NO313756B1 - Syklopeptidforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvdendelse av forbindelsene til fremstilling avmedikamenter og immobiliserte ligander, og til rensing av integr - Google Patents
Syklopeptidforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvdendelse av forbindelsene til fremstilling avmedikamenter og immobiliserte ligander, og til rensing av integr Download PDFInfo
- Publication number
- NO313756B1 NO313756B1 NO19941152A NO941152A NO313756B1 NO 313756 B1 NO313756 B1 NO 313756B1 NO 19941152 A NO19941152 A NO 19941152A NO 941152 A NO941152 A NO 941152A NO 313756 B1 NO313756 B1 NO 313756B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- asp
- arg
- phe
- gly
- formula
- Prior art date
Links
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-8-(4-aminobutyl)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 abstract description 2
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 2
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- -1 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl Chemical group 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO.CCO.CCO WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye syklopeptider med formel I
hvor
B er Gly, Ala eller -HN-Q-CO-,
D er Phe, 4-Hal-Phe, Nal eller Phg,
E er Gly, Ala, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2) eller Lys(AcSH),
Hal er F, Cl, Br eller I,
Q er alkylen med 1-6 C-atomer, og
Ac er alkanoyl med 1-10 C-atomer,
idet både D- og også L-formen er omfattet såfremt det dreier seg om rester av optisk aktive aminosyrer og aminosyrederivater, samt deres fysiologisk akseptable salter, med det forbehold at forbindelsen ikke er syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Val) eller syklo-(Arg-Ala-Asp-Phe-Val) hvor optisk aktive aminosyrer kan være i enten D- eller L-formen.
Lignende forbindelser er kjent fra Pharmazie, 40 (8), 532-5 (1985).
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har svært verdifulle egenskaper. Fremfor alt virker de som integrininhibitorer, idet de særlig hemmer vekselvirkningen mellom j33- eller ft-integrinreseptorene og ligander. Særlig aktivitet oppviser forbindelsene i tilfellet med integrinene av/33, av/35 og am,/^. Denne virkningen kan f.eks. påvises ved fremgangsmåten som er beskrevet av J.W. Smith et al. i J. Biol. Chem., 265, 12267-12271 (1990). I tillegg opptrer antiinflammatoriske effekter. Alle disse virkningene kan påvises ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
Forbindelsene kan anvendes som aktive legemiddelforbindelser innen human- og veterinærmedisinen, særlig til profylakse og til behandling av sykdommer i blodomløpet, trombose, hjerteinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, tumorsykdommer, osteolytiske sykdommer, særlig osteoporose, angiogenese og restenose etter angioplastikk. Videre kan forbindelsene anvendes til forbedring av sår-heling.
Forbindelsene egner seg dessuten som aktive antimikrobielle stoffer som forhindrer infeksjonene som f.eks. utløses av bakterier, sopper eller gjærsopper. Stoffene kan således fortrinnsvis gis som ledsagende antimikrobielle, aktive stoffer når det foretas inngrep i en organisme, hvor det anvendes kroppsfremmede stoffer, som f.eks. biomateri-aler, implantat, kateter eller pacemaker. De virker som antiseptika.
De ovenfor og nedenunder angitte forkortelser for aminosyrerester står for resten av de følgende aminosyrer:
Abu 4-aminosmørsyre
Aha 6-aminoheksansyre
Ala alanin Asn asparagin Asp asparaginsyre
Asp(Or) asparaginsyre(jS-ester) Arg arginin
Cha 3-sykloheksylalanin
Cit citrullin
Cys cystein
Dab 2,4-diaminosmørsyre Gin glutamin
Glu glutaminsyre
Gly glysin
His histidin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Lys(Ac) Ne<->alkanoyllysin Lys(AcNH2) N<6->aminoalkanoyllysin Lys(AcSH) Nf<->merkaptoalkanoyllysin Met metionin
Nal 3-(2-naftyl)-alanin
Nie Norleucin
Orn ornitin
Phe fenylalanin
4-Hal-Phe 4-halogenfenylalanin Phg fenylglysin
Pro prolin
Pya 3-(2-pyridyl)-alanin
Ser serin
Tia 3-(2-tienyl)-alanin
Tic tetrahydroisokinolin-3 -karboksylsyre Thr treonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valin.
