合物沉淀和/或结晶环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，和
c)任选分离根据本发明的固体材料。
在制备和/或转化的所述方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在5.5至8的pH值进行，更优选在6至7.5的pH值进行，更优选在6.5至7.2的pH值且特别是在6.7至6.9的pH值、例如在pH值约6.8进行。更优选地，选自a)、b)和c)的两个或更多个步骤在以上pH值进行，且特别是所有步骤a)、b)和c)在以上pH值进行。在以上pH值进行选自a)、b)和c)的一个或更多步骤有利于将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成或碱加成盐转化为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，或将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐在所述方法中保持或稳定。
在制备和/或转化的所述方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在约等电条件进行。更优选地，选自a)、b)和c)的两个或多个步骤在约等电条件进行，且特别是所有步骤a)、b)和c)在约等电条件进行。在约等电条件进行选自a)、b)和c)的一个或更多步骤有利于将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成或碱加成盐转化为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐，或将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐在所述方法中保持或稳定。
在制备和/或转化的所述方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在温度-20℃至+200℃、更优选-5℃至+150℃、甚至更优选+5℃至+110℃且特别是+10℃至+100℃、例如在约室温(约25℃)、在约50℃或在约75℃或在约100℃进行。
通常，较高温度易于加速本文所述的制备方法和/或转化方法。
通常，在所给温度范围的较高端的温度易于促进本文所述的无水物的形成。
通常，在所给温度范围的较低端的温度易于促进本文所述的溶剂化物的形成。
在制备本文所述的固体材料的方法中和/或在转化或转换本文所述的固体材料和/或至本文所述的晶形的方法中，所述加工时间或“反应时间”即所述接触、沉淀、结晶和/或分离优选发生的时间通常为5分钟至4周。所述加工时间对本文所述的方法优选不是非常关键的因素，因为在以上所列时间过程中，式Id化合物的分解非常少或没有分解发生，特别是在本文所述的优选方法参数或方法条件下。此外，该方法的产物即本文所述的固体材料，通常在其形成的条件下是稳定的。
因此，加工时间优选为10分钟至三周，更优选15分钟至一周，更优选30分钟至72小时且特别是1小时至48小时。
形成或转化、优选形成本文所述的无水物的加工时间，且特别是形成晶形A1的加工时间优选为1小时至三周，更优选1小时至两周且特别是1小时至72小时。
形成或转化、优选形成本文所述的溶剂化物、更优选本文所述的四溶剂化物、甚至更优选一种或多种晶形S1、S2和/或S3且特别是形成晶形S1的加工时间优选为5分钟至三周，更优选为5分钟至一周，甚至更优选为5分钟至48小时且特别是10分钟至24小时。
通常，所述方法中较低的温度导致较长的加工时间，其是本领域已知的。
通常，水、甲醇和/或乙醇及其混合物为用于步骤a)、b)和/或c)且特别是用于步骤a)、b)和c)的优选的极性和/或质子溶剂或溶剂混合物。
在制备和/或转化的所述方法中，步骤a)、b)和/或c)的溶剂、优选a)、b)和c)的溶剂基本由水、甲醇或乙醇组成。
优选地，相同或基本相同的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物用于方法步骤a)、b)和c)中。
通常，步骤a)、b)和/或c)中以下溶剂或溶剂混合物的使用，促进本文所述的溶剂化物的形成，该溶剂或溶剂混合物包含至少5％重量，更优选至少10％重量且特别是至少20％重量的一种或多种醇，优选选自甲醇、乙醇和异丙醇，更优选选自甲醇和乙醇。
更具体地，步骤a)、b)和/或c)中包含以下的溶剂混合物的使用，优选促进本文所述的溶剂化物的形成，
i)5至90％重量的至少一种醇，选自甲醇和乙醇、和
ii)10至95％重量的水。
还更具体地，步骤a)、b)和/或c)中包含以下的溶剂混合物的使用，优选促进本文所述的溶剂化物的形成，
i)5至50％重量且特别是10至60％重量的至少一种醇，优选选自甲醇和乙醇，和
ii)50至95％重量且特别是40至90％重量的水。
因此，优选地为上文和/或下文所述的制备本文所述的固体材料、优选根据本发明的溶剂化物、且特别是一种或多种本文所述的四溶剂化物的方法，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂或溶剂混合物包含
i)5至90％重量、优选5至50％重量的至少一种醇，其选自甲醇和乙醇，和
ii)10至95％重量、优选50至95％重量的水。
因此，优选地为上文和/或下文所述的制备本文所述的固体材料、优选本文所述的无水物、且特别是晶形A1的方法，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂基本上由水、甲醇和乙醇组成且更优选基本上由水组成。
因此，优选地为上文和/或下文所述的制备本文所述的固体材料、优选本文所述的无水物、且特别是晶形A1的方法，其中步骤a)、b)和/或c)在高于+40℃的温度进行，更优选在+50°或更高的温度且特别是在+60°或更高的温度进行。
对于形成溶剂化物且特别是本文所述的四溶剂化物优选的方法参数中，在给定范围的较低端的醇含量和/或在给定范围的较高端的水含量促进本文所述的水合物的形成。或者，在给定范围的较高端的醇含量和/或在给定范围的较低端的水含量促进醇溶剂化物的形成。
在这点上尤其优选的溶剂化物为四溶剂化物，优选选自四水合物、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物及其混合形式，甚至更优选选自四水合物、甲醇溶剂化物S1和乙醇溶剂化物S2，且特别是四水合物S3。
因此，一个制备本文所述的固体材料的优选方法包括以下或优选基本由以下组成：
i)从溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、优选溶剂或溶剂混合物、优选本文所述的极性和/或质子溶剂或溶剂混合物结晶或重结晶式Id化合物的非晶形材料或基本上非晶形材料，和任选地
ii)通过固体/液体分离技术、优选本文所述的固体/液体分离技术且特别是通过过滤从所述溶剂或溶剂混合物分离由此得到的本文所述的固体材料。
因此，将本文所述的第一固体材料转化为本文所述的第二固体材料的一个优选方法包括以下或优选基本由以下组成：
a)从溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、优选溶剂或溶剂混合物、优选本文所述的极性和/或质子溶剂或溶剂混合物沉淀、结晶或重结晶本文所述的第一固体材料，和任选地
b)通过固体/液体分离技术、优选本文所述的固体/液体分离技术且特别是通过过滤从所述溶剂或溶剂混合物分离由此得到的本文所述的第二固体材料。
在化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的合成中，所述合成的最终产物或粗产物在许多情况下为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成或碱加成盐，优选化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐，例如环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的盐酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)xHCl)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的三氟乙酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)xTFA)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的硫酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)xSO4或更特别的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)x0.5SO4)或其混合物。
因此，制备本文所述的固体材料的方法的优选实例起始于酸加成或碱加成盐、优选酸加成盐形式的所述粗产物。
因此，优选地为制备本文所述的固体材料的方法，包括：
a)将化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成或碱加成盐、优选酸加成盐与优选如本文限定的极性和/或质子溶剂或固体混合物接触，优选通过将所述盐溶解和/或悬浮于所述溶剂，
b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐、优选通过调节pH值，和
c)从所述溶剂或溶剂混合物结晶和/或沉淀和任选地分离由此得到的本文所述的固体材料。
因此，更优选地为制备本文所述的固体材料的方法，包括：
a)将化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成或碱加成盐、优选酸加成盐与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物(基本上由水组成或由水组成)接触，优选通过将所述盐溶解和/或悬浮于所述溶剂，
b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐，优选通过调节pH值，和
c)优选从所述溶剂或溶剂混合物结晶和/或沉淀和任选地分离由此得到的本文所述的固体材料。
该方法有利地用于制备基本由本文所述的无水物组成或优选由本文所述的无水物组成且特别是基本由晶形A1组成或优选由晶形A1组成的本文所述的固体材料。
因此，优选地为制备本文所述的固体材料的方法，包括：
a)将化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成或碱加成盐、优选酸加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，其中所述溶剂或溶剂混合物选自水，和60至99.9％重量水和0.1至40％重量的至少一种醇(优选选自甲醇和乙醇)的混合物，且更优选其中所述溶剂或溶剂混合物为水，优选通过将所述盐溶解和/或悬浮于所述溶剂或溶剂混合物，
b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐，优选通过调节pH值，和
c)结晶和/或沉淀由此得到的本文所述的固体材料、优选通过添加醇、优选甲醇和/或乙醇至所述溶剂或溶剂混合物，直到所得溶剂混合物中水和醇的重量比为约1∶1至约1∶9，和任选地从所得溶剂混合物分离所述固体材料。
该方法有利地用于制备基本由本文所述的溶剂化物组成或优选由本文所述的溶剂化物组成且特别是基本由晶形S1、S2和S3的一种或多种组成或优选由晶形S1、S2和S3的一种或多种组成的本文所述的固体材料。
用于上述方法的优选的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或固体混合物、待调节的pH值和温度在本文给出和讨论。
制备本文所述的固体材料的方法或转换或转化本文所述的一种或多种晶形的方法的优选参数通过以下图示的以下浆液转化实验的结果示出。
