JP5946770B2 - オリゴペプチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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-
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
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- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Description
−筋肉内、皮下などの好都合な投与が可能であること、
−自己投与が可能であること、
−長期または半長期投与が可能であること、
−1日1回投与、好ましくは1日複数回投与(好ましくは最大3回以上)が可能であること、
−好ましくは50mg/mLを超え、より好ましくは100mg/mLを超える高い薬物濃度が可能であること、
−薬物の制御放出、好ましくは徐放が可能であること、および
−医薬調製物の適切な有効期間が可能であること
の1つまたは複数を満たすべきである。
[1]a)20℃で1mg/ml〜25mg/ml、好ましくは2mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは2mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜15mg/ml、さらにより好ましくは3mg/ml〜10mg/ml、さらにより好ましくは6mg/ml〜10mg/ml、さらにより好ましくは6mg/ml〜10mg/ml、特に5mg/ml〜9mg/mlの水溶性を有する少なくとも1つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも1つの環状オリゴペプチドを12〜90%、
b)200g/mol〜2000g/mol、好ましくは300g/mol〜1500g/mol、より好ましくは500g/mol〜1000g/mol、特に700g/mol〜900g/molの範囲のモル重量を有する1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.01〜90%、好ましくは0.01〜80パーセント、より好ましくは0.01〜70パーセント、特に0.1〜60%、
ならびに任意選択により
c)水を0〜89%、
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大40%以上、好ましくは50パーセント以上、より好ましくは70パーセント以上、さらにより好ましくは90パーセント以上、特に95パーセント以上になる組成物、好ましくは医薬組成物である。
i)排他的に1つもしくは複数の無極性(疎水性または親油性)部分もしくは基からなるが、極性(疎水性または親油性)部分もしくは基を含有しない、または
ii)主に1つもしくは複数の無極性(疎水性または親油性)部分もしくは基を含み、極性(疎水性または親油性)部分もしくは基をごくわずかな程度まで含有することによって、水溶性でなく、もしくはほとんど水溶性ではないが、油溶性が非常に高い
分子であり、好ましくは、本発明の親油性化合物は、界面活性および/または表面活性を示さない。
α)グリセロール部分、
β)1つもしくは複数の脂肪酸部分、および/または
γ)1つもしくは複数の脂肪アルコール部分を含み、より好ましくは
α)グリセロール部分、および/または
β)1つもしくは複数の脂肪酸部分
を含む、本明細書に記載の、特に段落番号[1]に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
α)グリセロール部分、
ならびに
β)1つまたは複数の脂肪酸部分、および
γ)1つまたは複数の脂肪アルコール部分
から選択される少なくとも1つの部分を含む。
α)グリセロール部分、および
β)1つまたは複数の脂肪酸部分
を含む。
ただし、好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5の1つまたは2つだけが親水性部分であり、より好ましくはR1、R2、R3、R4およびR5の1つだけが親水性部分である]
ならびにすべてのその塩および/または立体異性体から選択される。
ならびにすべてのその塩および/または立体異性体から選択される。
α)−OH、−ONa、−OK、−O−、−NH2、−NH3 +、−N(CH3 ) 3 +、−PO3H、−PO3Na、−PO3K、−PO3 −、−O−PO3H、−O−PO3Na、−O−PO3K、−O−PO3 −、
β)−(CH2)n−OH、−(CH2)n−ONa、−(CH2)n−OK、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH3 +、−(CH2)n−N(CH3 ) 3 +、−(CH2)n−PO3H、−(CH2)n−PO3Na、−(CH2)n−PO3K、−(CH2)n−PO3 −、−(CH2)n−O−PO3H、−(CH2)n−O−PO3Na、−(CH2)n−O−PO3K、−(CH2)n−O−PO3 −
[式中、nは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2である]、ならびに/または
γ)エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
ただし、好ましくは、pおよびrの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、qおよびrの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
sは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、特に1〜5であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびsの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、rおよびsの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
および/または
pは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜12であり、
sは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
tは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、さらにより好ましくは3〜8、特に4、5、6、7または8であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびtの合計は、4〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、r、sおよびtの合計は、5〜30、より好ましくは7〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]
から選択される。
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
ただし、好ましくは、pおよびrの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、qおよびrの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
sは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、特に1〜5であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびsの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、rおよびsの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
および/または
pは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜12であり、
sは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
tは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、さらにより好ましくは3〜8、特に4、5、6、7または8であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびtの合計は、4〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、r、sおよびtの合計は、5〜30、より好ましくは7〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]
から選択される。
i)モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリエステル、
ii)ジ−、トリ−もしくはポリオールの脂肪酸ジエステル、
iii)トリ−もしくはポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびに/または
iv)モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−、トリ−もしくはポリエステル、
v)ジ−、トリ−もしくはポリオールの脂肪アルコールジエーテル、
vi)トリ−もしくはポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、
好ましくはその混合物も含まれる。
b)脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および/または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも1つの親油性化合物を10〜90%、好ましくは20〜80%、より好ましくは40〜80%、特に60〜80%、ならびに任意選択により
c)水を0〜30%、好ましくは0〜20%、より好ましくは0〜10%、特に0.01〜5%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および/または合成油ならびにその混合物を、10〜90%、好ましくは20〜80%、より好ましくは40〜80%、特に60〜80%、ならびに任意選択により
c)水を0〜30%、好ましくは0〜20%、より好ましくは0〜10%、特に0.01〜5%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[7]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および/または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも1つの親油性化合物を10〜90%、好ましくは20〜80%、より好ましくは40〜80%、特に60〜80%、ならびに任意選択により
c)水を0〜30%、好ましくは0〜20%、より好ましくは0〜10%、特に0.01〜5%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の組成物、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[7]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)脂肪酸部分が本明細書に記載の通りであり、トリオール部分が本明細書に記載のグリセロール部分である、天然油および合成油ならびにその混合物、好ましくは薬学的に許容される天然油および/または合成油ならびにその混合物、特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも1つの親油性化合物を10〜90%、好ましくは20〜80%、より好ましくは40〜80%、特に60〜80%、ならびに任意選択により
c)水を0〜30%、好ましくは0〜20%、より好ましくは0〜10%、特に0.01〜5%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[7]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)1つまたは複数の両親媒性化合物を0.01〜60%、好ましくは0.01〜30%、より好ましくは0.01〜15%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜5%、
c)水を10〜89.99%、好ましくは20〜89.99%、より好ましくは30〜84.99%、さらにより好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは50〜84.95%、特に60〜79.95%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、特に95〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[7]の1つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
α)ホスファチジル−グリセロールまたはスルファチジル−グリセロール部分を、好ましくは親水性部分として有し、
β)1つまたは2つ、好ましくは2つの脂肪酸部分を、好ましくは親油性部分として有する両親媒性脂質、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート、より好ましくはその塩である。
ホスファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート
からなる群から選択することができる。
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
ならびにその塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート、
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート
からなる群から選択することができる。
a)ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロールおよびモノホスファチジルグリセロール、ならびに/または
b)ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、
ならびに/またはその塩から選択される。
a)トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、特にモノホスファチジルグリセロール、ならびに/または
b)ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、特にモノスルファチジルグリセロール、
ならびに/またはその塩から選択される。
α)R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立に、H、メチル、エチルおよび親水性部分から、より好ましくはH、メチルおよびエチルから選択され、
ただし、好ましくは、R1、R2、R3、R4およびR5の1つまたは2つだけがH以外であり、より好ましくはR1、R2、R3、R4およびR5の1つだけがH以外であり、
