RU2130030C1 - Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения - Google Patents

Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2130030C1
RU2130030C1 RU94011276A RU94011276A RU2130030C1 RU 2130030 C1 RU2130030 C1 RU 2130030C1 RU 94011276 A RU94011276 A RU 94011276A RU 94011276 A RU94011276 A RU 94011276A RU 2130030 C1 RU2130030 C1 RU 2130030C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
asp
arg
phe
gly
cyclo
Prior art date
Application number
RU94011276A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94011276A (ru
Inventor
Йонцзик Альфред
Хельцеманн Гюнтер
Фелдинг-Хаберманн Брунхильде
Риппманн Фридрих
Дифенбах Беате
Кесслер Хорст
Хаубнер Роланд
Вермут Йохен
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6484433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2130030(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU94011276A publication Critical patent/RU94011276A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2130030C1 publication Critical patent/RU2130030C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым циклопептидам формулы (I): циклo-(Arg-B-Asp-X-Y), где B, Х и Y имеют указанное в п. 1 формулы изобретения значение, а также к их солям. Эти соединения действуют как ингибиторы интеграна и могут применяться в особенности для профилактики и лечения заболеваний круга кровообращения и в терапии опухолей. Способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что соответствующий линейный пептид или реакционноспособное производное такого пептида подвергают циклизации путем обработки циклизующим агентом с последующим в случае необходимости взаимодействием с кислотой или основанием с образованием соли. Описываются способ получения фармацевтической композиции и фармацевтическая композиция - антагонист α11bβ3- и α∨β3- интегринов, содержащая соединения формулы (I). 4 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым циклопептидам формулы (I):
Цикло-(Arg-В-Asp-Х-Y)
где В = Gly, Ala, -NH-Q-CO -, причем Q =/C-C/ алкилен;
X = Phe, D-Phe, D-(4-Hal-Phe), D-Lys, D-Orn, D-Pro, D-Tic, D-Nal, D-Phg
Y = Gly, Ala, D-Ala, Val, D-Val, Phe, D-Phe, Leu, D-Leu, Nle, Lys, Lys (Ac), Lys (AcSH), Orn, D-Orn;
Ac = алканоил с 1-10-C-атомами;
Hal = хлор, фтор, бром, иод,
и к их физиологически приемлемым солям.
Подобные соединения известны из Pharmazie, 40 (8), 532 - 535/1985/. Задачей изобретения является получение новых соединений с ценными свойствами, в особенности пригодных для приготовления лекарственных средств.
Показано, что соединение формулы (I) и их соли обладают очень ценными свойствами, а именно свойствами антагониста α11bβ3 и α∨β3-интегринов, причем в особенности они ингибируют адгезию, рецепторов β3 - или β5-интегрина с лигандами. Это действие можно подтвердить, например, методом, который описывается J. W. Smith и др., в J.Biol.Chem. 265, 12267-12271 (1990). Дополнительно имеют место противовоспалительные эффекты, которые также можно подтвердить с помощью известных из литературы методов.
Соединения можно применять в качестве лекарственных биологически активных веществ в медицине и ветеринарии, в особенности для профилактики и лечения заболеваний кровообращения, тромбоза, инфаркта сердца, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, остеолитических заболеваний, в особенности остеопороза, антиогенеза и рестеноза после ангиопластики. Далее, соединения можно использовать для улучшения заживления ран.
К тому же соединения пригодны в качестве антимикробных биологически активных веществ, которые предотвращают инфекции, которые возбуждаются, например, бактериями, грибками или дрожжами. Вещества можно использовать в качестве сопутствующих антимикробных биологически активных веществ при вмешательстве в организмы, во время которых используются чужеродные вещества, как, например, биоматериалы, имплантаты, катетеры или электростимуляторы сердца. Они действуют как антисептики.