Videre; betyr nedenunder:
BOC tert.-butoksykarbonyl CBZ benzyloksykarbonyl DCCI disykloheksylkarbodiimid
DMF dimetylformamid
EDCI N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid
Et etyl
Fmoc 9-fluorenylmetoksykarbonyl
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
Me metyl
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl-sulfonyl
OBut tert.-butylester
OMe metylester
OEt etylester
POA fenoksyacetyl
TBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat
TFA trifluoreddiksyre.
Såfremt de ovenfor nevnte aminosyrer opptrer i flere enantiomere former, så er ovenfor og nedenunder, f.eks. som bestanddel i forbindelsene med formel I, alle disse formene og også deres blandinger omfattet (f.eks. DL-formene). Videre kan amino-syrene, f.eks. som bestanddel i forbindelsene med formel I, være forsynt med passende, i og for seg kjente beskyttelsesgrupper.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller et av dens salter, kjennetegnet ved at man frisetter den fra et av dens funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserende eller hydrogenolyserende middel,
eller at man behandler et peptid med formel II
hvor
Z er -Arg-B-Asp-D-E-,
-B-Asp-D-E-Arg-,
-Asp-D-E-Arg-B-,
-D-E-Arg-B-Asp- eller
-E-Arg-B-Asp-D,
eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt peptid med et ringslutningsmiddel,
og/eller at man overfører en basisk eller sur forbindelse med formel I ved behandling med en syre eller base til et salt derav.
Ovenfor og nedenunder har restene B, D, E og Z de for formlene I og II angitte betydninger, såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
I formlene ovenfor står alkyl fortrinnsvis for metyl, etyl, isopropyl eller tert.-butyl.
Gruppen B er fortrinnsvis Gly, men også -HN-(CH2)2- CO-, -HN-(CH2)3-CO-, -HN-(CH2)5-CO eller Ala. D er fortrinnsvis Phe, særlig D-Phe, men også 4-Hal-Phe, særlig 4-I-Phe samt Nal eller Phg, idet D-formen er særlig foretrukket.
I overensstemmelse dermed er oppfinnelsens gjenstand særlig de forbindelsene med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger.
En foretrukket gruppe av forbindelser kan uttrykkes gjennom delformel Ia, som ellers tilsvarer formel I, men hvor imidlertid
B er Gly, -HN-(CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, -HN-(CH2)5-CO- eller Ala,
D er Phe, D-Nal, D-Phg eller 4-I-Phe, og
E er Lys, Gly, Ala eller Lys(Ac).
En ytterligere foretrukket gruppe av forbindelser kan uttrykkes gjennom delformel Ib, som ellers tilsvarer formel I, men hvor imidlertid
B er Gly,
D er D-Phe, og
E er Lys eller Gly.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter kjente fremgangsmåter, slik de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverker som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
Utgangsforbindelsene kan, om ønsket, også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men omsetter dem straks til forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I kan fås ved at man setter dem fri fra deres funksjonelle derivater ved solvolyse, særlig hydrolyse, eller gjennom hydrogenolyse.
Foretruline utgangsforbindelser for solvolysen eller hydrogenolysen er slike som i stedet for én el ler flere frie amino- og/eller hydroksygrupper inneholder passende
beskyttede amino- og/eller hydroksygrupper, fortrinnsvis slike som i stedet for et H-atom som er forbundet med et N-atom, bærer en aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for en NH2-gruppe inneholder en NHR-gruppe (hvor R' er en aminobeskyttelijesgruppe, f.eks. BOC eller CBZ).
Videre er det foretrukket med utgangsforbindelser som i stedet for H-atomet i en hydroksygruppe bærer en hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for en hydroksyfenylgruppe inneholder en R"0-fenylgruppe (hvor R" er en hydroksybeskyttelsesgruppe).