β)Ra、RbおよびRcは、互いに独立に、HおよびR6から選択され、
各R6は、独立に、
i)脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分、ならびに
ii)親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分
からなる群から選択され、
ただし、Ra、RbおよびRcの1つまたは複数、好ましくはRa、RbおよびRcの2つ以上、特にRa、RbおよびRcのすべてが、R6であり、
さらにR6の1つまたは2つだけ、好ましくは1つだけが親水性部分である]
ならびにその塩および/または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
Ra、RbおよびRcは、互いに独立に、HおよびR6から選択され、
各R6は、独立に、
i)脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分、ならびに
ii)親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分
からなる群から選択され、
ただし、Ra、RbおよびRcの1つまたは複数、好ましくはRa、RbおよびRcの2つ以上、特にRa、RbおよびRcのすべてが、R6であり、
さらにR6の1つまたは2つだけ、好ましくは1つだけが親水性部分である]
ならびにその塩および/または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
a)RaおよびRbの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Rcは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分であり、
b)RaおよびRcの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Rbは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分であり、または
c)RbおよびRcの両方は、互いに独立に、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書に記載の脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、特に本明細書に記載の脂肪酸部分から選択され、Raは、親水性部分、好ましくは本明細書に記載の親水性部分である]
ならびにその塩および/または立体異性体、好ましくはその塩から選択される。
i)−PO3H,−PO3Na,−PO3K,−PO3 −、
ii)−(PO2−O)v−PO3H,−(PO2−O)v−PO3Na,−(PO2−O)v−PO3K,−(PO2−O)v−PO3 −、
iii)−SO3H,−SO3Na,−SO3K,−SO3 −、
iv)−(SO2−O)w−SO3H,−(SO2−O)w−SO3Na,−(SO2−O)w−SO3K,−(SO2−O)w−SO3 −、
v)−(CH2)n−OH,−(CH2)n−ONa,−(CH2)n−OK,−(CH2)n−O−,−(CH2)n−NH2,−(CH2)n−NH3 +,−(CH2)n−N(CH3)3 +,−(CH2)n−PO3H,−(CH2)n−PO3Na,−(CH2)n−PO3K,−(CH2)n−PO3 −,−(CH2)n−O−PO3H,−(CH2)n−O−PO3Na,−(CH2)n−O−PO3K,−(CH2)n−O−PO3 −、
vi)−(CH2)n−(PO2−O)x−PO3H,−(CH2)n−(PO2−O)x−PO3Na,−(CH2)n−(PO2−O)x−PO3K,−(CH2)n−(PO2−O)x−PO3 −、
vii)−(CH2)n−(SO2−O)y−SO3H,−(CH2)n−(SO2−O)y−SO3Na,−(CH2)n−(SO2−O)y−SO3K,−(CH2)n−(SO2−O)y−SO3 −
[式中、
nは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2であり、
vは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2であり、
wは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2であり、
xは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2であり、
yは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2である]、
ならびに/または
γ)エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
i)−PO3H、−PO3Na、−PO3K、−PO3 −、
ii)−(PO2−O)v−PO3H、−(PO2−O)v−PO3Na、−(PO2−O)v−PO3K、−(PO2−O)v−PO3 −
iii)−(CH2)n−OH、−(CH2)n−ONa、−(CH2)n−OK、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH3 +、−(CH2)n−N(CH3 ) 3 +、−(CH2)n−PO3H、−(CH2)n−PO3Na、−(CH2)n−PO3K、−(CH2)n−PO3 −、−(CH2)n−O−PO3H、−(CH2)n−O−PO3Na、−(CH2)n−O−PO3K、−(CH2)n−O−PO3 −
[式中、
nは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2であり、
vは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3、特に1または2である]、
ならびに/または
iv)エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分、
ならびにその塩または他の塩からなる群から選択される。
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
ただし、好ましくは、pおよびrの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、qおよびrの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
pは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜13であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
sは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、特に1〜5であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびsの合計は、4〜30、より好ましくは5〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、rおよびsの合計は、5〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]、
および/または
pは、1〜20、より好ましくは3〜15、さらにより好ましくは6〜12、特に6、7または8であり、
qは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
rは、1〜20、より好ましくは3〜18、さらにより好ましくは4〜15、特に6〜12であり、
sは、0〜6、より好ましくは1〜5、より好ましくは1、2、3または4、特に1、2または3であり、
tは、1〜20、より好ましくは1〜15、さらにより好ましくは1〜10、さらにより好ましくは3〜8、特に4、5、6、7または8であり、
ただし、好ましくは、p、rおよびtの合計は、4〜30、より好ましくは6〜25、さらにより好ましくは8〜22、特に10〜20であり、かつ/またはp、q、r、sおよびtの合計は、5〜30、より好ましくは7〜25、さらにより好ましくは9〜23、特に11〜21である]
からなる群から選択される。
ミリストイルステアロイルホスファチジルコリン(MSPC)、
ミリストイルパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、
ミリストイルオレオイルホスファチジルコリン(MOPC)、
パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、
ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン(SOPC)、
ミリストイルステアロイルホスファチジルグリセロール(MSPG)、
ミリストイルオレオイルホスファチジルグリセロール(MOPG)、
ミリストイルパルミトイルホスファチジルグリセロール(MPPG)、
パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、
パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、
ステアロイルオレオイルホスファチジルグリセロール(SOPG)、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホコリン(MSPC)、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホコリン(MOPC)、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホコリン(MPPC)、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホコリン(PSPC)、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホコリン(POPC)、
ステアロイルオレオイルグリセロホスホコリン(SOPC)、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン(MSPE)、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン(MOPE)、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン(MPPE)、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン(PSPE)、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン(POPE)、および
ステアロイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン(SOPE)
ならびに/またはその塩、好ましくは本明細書に記載の塩、特にそのアルカリおよび/もしくはアンモニウム塩から選択される。また好ましいのは、好ましくは同じ化合物の異なる塩の混合物および異なる化合物の異なる塩の混合物を含む、前記両親媒性化合物および/またはその塩の混合物である。
DOPG(ナトリウム塩):67254−28−8
DMPC:18194−24−6
DMPG(ナトリウム塩):6732−80−8
DSPG(ナトリウム塩):108347−80−4
DOPC:4235−95−4
DPPG(ナトリウム塩):42367232−81−9
DSPE:1069−79−0
SPC:97281−47−5
本発明の特に好ましい両親媒性化合物および/またはその塩は、好ましくはそれらのケミカルアブストラクツ番号(CAS番号)によって定義され得る。
DOPG(ナトリウム塩):67254−28−8、および/または
DMPG(ナトリウム塩):67232−80−8
毒性学的観点から、負に帯電したまたは非荷電の両親媒性化合物は、正に帯電した両親媒性化合物よりも好ましい(Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery systems Amr S Abu Lila、Tatsuhiro Ishida、Hiroshi Kiwada、Expert Opinion on Drug Delivery、DOI 10.1517/17425240903289928。
ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)
ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)
ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)
ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール(DPPG)
が含まれる。
ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)
ジオレオイルグリセロホスホコリン(DOPC)
大豆ホスファチジルコリン(SPC)
が含まれる。
b)0.01〜60%、好ましくは0.01〜40%、より好ましくは0.01〜20%、さらにより好ましくは0.01〜10%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜10%または0.1〜5%の1つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の1つまたは複数の両親媒性化合物、ならびに
c)10〜94.99%、好ましくは30〜89.99%、より好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは60〜79.99%、特に60〜79.9%の水
を含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[7]の1つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)0.01〜60%、好ましくは0.01〜30%、より好ましくは0.01〜15%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜5%の1つまたは複数の両親媒性化合物、
c)10〜89.99%、好ましくは20〜89.99%、より好ましくは30〜84.99%、さらにより好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは50〜84.95%、特に60〜79.95%の水
を含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、特に95〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[8]の1つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)0.01〜60%、好ましくは0.01〜40%、より好ましくは0.01〜20%、さらにより好ましくは0.01〜10%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜10%または0.1〜5%の1つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の1つまたは複数の両親媒性化合物、ならびに
c)10〜94.99%、好ましくは30〜89.99%、より好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは60〜79.99%、特に60〜79.9%の水