Наиболее предпочтительными согласно изобретению являются циклопептиды формулы I, представляющие собой
/a/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val)
/b/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)
/c/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly)
/d/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe)
/e/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)
/f/ Cyclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu)
Выше- и нижеуказанные сокращения аминокислотных остатков обозначают остатки следующих аминокислот:
Abu 4 - аминомасляная кислота
Aha 6 - аминогексановая кислота
Ala аланин
Asn аспарагин
Asp аспарагиновая кислота
Asp (OR) аспарагиновая кислота (β- сложный эфир
Arg аргинин
Cha 3-циклогексилаланин
Cit литруллин
Cys цистеин
Dab 2,4-диаминомасляная кислота
Gln глутамин
Glu глутаминовая кислота
Gly глицин
His гистидин
Ile изолейцин
Leu лейцин
Lys лизин
Lys (Ac) Nε- алканоиллизин
Lys (AcNH2) Nε- аминоалканоиллизин
Lys (AcSH) Nε- меркаптоалканоиллизин
Met метионин
Nal 3-/2-нафтил/-аланин
Nle норлейцин
Orn орнитин
Phe фенилаланин
H-Hal-Phe 4-галоген-фенилаланин
Phg фенилглицин
Pro пролин
Pya 3-/2-пиридил/-аланин
Ser серин
Tia 3-/2-тиенил/-аланин
Tic тетрагидроизохинолин-З-карбоновая кислота
Thr треонин
Trp триптофан
Tyr тирозин
Val валин
Далее, в последующем вводятся следующие обозначения:
BOC трет.-бутоксикарбонил
CBZ бензилоксикарбонил
DCCI дициклогексилкарбодиимид
ДМФ диметилформамид
ЕДCl N-этил-N'-/3-диметиламинопропил/-карбодиимидгидрохлорид
Et этил
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
HOBt 1-гидроксибензотриазол
Me метил
Mtr 4-метокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил
OBut трет.-бутиловый сложный эфир
OMe метиловый сложный эфир
OEt этиловый сложный эфир
POA феноксиацетил
TBTV 2-/1Н-бензотриазол-1-ил/-1,1,3,3- тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК трифторуксусная кислота
Поскольку вышеуказанные аминокислоты могут находиться в нескольких энантиомерных формах, то включаются выше- и нижеуказанные, например, в виде составной части соединений формулы (I), все эти формы и также их смеси (например, DL - формы). Далее, аминокислоты, например, в виде составной части соединений формулы (I) могут содержать соответствующие, само по себе известные защитные группы.
Предметом изобретения, далее, является способ получения соединения формулы (I) по п. 1 или одной из его солей, заключающийся в том, что используют твердофазный метод синтеза, получают линейный пептид общей формулы II:
X-Z-OH,
где Z = Arg-B-Asp-X-Y
B-Asp-X-Y-Arg
Asp-X-Y-Arg-B
X-Y-Arg-B-Asp
или
Y-Arg-B-Asp-X
значения B, Y и Х- указаны в 1-м пункте формулы изобретения,
или реакционноспособное производное такого пептида подвергают циклизации путем обработки циклизующим агентом с последующим в случае необходимости взаимодействием с кислотой или основанием с образованием соли.
Способ целесообразно осуществляют согласно обычным методам синтеза пептидов, которые описаны, например в Губен-Вейль, цитировано выше, том 15/11, с. 1-806 (1974).
Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии дегидратирующего средства, например карбодиимида, как ДСС1 или ЕДС1: далее, ангидрида пропанфосфоновой кислоты [см. Angew. Chem. 92, 129 /1980/], дифенилфосфорилазида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2- дигидрохинолина; в инертном растворителе, например в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом эфире, как тетрагидрофуран или диоксан; амиде, как ДМФ или диметилацетамид; нитриле, как ацетонитрил; или в смесях этих растворителей; при температурах примерно до -10oC до 40oC, предпочтительно при 0-30oC. Для того, чтобы способствовать внутримолекулярной циклизации перед межмолекулярным связыванием пептида, целесообразно работать в разбавленных растворах (принцип разбавления).