Det kan også være til stede flere, like eller forskjellige, beskyttede amino-og/eller hydroksygrupper i molekylet. Dersom de tilstedeværende beskyttelsesgrupper er forskjellige fra hverandre, kan de i flere tilfeller avspaltes selektivt.
Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte (blokkere) en aminogruppe mot kjemiske omsetninger, men som imidlertid er lett fjernbar etter at den ønskede kjemiske reaksjon er gjennomført på andre steder i molekylet. Typisk for slike grupper er særlig usubstituerte eller substituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgrupper. Ettersom aminobeskyt-telsesgruppene fjernes etter den ønskede reaksjon (eller reaksjonsrekkefølge), er deres type og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning; foretrukket er imidlertid slike med 1-20, særlig 1-8, C-atomer. Uttrykket "acylgruppe" skal i forbindelse med den fore-liggende fremgangsmåte oppfattes i sin videste betydning. Det omfatter acylgrupper som er avledet fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, så vel som særlig alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og fremfor alt aral-koksykarbonylgrupper. Eksempler på slike acylgrupper er alkanoyl som acetyl, pro-pionyl, butyryl; aralkanoyl som fenylacetyl; aroyl som benzoyl eller tolyl; aryloksy-alkanoyl som POA; alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, BOC, 2-jodetoksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl som CBZ ("karbobenzoksy"), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl som Mtr. Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er BOC og Mtr, videre CBZ, Fmoc, benzyl og acetyl.
Uttrykket "hydroksybeskyttelsesgruppe" er like ens generelt kjent og henviser til grupper som er egnet til å beskytte en hydroksygruppe mot kjemiske omsetninger, men som er lett fjernbar etter at den ønskede kjemiske reaksjon er gjennom-føres på andre steder i molekylet. Typisk for slike grupper er de ovenfor nevnte, usubstituerte eller substituerte aryl-, aralkyl- eller acylgrupper, videre også alkylgrupper. Egenskapene til og størrelsen av hydroksybeskyttelsesgruppene er ikke av avgjørende betydning, da de igjen fjernes etter den ønskede kjemiske reaksjon eller reaksjons-rekkefølge; foretrukket er grupper med 1-20, særlig 1-10, C-atomer. Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper er blant annet benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl, tert.-butyl og acetyl, samt benzyl og tert.-butyl er særlig foretrukket. COOH-gruppene i asparaginsyre og glutaminsyre er fortrinnsvis beskyttet i form av deres tert.-butylester (f.eks. Asp (OBut)).
De funksjonelle derivater av forbindelsene med formel I som skal anvendes som utgangsforbindelser, kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter innen aminosyre-og peptidsyntese, slik som f.eks. beskrevet i de nevnte standardverker og patentsøknader, f.eks. også etter fastfasemetoden ifølge Merrifield (B.F. Gysin og R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 94, 3102ff (1972)).
Frisettingen av forbindelsene med formel I fra deres funksjonelle derivater skjer alt etter den benyttede beskyttelsesgruppe, f.eks. med sterke syrer, hensiktsmessig med TFA eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, sterke organiske karboksylsyrer som trikloreddiksyre eller sulfonsyrer som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Tilstedeværelsen av et inert oppløsningsmiddel i tillegg er mulig, men imidlertid ikke nødvendig. Som inert oppløsningsmiddel egner seg fortrinnsvis organiske, f.eks. karboksylsyrer som eddiksyre, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, amider som DMF, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, videre også alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol samt vann. Videre kommer det på tale med blandinger av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler. TFA anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel, perklorsyre i form av en blanding av eddiksyre og 70 %-ig perklorsyre i forholdet 9:1. Reaksjonstemperaturene for spaltingen ligger hensiktsmessig mellom ca. 0 og ca. 50 °C, fortrinnsvis arbeider man mellom 15 og 30 °C (romtemperatur).