を含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[8]の1つまたは複数、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
b)1つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の1つまたは複数の両親媒性化合物を0.01〜60%、好ましくは0.01〜40%、より好ましくは0.01〜20%、さらにより好ましくは0.01〜10%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜10%または0.1〜5%、ならびに
c)水を10〜94.99%、好ましくは30〜89.99%、より好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは60〜79.99%、特に60〜79.9%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[6]または[1]〜[8]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物である。
a)20℃で1mg/ml〜25mg/ml、好ましくは2mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜20mg/ml、より好ましくは2mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜15mg/ml、さらにより好ましくは3mg/ml〜10mg/ml、さらにより好ましくは6mg/ml〜10mg/ml、特に5mg/ml〜9mg/mlの水溶性を有する、少なくとも1つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも1つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも1つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを12〜90%、好ましくは12〜60%、より好ましくは15〜40%、特に20〜40%、
b)b1)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート、ならびに
b2)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート、
から選択される1つまたは複数の両親媒性化合物を0.01〜60%、好ましくは0.01〜40%、より好ましくは0.01〜20%、さらにより好ましくは0.01〜10%、さらにより好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.05〜5%、特に0.1〜10%または0.1〜5%、
c)水を10〜94.99%、好ましくは30〜89.99%、より好ましくは40〜84.99%、さらにより好ましくは60〜79.99%、特に60〜79.9%
含み、
ただし、好ましくは、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、特に98〜99.9%になる組成物である。
a)ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、ならびに/または
b)ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール
ならびに/またはその塩から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号[6]および/または[9]に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
b)脂肪アルコールが、独立に、オレイン酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、マルガリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコール、エルカ酸アルコール、リノール酸アルコールおよびリノレン酸アルコールからなる群から選択され、
c)脂肪酸部分が、独立に、a)の脂肪酸のアシル残基から選択され、かつ/または
d)脂肪アルコール部分が、独立に、b)の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[10]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
d2)薬学的に許容される添加剤
から選択される、a)、b)およびc)以外の1つまたは複数の化合物を0〜50%
含み、
ただし、好ましくは、a)、b)、c)およびd)の合計が、全組成物の最大80%以上、好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上、特に95〜99.9%または95〜100%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[12]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
ただし、好ましくは、a)、b)、c)およびd2)、好ましくはa)、b)、c)およびd)の合計が、全組成物の最大80%以上、好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上、特に95〜99.9%または95〜100%になる、本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[13]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の組成物。
a)本明細書に記載の1つまたは複数のオリゴペプチドを本明細書に記載の量、
b)本明細書に記載の1つまたは複数の両親媒性化合物を本明細書に記載の量、
c)水を本明細書に記載の量、ならびに
d)d1)a)のオリゴペプチド以外の薬学的に活性な成分を0〜20%、好ましくは0〜10%、特にゼロのまたは本質的にゼロ、および
d2)1つまたは複数、好ましくは2つ以上、特に1、2または3つの薬学的に許容される添加剤を0〜20%、好ましくは0.01〜10%、より好ましくは0.05〜10%、さらにより好ましくは0.1〜10%、特に0.1〜5%
から選択される1つまたは複数の化合物を含み、
ただし、好ましくは、a)、b)、c)およびd)の合計が、全組成物の最大80%以上,好ましくは90%以上、より好ましくは95%以上、さらにより好ましくは95〜99.9%、さらにより好ましくは98〜99.9%、特に99〜100%になる、本明細書に記載の組成物である。
a)本明細書に記載の少なくとも1つのオリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも環状オリゴペプチド、特に、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩からなる群から選択される少なくとも1つの環式オリゴペプチドを12〜60%、
b)1つまたは複数の両親媒性化合物、好ましくは本明細書に記載の両親媒性化合物、より好ましくは
b1)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステル、および
b2)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート
から選択される両親媒性化合物を0.01〜30%、好ましくは0.01〜10%、特に0.05〜5%、
c)水を20〜89.99%、ならびに任意選択により
d)d1)薬学的に活性な成分、
d2)薬学的に許容される添加剤から選択され、より好ましくはd2)薬学的に許容される添加剤から選択される、a)、b)およびc)以外の1つまたは複数の化合物を0〜50%、好ましくは0〜20%、より好ましくは0.001〜20%、さらにより好ましくは0.01〜10%、特に0.1〜5%
含む、好ましくはそれらから本質的になる、特にそれらからなる組成物である。
好ましくは、懸濁しているか、または懸濁可能な固体形態のオリゴペプチドは、
a)部分的または完全に非晶質固体の形態、好ましくは部分的または完全に非晶質固体粒子の形態で、
b)部分的または完全に結晶固体の形態、好ましくは部分的または完全に結晶粒子の形態で、
c)部分的または完全に1つの固体としての非晶質および結晶形の混合物の形態、好ましくは部分的または完全に1つの粒子としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
ならびにその混合物として存在する。
a)部分的または完全に非晶質固体粒子の形態で、
b)部分的または完全に結晶粒子の形態で、
c)部分的または完全に一部分としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
ならびにその混合物として存在する。
a)部分的または完全に1つの粒子としての非晶質および結晶固体の混合物の形態で、
b)部分的または完全に結晶粒子の形態で、
ならびにその混合物として存在し、特に好ましくは、部分的または完全に結晶粒子の形態で存在する。
i)重量パーセント(重量%またはw/w%)、
ii)体積パーセント(体積%またはv/v%)、および
iii)重量/体積パーセント(重量/体積%またはw/v%、例えばmg/mL%またはg/mL%)
から選択される。
i)天然に存在するアミノ酸のD型、すなわち、Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのD型、
ii)Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValの、好ましくはそれらのD型およびL型の両方を含むN−アルキル誘導体、ならびに
iii)好ましくはD型およびL型の両方を含む、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Tic、Asp(OR)、Cha、Nal、4−Hal−Phe、homo−Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N−Ac−Arg、Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、homoPhe、4−Hal−Phe、Phg、Sar、Tia、TicおよびTle
[Rは、1〜18個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br、Iであり、
Acは、1〜10個、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル、7〜11個の炭素原子を有するアロイル、または8〜12個の炭素原子を有するアラルカノイルである]。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−Ω) I
[式中、Ωは、
hPro、Ahds、Aos、Nhdg、Acha、Aib、Acpa、Tle、Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4−Hal−Phe、homo−Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、TyrまたはVal、およびそれらのN−アルキル誘導体のL型およびD型からなる群から選択される1〜4個、特に2個または3個のアミノ酸を含むアミノ酸部分配列であり、
Rは、1〜18個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br、Iであり、
Acは、1〜10個、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル、7〜11個の炭素原子を有するアロイル、または8〜12個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、特に1〜6個、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルカノイルであり、
ただしΩは、少なくとも1つの天然に存在しないアミノ酸または合成修飾された天然に存在するアミノ酸、好ましくは少なくとも1つの天然に存在しないアミノ酸および少なくとも1つの合成修飾された天然に存在するアミノ酸、特に好ましくは1つの天然に存在しないアミノ酸および1つの合成修飾された天然に存在するアミノ酸を含む]、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および/または溶媒和物である。
シクロ−(nArg−nGly−nAsp−nX−nY) Ia
[式中、
XおよびYは、各場合において互いに独立に、Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Asp(OR)、Arg、Cha、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Lys(Ac)、Lys(AcNH2)、Lys(AcSH)、Met、Nal、Nle、Orn、Phe、4−Hal−Phe、homo−Phe、Phg、Pro、Pya、Ser、Thr、Tia、Tic、Trp、TyrまたはValであり、これらのアミノ酸残基は誘導体化されていてもよく、
Rは、1〜18個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br、Iであり、
Acは、1〜10個の炭素原子、特に2〜4個の炭素原子を有するアルカノイル、7〜11個の炭素原子を有するアロイル、または8〜12個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、
nは、置換基がないことを示すか、または7〜18個の炭素原子を有するアルキル基R、ベンジルおよびアラルキル基からなる群から選択される、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基上の置換基であり、特に、置換基がないことを示すか、または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基上の置換基であり、
ただし、少なくとも1つのアミノ酸残基は、置換基nを有し、さらに光学的に活性なアミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合には、D型およびL型の両方が含まれる]、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および/または溶媒和物である。
シクロ−(nArg−nGly−nAsp−nX−nY) Ib
[式中、nXは、D−Gly、D−Ala、D−β−Ala、D−Asn、D−Asp、D−Asp(OR)、D−Arg、D−Cha、D−Cys、D−Gln、D−Glu、D−His、D−Ile、D−Leu、D−Lys、D−Lys(Ac)、D−Lys(AcNH2)、D−Lys(AcSH)、D−Met、D−Nal、D−Nle、D−Orn、D−Phe、D−4−Hal−Phe、D−homo−Phe、D−Phg、D−Pro、D−Pya、D−Ser、D−Thr、D−Tia、D−Tic、D−Trp、D−TyrまたはD−Val、より好ましくはD−Gly、D−Ala、D−Asn、D−Asp、D−Arg、D−Cys、D−Gln、D−Glu、D−Lys、D−Lys(Ac)、D−Nal、D−Nle、D−Phe、D−4−Hal−Phe、D−homo−Phe、D−Ser、D−Thr、D−Trp、D−TyrまたはD−Valから選択され、