Вместо соединений формулы (II) также можно использовать в реакции пригодные реакционноспособные производные этих веществ, например такие, в которых реакционноспособные группы промежуточно блокированы за счет защитных групп. Аминокислотные производные формулы (II) можно применять, например, в виде их активированных сложных эфиров, которые целесообразно получают in situ, например, благодаря добавке HOBt или N-гидроксисукцинимида.
Исходные вещества формулы (II), как правило, являются новыми. Их можно получать известными способами, например вышеуказанными методами синтеза пептидов и отщепления защитных групп.
Как правило, сначала синтезируют защищенные пентапептидные сложные эфиры формулы R'-Z-OR'', например BOC-Z-OMe или BOC-Z-OEt, которые прежде всего омыляют до кислот формулы R'-Z-OH, например BOC-Z-OH; от них отщепляют защитную группу R', благодаря чему получают свободные пептиды формулы H-Z-OH (II).
В молекуле исходного вещества может быть несколько одинаковых или разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. В случае, если имеющиеся защитные группы отличны друг от друга, во многих случаях их можно селективно отщеплять.
Выражение "защитная для амино-группы группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодные для защиты /блокирования/ амино-группы от химических превращений, и которые, однако, легко удаляются после того, как произошла желательная химическая реакция в других местах молекулы. Типичны для таких групп незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Так как защитные группы удаляются после желательной реакции или последовательности реакций, то их род и размер, впрочем, не критические; предпочтительные, однако, группы с 1-20, в особенности с 1-8 C-атомами. Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно охватывает производимые ацильные группы алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сульфоновых кислот, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуол; арилоксиалканоил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил; этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, BOC, 2- иод-этоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как CBZ ("карбобензокси"); 4- метоксибензилоксикарбонил, FMOC; арилсульфонил, как Mtr. Предпочтительными защитными для аминогруппы группами являются BOC и Mtr далее, CBZ , Fmocбензил и ацетил.
Выражение "защитная для гидроксильной группы группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, и которые, однако, легко удаляются после того, как произошла желательная химическая реакция в других местах молекулы. Типичны для таких групп вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы; далее, также алкильные группы. Природа и величина защитных для гидроксильных групп групп не критические, так как их после желательной химической реакции или последовательности реакций снова удаляют; предпочтительны группы с 1-20, в особенности с 1-10 C-атомами. Примерами защитных для гидроксильной группы групп являются, между прочим, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет. -бутил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и трет.-бутил, COOH-группы в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищаются в форме их сложных трет.-бутиловых эфиров (например, Asp [OBut]).
Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого взаимодействия используют кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота; азотная кислота; галоген-водородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -ди-сульфокислоты, лаурилсерная кислота. Для выделения и/или очистки соединений формулы (I) можно применять соли физиологически неприемлемых кислот, например пикраты.
С другой стороны, кислоту формулы (I) путем введения во взаимодействие с основанием можно переводить в одну из ее физиологически приемлемых солей металлов или аммония. В качестве солей при этом принимают во внимание в особенности соли натрия, калия, магния, кальция и аммония; далее, замещенные аммониевые соли, например, как диметил-, диэтил- или диизо-пропил-аммониевые соли; моноэтанол-, диэтанол- или триэтанол-аммониевые соли; циклогексил-, дициклогексил-аммониевые соли; дибензилэтилендиаммониевые соли; далее, например, соли с N-метил-D- глюкамином или с аргинином или лизином.
Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов тем, что их в эффективном количестве вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активными веществами доводят до пригодной дозировочной формы. Таким образом полученные композиции можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание, например, неорганические вещества, которые пригодны для энтерального [например, орального или ректального], парентерального [например, внутривенной инъекции] или локального [например, топического, а также через кожу, глаза или нос] введения или для введения в форме ингаляционных препаратов и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода или водный изотонический раствор хлорида натрия, низшие спирты, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат целлюлозы и другие глицериды жирных кислот, желатина, соевый лецитин; углеводы, как лактоза или крахмалы, стеарат магния, тальк, целлюлоза, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; специальный интерес представляют лакированные таблетки и капсулы с резистентными к желудочному соку покрытиями, соответственно оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи; для парентерального введения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты. Для топического применения пригодны, например, растворы, которые можно применять в виде глазных капель; далее, например, суспензии, эмульсии, кремы, мази или аэрозоли. Для применения в виде ингаляционных препаратов можно применять пульверизаторы, которые содержат биологически активное вещество либо растворенным, либо суспендированным в рабочем газе или смеси рабочих газов (например, CO2 или фторхлоруглеводороды). При этом целесообразно применяют биологически активное вещество в микронизированной форме, причем можно добавлять один или несколько дополнительных, физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Растворы для ингаляций можно вводить с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекции. При этом инъекции можно осуществлять дозированно или в виде непрерывного вливания [например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрь ликворного пространства]. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например один или несколько витаминов.
Предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, можно вводить по аналогии с другими известными, имеющимися в продаже пептидами, в особенности по аналогии с описанными в патенте США A-4 472305 соединениями, предпочтительно в дозах примерно 0,05-500, в особенности 0,5-100 мг на дозировочную единицу. Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,01-2 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от самых различных факторов, например от эффективности используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, скорости выделения, комбинации лекарственных веществ и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно парентеральное введение.
Далее, новые соединения формулы (I) можно применять в качестве интегриновых лигандов для изготовления колонок для аффинной хроматографии с целью получения чистыми интегринов.
Лиганд, т. е. пептидное производное формулы (I), при этом за счет анкерных функций ковалентно связывается с полимерным носителем.
В качестве полимерных носителей пригодны само по себе известные в химии пептидов полимерные твердые фазы предпочтительно с гидрофильными свойствами, например поперечно сшитые полисахара, как целлюлоза, сефароза или сефадекс® акриламид, полимеры на основе полиэтиленгликоля или Tentakel- полимеры®.
В качестве анкерных функций, которые связаны с полимерными носителями, пригодны предпочтительно линейные алкиленовые цепи с 2-12 C-атомами, которые одним своим концом непосредственно связаны с полимером, а на другом конце содержат функциональную группу, как, например, гидроксил, амино, меркапто, малеинимидо или - COOH, и поэтому пригодны для связывания с C- или N-концевым отрезком соответствующего пептида.
При этом возможно, что пептид связывается с анкером полимера непосредственно или также через вторую анкерную функцию. Далее, возможно, что пептиды, которые содержат аминокислотные остатки с функционализированными боковыми цепями, через них связываются с анкерной функцией полимера.
Сверх того, определенные аминокислотные остатки, которые представляют собой составную часть пептидов формулы (I), можно модифицировать в их боковых цепях таким образом, чтобы они были доступны для связывания через, например, SH-, OH-, NH2 - или COOH-группы с анкером полимера.
При этом возможны необычные аминокислоты, как, например, производные фенилаланина, которые в 4-положении фенильного кольца содержат меркаптогидрокси-, амино- или карбоксиалкильную цепь, причем функциональная группа находится на конце цепи.
Примерами аминокислотных остатков, боковая цепь которых может служить непосредственно в качестве анкерной функции, являются, например, Lys, Orn, Arg, Dab, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Cit или Tyr.
Примерами N-концевых анкеров являются такие остатки, как, например, -CO-CnH2n-NH2; -CO-CnH2n-OH; -CO-CnH2n-SH или -CO-CnH2n-COOH с "n"= 2-12, причем длина алкиленовой цепи не критическая и в случае необходимости она может быть заменена также, например, соответствующими арильными или алкиларильными остатками.
C-концевые анкеры могут представлять собой, например, -O-CnH2n-SH; -O-CnH2n-OH; -O-CnH2n-NH2; -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH; -NH-CnH2n-OH; -NH-CnH2n-NH2 или -NH-CnH2n-COOH, причем "n" , а также алкиленовая цепь имеют уже указанное в предыдущем абзаце значение.
N- и C-концевые анкеры также могут служить в качестве анкерных звеньев уже функционализированной боковой цепи аминокислотного остатка. Здесь принимают во внимание, например, аминокислотные остатки, как Lys (CO-C5H10-NH2), Asp (NH-C3H6-COOH) или Cys (C3H6-NH2), причем анкер всегда связан с функциональной группой боковой цепи.