用于上述方法的优选的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或固体混合物、待调节的pH值和温度在本文给出和讨论。
制备根据本发明的固体的方法或转换或转化根据本发明的一种或多种晶形的方法的优选参数通过以下图示的以下浆液转化实验的结果示出。
以下所示的第一组的两个图显示在MeOH/水-混合物中、在室温(25℃)的竞争性浆液的参数和结果，其作为各混合物中甲醇含量和各加工时间(即在一天后和在三周后)的函数：
基于另外的PXRD研究，已表明从竞争性浆液获得的残余物表示包括水和甲醇的溶剂化物。因此，该残余物之后已命名为S1而非S3。
以下所示的第二组的两个图显示在EtOH/水-混合物中、在室温(25℃)的竞争性浆液的参数和结果，其作为各混合物中的乙醇含量和各加工时间(即在一天后和在三周后)的函数：
基于另外的PXRD研究，已表明从竞争性浆液获得的残余物表示包括水和乙醇的溶剂化物。因此，该残余物之后已命名为S1而非S2。
尤其优选的制备方法、转化或转换的方法和另外优选的温度、溶剂、溶剂混合物、反应时间、起始材料和/或另外的方法参数在实施例中给出。因此，实施例，连同本发明和/或权利要求的描述一起，提供了以最大范围来实施本发明的充分的指导。然而，方法且特别是方法参数可取自实施例，单个的以及与一个或多个所述方法和/或参数的组合，并与说明书和/或权利要求的内容一起使用。
因此，优选的为本文所述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽包括或为多晶型形式的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该多晶型具有以下晶格参数的结晶晶胞
且
(20)因此，优选的为本文所述的组合物或段落[1]至[19]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽包括或为多晶型形式的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该多晶型具有以下晶格参数的结晶晶胞
且
优选地，所述组合物包含5％或更多，优选10％或更多，更优选20％或更多，甚至更优选40％，甚至更优选60％或更多，甚至更优选80％或更多且特别是90％或更多所包含的多晶型形式的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该多晶型具有以下晶格参数的结晶晶胞
且
优选地，所述组合物包含5％或更多，优选10％或更多，更优选20％或更多，甚至更优选40％，甚至更优选60％或更多，甚至更优选80％或更多且特别是90％或更多所包含的多晶型形式的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，该多晶型具有以下晶格参数的结晶晶胞
且
所述具有上述四段的一个或多个所述的晶格参数的结晶晶胞的多晶型形式的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)还优选称为A1、形式A1、固体形式A1、晶形A1和/或多晶型A1。
(21)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[20]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，包含
a)20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，
b)0.01至10％的本文所述的一种或多种两亲型化合物且特别是段落(1)至(13)中的一个或多个所述的且还优选如涉及它们的段落中所述的一种或多种两亲型化合物，
c)水，和任选地
d1)0至20％的一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或
d2)0至20的一种或多种不同于根据b)和c)的化合物的药物可接受的赋形剂，
条件是a)、b)、c)、d1)和d2)的总和占组合物的高达99％、99.9％或100％。
更优选为本文所述的组合物，包含
a)20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，
b)0.01至10％的一种或多种两亲型化合物，选自二油酰基磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基甘油磷酸甘油及其混合物及其碱金属盐，
c)水，和任选地
d1)0至20％、优选0至10％且特别是0.01至5％的一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或
d2)0至20％、优选0.01至20％、更优选0.1至10％、甚至更优选0.1至5％的一种或多种不同于根据b)和c)的化合物的药物可接受的赋形剂，条件是a)、b)、c)、d1)和d2)的总和占组合物的高达99％、99.9％或100％。
优选地，所述组合物不含或基本上不含不同于根据a)的化合物的药物活性成分。
优选在所述组合物中，所述不同于根据b)和c)的化合物的药物可接受的赋形剂选自张力剂和防腐剂，优选本文所述的张力剂和防腐剂。
(22)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[21]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，包含
a)12至60％的固体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，以悬浮的或可悬浮的形式，
b)0.01至60％的本文所述的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物且特别是段落[1]至[13]中的一个或多个所述的且还优选如涉及它们的段落中所述的亲脂和/或两亲型化合物，和
c)0至89.99％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达80或更多％，优选90％或更多且特别是90至100％。
(23)优选为本文所述的组合物或段落[1]至[22]和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物，其中一种或多种两亲型化合物和一种或多种寡肽的摩尔比范围为0.0001至1，更优选为0.001至0.5且特别是为0.002至0.1，例如约0.001、约0.002、约0.0025、约0.005、约0.01、约0.05、约0.1或约0.5。
因此，尤其优选为本文所述的组合物，其中一种或多种两亲型化合物和一种或多种寡肽的摩尔比范围为0.0001至0.05，优选范围为0.0005至0.05且特别是0.001至0.05。
尤其优选的为包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、优选悬浮液形式的组合物，所述组合物包含以下或基本由以下组成：
a)15至40％、优选25至35％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其在20℃在水中的溶解度为6至10mg/ml，更优选本文所述的多晶型A1形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，
b)0.01至3％、优选0.05至1％且特别是0.1至1％的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，更优选二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐，
c)0.1至3％、优选0.5至2％且特别是0.5至1.5％的一种或多种本文所述的张力剂，优选NaCl，
d)0至5％、优选0至2％、更优选0至1％且特别是0.001至1％的一种或多种本文所述的药物可接受的防腐剂且更优选一种本文所述的药物可接受的防腐剂，
e)0至5％、优选0至2％、更优选0至1％且特别是0.001至1％的一种或多种其它药物可接受的赋形剂，和
f)44至84.89％的水，更优选水添加至100％，
优选条件是a)、b)、c)、d)、e)和f)的总和总计达99％且甚至更优选总计达100％。百分比在这点上优选选自％w/v和％w/w且更优选为％w/w。在这点上，所述一种或多种其它药物可接受的赋形剂优选不同于本文所述的亲脂和/或两亲型化合物。在这点上，所述一种或多种药物可接受的防腐剂优选选自苄醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫柳汞、苯甲酸钠和硝酸苯汞，更优选选自苄醇、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和硫柳汞且甚至更优选选自苯酚、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和硫柳汞。
或者优选的为组合物，优选以下药物组合物，包含
a)5至15％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至15mg/ml，优选3mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，更优选2mg/ml至10mg/ml，更优选5mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，以固体颗粒的形式，
b)0.001至50％，优选0.005至40％，更优选地0.01至30％且特别是0.01至10％的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物，其具有的摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，优选300g/mol至1500g/mol，更优选500g/mol至1000g/mol，且特别是700g/mol至900g/mol，
和任选地
c)0至94.999％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达40或更多％，优选50或更多％，更优选70或更多％，甚至更优选90％或更多且特别是95％或更多。
更优选的为本文所述的组合物且尤其是上述段落中所述的组合物，包含
a)5至15％，优选6至12％，优选8至12％，且特别是10至12％的至少一种寡肽，优选至少一种环状寡肽，更优选至少一种本文所述的寡肽或环状寡肽，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至15mg/ml，优选3mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，更优选2mg/ml至10mg/ml，更优选5mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，以固体颗粒的形式，
b)0.001至25％，优选0.005至15％，更优选地0.01至10％且特别是0.01至5％的一种或多种两亲型化合物，
c)40至94.999％，优选50至94.999％，更优选60至94.99％，甚至更优选84.999至94.999％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达70或更多％，优选80或更多％，更优选90或更多％，甚至更优选95或更多％且特别是95至99.9％。
甚至更优选的为上述两段中的一个或多个所述的组合物，其中所述一种或多种两亲型化合物选自
b1)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪酸单酯、二酯或聚酯及其衍生物、盐和/或醇化物，和
b2)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪醇单醚、二醚或聚醚及其衍生物、盐和/或醇化物。