nYは、NMeGly、NMeAla、NMeβ−Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCha、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMeIle、NMeLeu、NMeLys、NMe NMeMet、NMeNal、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、NMePhg、NMePro、NMePya、NMeSer、NMeThr、NMeTia、NMeTic、NMeTrp、NMeTyrまたはNMeVal、より好ましくはNMeGly、NMeAla、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeLys、NMeNal、NMeNle、NMePhe、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NMeTyrまたはNMeValから選択され、
Rは、1〜18個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキル、特に1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、Br、Iであり、
Acは、1〜10個の炭素原子、特に2〜4個の炭素原子を有するアルカノイル、7〜11個の炭素原子を有するアロイル、または8〜12個の炭素原子を有するアラルカノイル、好ましくは1〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子を有するアルカノイルである]、
ならびにその誘導体、塩および溶媒和物、より好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および/または溶媒和物である。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val) Ic
ならびに/またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および/または溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物である。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal) Id
ならびに/またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、塩および/または溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物である。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−[NMe]Val)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−[NMe]−Val)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)=シクロ(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)=cRGDfNMeV=c(RGDfNMeV)。
式Idの化合物の固体材料
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal) (Id)
前記固体材料は、
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
の格子定数を有する単位胞を特徴とする、式Idの化合物の1つまたは複数の結晶形を含む。
ULP1:a1=9.5±0.5Å、
b1=26.0±1.5Å、および
c1=14.3±0.7Å、
ならびに
ULP2:a2=9.8±0.5Å、
b2=20.0±1.5Å、および
c2=15.4±0.7Å
からなる群から選択される格子定数を有する単位胞(ULP)をそれぞれ有する、式Idの化合物の1つまたは複数、好ましくは1つ、2つの、3つまたは4つ、さらにより好ましくは1つまたは2つの結晶形を含む。
ULP1:a1=9.5±0.3Å、
b1=26.0±1.0Å、および
c1=14.3±0.5Å、
ならびに
ULP2:a2=9.8±0.3Å、
b2=20.0±1.0Å、および
c2=15.4±0.5Å
からなる群から選択される格子定数を有する単位胞(ULP)をそれぞれ有する、式Idの化合物の1つまたは複数、好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ、さらにより好ましくは1つまたは2つの結晶形を含む。
a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Åおよびc=15.4±0.1Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形A1、
a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Åおよびc=14.1±0.1Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S1、
a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Åおよびc=14.7±0.1Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S2、ならびに
a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Åおよびc=13.9±0.1Åの格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S3
から選択される、式Idの化合物の1つまたは複数、好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ、さらにより好ましくは1つまたは2つの結晶形を含む。
a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Åおよびc=15.4±0.1Å、好ましくはα=β=γ=90°±1°、特にα=β=γ=90°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形A1、
a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Åおよびc=14.1±0.1Å、好ましくはα=β=γ=90°±2°、特にα=90°±1°、β=91°±1、γ=90°±1°、特にα=90°、β=91.2°、γ=90°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S1、
a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Åおよびc=14.7±0.1Å、好ましくはα=β=γ=90°±1°、特にα=β=γ=90°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S2、ならびに
a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Åおよびc=13.9±0.1Å、好ましくはα=β=γ=90°±1°、特にα=β=γ=90°の格子定数を有する単位胞を特徴とする結晶形S3
から選択される、式Idの化合物の1つまたは複数、好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ、さらにより好ましくは1つまたは2つの結晶形を含む。
グラファイトモノクロメーターおよびCCD検出器を備えたOxford DiffractionのXCalibur回折計で、Mo Kα放射線を使用して、好ましくは298K±5Kの温度で実施され、かつ/または
グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを備えたNoniusのCAD4 4軸回折計で、Mo Kα放射線を使用して、好ましくは298K±5Kの温度で実施される単結晶X線によって、任意選択によりさらなる構造データと一緒に得ることができる。
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
の格子定数を有する単位胞を特徴とし、特に前述および/または下記の通りを特徴とする。
i)透過、特にIR透過、ラマン強度などのスペクトルデータ、
ii)粉末X線回折強度(PXRD強度(intensitiel))、および/または
iii)もしくは相対湿度(rhまたはr.h.)などの分析パラメータ等
に関する本明細書に記載の百分率(または%)は、好ましくは相対的百分率(すなわち、それぞれの最大値のパーセント)である。
IRまたはFT−IRスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。
ラマンまたはFT−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは本明細書に記載の四水和物、特に結晶形S3は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置(±2cm−1)の1つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の6つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の9つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置(±2cm−1)を含む赤外分光法データを特徴とし得る:3428cm−1(s)、3319cm−1(s)、3067cm−1(s)、2966cm−1(m)、2874cm−1(m)、1688cm−1(s)、1541cm−1(s)、1455cm−1(s)、1395cm−1(s)、1232cm−1(m)、704cm−1(m)
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。*「s」=強い(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中程度(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱い(好ましくは透過率>70%)
IRまたはFT−IRスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。
ラマンまたはFT−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
粉末X線回折、より好ましくは粉末X線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第6版、第2.9.33章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータCu−Kα1放射線および/またはλ=1.5406Åを用いて、好ましくはStoe StadiP 611 KL回折計で得られる。
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。*「s」=強い(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中程度(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱い(好ましくは透過率>70%)
IRまたはFT−IRスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「s」=強い(好ましくは相対的ラマン強度≧0.04)、「m」=中程度(好ましくは0.04>相対的ラマン強度≧0.02)、「w」=弱い(好ましくは相対的ラマン強度<0.02)
ラマンまたはFT−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
粉末X線回折、より好ましくは粉末X線回折パターンは、好ましくは本明細書に記載の通り実施し、または決定され、特に欧州薬局方、第6版、第2.9.33章に記載の標準技術によって実施し、または決定され、さらにより好ましくは、パラメータCu−Kα1放射線および/またはλ=1.5406Åを用いて、好ましくはStoe StadiP 611 KL回折計で得られる。
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジエタノラート、特に結晶形S2は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置(±2cm−1)の1つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の6つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の9つ以上、特に以下に示すすべてのバンド位置(±2cm−1)を含む赤外分光法データを特徴とし得る:3306cm−1(s)、2968cm−1(m)、2872cm−1(m)、1668cm−1(s)、1546cm−1(s)、1452cm−1(w)、1395cm−1(m)、1223cm−1(w)、1086cm−1(w)、1049cm−1(w)、746cm−1(w)、705cm−1(w)
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。*「s」=強い(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中程度(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱い(好ましくは透過率>70%)
IRまたはFT−IRスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。
より好ましくは、本明細書に記載の四溶媒和物、より好ましくは二水和物−ジメタノラート、特に結晶形S2は、あるいはまたはさらには、好ましくは丸括弧内に示した相対的強度と一緒に、以下に示すバンド位置(±2cm−1)の1つまたは複数、より好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の9つ以上、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置(±2cm−1)の12以上、特に以下に示すすべてのバンド位置(±2cm−1)を含むラマン分光法データを特徴とし得る:3068cm−1(w)、2934cm−1(s)、1668cm−1(w)、1606cm−1(w)、1586cm−1(w)、1449cm−1(w)、1337cm−1(w)、1204cm−1(w)、1120cm−1(w)、1033cm−1(w)、1004cm−1(m)、904cm−1(w)、825cm−1(w)、624cm−1(w)、521cm−1(w)
丸括弧内に示した相対的強度は、好ましくは以下に定義の通りである。「s」=強い(好ましくは相対的ラマン強度≧0.04)、「m」=中程度(好ましくは0.04>相対的ラマン強度≧0.02)、「w」=弱い(好ましくは相対的ラマン強度<0.02)