Получение материалов для аффинной хроматографии для очистки интегрина осуществляют при условиях, которые сами по себе известны для конденсации аминокислот.
Температура указана в градусах Цельсия. В нижеприведенных примерах "обычная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо, воду; нейтрализуют; экстрагируют эфиром или дихлорметаном; отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия; отфильтровывают; выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. RZ = время удерживания (минуты) при ВЭЖХ на Lichrosorb® RP Select В (250-4,7 мкм)-колонке; растворитель: 0,3% ТФК в воде; изопропанольный градиент 0-80 объемн. % за 50 мин при скорости 1 мл/мин. Истечение и детектирование при 215 нм. М+ = молекулярный пик в масс-спектре; получают согласно методу "бомбардировки быстрыми атомами " (FAB).
Пример 1
Раствор 0,2 г H-Arg-Gly-Asp-D-Pro,-Val-ONa [например, получен из Fmoc-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-O-Wang, причем-O-Wang обозначает используемый в модифицированном способе Merrifield остаток 4-оксиметил-феноксиметил-полистирольной смолы, путем отщепления Fmoc-группы с помощью пиперидина в ДМФ и отщепления смолы с помощью ТФК в CH2Cl2 (1:1) ] в 15 мл ДМФ разбавляют с помощью 85 мл дихлорметана и смешивают с 50 мг бикарбоната натрия. После охлаждения в смеси сухого льда с ацетоном добавляют 40 мкл дифенилфосфорилазида.
После стояния в течение 16 часов при комнатной температуре раствор концентрируют. Концентрат подвергают гель-фильтрации (Сефадекс GIO-колонка в смеси изопропанола с водой в соотношении 8:2) и затем очищают как обычно с помощью ВЭЖХ. Получают цикло- (Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val); PZ = 13,4; М+ = 525. Аналогичным образом, путем циклизации соответствующих линейных пептидов получают
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Tic-Val); RZ= 18,4; М+ 587;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); М+ 575;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val); RZ= 6,8; M+ 556;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ= 10,9; M+ 604;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly); RZ= 13,1; M+ 533;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D- Phe-Ala); RZ= 14,3; M+ 547;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe); RZ = 22,0; M+ 623;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu); RZ = 21,2; M+ 589;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val); RZ = 24,7; M+ 625;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); RZ = 16,5; M+ 561;
цикло - (Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ = 13,2; M+ 533;
цикло - (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ala); RZ = 14,8; M+ 547;
цикло - (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Phe); RZ = 20,2; M+ 623;
цикло - (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); RZ= 21,4; M+ 589;
цикло - (Arg-(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 23,4; M+ 816;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(H3C-CO); RZ = 17,0; M+ 646;
цикло - (Arg(Mtr)-β-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 28,2; M+ 801;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M+ 589;
цикло - (D-Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,5; M+ 575;
цикло - (Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-D-Gly); RZ = 18,7; M+ 575;
цикло - (Arg -D- Ala-Asp-D-Phe-Val); RZ = 18,9; M+ 589;
цикло - (Arg-D-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,1: M+ 589;
цикло - (Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,8; M+ 631;
цикло - (Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,2; M+ 603;
цикло - (Arg-Aha-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,8; M+ 631;
цикло - (Arg-Abu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; M+ 603;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val); RZ = 23,3; M+ 701;
цикло - (Arg-Gly-Asp-Phe-Val); RZ = 21,8; M+ 575;
цикло - (Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575;
цикло - (D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); RZ = 20,8; M+ 575;
цикло - (D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); RZ = 21,9; M+ 575;
цикло - (Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575;
Пример 2
Раствор 0,28 г цикло -(Arg[Mtr]- β -Ala-Asp-Phe-D-Val) [получен путем циклизации согласно примеру 1] в 8,4 мл ТФК, 1,7 мл дихлорметана и 0,9 мл тиофенола выдерживают 4 часа при комнатной температуре, затем концентрируют и после разбавления водой подвергают сушке вымораживанием. Гель-фильтрация на Сефадексе G10 (уксусная кислота/вода 1:1) и последующая очистка путем препаративной ВЭЖХ в указанных условиях дают цикло-(Arg--β--Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,0; М+ 589.