甚至更优选的为上述三段中的中的一个或多个所述的组合物，其中两亲型化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯选自二油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二油酰基甘油磷酸胆碱、二棕榈酰基甘油磷酸甘油、二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，更优选二油酰基磷脂酰甘油和/或二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，且特别是二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药物可接受的衍生物、盐和/或醇化物。
甚至更优选的为上述四段的一个或多个所述的组合物，其中所述寡肽或环状寡肽选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1，所述寡肽或环状寡肽优选在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至15mg/ml，优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml且特别是5mg/ml至9mg/ml。
因此，所述寡肽或环状寡肽在20℃在水中的溶解度为1mg/ml至25mg/ml，优选2mg/ml至20mg/ml，更优选5mg/ml至20mg/ml，更优选2mg/ml至15mg/ml，更优选5mg/ml至15mg/ml，甚至更优选3mg/ml至10mg/ml，甚至更优选6mg/ml至10mg/ml，且特别是5mg/ml至9mg/ml，优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶体水合物，和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1。因此，所述寡肽或环状寡肽优选包含晶形A1、基本由晶形A1组成或由晶形A1组成。
因此，还优选的为包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、悬浮液形式的组合物，所述组合物包含以下或基本由以下组成：
a)5至15％，优选6至12％，优选8至12％，且特别是10至12％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其在20℃在水中的溶解度为6至10mg/ml，更优选本文所述的多晶型A1形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，
b)0.005至2％，优选0.001至1％且特别是0.05至1％的二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)，更优选二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)钠盐，
c)0.1至3％，优选0.5至2％且特别是0.5至1.5％的本文所述的一种或多种张力剂，优选NaCl，
d)0至5％，优选0至2％，更优选0至1％且特别是0.001至1％的一种或多种本文所述的药物可接受的防腐剂且更优选一种本文所述的药物可接受的防腐剂，
e)0至5％，优选0至2％，更优选0至1％且特别是0.001至1％的一种或多种其它药物可接受的赋形剂，和
f)70至94.895％的水，更优选水添加至100％，
优选条件是a)、b)、c)、d)、e)和f)的总和总计达99％且甚至更优选总计达100％。百分比在这点上优选选自％w/v和％w/w且更优选为％w/w。在这点上，所述一种或多种其它药物可接受的赋形剂优选不同于本文所述的亲脂和/或两亲型化合物。在这点上，所述一种或多种药物可接受的防腐剂优选选自苄醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫柳汞、苯甲酸钠和硝酸苯汞，更优选选自苄醇、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和硫柳汞且甚至更优选选自苯酚、氯丁醇、甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和硫柳汞。
如果该组合物包含多于一种两亲型化合物和/或一种或多种寡肽，该摩尔比优选为所有包含的寡肽的摩尔量和/或所有包含的两亲型化合物的量之间的摩尔比。
如果该组合物包含多于一种各种类的化合物的化合物，例如多于一种两亲型化合物和/或一种或多种寡肽，本文所述的百分比优选涉及各种类的化合物的总量，即分别为所有包含的寡肽的总量和所有包含的两亲型化合物的总量。这优选对在根据本发明的组合物中包含的其它种类的化合物也是如此。
优选地，根据本发明的组合物且特别是根据本发明的药物组合物是皮下(s.c.)给药和/或肌内(i.m.)给药的组合物。给药在这点上优选涉及给药所述组合物至哺乳动物，优选人哺乳动物，甚至更优选至患者且特别是至人患者。在这点上，皮下给药或皮下优选还分别缩写为s.c.给药或s.c.；且在这点上，肌内给药或肌内优选缩写为i.m.给药或i.m。
根据本发明的包含本文限定的根据b)的亲脂化合物的组合物且特别是主要包含或仅包含本文限定的根据b)的亲脂化合物，但优选不包含或仅包含少量本文限定的根据b)的两亲型化合物的组合物，优选作为肌内给药的药物组合物。
根据本发明的包含本文限定的根据b)的两亲型化合物的组合物且特别是主要包含或仅包含本文限定的根据b)的两亲型化合物，但优选不包含或仅包含少量本文限定的根据b)的亲脂化合物的组合物，优选作为皮下给药的药物组合物。
另一优选的本发明的主题为制备本文所述的组合物的方法。
(24)优选地，制备本文所述的组合物或段落(1)至(23)和/或涉及它的段落中的一个或多个所述的组合物的方法，包括一个或多个以下步骤，优选两个或更多个且更优选包括所有所列的步骤：
i)将一种或多种两亲型化合物溶于水，
ii)将一种或多种寡肽添加或优选悬浮于混合物或溶液、优选根据i)获得的溶液，和任选地
iii)添加一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或不同于水和所述一种或多种两亲型化合物的一种或多种药物可接受的赋形剂。
甚至更优选地，制备本文所述的组合物的方法包括一个或多个以下步骤，优选两个或更多个且更优选包括所有所列的步骤：
i)将一种或多种两亲型化合物溶于水，
ii)将一种或多种寡肽添加或优选悬浮于混合物或溶液、优选根据i)获得的溶液，和任选地
iii)添加一种或多种药物可接受的赋形剂，选自张力剂和防腐剂，任选地继之以
iv)添加一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分。
优选地，将根据步骤ii)、iii)和/或iv)所得的混合物混合、搅拌和/或摇动，直到得到稳定的颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布。
优选地，以上所列方法的两个或更多步骤以以上所列顺序进行。
优选地，制备本文所述组合物的备选方法包括一个或多个以下步骤，优选两个或更多个且更优选包括所有所列的步骤：
i)将一种或多种寡肽与一种或多种亲脂化合物接触；和任选地
ii)混合、搅拌和/或摇动根据步骤i)的混合物，优选直到得到稳定的颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布，和/或
iii)添加一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或不同于水和所述一种或多种两亲型化合物的一种或多种药物可接受的赋形剂。
甚至更优选地，制备本文所述组合物的方法包括一个或多个以下步骤，优选两个或更多个且更优选包括所有所列的步骤：
i)将一种或多种寡肽与一种或多种亲脂化合物接触；和任选地
ii)混合、搅拌和/或摇动根据步骤i)的混合物，优选直到得到稳定的颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布，和任选地
iii)添加一种或多种药物可接受的赋形剂，选自张力剂和防腐剂，任选地继之以
iv)添加一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分。
优选地，以上所列的方法的两个或更多步骤以以上所列顺序进行。
有利地，所述寡肽、优选固体寡肽且尤其是颗粒状固体寡肽优选经历降解(优选自发降解或自降解)或甚至优选微粒化(优选自发微粒化或自微粒化)以在与亲脂化合物或两亲型化合物接触时产生悬浮的或可悬浮的颗粒，后者优选在水存在下。通常，混合、搅拌和/或摇动加速该过程。
步骤i)中将一种或多种两亲型化合物溶于水、步骤ii)添加或优选悬浮一种或多种寡肽和/或步骤iii)中添加其他化合物的手段可有利地通过在各步骤中混合、搅拌和/或摇动各化合物而进行。
优选地，该混合、搅拌和/或摇动在完成一个或多个反应步骤后持续，优选在完成所有反应步骤后持续。通常，该混合、搅拌和/或摇动持续直到得到稳定的悬浮液和/或悬浮液中稳定的颗粒尺寸分布。该混合、搅拌和/或摇动时间主要取决于固体寡肽的各颗粒尺寸。因此，从寡肽粗颗粒起始通常导致更长的加工时间和/或混合、搅拌和/或摇动时间，而从寡肽的细颗粒或微粒化的寡肽起始将导致较短的加工时间和/或较短的混合、搅拌和/或摇动时间或通常减少的混合、搅拌和/或摇动需求。
因此，该混合、搅拌和/或摇动然后持续1至96小时，优选1至72小时，更优选1至48小时，甚至更优选2至72小时且特别是2至48小时。甚至更优选地，该混合、搅拌和/或摇动然后持续2至96小时，优选2至72小时，更优选2至48小时，甚至更优选3至72小时且特别是3至48小时。
通常，制备根据本发明的组合物的方法，优选包括完成一个或多个反应步骤后的混合、搅拌和/或摇动时间，花费的加工时间为1至100小时，优选1至80小时，更优选1至56小时，甚至更优选2至78小时且特别是2至56小时。
因此，当使用已经微粒化的寡肽起始时，加工时间且特别是混合、搅拌和/或摇动时间将为1至24小时，更优选1至12小时，更优选2至12小时，甚至更优选2至8小时且特别是3至6小时，例如约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。
因此，当使用寡肽粗颗粒起始时，加工时间且特别是混合、搅拌和/或摇动时间将为3至96小时，更优选4至72小时，更优选6至48小时，甚至更优选8至48小时且特别是10至48小时，例如约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。
因此，优选的为本文所述的方法且特别是段落号[24]且优选涉及它的段落所述的方法，其中一个或多个、优选两个或多个且特别是三个或四个这些步骤包括在各步骤中混合、搅拌和/或摇动各化合物。
优选地，该寡肽在该方法中以固体形式使用，优选固体颗粒形式甚至更优选固体结晶颗粒形式。甚至更优选该寡肽在该方法中以研磨的或甚至更优选微粒化形式使用。
通常，根据本发明的方法在正常温度如室温(20℃或25℃，优选20℃)，或升高的温度进行，优选正常温度或适当升高的温度。根据本发明适当升高的温度优选为25℃至80℃，更优选30℃至60℃且特别是30℃至50℃，例如为约30℃、约40℃或约50℃。
优选地，该方法步骤中仅有一步或仅有一或两步在升高的温度且甚至更优选适当升高的温度进行。
根据该方法中使用的两亲型化合物的物理性质，有利地可在升高的温度且更优选本文所述的适当升高的温度将一种或多种两亲型化合物溶解于水。甚至更优选地，仅有该步骤在适当升高的温度进行。
(26)优选的本发明的主题为组合物，其可通过本文所述的方法获得且特别是段落号(25)且优选涉及它的段落所述的方法获得，且特别是实施例1至9或1至15的一个或多个所述的方法获得。
因此，优选的本发明的主题为根据实施例1至9或1至15的一个或多个的方法可获得的组合物。
在各步骤中添加、混合、搅拌和/或摇动化合物的手段是本领域已知的。
根据本发明的制备方法在实施例中更详细描述。