ラマンまたはFT−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料のための試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
i)本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒もしくは溶媒混合物から結晶化および/もしくは沈殿させること、ならびに/または
ii)好ましくは濾過もしくは遠心分離などの物理的手段によって、または沈降および/もしくはデカントによって、本明細書に記載の固体材料を前記溶媒から分離させること
によって達成される。
a)式Idの化合物の非晶質または本質的に非晶質の材料、
b)式Idの化合物の酸付加塩または塩基付加塩、
c)式Idの化合物の酸付加塩または塩基付加塩の非晶質または本質的に非晶質の固体材料、ならびに
b)好ましくは前記化合物および/またはその塩の合成から得られる、式Idの粗化合物および/またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩の溶液
ならびにその混合物からなる群から選択される。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)および/またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
b)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の内部塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿および/または結晶化させるステップと、
c)任意選択により、本発明の固体材料を単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造または転換方法、好ましくは製造方法である。
i)本明細書に記載の固体形態とは異なる、式Idの化合物の固体形態、
ii)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)および/またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩の溶液(この溶液は、好ましくはシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の粗生成物溶液であるか、またはその合成から得られ、より好ましくは直接的に得られる)、ならびに/あるいは
iii)本明細書に記載の固体形態とは異なる式Idの化合物の固体形態を溶解することによって得られる溶液
から選択される。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の酸付加塩または塩基付加塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
b)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の内部塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿および/または結晶化させるステップと、
c)任意選択により、本発明の固体材料を単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
i)メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1つのアルコールを5〜90重量%、ならびに
ii)水を10〜95重量%
含む、ステップa)、b)および/またはc)の溶媒混合物の使用は、好ましくは本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する。
i)好ましくはメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1つのアルコールを5〜50重量%、特に10〜60重量%、ならびに
ii)水を50〜95重量%、特に40〜90重量%
含む、ステップa)、b)および/またはc)の溶媒混合物の使用は、好ましくは本明細書に記載の溶媒和物の形成を促進する。
i)メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1つのアルコールを5〜90重量%、好ましくは5〜50重量%、ならびに
ii)水を10〜95重量%、好ましくは50〜95重量%
含む、本明細書に記載の固体材料、好ましくは本発明の溶媒和物、特に本明細書に記載の1つまたは複数の四溶媒和物の、前述および/または下記の製造方法である。
i)式Idの化合物の非晶質材料または本質的に非晶質の材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書に記載の溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化させるステップと、任意選択により
ii)こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、固体/流体分離技術、好ましくは本明細書に記載の固体/流体分離技術、特に濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含むか、または好ましくはそれから本質的になる。
a)本明細書に記載の第1の固体材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書に記載の溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から沈殿、結晶化または再結晶化させるステップと、任意選択により
b)こうして得られた第2の本明細書に記載の固体材料を、固体/流体分離技術、好ましくは本明細書に記載の固体/流体分離技術、特に濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含むか、または好ましくはそれから本質的になる。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または固体混合物と、好ましくは本明細書に定義の通り、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解および/または懸濁させることによって接触させるステップと、
b)前記塩を、好ましくはpH値を調節することによって、化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
c)こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化および/または沈殿させ、任意選択により単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、水から本質的になるまたは水からなる溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解および/または懸濁させることによって接触させるステップと、
b)前記塩を、好ましくはpH値を調節することによって、化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
c)こうして得られた本明細書に記載の固体材料を、前記溶媒または溶媒混合物から好ましくは結晶化および/または沈殿させ、任意選択により単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加塩または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒または溶媒混合物に溶解および/または懸濁させることによって接触させるステップと(前記溶媒または溶媒混合物は、水、ならびに60〜99.9重量%の水と0.1〜40重量%の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される少なくとも1つのアルコールとの混合物から選択され、より好ましくは前記溶媒または溶媒混合物は水である)、
b)前記塩を、好ましくはpH値を調節することによって、化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは内部塩に変換するステップと、
c)得られる溶媒混合物中の水とアルコールの重量比が約1:1〜約1:9になるまで、好ましくはアルコール、好ましくはメタノールおよび/またはエタノールを前記溶媒または溶媒混合物に添加することによって、こうして得られた本明細書に記載の固体材料を結晶化および/または沈殿させ、任意選択により前記固体材料を前記得られた溶媒混合物から単離するステップと
を含む、本明細書に記載の固体材料の製造方法である。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)またはシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩を20〜40%、
b)本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[13]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の1つまたは複数の両親媒性化合物を0.01〜10%、
c)水、ならびに任意選択により
d1)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を0〜20%、ならびに/あるいは
d2)b)およびc)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)、c)、d1)およびd2)の合計が、組成物の最大99%、99.9%または100%になる、本明細書に記載の、または段落番号[1]〜[20]の1つもしくは複数および/またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)またはシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩を20〜40%、
b)ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される1つまたは複数の両親媒性化合物を0.01〜10%、
c)水、ならびに任意選択により
d1)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を0〜20%、好ましくは0〜10%、特に0.01〜5%、ならびに/あるいは
d2)b)およびc)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を0〜20%、好ましくは0.01〜20%、より好ましくは0.1〜10%、さらにより好ましくは0.1〜5%
含み、
ただし、a)、b)、c)、d1)およびd2)の合計が、組成物の最大99%、99.9%または100%になる、明細書に記載の組成物である。
a)懸濁しているか、または懸濁可能な形態の固体シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−Val)またはシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩を12〜60%、
b)本明細書に記載の、特に段落番号[1]〜[13]の1つまたは複数に記載の、好ましくはそれに関係する段落にも記載の1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.01〜60%、ならびに
c)水を0〜89.99%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大80%以上、好ましくは90%以上、特に90〜100%になる、本明細書に記載の、または段落番号[1]〜[21]の1つもしくは複数および/またはそれに関係する段落に記載の組成物である。
a)20℃で6〜10mg/mlの水溶性を有する、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、より好ましくは本明細書に記載の多形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)を15〜40%、好ましくは25〜35%、
b)ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)ナトリウム塩を0.01〜3%、好ましくは0.05〜1%、特に0.1〜1%、
c)本明細書に記載の1つまたは複数の等張化剤、好ましくはNaClを0.1〜3%、好ましくは0.5〜2%、特に0.5〜1.5%、
d)本明細書に記載の1つまたは複数の薬学的に許容される保存剤、より好ましくは本明細書に記載の1つの薬学的に許容される保存剤を0〜5%、好ましくは0〜2%、より好ましくは0〜1%、特に0.001〜1%、
e)1つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤を0〜5%、好ましくは0〜2%、より好ましくは0〜1%、特に0.001〜1%、および
f)水を44〜84.89%、より好ましくは水を100%までの残部
含む、またはそれから本質的になり、
ただし、好ましくは、a)、b)、c)、d)、e)およびf)の合計が、最大99%、さらにより好ましくは最大100%になる、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)を含有する、好ましくは懸濁液の形態の組成物である。これに関して百分率は、好ましくはw/v%およびw/w%から選択され、より好ましくはw/w%である。これに関して、1つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤は、好ましくは、本明細書に記載の親油性および/または両親媒性化合物以外である。これに関して、1つまたは複数の薬学的に許容される保存剤は、好ましくは、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
a)20℃で1mg/ml〜15mg/ml、好ましくは3mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは2mg/ml〜10mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜10mg/ml、さらにより好ましくは6mg/ml〜10mg/ml、特に5mg/ml〜9mg/mlの水溶性を有する、固体粒子の形態の少なくとも1つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも1つの環状オリゴペプチドを5〜15%、
b)200g/mol〜2000g/mol、好ましくは300g/mol〜1500g/mol、より好ましくは500g/mol〜1000g/mol、特に700g/mol〜900g/molの範囲のモル重量を有する、1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.001〜50%、好ましくは0.005〜40%、より好ましくは0.01〜30%、特に0.01〜10%、ならびに任意選択により
c)水を0〜94.999%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大40%以上、好ましくは50パーセント以上、より好ましくは70パーセント以上、さらにより好ましくは90パーセント以上、特に95パーセント以上になる組成物、好ましくは医薬組成物である。