Аналогичным образом получают:
Cyclo-(Arg (Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M+ 604
Пример 3
80 мг цикло-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) растворяют 5-6 раз в 0,01 М HCl и после каждого процесса растворения подвергают сушке вымораживанием. Последующая очистка с помощью ВЭЖХ дает цикло- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)•HCl; RZ = 20,6; М+ 589.
Аналогичным образом получают из цикло-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val): цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)•HCl; RZ = 18,4; М+ 575;
из цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu): цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)• HCl;
из цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) путем обработки уксусной кислотой;
цикло - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)•H3C-COOH; RZ = 19,2; М+ 589,
из цикло-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) путем обработки азотной кислотой,
цикло -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)•HNO3; RZ = 20,4; М+ 589.
Пример 4
Для приготовления афинных фаз 0,9 г N-малеинимидо-(CH2)5-CO-NH- (CH2)3-полимера [получен путем конденсации N -малеинимидо-(CH2)3,- COOH с H2N -(CH2)3-полимером] суспендируют в 10 мл 0,1М натрийфосфатного буфера при pH = 7 и при 4oC добавляют 1 эквивалент цикло- [Arq-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO(CH2)2SH)]. Перемешивают в течение 4-х часов при одновременном нагревании реакционной смеси до комнатной температуры, отфильтровывают твердый остаток и промывают дважды по 10 мл буферным раствором (pH= 7) и затем трижды по 10 мл водой. Получают цикло- [Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys/CO/CH2/2S- 3-(N- малеинимидо-(CH2)5-CONH (CH2)3-полимер)]
Пример 5
Аналогично примеру 1, путем конденсации полимер-O-(CH2)3-NH2- (выпускается в продажу) с цикло-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys(CO)CH2)4-COOH) [получается путем конденсации алипиновой кислоты с цикло - [Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys] при указанных условиях] получают следующую полимерную фазу: цикло-[Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys-/CO/CH2/4 -CO-NH-/CH2/3-O-полимер]
Аналогичным образом, путем конденсации цикло - [Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-/CO-/CH2/5 -NH2/] с HOOC-CH2-O-полимером получают
цикло - [Arg- Gly-Asp-D-Phe-Lys-/CO-/CH2/5-NH-CO-CH2-O- полимер/]
Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А
Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции
В растворе из 100 г циклопептида формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды с помощью 2 н. соляной кислоты устанавливают pH= 6,5, стерильно фильтруют, разливают в стеклянные пузырьки для препаратов для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждый пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б:
Свечи
Смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример В:
Раствор
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы 1, 9, 38 г NaH2PO4•2H2O, 28,48 г Na2HPO4•12H2O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. Устанавливают pH = 6,8, доливают до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор применяют в форме глазных капель.
Пример Г:
Мазь
Смешивают 500 мг биологически активного вещества формулы I с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д:
Таблетки
Смесь 100 г циклопептида формулы (I), 1 кг лактозы, 600 г микрокристаллической целлюлозы, 600 г кукурузного крахмала, 100 г поливинилпирролидона, 80 г талька и 10 г стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е:
Драже
Прессуют таблетки, как указано в примере Д, и затем их покрывают обычным образом покрытием из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж:
Капсулы
Обычным образом твердые желатиновые капсулы заполняют биологически активным веществом формулы (I) так, чтобы каждая капсула содержала 5 мг биологически активного вещества.
Пример 3
Ингаляционный пульверизатор
14 г биологически активного вещества формулы (I) растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и раствор заливают в продажные сосуды для распыления с помощью насоса. Раствор можно распылять в рот или нос. Один впрыск (примерно 0,1 мл) соответствует дозе примерно 0,14 мг.