本发明另一优选主题为粉末、优选自由流动和/或可复原的(reconstitutable)粉末，其对应于本文所述的组合物但不含或基本上不含水或其它溶剂。优选地，该粉末可从包含水和/或可通过制备本文所述组合物的方法获得的本文所述的组合物获得，通过本领域已知的从所述组合物减少水和/或其它溶剂的量的合适的步骤，或本领域已知的去除水和/或其它溶剂的步骤。优选的合适的步骤选自干燥、真空干燥、流体-干燥、喷雾干燥、蒸发和冷冻干燥及其组合。这些步骤可任选在促进干燥步骤和/或所述粉末复原或再悬浮为可注射的制剂或组合物的合适的药物可接受的赋形剂存在下进行。用于该目的的合适的药物可接受的赋形剂是本领域已知的。优选地，用于该目的的药物可接受的赋形剂优选包括碳水化合物或糖，例如甘露醇、分散助剂、粘合剂等。
因此，本发明优选的主题为组合物，优选以粉末形式，更优选自由流动和/或可复原的粉末，包含
a)80至99.99％的至少一种寡肽，所述寡肽在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至20mg/ml，
b)0.01至20％的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物，其具有的摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，和
c)0至20％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达80或更多％。
因此，本发明更优选的主题为组合物，优选以粉末形式，更优选自由流动和/或可复原的粉末，包含
a)80至99.99％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至20mg/ml，
b)0.01至20％的本文所述的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物，且更优选选自二油酰基磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，和
c)0至20％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达80或更多％，更优选高达90或更多％且特别是高达95-100％。
因此，甚至更优选的本发明的主题为组合物，优选以粉末形式，更优选自由流动和/或可复原的粉末，包含
a)80至99.99％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至20mg/ml，
b)0.01至20％的本文所述的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物，且更优选选自二油酰基磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，和任选地
c)0至20％的一种或多种药物可接受的赋形剂，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达90％或更多，优选95％或更多且特别是99至100％，
且进一步的条件是所述组合物的水含量范围为0.001至10％，更优选0.01至5％且特别是0.01至1％。
因此，优选为自由流动或可复原的粉末形式的组合物，其对应于本文所述的组合物且更优选本文所述的基于水的组合物，其中水含量减少至残余水含量，其范围为0至20％或0.001至10％，优选基于总(干燥)组合物或(干燥)粉末，且更优选基于(干燥)组合物或(干燥)粉末的总重量。基于水的组合物在这点上优选为包含20％或更多，优选30％或更多，更优选40％或更多且特别是60％或更多水的组合物，优选基于总组合物。优选地，该基于水的组合物包含30至90％，更优选40至80％且特别是50至75％的水，优选基于总组合物。
因此，优选的为自由流动或可复原的粉末形式的组合物，其可通过以下由本文所述的组合物且更优选本文所述的基于水的组合物获得：减少水含量直到残余水含量达到0至20％或0.001至10％，优选基于总(干燥)组合物或(干燥)粉末且更优选基于(干燥)组合物或(干燥)粉末的总重量。
因此，根据本发明的组合物优选为
a)悬浮液形式，优选所包含寡肽在水性介质如水、注射用水、缓冲的水、磷酸盐-缓冲盐水或其它药物可接受的水性介质中的悬浮液，或
b)干燥粉末形式，优选基本上无水或无水的粉末，其可由本文所述的(水性)组合物获得，且其可优选重悬浮于该如上所述的平衡介质。
优选地，(水性)悬浮液形式的组合物和(干燥)粉末形式的组合物都适合注射于患者或受试者，优选适合皮下注射于患者或受试者，该悬浮液优选直接注射且该粉末显然在如上所述的水性介质再悬浮或复原后注射。
优选地，根据本发明的组合物包含10％或更多，优选30％或更多，更优选50％或更多，甚至更优选70％或更多且特别是70至99％、70至99.9％或80至99.99的所包含的一种或多种固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式的寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
优选地，根据本发明的固体组合物包含50％或更多，优选70％或更多，更优选90％或更多，甚至更优选95％或更多且特别是80至99％、80至99.9％或90至99.99的所包含的一种或多种固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式的寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
因此，优选为本文所述的组合物，其中所述一种或多种寡肽、环状寡肽或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)至少部分以固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式存在，所述颗粒的平均颗粒尺寸或有效平均颗粒尺寸范围为5μm至250μm、8μm至150μm、10μm至100μm、10μm至80μm，且特别是15μm至60μm。在这点上，该平均颗粒尺寸或有效平均颗粒尺寸为体积加权的或数量加权的，优选体积加权的。优选地，其如本文所述测定。在这点上至少部分存在优选是指10％或更多，优选30％或更多，更优选50％或更多，甚至更优选70％或更多且特别是70至99％、70至99.9％或80至99.99。百分比在这点上优选如本文所示且更优选为％w/w。
优选地，所述固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的无水物、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶体无水物，和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1。因此，所述固体颗粒和/或固体结晶颗粒优选包括晶形A1且更优选基本上由晶形A1组成或由晶形A1组成。
优选的本发明的主题为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其药物可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐的用途，且特别是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶体无水物和/或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的晶形A1的用途，其用于制备本文所述的组合物且尤其是制备本文所述的药物组合物。因此，优选的本发明的主题为晶形A1在制备本文所述的组合物且尤其是制备本文所述的药物组合物中的用途。
因此，优选的本发明的主题为组合物、优选药物组合物且特别是本文所述的包括晶形A1的组合物或药物组合物。优选地，所述组合物包含5至100％，更优选5至99％，甚至更优选10至70％，甚至更优选12至60％，甚至更优选15至50％且特别是20至40％的晶形A1，例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％或约35％的晶形A1。所述百分比优选基于总组合物。百分比在这点上优选如本文所示且更优选为％w/w或％w/v，且特别是％w/w。
优选的本发明的主题本文所述的组合物作为药物的用途和/或本文所述的固体组合物作为药物的用途。优选的本发明的主题是该说明书所述的、权利要求所述的和/或实施例所述的或基本如实施例所述的组合物作为药物的用途。在这点上优选实施例为实施例1至17的一个或多个。
如果没有另外明确说明，术语“本文所述的固体材料”、“本文所述的固体形式”、“本文所述的晶形”、“本文所述的溶剂化物”、“本文所述的水合物”、“本文所述的四溶剂化物”、“本文所述的四水合物”、“本文所述的无水物”、“本文所述的醇化物”、“本文所述的甲醇化物”、“本文所述的乙醇化物”、“本文所述的四醇化物”、“本文所述的四甲醇化物”和/或“本文所述的四乙醇化物”优选是指式Id化合物的“固体材料”、“固体形式”、“晶形”、“溶剂化物”、“水合物”、“四溶剂化物”、“四水合物”、“无水物”、“醇化物”、“甲醇化物”、“乙醇化物”、“四醇化物”、“四甲醇化物”和/或“四乙醇化物”。
测定本文所述化合物的溶解性的方法和手段是本领域已知的。优选地，本文所述化合物的溶解性通过FDA和/或EMEA接受的方法和手段测定。
溶解度在这点上优选是指饱和溶解度，其优选为各化合物在各自的温度和在具体压力、优选大气压下可增溶或溶解于溶剂的最大质量。
关于本发明，本文所给的各化合物在水中的溶解度优选是指各化合物在水中的饱和溶解度，其优选为各化合物在各给定温度和各压力、优选大气压下可增溶或溶解于水的最大质量，且甚至更优选为各化合物在本文给定的各温度(即20℃和/或25℃，优选20℃)和在各压力、优选大气压下(其在此优选标准大气压且特别是标准化的“标准”大气压即1atm＝1,01325巴)可增溶或溶解于水的最大质量。
甚至更优选地，它们可通过下述方法测定：
将10mL溶剂置于棕色玻璃安瓿且添加足够物质以产生明显的沉淀，该沉淀在充分混合后保持在底部。静置15分钟并再次混合后，将安瓿瓶密封并在恒温控制的水浴中摇动(20℃/16小时或25℃/16小时，优选20℃/16小时)。然后将安瓿瓶打开且过滤上清液溶液直到滤液澄清。物质的含量以光度计测定(以等分试样)，使用具体的吸咐系数。不含所述物质的溶剂的稀释样作为空白。溶解度以g物质于100mL中或mg物质于1mL中、优选以mg物质于1mL中的度量表示。优选地，该方法在标准大气压且特别是准化的“标准”大气压即1atm＝1,01325巴下进行。
本文所述的术语“颗粒尺寸”是本领域已知和理解的。优选地，该颗粒尺寸基于重均颗粒尺寸测定，优选通过本领域技术人员众所周知的常规颗粒尺寸测量技术测量。该技术优选包括例如沉降场流动分离法、光子相关光谱法、光散射和盘离心分离。
本文所述的术语“平均颗粒尺寸”是本领域已知和理解的。优选地，该平均颗粒尺寸选自重均颗粒尺寸、体积-加权平均颗粒尺寸和数量-加权平均颗粒尺寸。
优选地，该颗粒尺寸和/或平均颗粒尺寸通过光散射方法、显微镜法或本领域已知的其它合适方法测量。合适的方法在这点上优选包括但不限于沉降场流动分离法、光子相关光谱法、光散射、激光动态光散射和盘离心分离。而且，可使用动态光散射方法(例如光子相关光谱法、激光衍射、低角度激光光散射(LALLS)、中角度激光光散射(MALLS)、光线遮蔽方法(lightobscurationmethod)(例如Courter方法)、流变学或显微镜法(光或电子)。
颗粒尺寸分布的测定尤其优选通过激光衍射进行，优选通过MalvernMastersizer2000、优选使用湿模量Hydro2000SM。评价模型优选为Universal(标准灵敏度)，该分散介质优选为饱和安慰剂溶液，搅拌速度优选约2000rpm，所述遮蔽优选为10-15％，背景测量时间优选为约7500ms(毫秒)，和/或该测量时间优选为约7500ms。
术语“至少1”优选包括术语“至少2”和/或“至少3”，且优选包括类似的。因此术语“至少1”优选包括“1”、“2”、“3”以及优选更大的数。