a)20℃で1mg/ml〜15mg/ml、好ましくは3mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは2mg/ml〜10mg/ml、より好ましくは5mg/ml〜10mg/ml、さらにより好ましくは6mg/ml〜10mg/ml、特に5mg/ml〜9mg/mlの水溶性を有する、固体粒子の形態の少なくとも1つのオリゴペプチド、好ましくは少なくとも1つの環状オリゴペプチド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも1つのオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを5〜15%、好ましくは6〜12%、好ましくは8〜12%、特に10〜12%、
b)1つまたは複数の両親媒性化合物を0.001〜25%、好ましくは0.005〜15%、より好ましくは0.01〜10%、特に0.01〜5%、
c)水を40〜94.999%、好ましくは50〜94.999%、より好ましくは60〜94.99%、さらにより好ましくは84.999〜94.999%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大70%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、特に95〜99.9%になる、本明細書に記載の、特に先の段落に記載の組成物である。
b1)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート、ならびに
b2)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および/またはアルコラート
から選択される、先の2つの段落の1つまたは複数に記載の組成物である。
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および/またはアルコラートからなる群から選択される、先の3つの段落の1つまたは複数に記載の組成物である。
a)20℃で6〜10mg/mlの水溶性を有する、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、より好ましくは本明細書に記載の多形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)を5〜15%、好ましくは6〜12%、好ましくは8〜12%、特に10〜12%、
b)ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)ナトリウム塩を0.005〜2%、好ましくは0.001〜1%、特に0.05〜1%、
c)本明細書に記載の1つまたは複数の等張化剤、好ましくはNaClを0.1〜3%、好ましくは0.5〜2%、特に0.5〜1.5%、
d)本明細書に記載の1つまたは複数の薬学的に許容される保存剤、より好ましくは本明細書に記載の1つの薬学的に許容される保存剤を0〜5%、好ましくは0〜2%、より好ましくは0〜1%、特に0.001〜1%、
e)1つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤を0〜5%、好ましくは0〜2%、より好ましくは0〜1%、特に0.001〜1%、ならびに
f)水を70〜94.895%、より好ましくは水を100%までの残部
含む、またはそれから本質的になり、
ただし、好ましくは、a)、b)、c)、d)、e)およびf)の合計が、最大99%、さらにより好ましくは最大100%になる、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)を含有する懸濁液の形態の組成物である。これに関して百分率は、好ましくはw/v%およびw/w%から選択され、より好ましくはw/w%である。これに関して、1つまたは複数のさらなる薬学的に許容される添加剤は、好ましくは、本明細書に記載の親油性および/または両親媒性化合物以外である。これに関して、1つまたは複数の薬学的に許容される保存剤は、好ましくは、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
i)水に1つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ii)1つまたは複数のオリゴペプチドを、i)で得られた混合物または溶液、好ましくは溶液に添加するか、または好ましくは懸濁させるステップと、任意選択により
iii)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに/あるいは水および1つまたは複数の両親媒性化合物以外の1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップ
の1つまたは複数、好ましくは2つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
i)水に1つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ii)1つまたは複数のオリゴペプチドを、i)で得られた混合物または溶液、好ましくは溶液に添加するか、または好ましくは懸濁させるステップと、任意選択により
iii)等張化剤および保存剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップと、その後任意選択により
iv)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を添加するステップ
の1つまたは複数、好ましくは2つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
i)1つまたは複数のオリゴペプチドを、1つまたは複数の親油性化合物と接触させるステップと、任意選択により
ii)好ましくは安定な粒径および/または粒径分布が得られるまで、ステップi)の混合物を混合し、撹拌し、かつ/またはかき混ぜるステップと、ならびに/あるいは
iii)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに/あるいは水および1つまたは複数の両親媒性化合物以外の1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップ
の1つまたは複数、好ましくは2つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
i)1つまたは複数のオリゴペプチドを、1つまたは複数の親油性化合物と接触させるステップと、任意選択により
ii)好ましくは安定な粒径および/または粒径分布が得られるまで、ステップi)の混合物を混合し、撹拌し、かつ/またはかき混ぜるステップと、任意選択により
iii)等張化剤および保存剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップと、その後任意選択により
iv)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を添加するステップ
の1つまたは複数、好ましくは2つ以上を含み、より好ましくは所与のすべてのステップを含む。
a)20℃で5mg/ml〜20mg/mlの水溶性を有する少なくとも1つのオリゴペプチドを80〜99.99%、
b)200g/mol〜2000g/molの範囲のモル重量を有する1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.01〜20%、ならびに
c)水を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大80%以上である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および/または再構成可能な粉末形態の組成物である。
a)好ましくは20℃で5mg/ml〜20mg/mlの水溶性を有する、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩を80〜99.99%、
b)本明細書に記載の、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.01〜20%、ならびに
c)水を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大80%以上、より好ましくは90%以上、特に95〜100%である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および/または再構成可能な粉末形態の組成物である。
a)好ましくは20℃で5mg/ml〜20mg/mlの水溶性を有するシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および/または塩を80〜99.99%、
b)本明細書に記載の、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される1つまたは複数の親油性および/または両親媒性化合物を0.01〜20%、ならびに任意選択により
c)1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の最大90%以上、好ましくは95%以上、特に99〜100%であり、
さらに組成物の含水量が、0.001〜10%、より好ましくは0.01〜5%、特に0.01〜1%の範囲である、好ましくは粉末、より好ましくは流動性および/または再構成可能な粉末形態の組成物である。
a)水、注射用の水、緩衝用水、リン酸緩衝食塩水もしくは他の薬学的に許容される水性媒体などの水性媒体中の懸濁液、好ましくは含有されるオリゴペプチドの懸濁液の形態、または
b)本明細書に記載の(水性)組成物から得ることができ、好ましくは前述のかかる水性媒体に再懸濁させることができる乾燥粉末、好ましくは実質的に水を含まないか、もしくは水を含まない粉末形態
のいずれかである。
a)「非固体組成物」、すなわち好ましくはそれぞれの組成物の総重量に対して、好ましくは1%を超える含水量、より好ましくは2%を超える含水量、さらにより好ましくは5%を超える含水量、特に10%を超える含水量を有する組成物、ならびに
b)好ましくは先に定義の「固体組成物」
の両方を指す。
a)元々溶解していた構成要素の著しい沈殿、分離および/もしくは離溶がないこと、ならびに/または
b)元々含有されていた固体(粒子)構成要素の粒径、平均粒径および/もしくは粒径分布に著しい変化がないことを指す。
a)本明細書に記載の1つもしくは複数の親油性化合物、または
b)本明細書に記載の1つもしくは複数の両親媒性化合物
のいずれかを含有する。
a)本明細書に記載のアニオン性の両親媒性化合物、
b)本明細書に記載の非イオン性の両親媒性化合物、
c)本明細書に記載のカチオン性の両親媒性化合物、および/または
d)本明細書に記載の両性もしくは双性イオン性両親媒性化合物
から選択される。
a)本明細書に記載のアニオン性の両親媒性化合物、および/または
b)本明細書に記載の非イオン性の両親媒性化合物
から選択される。
実験セクション
例1
親油性化合物を含むが、好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物のこの例は、1mL当たり、
−固体Cilengitide、好ましくは非晶質または結晶形、より好ましくは結晶形A1のCilengitide150〜300mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−ゴマ油(100%までの残部)
を含有することができる。
例2
親油性化合物を含むが好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物のこの例は、1mL当たり、
−結晶形A1のCilengitide200mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−Miglyol 812(100%までの残部)
を含有することができる。
例3
親油性化合物を含むが好ましくは水を含まない懸濁液の形態の典型的な組成物(5mL)のこの例は、1mL当たり、
−微粉化A1−Cilengitide、例えばd(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する、微粉化A1−Cilengitide200mg/mL、
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−ゴマ油(100%までの残部)
を含有することができる。
例4
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態の典型的な組成物(5mL)のこの例は、1mL当たり、
−微粉化A1−Cilengitide、例えばd(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する、微粉化A1−Cilengitide200mg/mL、
−DOPG1〜20mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−注射用の水(100%までの残部)
を含有することができる。
例5
典型的な懸濁液のこの例は、1mL当たり、
−微粉化A1−Cilengitide、例えばd(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する、微粉化A1−Cilengitide、または任意選択によりさらにより狭い粒径分布を有する微粉化A1−Cilengitide200〜300mg/mL、
−DOPG1〜20mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−注射用の水(100%までの残部)
を含有することができる。
例6
好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DOPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解または可溶化するステップ、
2.固体Cilengitide、好ましくは結晶Cilengitide、より好ましくは結晶Cilengitide無水物、特に形態A1の結晶Cilengitideを添加するステップ、
3.安定な粒子分布が得られるまで、一般に24時間以上、特に24〜48時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
4.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例7
好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DOPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
3.固体Cilengitide、好ましくは結晶Cilengitide、より好ましくは結晶Cilengitide無水物、特に形態A1の結晶Cilengitideを添加するステップ、
4.安定な粒子分布が得られるまで、一般に24時間以上、特に24〜48時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例8