Claims (7)

1. Циклопептиды общей формулы I
цикло-(Arg-B-Asp-X-Y),
где B = Gly, Ala, -NH-Q-CO-, причем Q = (C1 - C6) алкилен;
X = Phe, D-Phe, D-(4-Hal-Phe), D-Lys, D-Orn, D-Pro, D-Tic, D-Nal, D-Phg;
Y = Gly, Ala, D-Ala, Val, D-Val, Phe, D-Phe, Leu, D-Leu, Nle, Lys, Lys(Ac), Lys(AcSH), Orn, D-Orn
Ac = алканоил с 1 - 10-C-атомами;
Hal = хлор, фтор, бром, йод, или их физиологически приемлемые соли.
2. Циклопептиды формулы I по п.1, представляющие собой:
(a) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val);
(b) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
(c) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe);
(d) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly);
(e) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu);
(f) Cyclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
3. Циклопептиды формулы I по п.1 или их физиологически приемлемые соли, обладающие свойствами антагониста α11bβ3 и α∨β3-интегринов.
4. Циклопептиды формулы I по п.1 в качестве ингибитора адгезии.
5. Способ получения циклопептидов формулы I по п.1 или их физиологически приемлемых солей, заключающийся в том, что используют твердофазный метод синтеза, получают линейный пептид общей формулы II:
X-Z-OH,
где Z = Arg-B-Asp-X-Y
B-Asp-X-Y-Arg
Asp-X-Y-Arg-B
X-Y-Arg-B-Asp
или
+Y-Arg-B-Asp-X
значения B, Y, X указаны в 1-м пункте формулы изобретения, затем этот пептид или реакционноспособное производное такого пептида подвергают циклизации путем обработки циклизующим агентом с последующим в случае необходимости взаимодействием с кислотой или основанием с образованием соли.
6. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что циклопептид формулы I по п.1 или одну из его физиологически приемлемых солей смешивают с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким носителем, или вспомогательным веществом.
7. Фармацевтическая композиция - антагонист α11bβ3 и α∨β3 -интегринов, содержащая активный ингредиент и носитель или вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит один из циклопептидов общей формулы I по п.1 или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве.
RU94011276A 1993-04-01 1994-03-31 Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения RU2130030C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4310643.9 1993-04-01
DE4310643A DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1993-04-01 Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94011276A RU94011276A (ru) 1997-11-10
RU2130030C1 true RU2130030C1 (ru) 1999-05-10

Family

ID=6484433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94011276A RU2130030C1 (ru) 1993-04-01 1994-03-31 Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5849692A (ru)
EP (1) EP0632053B1 (ru)
JP (1) JP3694332B2 (ru)
KR (1) KR100304201B1 (ru)
CN (1) CN1056851C (ru)
AT (1) ATE184288T1 (ru)
AU (1) AU684489B2 (ru)
CA (1) CA2120303C (ru)
CZ (1) CZ286768B6 (ru)
DE (2) DE4310643A1 (ru)
DK (1) DK0632053T3 (ru)
ES (1) ES2138632T3 (ru)
GR (1) GR3032074T3 (ru)
HU (1) HUT69726A (ru)
NO (1) NO313756B1 (ru)
PL (1) PL178791B1 (ru)
RU (1) RU2130030C1 (ru)
SK (1) SK281828B6 (ru)
TW (1) TW343198B (ru)
UA (1) UA34436C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018080353A1 (ru) * 2016-10-24 2018-05-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
US10836794B2 (en) 2016-10-24 2020-11-17 “Ivix” Ltd. Group of peptides for treating female sexual dysfunction

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19538741A1 (de) * 1995-10-18 1997-04-24 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
SK163598A3 (en) 1996-05-31 1999-06-11 Scripps Research Inst Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
KR20010109275A (ko) 1998-12-23 2001-12-08 로저 에이. 윌리암스 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6359015B1 (en) 2000-02-28 2002-03-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
FR2814744B1 (fr) 2000-10-04 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese
JP2004536786A (ja) * 2001-03-02 2004-12-09 メディミューン，インコーポレイテッド インテグリンαｖβ３拮抗薬を他の予防薬もしくは治療薬と組み合わせて投与することによる炎症性疾患または自己免疫疾患の予防または治療方法
US7879267B2 (en) * 2001-08-02 2011-02-01 J&J Vision Care, Inc. Method for coating articles by mold transfer
WO2003075957A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
AU2003213682C1 (en) * 2002-03-04 2008-06-12 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin alphavbeta3 antagonist in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor or a bisphosphonate
AU2003226065B2 (en) * 2002-04-12 2009-02-26 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
GB0217017D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Bioacta Ltd Peptide 2
ITRM20020402A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine.