术语“1或更多”优选具有与“至少1”相同的意思，因此优选还包括“2或更多”和/或“3或更多”的意思，且优选包括类似的。因此术语“1或更多”优选还包括“1”、“2”、“3”以及优选更大的数。
如果没有另外明确说明，术语“固体组合物”或“固体组合物”优选仅是指无水或基本上无水的这种组合物。关于所述固体组合物而言的基本上无水是指残余水含量少于10％，更优选少于5％，甚至更优选少于2％且特别是优选少于1％，例如0.001至5％或0.01至2％，优选基于(干燥)组合物的总重量。
如果没有另外明确说明，在术语“固体”不存在的情况下的术语“组合物”或“组合物”优选是指
a)“非固体组合物”，即优选具有水含量大于1％、更优选水含量大于2％、甚至更优选水含量大于5％且特别是水含量大于10％的组合物，优选基于各组合物的总重量，和
b)“固体组合物”，优选如上定义。
然而，如果没有另外明确说明，在没有术语“固体”的情况下的组合物中各成分的量优选是指“非固体组合物”中的量，优选本文所述的基于水的组合物中的量，且甚至更优选是指悬浮液且特别是优选本文所述的水性悬浮液中的量。
优选地，本发明的组合物的储存出人意料的稳定，优选包括组分的化学稳定性且特别是环状寡肽的化学稳定性和/或物理稳定性、优选包括其固体颗粒的物理稳定性。特别是，本发明的溶液在环境温度(例如25℃/60％相对湿度)的储存通常是稳定的，可储存不少于4周(例如4周至3年)，优选不少于3个月，更优选不少于6个月。
化学稳定性在这点上优选是指没有一种或多种所含组分的明显降解且特别是指没有所含环状寡肽的明显降解。
物理稳定性在这点上优选是指
a)没有原始溶解组分的明显沉淀、离析和/或脱溶，和/或
b)没有原始包含的固体(颗粒)组分的颗粒尺寸、平均颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布的明显变化。
物理稳定性在这点上更优选是指没有原始包含的环状寡肽的固体颗粒的颗粒尺寸、平均颗粒尺寸和/或颗粒尺寸分布的明显变化。
物理稳定性在这点上甚至更优选是指没有所包含的环状寡肽的固体颗粒的明显“Ostwald熟化”。
发现，本文所述的组合物的所述化学和/或物理稳定性优选在药物产品的典型储存条件下储存更长的时间。
药物产品的典型储存条件优选选自在2-8℃储存和在25℃/60％相对湿度储存。对于液体药物产品，特别优选在2-8℃储存。
优选地，根据本发明的组合物显示至少合适的或优选良好的可注射性。优选地，组合物中的颗粒尺寸和/或组合物的粘度使得能够对患者使用装配高达23号(gauge)针、高达24号针、高达25号针、高达26号针、高达27号针或高达28号针的注射器或其它注射装置方便给药。
优选地，根据本发明的组合物显示对所含环状寡肽快速发作和缓释的特征。术语“快速发作”是本领域已知和理解的。快速发作在这点上更优选是指通常注射、优选皮下注射于患者或受试者后首个1至5小时且更优选首个1至3小时内释放3至15％且优选5至15％的所述组合物包含的环状寡肽。术语“缓释”是本领域已知和理解的。缓释在这点上更优选是指注射、优选皮下注射于患者或受试者后，通常85至95％的所述组合物包含的环状寡肽历经8小时或更多、优选16小时或更多、甚至更优选24小时或更多、甚至更优选36小时或更多、甚至更优选48小时或更多且特别是优选72小时或更多的时间段释放。
优选地，根据本发明的组合物显示：给药于患者或受试者后、优选皮下给药于患者或受试者后，在一个或多个延长的时间段内约为线性的释放特征。延长的时间段在这点上优选是指8或更多小时，优选16或更多小时，更优选32小时或更多且特别是48小时或更多。因此，如果给药于患者或受试者，根据本发明的组合物优选显示至少一种延长的时间段，优选8至48小时且特别是16至32小时范围的至少一种延长的时间段，其中所包含的环状寡肽以约线性的释放特征和/或浓度从所述组合物释放。因此，如果给药于患者或受试者，根据本发明的组合物优选显示所包含的环状寡肽在至少一种上文所述的延长的时间段内约为线性的药代动力学曲线，优选基于所述环状寡肽在所述患者或受试者中的血浆水平。
优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含水不溶性化合物。优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含水不溶性药物活性成分。优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含水不溶性寡肽或环状寡肽。水不溶的在这点上优选是指化合物和/或药物活性成分在水中的溶解度为0.1mg/ml或更小，更优选1mg/ml或更小且特别是5mg/ml或更小。优选地，水溶性在这点上可如本领域已知或如本文所述测定。更优选地，水溶性在这点上在生理pH(6.5-7.4)测定，优选根据本领域已知的方法或根据本文所述的方法。
优选地，根据本发明的组合物不包含一种或多种抗原。更优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含抗原或作为抗原的化合物。
优选地，根据本发明的组合物提供剂量形式，尤其是注射用剂量形式，且更优选促成API高药物负载或高浓度(基于总组合物)皮下注射的剂量形式。例如，所包含的寡肽药物或API的浓度可优选为基于总组合物20％或更多，更优选30％或更多且特别是40％或更多。百分比在这点上优选为％v/v、％w/v或％w/w。优选地，具有高浓度的根据本发明的组合物仍然显示至少合适的或优选良好的可注射性。
优选地，根据本发明的组合物中包含的寡肽不作为抗原。
优选地，根据本发明的组合物不包含一种或多种抗惊厥剂。更优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含抗原或作为抗惊厥剂的化合物。
优选地，根据本发明的组合物中包含的寡肽不作为抗惊厥剂。
优选地，根据本发明的组合物不包含一种或多种抗逆转录病毒剂。更优选地，根据本发明的组合物不含或基本上不含抗逆转录病毒剂或作为抗逆转录病毒剂的化合物。
优选地，根据本发明的组合物包含本文所述的一种或多种亲脂和/或两亲型化合物。
更优选地，根据本发明的组合物包含
a)包含本文所述的一种或多种亲脂化合物，或
b)本文所述的一种或多种两亲型化合物。
甚至更优选地，根据本发明的组合物包含本文所述的一种或多种两亲型化合物，但仅包含少量的本文所述的亲脂化合物，或不含或基本上不含本文所述的亲脂化合物。在这点上“少量”为10％或更小，5％或更小，1％或更小，0.1％或更小，或0.01％或更小，基于所述组合物中包含的本文所述的一种或多种两亲型化合物的量。百分比在这点上优选为摩尔-％或％w/w，更优选％w/w。
优选地，本文所述的一种或多种两亲型化合物选自
a)本文所述的阴离子两亲型化合物，
b)本文所述的非离子两亲型化合物，
c)本文所述的阳离子两亲型化合物，和/或
d)本文所述的两性的或两性离子两亲型化合物。
优选地，本文所述的一种或多种两亲型化合物选自
a)本文所述的阴离子两亲型化合物，和/或
b)本文所述的非离子两亲型化合物。
因此，根据本发明的包含一种或多种本文所述的阴离子两亲型化合物的组合物优选仅包含少量或不含或基本上不含非离子两亲型化合物、阳离子两亲型化合物和两性(或两性离子)两亲型化合物。在这点上“少量”为10％或更小，5％或更小，1％或更小，0.1％或更小，或0.01％或更小，基于所述组合物中包含的一种或多种本文所述的阴离子两亲型化合物的量。百分比在这点上优选为摩尔-％或％w/w，更优选％w/w。
优选地，本文所述的一种或多种两亲型化合物仅选自本文所述的阴离子两亲型化合物。
通常，优选在适合用作药物组合物的组合物中具有少数量的不同组分，例如以避免该组合物中不同化合物之间的不希望的化学或物理相互作用，而还避免施加或给药该组合物的患者或受试者中不希望的生理或毒理学作用。而且，包含尽可能少数量的组分的药物组合物具有较低的不希望不利作用的风险，因此从规章的观点(关于卫生当局的批准)来看也是优选的。
因此，根据本发明的组合物优选仅包含一种本文所述的两亲型化合物，优选一种本文所述的阴离子两亲型化合物。优选它们仅包含少量或尤其优选不含或基本上不含其它两亲型化合物，优选本文所述的两亲型化合物。因此，它们优选不包含第二或第三两亲型化合物，尤其是不包含选自非离子两亲型化合物、阳离子两亲型化合物和两性(或两性离子)两亲型化合物的第二或第三两亲型化合物。在这点上“少量”为10％或更小，5％或更小，1％或更小，0.1％或更小，或0.01％或更小，基于所述组合物包含的一种本文所述的阴离子两亲型化合物的量。百分比在这点上优选为摩尔-％或％w/w，更优选％w/w。
优选地，用于根据本发明的组合物的两亲型化合物选自天然两亲型化合物和天然衍生的两亲型化合物，优选纯化的天然衍生的两亲型化合物，和合成的两亲型化合物，更优选合成衍生的两亲型化合物。尤其优选用于根据本发明的组合物的为合成的两亲型化合物和/或合成衍生的两亲型化合物。
因此，根据本发明的组合物优选仅包含少量的或尤其是优选不含或基本上不含天然两亲型化合物和/或天然衍生的两亲型化合物。该天然两亲型化合物或天然衍生的两亲型化合物包括但优选不限于天然胆碱，如蛋磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂等。“少量”在这点上优选为03％或更小，0.1％或更小，0.01％或更小，0.001％或更小，或0.0001％或更小，基于所述组合物包含的一种或多种本文所述的寡肽或环状寡肽的量。百分比在这点上优选为摩尔-％或％w/w，更优选％w/w。
关于组合物组分的术语“加至100％”、“添加至100％”和/或“添加100％”是本领域已知的。优选地，其是指该组分添加至其它给定的组分直到达到组合物或总组合物的100％。因此，术语“加至100v％”优选是指该组分添加至其它给定的组分直到达到组合物或总组合物的100v％等。
根据本发明尤其优选的为本文所述的主题，其中两个或更多个优选的、更优选的和/或尤其优选的实施方案、方面和/或主题的特征组合至一个实施方案、方面和/或主题中。优选地，根据本发明，优选主题或实施方案可与其它优选主题或实施方案组合；更优选的主题或实施方案可与其它较不优选或甚至更优选的主题或实施方案组合；特别优选的主题或实施方案可与其它恰好优选或恰好甚至更优选的主题或实施方案组合等。
本文使用的关于数字、图、范围和/或量的术语“约”优选是指“大约”和/或“近似”。这些术语的意思是本领域众所周知的且优选包括各数字、图、范围和/或量加/减15％且特别是加/减10％的变量、偏差和/或变化。
本发明以下通过实施例更详细解释。本发明优选可通过要求保护的范围实施且不限于所给的实施例。
而且，给予以下实施例以辅助本领域技术人员更好的通过实例理解本发明。实施例预期不限制权利要求所述的保护范围。实施例中限定的方法、化合物、组合物和/或用途所列举的特征、性质和优点可分配于其它未在实施例中具体描述和/或限定的方法、化合物、组合物和/或用途，但也落在权利要求限定的范围内。
实验部分
实施例1
该悬浮液形式的包含亲脂化合物且优选不含水的典型组合物的实施例每ml可包含：
-150至300mg/ml的固体西仑吉肽，优选以非晶形或晶体形式，更优选晶形A1-西仑吉肽
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-芝麻油(添加至100％)
实施例1的组合物优选通过将固体西仑吉肽且特别是固体A1-西仑吉肽悬浮于油、通过将其在搅拌下添加至油而制备。优选地，该搅拌持续4至20h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。如果必要，可再添加一定量的油(添加至100％)以达到组合物的总体积即1mL。
实施例2
该悬浮液形式的包含亲脂化合物且优选不含水的典型组合物的实施例每ml可包含：
-200mg/ml晶形A1形式的西仑吉肽
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-Miglyol812(添加至100％)