特に好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DOPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.微粉化Cilengitide、好ましくは微粉化Cilengitide無水物、特に形態A1の微粉化Cilengitideを添加するステップ、
3.安定な粒子分布が得られるまで、一般に4時間以上、特に6〜12時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
4.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例9
特に好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DOPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
3.微粉化Cilengitide、好ましくは微粉化Cilengitide無水物、特に形態A1の微粉化Cilengitideを添加するステップ、
4.安定な粒子分布が得られるまで、一般に4時間以上、特に6〜12時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例10
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態の典型的な組成物(5mL)のこの例は、1mL当たり、
−微粉化A1−Cilengitide、例えばd(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する、微粉化A1−Cilengitide200mg/mL、
−DMPG1〜20mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−注射用の水(100%までの残部)
を含有することができる。
例11
典型的な懸濁液のこの例は、1mL当たり、
−微粉化A1−Cilengitide、例えばd(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する、微粉化A1−Cilengitide、または任意選択によりさらにより狭い粒径分布を有する微粉化A1−Cilengitide200〜300mg/mL、
−DMPG1〜20mg/mL
−任意選択により塩化ナトリウム9mg/mL
−任意選択によりフェノール5mg/mL
−注射用の水(100%までの残部)
を含有することができる。
例12
好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DMPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解または可溶化するステップ、
2.固体Cilengitide、好ましくは結晶Cilengitide、より好ましくは結晶Cilengitide無水物、特に形態A1の結晶Cilengitideを添加するステップ、
3.安定な粒子分布が得られるまで、一般に24時間以上、特に24〜48時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
4.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例13
好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DMPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
3.固体Cilengitide、好ましくは結晶Cilengitide、より好ましくは結晶Cilengitide無水物、特に形態A1の結晶Cilengitideを添加するステップ、
4.安定な粒子分布が得られるまで、一般に24時間以上、特に24〜48時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例14
特に好ましい製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DMPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.微粉化Cilengitide、好ましくは微粉化Cilengitide無水物、特に形態A1の微粉化Cilengitideを添加するステップ、
3.安定な粒子分布が得られるまで、一般に4時間以上、特に6〜12時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
4.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例15
特に好ましい代替の製造方法は、以下のステップを、好ましくは所与の順序で含む。
1.固体DMPGを、20℃〜40℃の温度で撹拌しながら水に溶解するステップ、
2.NaClを、撹拌を継続しながら一般に約9mg/mLで懸濁液に添加するステップ、
3.微粉化Cilengitide、好ましくは微粉化Cilengitide無水物、特に形態A1の微粉化Cilengitideを添加するステップ、
4.安定な粒子分布が得られるまで、一般に4時間以上、特に6〜12時間、得られた懸濁液を撹拌するステップ、
および任意選択により
5.懸濁液がそれぞれの容器、バイアル等に充填されるまで、撹拌過程を継続するステップ(Cilengitideの沈降を予防するため)。
例16
マウスの薬物動態試験
−d(10)=1〜5μm、d(50)=5〜10μmおよびd(90)=20〜30μmの典型的な粒径分布を有する微粉化A1−Cilengitide200
−DOPG1mg/mL
−塩化ナトリウム9mg/mL
−注射用の水
から構成される組成物/製剤を、薬物動態試験において、マウス(群A)対2つの対照群(群BおよびC)に皮下投与した:
−群A(四角形/sc−DOPG−50mg/kg):SC投与による用量50mg/KGのA1−DOPG−Cilengitide懸濁液(注射用の水中A1−Cilengitide200mg/mL、DOPG1mg/mL、DOPG9mg/mL)、
−群B(傾斜四角形/iv−NaCl−5mg/kg):IV投与による用量5mg/KGのCilengitide注入溶液(等張食塩水中S3−Cilengitide8mg/mL)、
−群C(三角形/sc−NaCl−10mg/kg):SC投与による用量10mg/KGのCilengitide注入溶液(等張食塩水中S3−Cilengitide8mg/mL)。
例17
サルの薬物動態試験
・投与組成物(懸濁液)
−Cilengitide:300mg/mL
−DMPG:2mg/mL
−フェノール:0.5%
−NaCl:0.9%
・動物の種/系統および数
−カニクイザル
・用量:12mg/kg(懸濁液40μL/kg)
・試料採取時点:投与の0.25、0.5、2、4、8時間後:
塩酸塩からの内塩の結晶化
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×HCl1.25gを、水10mLに溶解する。濃縮アンモニア水溶液を使用して、pHを約6.8に調節する。4Cで終夜静置した後、結晶が現れ、それを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、空気乾燥させる。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例19
トリフルオロ酢酸塩からの内塩の結晶化
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFA1.41gを、水10mLに溶解する。濃縮アンモニア水溶液を使用して、pHを約6.8に調節する。周囲温度で終夜静置した後、結晶が現れ、それを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、空気乾燥させる。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例20
内塩のクロマトグラフィーによる生成
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFA5.04gを、水100mlに溶解し、25%NH3水溶液を用いてpHを約7.0に調節する。溶液を、ポンプAを用いて2−ポンプ勾配系RP−HPLCカラム(Lichrosorb RP8(10um)50×250mm)に注入する。先ずカラムを水で溶出し、次に、水中15〜25%の勾配の2−プロパノールを用いて20ml/分で2時間溶出することによって、化合物のクロマトグラフィー精製を行う。検出は215/254nmで行う。画分を収集し、プールする。プールから2−プロパノールを蒸発させる間に、結晶内塩のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)が沈殿し、それを濾過によって収集する。母液を濃縮して、さらなる結晶生成物を得る。
例21
共溶媒混合物からの内塩の結晶の生成
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)1gを、40℃で体積8:2の水/2−プロパノール20mlに溶解する。RT(25℃)で2日後、結晶化合物が沈殿した。
例22
内塩のX線による構造決定
結晶形S3からの結晶を、X線分析のために選択する。ペプチドの共有結合性の正確な構造および結晶固体状態の生成物の立体構造は四水和物を示し、結晶単位1個当たり4個のペプチドを伴って形成された。
モル式 C27H40N8O7×4H2O
モル重量 661.25
結晶の大きさ (0.65×0.45×008)mm3
温度 298K
回折計 Nonius−CAD4
放射線 Mo Ka
長さ 0.71093Å
モノクローム グラファイト
結晶 斜方晶
群 P212121
格子 a 9.640(2)Å
b 13.853(3)Å
c 25.910(6)Å
α=β=γ=90°
単位胞1個当たりの式Idの化合物のモル数 4
例23
メタノール/水およびエタノール/水混合物中で撹拌することによって擬似多形体を得るための手順
a)Cilengitideの形態S3は、25℃における2日間の撹拌時間でメタノール/水混合物(70v%:30v%)中、および25℃における18日間の撹拌時間でエタノール/水混合物(60v%:40v%)中、形態A1からのスラリー変換によって得ることができる。Cilengitideの形態A1約500mgを、室温で溶媒5mlに分散させる。分散液を、言及した時間にわたって磁気撹拌機によって撹拌し、最後に濾過する。
例24
メタノール雰囲気下での条件付け実験により乾燥器中で形態S1を得るための手順
擬似多形体(例えば、S2、S3またはこれらの混合物)約1gを、乾燥器中、シリカゲル上で乾燥させる。次に材料を、100%メタノール蒸気雰囲気を用いて、乾燥器中で5日間保存する。
例25
エタノール雰囲気下での条件付け実験により乾燥器中で形態S2を得るための手順
擬似多形体(例えば、S3、S1またはこれらの混合物)約1gを、乾燥器中、シリカゲル上で乾燥させる。次に材料を、100%エタノール蒸気雰囲気を用いて、乾燥器中で5日間保存する。
例26
エタノール/水混合物中で撹拌することによってA1/S3多形混合物をS3に変換するための手順
Cilengitide(多形A1およびS3の混合物、275.5g)を、脱イオン水(700ml)およびエタノール(700ml)混合物に懸濁させる。懸濁液を室温で24時間撹拌し、次に5℃に冷却する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷却したエタノールで洗浄する。60℃において真空下で72時間乾燥させて、Cilengitide(結晶形S3、3.6%EtOH、HPLC純度:99.9%)270gを得る。
例27
スラリー変換による結晶形A1の製造
Cilengitideの形態A1は、25℃において水中で擬似多形体(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)からスラリー変換することによって得ることができる。高温(50℃)によって、形態A1への変換が加速される。
例28
競合するスラリー変換による結晶形A1の製造
また純粋形態A1は、競合するスラリー変換実験によって、擬似多形体(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)およびA1の混合物(1:1)を用いて、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、生理的NaCl溶液、リン酸緩衝液(pH7.4)中、およびアセトン、アセトニトリル、イソプロパノールと水の1:1(v:v)混合物中、RT(25℃)で製造することができる。
例29
競合的スラリー変換
さらに形態A1は、競合するスラリー変換実験によって、擬似多形体(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)およびA1の混合物(1:1)を用いて、異なるアルコール含量の水/メタノールおよび水/エタノール混合物中、異なる温度で製造することができる。以下の表に、純粋形態A1をもたらす実験条件を列挙する。
例30
エタノール/水混合物からの結晶化を含む結晶形S3を得るための手順
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFA×H2SO4(400g)を、59℃で水(1600ml)に溶解する。アンモニア水溶液(30%)を添加することによって、pHをpH=6.8に調節する。メタノール(9600ml)を、3時間にわたって溶液に添加する。得られた混合物を3時間以内に23℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次に、混合物を5℃に冷却し、さらに2時間撹拌する。沈殿した原料を吸引濾過によって単離し、冷却したメタノールで洗浄する。50℃において真空下で48時間乾燥させて、Cilengitide(結晶形S3、HPLC:99.8%)335gを得る。
例31
水からの結晶化による結晶形A1の製造
A1を得るための好ましく非常に効率的な方法は、製造過程中に水が放出されるので、Cilengitideの原料から出発して水から結晶化させることによって行われる。原料であるCilengitide(300g、非晶質材料の形態S3またはその混合物のいずれか)を、58℃で脱イオン水(1200ml)に溶解する。溶液を3時間以内に23℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次に、懸濁液を5℃に冷却し、この温度で2時間撹拌する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷却した脱イオン水で洗浄する。50℃において真空下で48時間乾燥させて、Cilengitide(結晶形A1、<0.001%TFA、0.22%SO4、0.06%アンモニウム、99%HPLC純度、0.027%水)約230gを得る。
例32
結晶形S3の動的水蒸気実験
結晶形S3に関する動的水蒸気実験のために、SMS DVS I系を使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年(第9章:水蒸気吸着、およびその参考文献)に記載の標準技術によって得られている。水蒸気吸着挙動は、最初の乾燥ステップで(0%rh)、水分子の損失を示す(約9wt%)。水の吸着サイクル中には、高rhにおいて格子内の水分子の構築(約10wt%)が示される。第2の脱着サイクルでは、この量の水が損失する。形態S3の水蒸気収着等温線(25℃)を、図25に示す。
例33
結晶形S1の動的水蒸気実験