US6977272B2 (en) * 2002-10-16 2005-12-20 President And Fellows Of Harvard College Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
WO2004066956A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Medimmune, Inc. Uses of integrin alphavbeta3 antagonists
CA2521826C (en) * 2003-04-11 2013-08-06 Jennifer L. Reed Recombinant il-9 antibodies and uses thereof
US7351739B2 (en) * 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
ITRM20040239A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine.
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
AU2007272970C1 (en) 2006-07-11 2013-01-10 Roy C. Levitt Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors
PL2068889T3 (pl) 2006-08-10 2020-06-29 Roy C. Levitt Anakinra do zastosowania do leczenia zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
NZ577107A (en) 2006-11-10 2012-01-12 Cara Therapeutics Inc Synthetic peptide amide ligands of the kappa opiod receptor
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
WO2009124754A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Compositions containing cyclic peptides and methods of use
WO2010046900A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Steba Biotech N.V. Rgd-containing peptidomimetics and uses thereof
CN101906141B (zh) * 2009-06-02 2013-04-17 首都医科大学 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
US10494403B2 (en) 2018-03-06 2019-12-03 Ciphore Biomed Technology Limited Company Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472305A (en) * 1983-05-17 1984-09-18 Sterling Drug Inc. Hexapeptide amides
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH04264097A (ja) * 1991-02-16 1992-09-18 Asahi Glass Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018080353A1 (ru) * 2016-10-24 2018-05-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
RU2655763C2 (ru) * 2016-10-24 2018-05-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
US10836794B2 (en) 2016-10-24 2020-11-17 “Ivix” Ltd. Group of peptides for treating female sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CN1099760A (zh) 1995-03-08
EP0632053B1 (de) 1999-09-08
EP0632053A3 (de) 1995-02-15
UA34436C2 (ru) 2001-03-15
SK281828B6 (sk) 2001-08-06
AU684489B2 (en) 1997-12-18
CZ70494A3 (en) 1995-01-18
NO313756B1 (no) 2002-11-25
KR100304201B1 (ko) 2001-11-30
JPH06329698A (ja) 1994-11-29
DE59408715D1 (de) 1999-10-14
NO941152L (no) 1994-10-03
SK38394A3 (en) 1995-02-08
JP3694332B2 (ja) 2005-09-14
DE4310643A1 (de) 1994-10-06
CN1056851C (zh) 2000-09-27
HU9400937D0 (en) 1994-06-28
ES2138632T3 (es) 2000-01-16
US5849692A (en) 1998-12-15
ATE184288T1 (de) 1999-09-15
CA2120303C (en) 2007-05-01
AU5918594A (en) 1994-10-06
EP0632053A2 (de) 1995-01-04
TW343198B (en) 1998-10-21
PL178791B1 (pl) 2000-06-30
CZ286768B6 (en) 2000-07-12
US6169072B1 (en) 2001-01-02
NO941152D0 (no) 1994-03-29
CA2120303A1 (en) 1994-10-02
GR3032074T3 (en) 2000-03-31
DK0632053T3 (da) 2000-03-13
HUT69726A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130030C1 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
RU2157379C2 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
JP3711154B2 (ja) 一般式ｉのシクロペプチド
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
CA2250861C (en) Cyclic adhesion inhibitors
US5705481A (en) Cyclopeptides
CZ235293A3 (en) Glycopeptides