实施例2的组合物优选通过将晶形A1形式的固体西仑吉肽悬浮于油(Miglyol812)、将其在搅拌下添加至油而制备。优选地，该搅拌持续4至48h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。如果必要，可再添加一定量的油(添加至100％)以达到组合物的总体积即1mL。
实施例3
该悬浮液形式的包含亲脂化合物且优选不含水的典型组合物(5mL)的实施例每ml可包含：
-200mg/ml微粒化A1-西仑吉肽，例如微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm，
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-芝麻油(添加至100％)
实施例3的组合物优选通过将固体微粒化A1-西仑吉肽(1000mg)悬浮于等分部分的芝麻油(3mL)、将其在搅拌下添加至油而制备。优选地，该搅拌持续4至48h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。如果必要，可再添加一定量的油(添加至100％)以达到组合物的总体积即5mL。
实施例4
该悬浮液形式的包含两亲型化合物和水的典型组合物(5mL)的实施例每ml可包含：
-200mg/ml微粒化A1-西仑吉肽，例如微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm，
-1至20mg/mlDOPG
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-注射用水(添加至100％)
实施例4的组合物优选通过在约室温或优选稍微升高的温度、例如在约30℃或在约40℃将DOPG溶于水、优选注射用水而制备。溶解后，随后在搅拌下添加微粒化A1-西仑吉肽(1000mg)。优选地，该搅拌持续4至20h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。如果必要，可再添加(添加至100％)额外量的水以实现组合物的总体积即5mL。
实施例5
该典型悬浮液的实施例每ml可包含：
-200至300mg/ml微粒化A1-西仑吉肽，例如微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm，或任选具有甚至更窄的颗粒尺寸分布的微粒化A1-西仑吉肽，
-1至20mg/mlDOPG
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-注射用水(添加至100％)
实施例2的组合物优选通过在约室温或优选稍微升高的温度、例如在约30℃或在约40℃将DOPG溶于水、优选注射用水而制备。溶解后，随后在搅拌下添加固体A1-西仑吉肽。优选地，该搅拌持续2至6h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。然后添加水(添加至100％)即直到得到组合物总体积为1mL。
实施例6
优选的制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DOPG溶解或溶化于水，
2.添加固体西仑吉肽、优选结晶西仑吉肽、更优选结晶西仑吉肽无水物且特别是晶形A1的结晶西仑吉肽，
3.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常24h或更长且特别是24至48h，
4.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例7
优选的备选制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DOPG溶解于水，
2.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，
3.添加固体西仑吉肽、优选结晶西仑吉肽、更优选结晶西仑吉肽无水物且特别是晶形A1的结晶西仑吉肽，
4.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常24h或更长且特别是24至48h，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例8
尤其优选的制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DOPG溶解于水，
2.添加微粒化西仑吉肽、优选微粒化西仑吉肽无水物且特别是微粒化晶形A1的西仑吉肽，
3.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常4h或更长且特别是6至12h，
4.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例9
尤其优选的备选制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DOPG溶解于水，
2.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液
3.添加微粒化西仑吉肽、优选微粒化的西仑吉肽无水物且特别是微粒化晶形A1的西仑吉肽，
4.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常4h或更长且特别是6至12h，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例10
这种悬浮液形式的包含两亲型化合物和水的典型组合物(5mL)的实施例每ml可包含：
-200mg/ml微粒化A1-西仑吉肽，例如微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm，
-1至20mg/mlDMPG
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-注射用水(添加至100％)
实施例4的组合物优选通过在约室温或优选稍微升高的温度、例如在约30℃或在约40℃将DMPG溶于水、优选注射用水而制备。溶解后，随后在搅拌下添加微粒化A1-西仑吉肽(1000mg)。优选地，该搅拌持续4至20h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。如果必要，可添加(添加至100％)额外量的水以实现组合物的总体积即5mL。
实施例11
该典型悬浮液的实施例每ml可包含：
-200至300mg/ml微粒化A1-西仑吉肽，例如微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm，或任选具有甚至更窄的颗粒尺寸分布的微粒化A1-西仑吉肽，
-1至20mg/mlDMPG
-任选9mg/ml氯化钠
-任选5mg/ml苯酚
-注射用水(添加至100％)
实施例2的组合物优选通过在约室温或优选稍微升高的温度、例如在约30℃或在约40℃将DMPG溶于水、优选注射用水而制备。溶解后，随后在搅拌下添加固体A1-西仑吉肽。优选地，该搅拌持续2至6h。如果需要，随后可添加氯化钠以调节组合物的张力和/或可添加苯酚以保存组合物。然后添加水(添加至100％)即直到得到组合物总体积为1mL。
实施例12
优选的制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DMPG溶解或溶化于水，
2.添加固体西仑吉肽、优选结晶西仑吉肽、更优选结晶西仑吉肽无水物且特别是晶形A1的结晶西仑吉肽，
3.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常24h或更长且特别是24至48h，
4.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例13
优选的备选制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DMPG溶解于水，
2.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，
3.添加固体西仑吉肽、优选结晶西仑吉肽、更优选结晶西仑吉肽无水物且特别是晶形A1的结晶西仑吉肽，
4.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常24h或更长且特别是24至48h，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例14
尤其优选的制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DMPG溶解于水，
2.添加微粒化西仑吉肽、优选微粒化西仑吉肽无水物且特别是微粒化晶形A1的西仑吉肽，
3.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常4h或更长且特别是6至12h，
4.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例15
尤其优选的备选制备方法包括以下步骤，优选以所给的顺序：
1.在搅拌下在20℃至40℃的温度将固体DMPG溶解于水，
2.在持续搅拌下添加NaCl，通常约9mg/ml，至悬浮液，
3.添加微粒化西仑吉肽、优选微粒化西仑吉肽无水物且特别是微粒化晶形A1的西仑吉肽，
4.搅拌所得悬浮液直到得到稳定的颗粒分布，通常4h或更长且特别是6至12h，和任选地
5.继续该搅拌过程(以防止西仑吉肽沉淀)直到悬浮液被填充在各容器、瓶等中。
实施例16
小鼠中的药代动力学研究
组合物/制剂，由以下组成：
-200微粒化A1-西仑吉肽，其典型颗粒尺寸分布为d(10)＝1-5μm，d(50)＝5-10μm，和d(90)＝20-30μm
-1mg/mlDOPG
-9mg/ml氯化钠
-注射用水，
将其在药代动力学研究中皮下给药于小鼠(组A)，对比两个对照组(组B和C)：
组A(方块/sc-DOPG-50mg/kg)：A1-DOPG-西仑吉肽悬浮液(注射用水中200mg/mlA1-西仑吉肽，1mg/mlDOPG，9mg/mlDOPG)，SC给药，剂量为50mg/KG；
-组B(斜方块/iv-NaCl-5mg/kg)：西仑吉肽输注溶液(等张氯化钠溶液中8mg/mlS3-西仑吉肽)，IV给药，剂量为5mg/KG
-组C(三角形/sc-NaCl-10mg/kg)：西仑吉肽输注溶液(等张氯化钠溶液中8mg/mlS3-西仑吉肽)，SC给药，剂量为10mg/KG
关于A1-DOPG-西仑吉肽悬浮液的组A：相比于静脉内输注等张西仑吉肽溶液(8mg/ml)，显示具有缓释特性的接近完全(＞98％)的生物利用度。观察到的A1-DOPG悬浮液的t(max)与等张西仑吉肽溶液(8mg/ml)相当，因为两种制剂都包含易于溶解的药物(其对吸收即刻可得)，也导致相当的c(max)值。A1-DOPG-西仑吉肽悬浮液实际提供了控制的/持续的药物释放，导致体内药物浓度超过8小时高于1000ng/mL，其为相比用于静脉内输注的任何等张西仑吉肽溶液(8mg/ml)的显著优点。
而且，A1-DOPG悬浮液在体外αvβ3/5受体测试中检测，表明保持了这些悬浮液中西仑吉肽的具体活性。
实施例17
猴的药代动力学研究
■给药的组合物(悬浮液)
-西仑吉肽：300mg/ml
-DMPG：2mg/ml
-苯酚：0.5％
-NaCl：0.9％
■动物种/品系和数量
-猴，猕猴(Cynomolgus)
■剂量：12mg/kg(40μL悬浮液/kg)
■采样时间点：给药后0.25、0.5、2、4、8小时：
实施例18：
从盐酸盐结晶内盐
将1.25g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xHCl溶于10ml水。通过使用浓氨水将pH调节至～6.8。在4℃静置过夜后，出现晶体，通过过滤分离，用冰冷的水洗涤，风干。浓缩母液以得到另外的结晶产物。
实施例19：
从三氟乙酸盐结晶内盐
将1.41g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFA溶于10ml水。通过使用浓氨水将pH调节至～6.8。在环境温度静置过夜后，出现晶体，通过过滤分离，用冰冷的水洗涤，风干。浓缩母液以得到另外的结晶产物。