動的水蒸気実験のために、SMS DVS Intrinsicを使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年(第9章:水蒸気吸着、およびその参考文献)に記載の標準技術によって得られる。水蒸気吸着挙動は、第1の脱着サイクルでは約8wt%の質量損失を示すが、これはメタノール蒸気収着実験において観測されるメタノールの質量増加よりもわずかに少ない。水蒸気吸着すると、高rhにおいて最大約8wt%の重量増加を伴って、格子内の水分子の構築が観測される。第2の脱着サイクルでは、約9.9wt%の総質量損失が観測される。Cilengitide二水和物ジメタノラートでは、算出されるメタノール含量は9.3wt%に等しい。形態S1の水蒸気収着等温線(25℃)を、以下に示す。
例34
結晶形S2の動的水蒸気実験
動的水蒸気実験のために、SMS DVS Intrinsicを使用する。その結果は、Rolf Hilfiker、‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry'、Wiley-VCH. Weinheim 2006年(第9章:水蒸気吸着、およびその参考文献)に記載の標準技術によって得られる。水蒸気吸着挙動は、第1の脱着サイクルでは約6.5wt%の質量損失を示すが、これはエタノール蒸気収着実験において観測されるエタノールの質量増加よりも少ない。水蒸気吸着すると、高rhにおいて最大約6.4wt%の重量増加を伴って、格子内の水分子の構築が観測される。第2の脱着サイクルでは、約9.2wt%の総質量損失が観測される。Cilengitide二水和物ジエタノラートでは、算出されるエタノール含量は12.5wt%に等しい。形態S2の水蒸気収着等温線(25℃)を、以下に示す。
例35
無水物のX線による構造決定
結晶形A1からの結晶を、X線分析のために選択する。ペプチドの共有結合性の正確な構造および結晶固体状態の生成物の立体構造は無水物を示し、結晶単位1個当たり4個のシクロペプチドを伴って形成された。
モル式 C27H40N8O7
モル重量 588.67
結晶の大きさ (0.30×0.24×0.24)mm3
温度 298K
回折計 XCalibur−Oxford Diffration
放射線 Mo Ka
長さ 0.71093Å
モノクローム グラファイト
結晶 斜方晶
群 P212121
格子 a 9.7944(5)Å
b 15.3877(7)Å
c 19.5090(2)Å
α=β=γ=90°
単位胞1個当たりの式Idの化合物のモル数 4
Claims (24)
- 懸濁液の形態の組成物であって、
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を15〜40%、
b)200g/mol〜2000g/molの範囲のモル重量を有する1つまたは複数の両親媒性化合物を0.05〜10%、ならびに
c)水を30〜79.99%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の重量の50%〜100%までであり;
前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物は、20℃で、5mg/mlと10mg/mlの間の水溶性を有し、a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Åおよびc=15.4±0.1Å、α=β=γ=90°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物であり;
前記b)の1つまたは複数の両親媒性化合物と、a)のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物とのモル比、b)/a)を、0.001〜0.5の範囲に選択し;
含有されている、前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物の10%またはそれ以上は、固体結晶粒子の形態で存在している
ことを特徴とする、組成物。 - b)の両親媒性化合物の少なくとも1つが、
α)グリセロール部分、
β)1つもしくは複数の脂肪酸部分、および/または
γ)1つもしくは複数の脂肪アルコール部分
を含む
ことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。 - b)の両親媒性化合物の少なくとも1つが親水性部分を含む、
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。 - 親水性部分が、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および/もしくはスルファチジル部分、ならびに/またはその薬学的に許容される塩を含む、
ことを特徴とする、請求項3に記載の組成物。 - 親水性部分が、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および/もしくはスルファチジルグリセロール部分、ならびに/またはその薬学的に許容される塩を含む、
ことを特徴とする、請求項3または4に記載の組成物。 - b)の少なくとも1つの両親媒性化合物が、親水性部分としてホスファチジル−ポリオールもしくはスルファチジル−ポリオール基を有する両親媒性脂質、またはその薬学的に許容される塩から選択される、1つもしくは複数の化合物を含む、
ことを特徴とする、請求項3〜5のいずれか一項に記載の組成物。 - 懸濁液の形態の組成物であって、
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を20〜40%、
b)天然油および合成油ならびにその混合物から選択される、少なくとも1つの親油性化合物を40〜80%、ならびに任意選択により
c)水を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の重量の80%〜100%までであり;
前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物は、20℃で、5mg/mlと10mg/mlの間の水溶性を有し、a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Åおよびc=15.4±0.1Å、α=β=γ=90°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物であり;
含有されている、前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物の10%またはそれ以上は、固体結晶粒子の形態で存在している
ことを特徴とする、組成物。 - a)前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を20〜40%、
b)1つまたは複数の前記両親媒性化合物を0.1〜5%、
c)水を40〜79.9%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の重量の80%〜100%までである、
ことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。 - b1)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその薬学的に許容される塩、ならびに
b2)ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその薬学的に許容される塩
から選択される1つまたは複数の両親媒性化合物を含む
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールが、
a)ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、ならびに/または
b)ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール
から選択される、
ことを特徴とする、請求項6または9に記載の組成物。 - i)脂肪酸が、独立に、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択され、
ii)脂肪アルコールが、独立に、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、マルガリックアルコール、アラキックアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リノレイルアルコールおよびリノレニルアルコールからなる群から選択され、
iii)脂肪酸部分が、独立に、i)の脂肪酸のアシル残基から選択され、かつ/または
iv)脂肪アルコール部分が、独立に、ii)の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される、
ことを特徴とする、請求項2または9に記載の組成物。 - 前記1つまたは複数の両親媒性化合物が、
ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
ことを特徴とする、請求項1〜6、ならびに、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記1つまたは複数の両親媒性化合物が、
ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容される塩からなる群から選択される、
ことを特徴とする、請求項1〜6、ならびに、請求項8〜12のいずれか一項に記載の組成物。 - d)a)、b)およびc)以外であり、
d1)薬学的に活性な成分、
d2)薬学的に許容される添加剤
から選択される1つまたは複数の化合物を0〜50%
さらに含む、
ことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。 - d)a)、b)およびc)以外であり、薬学的に許容される添加剤(d2)から選択される1つまたは複数の化合物を0〜10%
含む、
ことを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。 - a)前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を20〜40%、
b)ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される、1つまたは複数の両親媒性化合物を0.1〜5%、
c)水を30%〜79.9%、ならびに任意選択により
d1)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を0〜20%、ならびに/あるいは
d2)b)およびc)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)、c)、d1)およびd2)の合計が、組成物の最大100%である、
ことを特徴とする、請求項1〜6ならびに請求項8〜13のいずれか一項に記載の組成物。 - a)前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を20〜40%、
b)ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールおよびその混合物、ならびにそのアルカリ塩から選択される、1つまたは複数の両親媒性化合物を0.1〜5%、
c)水を30%〜79.9%、ならびに任意選択により
d1)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分を0〜20%、ならびに/あるいは
d2)b)およびc)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を0〜20%
含み、
ただし、a)、b)、c)、d1)およびd2)の合計が、組成物の最大100%である、
ことを特徴とする、請求項1〜6ならびに請求項8〜13のいずれか一項に記載の組成物。 - a)前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を20〜40%、
b)前記1つまたは複数の親油性化合物を60〜80%、ならびに
c)水を0〜10%
含み、
ただし、a)、b)およびc)の合計が、全組成物の重量の80%〜100%までである、
ことを特徴とする、請求項7に記載の組成物。 - b)1つまたは複数の両親媒性化合物と、a)のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物とのモル比;b)/a)が、0.002〜0.1の範囲である、
ことを特徴とする、請求項1〜6、8〜13、16、17のいずれか一項に記載の組成物。 - b)1つまたは複数の両親媒性化合物と、a)のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物とのモル比;b)/a)が、0.001〜0.05の範囲である、
ことを特徴とする、請求項1〜6、8〜13、16、17のいずれか一項に記載の組成物。 - 以下のステップ、
i)水に1つまたは複数の両親媒性化合物を可溶化するステップと、
ii)i)に従って得られた混合物または溶液に、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物を添加するか、または懸濁させるステップと、任意選択により
ii)a)の化合物以外の、1つまたは複数の薬学的に活性な成分、ならびに/あるいは水および1つまたは複数の両親媒性化合物以外の1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を添加するステップの1つまたは複数を含む、
ことを特徴とする、請求項1〜6、8〜13、16、17、19、20のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。 - 結晶形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物が、少なくとも部分的に固体粒子および/または固体結晶粒子の形態で存在し、前記粒子が5μm〜250μmの範囲の平均粒径を有する
ことを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。 - 結晶形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物が、少なくとも部分的に固体粒子および/または固体結晶粒子の形態で存在し、前記粒子が10μm〜100μmの範囲の平均粒径を有する
ことを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項1〜20、22、23のいずれか一項に記載の組成物の製造のための、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物の使用であって、
前記シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物は、20℃で、5mg/mlと10mg/mlの間の水溶性を有し、a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Åおよびc=15.4±0.1Å、α=β=γ=90°の格子定数を有する結晶学的単位胞を有する、結晶形A1のシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)無水物である
ことを特徴とする、使用。
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