实施例20：
内盐的色谱制备
将5.04g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFA溶于100ml水且pH用25％NH3水溶液调节至～7.0。借助泵A将该溶液灌注至2-泵梯度系统RP-HPLC柱上(LichrosorbRP8(10um)50x250mm)。首先，柱用水洗脱，其次，通过15-25％2-丙醇/水的梯度以20ml/min在2小时内洗脱进行化合物的色谱纯化。在215/254nm检测。收集和汇聚级分。在2-丙醇从汇聚物蒸发的过程中，结晶内盐环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)沉淀，过滤收集。浓缩母液以得到另外的结晶产物。
实施例21：
从共溶剂混合物制备内盐的晶体
将1g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在40℃溶于20ml水/2-丙醇8∶2体积。在RT(25℃)2天后，晶体化合物沉淀。
实施例22：
内盐的X-射线结构测定
选择源自晶形S3的晶体用于X-射线分析。肽的正确的共价结构和结晶固态产物的构象显示已经形成四水合物，且每晶体单元具有4个肽。
每晶胞式Id化合物的摩尔数4
实施例23：
通过在甲醇/水和乙醇/水混合物中搅拌获得假多晶型的方法
a)西仑吉肽的晶形S3可通过浆液转化、从晶形A1、在甲醇/水混合物(70v％∶30v％)中、在25℃搅拌2天时间和在乙醇/水混合物(60v％∶40v％)中、在25℃搅拌18天时间而获得。
将约500mg西仑吉肽的晶形A1在室温分散于5ml溶剂。该分散体通过磁力搅拌器搅拌所述时间并最终过滤。
b)此外，晶形S3可通过竞争性浆液转化实验、使用假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和晶形A1(1∶1)的混合物、在水/甲醇和水/乙醇混合物中以不同醇含量在不同温度制备。
在0℃或室温(25℃)将约20mg假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和20mg西仑吉肽的晶形A1分散于300μl水/醇混合物。该分散体搅拌24h并在室温(25℃)通过磁力搅拌器另外搅拌3周(长期实验)并最终过滤。
下表列出了导致晶形S3的实验条件。
c)与之形成对照，在以下条件，没有一种假多晶型可获得，而是形成了基本上纯的无水物A1。
在50℃将约20mg假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和20mg西仑吉肽的晶形A1分散于300μl水/醇混合物。该分散体通过磁力搅拌器搅拌24h并最终过滤。
下表列出导致晶形A1的实验条件。
水“添加至100v％”优选是指水以补足各溶剂/水混合物的100v％的量添加至之前规定量的不同于水的溶剂(体积百分比(v％))。
实施例24：
通过在甲醇气氛下、在干燥器中调节试验(conditioningexperiment)获得晶形S1的方法
将约1g假多晶型(例如S2、S3或这些的混合物)在干燥器中于硅胶上干燥。然后将材料储存于具有100％甲醇蒸气气氛的干燥器达5天。
实施例25：
通过在乙醇气氛下、在干燥器中调节试验获得晶形S2的方法
将约1g假多晶型(例如S3、S1或这些的混合物)在干燥器中于硅胶上干燥。然后将材料储存于具有100％乙醇蒸气气氛的干燥器达5天。
实施例26：
通过在乙醇/水混合物中搅拌将A1/S3多晶型混合物转化为S3的方法
将西仑吉肽(多晶型物A1和S3的混合物，275，5g)悬浮于去离子水(700ml)和乙醇(700ml)的混合物。将悬浮液在室温搅拌24h然后冷却至5℃。产物通过抽吸过滤分离且用冷乙醇洗涤。在60℃真空干燥72h得到270g西仑吉肽(晶形S3，3，6％EtOH，HPLC纯度：99，9％)。
实施例27：
通过浆液转化制备晶形A1
西仑吉肽的晶形A1可通过浆液转化、从假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)在水中在25℃获得。升高的温度(50℃)加速向晶形A1的转化。
将约10g西仑吉肽的假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)在室温分散于50ml去离子水。将该分散体通过磁力搅拌器搅拌24h并最终过滤。
实施例28：
通过竞争性浆液转化制备晶形A1
纯晶形A1也可通过竞争性浆液转化实验、使用假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和A1的混合物(1∶1)在丙酮、乙腈、异丙醇、生理NaCl溶液、磷酸盐缓冲液(pH7.4)和丙酮、乙腈、异丙醇和水的1∶1(v∶v)混合物中在室温(25℃)制备。
将约20mg假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和20mg西仑吉肽的晶形A1在室温分散于200-700μl溶剂。将该分散体通过磁力搅拌器搅拌5天且在室温(25℃)再搅拌26天(长期实验)并最终过滤。
实施例29：
竞争性浆液转化
此外，晶形A1可通过竞争性浆液转化实验、使用假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和晶形A1的混合物(1∶1)、在水/甲醇和水/乙醇混合物中以不同醇含量在不同温度制备。下表列出产生纯晶形A1的实验条件。
在0℃、室温和50℃将约20mg假多晶型(例如S1、S2、S3或这些的混合物)和20mg西仑吉肽的晶形A1分散于300μl水/醇混合物。将该分散体通过磁力搅拌器搅拌24h并在室温(25℃)另外搅拌3周(长期实验)并最终过滤。
实施例30：
得到晶形S3的方法、包括从乙醇/水混合物结晶
将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xTFAxH2SO4(400g)在59℃溶于水(1600ml)。通过添加氨水(30％)将pH调节至pH＝6.8。将甲醇(9600ml)经3h添加至该溶液。所得混合物在3h内冷却至23℃并在该温度搅拌过夜。然后，将混合物冷却至5℃并再搅拌2h。沉淀的粗产物通过抽吸过滤分离且用冷甲醇洗涤。在50℃真空干燥48h得到335g西仑吉肽(晶形S3，HPLC：99.8％)。
将原料(335g)在58℃溶于水(1507g)。将甲醇(8040ml)经3h添加至溶液。然后将由此形成的悬浮液在3h内冷却至23℃并在该温度搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至5℃且再搅拌3h。产物通过抽吸过滤分离并用甲醇洗涤。在60℃真空干燥48h得到309g西仑吉肽(晶形S3，HPLC：99.9％，3,8％MeOH、IC:<0.1％Cl-，0,0007％TFA和10.3％SO4)。
将150g以上获得的材料在56℃溶于水(600ml)和乙醇(600ml)。将混合物在3h内冷却至23℃并搅拌过夜。将混合物(悬浮液)冷却至5℃且在该温度搅拌2h。产物通过抽吸过滤分离并用冷水洗涤。在60℃真空干燥48h得到115.4g西仑吉肽(晶形S3，≤0,05％甲醇、5,3％EtOHIC:<0,01％Cl-，<0,0011％TFA，0,34％SO4)。
实施例31：
从水结晶制备晶形A1
获得A1的优选和非常有效的方法是从水结晶、起始于原料西仑吉肽，该晶形A1从该制备方法中生成：
将原料西仑吉肽(300g，非晶形材料、晶形S3或它们的混合物)在58℃溶于去离子水(1200ml)。将该溶液在3h内冷却至23℃并在该温度搅拌过夜。然后将悬浮液冷却至5℃且在该温度搅拌2h。产物通过抽吸过滤分离并用冷去离子水洗涤。在50℃真空干燥48h得到约230g西仑吉肽(晶形A1，<0,001％TFA，0,22％SO4，0,06％铵，99％HPLC纯度，0,027％水)。
实施例32：
晶形S3的动态蒸气实验
将SMSDVSI系统用于晶形S3的动态蒸气实验。该结果通过标准技术获得，如RolfHilfiker,“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry：，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)所述。水蒸气吸附行为显示：在初始干燥步骤(0％rh)中水分子损失(约9wt％)。在水吸咐循环中，显示在升高的相对湿度下晶格中水分子的聚集(约10wt％)。在第二解吸循环中，有该量的水的损失。晶形S3的水蒸气吸附等温线(25℃)示于图14。
实施例33：
晶形S1的动态蒸气实验
SMSDVSIntrinsic用于动态蒸气实验。该结果通过标准技术获得，如RolfHilfiker，“P0lymorphisminthePharmaceuticalIndustry“，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)所述。水蒸气吸附行为显示在第一解吸循环中约8wt％的质量损失，其稍低于甲醇蒸气吸附实验中观察到的甲醇质量增加。一旦水蒸气吸咐，观察到晶格中水分子的聚集，且在升高的相对湿度下具有约8wt％的最大重量增加。在第二解吸循环中观察到总质量损失为约9.9wt％。对于西仑吉肽二水合物二甲醇化物，计算的甲醇含量等于9.3wt％。晶形S1的水蒸气吸附等温线(25℃)示于以下。
实施例34：
晶形S2的动态蒸气实验
SMSDVSIntrinsic用于动态蒸气实验。该结果通过标准技术获得，如RolfHilfiker，“P0lymorphisminthePharmaceuticalIndustry“，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸附，以及其中的文献)所述。水蒸气吸附行为显示在第一解吸循环中约6.5wt％的质量损失，其低于乙醇蒸气吸附实验中观察到的乙醇质量增加。一旦水蒸气吸咐，观察到晶格中水分子的聚集，且在升高的相对湿度下具有约6.4wt％的最大重量增加。在第二解吸循环中观察到总质量损失为约9.2wt％。对于西仑吉肽二水合物二乙醇化物，计算的乙醇含量等于12.5wt％。晶形S2的水蒸气吸附等温线(25℃)示于以下。
实施例35
无水物的X-射线结构测定
选择晶形A1的晶体用于X-射线分析。肽的正确的共价结构和结晶固态产物的构象显示形成无水物，且每晶体单元具有4个环肽。
每晶胞式Id化合物的摩尔数4。

Claims (37)

1.组合物，其包含
a)20至80％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)0.01至10％的一种或多种两亲型化合物，其具有的摩尔重量范围为200g/mol至2000g/mol，和
c)10至79.9％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达90或更多％，
进一步的条件是，至少30％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
2.根据权利要求1的组合物，其中至少一种根据b)的两亲型化合物包含
α)甘油部分，
β)一个或多个脂肪酸部分，和/或
γ)一个或多个脂肪醇部分。
3.根据权利要求2的组合物，其中a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达90或更多％。
4.根据权利要求1的组合物，其中一种或多种两亲型化合物包含乙醇胺部分、胆碱部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂酰部分，和/或其盐。
5.根据权利要求1至4任一项的组合物，其中一种或多种两亲型化合物包含磷酸乙醇胺部分、磷脂酰胆碱部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂酰甘油部分，和/或其盐。
6.组合物，其包含
a)12至90％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)10至90％的至少一种亲脂性化合物，和任选地
c)0至10％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达90或更多％，
进一步的条件是，至少20％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
7.根据权利要求6的组合物，其中至少一种根据b)的亲脂性化合物包含一种或多种化合物，所述化合物选自天然油和合成油及其混合物。
8.根据权利要求1至4中任一项的组合物，包含
a)20至59.99％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)0.01至5％的一种或多种两亲型化合物，
c)20至79.9％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达95或更多％，
进一步的条件是，至少50％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
9.组合物，其包含
a)20至79.99％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)0.01至10％的一种或多种两亲型化合物，选自
b1)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪酸单酯、二酯或聚酯及其盐和/或醇化物，和
b2)磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇的脂肪醇单醚、二醚或聚醚及其盐和/或醇化物，
c)20至79.9％的水，
条件是a)、b)和c)的总和占组合物总重量的高达90或更多％。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述磷脂酰-或硫苷脂酰-多元醇选自
a)多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、单磷脂酰甘油、和/或
b)多硫苷脂酰甘油、三硫苷脂酰甘油、二硫苷脂酰甘油、和单硫苷脂酰甘油。
11.根据权利要求2、4、9和10任一项的组合物，其中
i)脂肪酸独立地选自油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、二十二烷酸、芥酸、亚油酸和亚麻酸，且
ii)脂肪醇独立地选自油醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇、山萮醇、芥醇、亚油醇和亚麻醇，
iii)脂肪酸部分独立地选自根据i)的脂肪酸的酰基残基，和/或
iv)脂肪醇部分独立地选自根据ii)的脂肪醇的烷基残基。
12.根据权利要求2、4、9和10任一项的组合物，其中两亲型化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯选自二油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二油酰基甘油磷酸胆碱、二棕榈酰基甘油磷酸甘油、二硬脂酰基甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱，及其药物可接受的盐和/或醇化物。
13.根据权利要求8的组合物，其中两亲型化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二酯或聚酯选自二油酰基磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，及其药物可接受的盐和/或醇化物。
14.根据权利要求1、2、4、9、10和13任一项的组合物，另外包含
d)0至30％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自
d1)药物活性成分，
d2)药物可接受的赋形剂。
15.根据权利要求6和7任一项的组合物，另外包含
d)0至30％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自
d1)药物活性成分，
d2)药物可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1、2、4、9、10和13任一项的组合物，包含
d)0至10％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自药物可接受的赋形剂d2)。
17.根据权利要求6和7任一项的组合物，包含
d)0至10％的一种或多种不同于a)、b)和c)的化合物，选自药物可接受的赋形剂d2)。
18.根据权利要求1、2、4、9、10和13任一项的组合物，其中至少60％的所包含的根据a)的寡肽在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
19.根据权利要求6和7任一项的组合物，其中至少60％的所包含的根据a)的寡肽在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
20.根据权利要求1、2、4、9、10和13任一项的组合物，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至10mg/ml。
21.根据权利要求6和7任一项的组合物，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至10mg/ml。
22.根据权利要求16的组合物，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至10mg/ml，且其中至少60％的所包含的多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
23.根据权利要求17的组合物，其中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1在20℃在水中的溶解度为5mg/ml至10mg/ml，且其中至少60％的所包含的多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
24.组合物，包含
a)20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)0.01至10％的一种或多种两亲型化合物，选自二油酰基磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基甘油磷酸甘油及其混合物及其碱金属盐，
c)水，和任选地
d1)0至20％的一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或
d2)0至20％的一种或多种不同于根据b)和c)的化合物的药物可接受的赋形剂，
条件是a)、b)、c)、d1)和d2)的总和构成组合物的高达100％，且
进一步的条件是至少50％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
25.组合物，包含
a)20至40％的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
b)0.01至1％的根据权利要求1的一种或多种两亲型化合物，选自二油酰基磷脂酰甘油和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其混合物及其碱金属盐，
c)水，和任选地
d1)0至20％的一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或
d2)0至20％的一种或多种不同于根据b)和c)的化合物的药物可接受的赋形剂，
条件是a)、b)、c)、d1)和d2)的总和构成组合物的高达100％，且
进一步的条件是至少30％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
26.组合物，包含,
a)20至40％的悬浮的或可悬浮形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1、其药物可接受的溶剂化物和/或盐，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞 且
b)0.01至5％的一种或多种根据权利要求1、2、4、9、10和13任一项的两亲型化合物，和
c)0至79.99％的水，
条件是a)、b)和c)的总和构成总组合物的高达90或更多％，
进一步的条件是至少50％的所含多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
27.根据权利要求1、2、4、9、10、13、22、24和25任一项的组合物，其中一种或多种两亲型化合物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1的摩尔比范围为0.01至0.5。
28.根据权利要求1、2、4、9、10、13、22、24和25任一项的组合物，其中一种或多种两亲型化合物和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1的摩尔比范围为0.001至0.05。
29.制备根据权利要求1-5、8-14、16、18、20、22和24-28任一项的组合物的方法，包括一个或多个以下步骤：
i)将一种或多种两亲型化合物溶于水，
ii)将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1添加或悬浮于根据i)所得的混合物或溶液，其中所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞 且和任选地
ii)添加一种或多种不同于根据a)的化合物的药物活性成分，和/或不同于水和所述一种或多种两亲型化合物的一种或多种药物可接受的赋形剂。
30.组合物，其可根据权利要求29的方法获得。
31.自由流动或可复原的粉末形式的固体组合物，其可从根据权利要求1、2、4、9、10、13、22、24、25、28和30任一项的组合物、通过减少水含量直到达到残余水含量范围为0至20％、0.001至10％或0.001至2％而获得。
32.根据权利要求1、2、4、9、10、13、22、24、25和30任一项的组合物，包含60％或更多的所含的固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐的多晶型A1。
33.根据权利要求32的组合物，其中所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1至少部分以固体颗粒和/或固体结晶颗粒形式存在，所述颗粒的平均颗粒尺寸范围为5μm至250μm。
34.环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1在制备根据权利要求1、2、4、9、10、13、24、25、26、28、30和33中任一项的组合物中的用途，所述多晶型在20℃在水中的溶解度为3mg/ml至15mg/ml，且具有以下晶格参数的结晶晶胞且
35.根据权利要求26的组合物，其中所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1至少部分以固体结晶颗粒形式存在，所述固体结晶颗粒的平均颗粒尺寸范围为5μm至250μm。
36.根据权利要求9的组合物，其中至少50％的所含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)内盐的多晶型A1在20℃的温度以悬浮的或可悬浮的固体形式存在于组合物中。
37.根据权利要求31的组合物，其中所述悬浮的或可悬浮的固体形式由固体结晶颗粒组成，所述颗粒的平均颗粒尺寸范围为5μm至250μm。
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