Gruppene BOC, OBut og Mtr kan f.eks. foretrukket avspaltes med TFA i diklormetan eller med ca. 3-5 N HC1 i dioksan ved 15-30 °C, Fmoc-gruppen med en ca. 5-50 %-ig oppløsning av dimetylamin, dietylamin eller piperidin i DMF ved 15-30 °C.
Hydrogenolytisk fjernbare beskyttelses grupper (f.eks. CBZ eller benzyl) kan f.eks. avspaltes ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (f.eks. en edelmetallkatalysator som palladium, hensiktsmessig på en bærer som karbon). Som oppløsningsmiddel egner seg da de ovenfor angitte, særlig f.eks. alkoholer som metanol eller etanol, eller amider som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres som regel ved temperaturer mellom ca. 0 og 100 °C og trykk mellom ca. 1 og 200 bar, fortrinnsvis ved 20-30 °C og 1-10 bar. En hydrogenolyse av CBZ-gruppen skjer f.eks. godt på 5-10 %-ig Pd-C i metanol eller med ammoniumformiat (i stedet for H2) på Pd-C i metanol/DMF ved 20-30 °C.
Forbindelser med formel I kan også fås gjennom ringslutning av forbindelser med formel II under betingelsene for en peptidsynteser. Man arbeider da hensiktsmessig etter vanlige metoder innen peptidsyntese, som de som f.eks. er beskrevet i Houben-Weyl, l.c, bind 15/11, s. 1-806 (1974).
Reaksjonen skjer fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid som DCCI eller EDCI, videre propanfosfonsyreanhydrid (jf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon som diklormetan, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et amid som DMF eller dimetyl-acetamid, et nitril som acetonitril, eller en blanding av disse oppløsningsmidlene, ved temperaturer mellom ca. -10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C. For å befordre den intramolekylære ringslutning før den intermolekylære peptidbinding er det hensiktsmessig å arbeide i fortynnede oppløsninger (fortynningsprinsipp).
I stedet for II kan det også anvendes egnede reaksjonsdyktige derivater av disse forbindelsene i reaksjonen, f.eks. slike som er blokkert intermediært i sine reaktive grupper ved beskyttelsesgrupper. Aminosyrederivatet II kan f.eks. anvendes i form av dets aktiverte ester, som hensiktsmessig dannes in situ, f.eks. ved tilsetning av HOBt eller N-hydroksysuccinimid.
Utgangsforbindelsene med formel II er som regel nye. De kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, f.eks. de ovenfor angitte metoder fra peptidsyntese og avsp-altingen av beskyttelsesgrupper.
Som regel syntetiserer man først beskyttet pentapeptidester med formel R'-Z-OR", f.eks. BOC-Z-OMe eller BOC-Z-OEt, som deretter forsåpes til syrer med formel R-Z-OH, f.eks. BOC-Z-OH; fra disse avspaltes beskyttelsesgruppen R<1>, hvorved man får det frie peptid med formel H-Z-OH (II).
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddi-sjonssalt. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malon-syre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzo-syre, salisylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, niko-tinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalin-mono- og -disulfonsyrer eller laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
På den annen side kan en syre med formel I overføres ved omsetning med en base til et av dens fysiologisk akseptable metall- eller ammoniumsalter. Som salter kommer det da særlig i betraktning natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- og ammoni-umsaltet, videre substituerte ammoniumsalter, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller diisopropyl-ammoniumsaltet, monoetanol-, dietanol- eller trietanolammoniumsaltet, sykloheksyl-, di-sykloheksylammoniumsaltet, dibenzyletylendiammoniumsaltet, dessuten f.eks. salter med N-metyl-D-glukamin eller med arginin eller lysin.
De nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater, idet man bringer dem sammen med minst ett bærer- eller hjelpestoff og, om ønsket, sammen med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform. De således erholdte preparater kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for den enterale (f.eks. orale eller rektale), parenterale (f.eks. intravenøs injeksjon) eller lokale (f. eks. topiske, dermale, oftalmiske eller nasale) applikasjon, eller for en applikasjon i form av en inhalasjonsspray, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann eller vandig, isoton koksa] toppløsning, lavere alkoholer, planteoljer, benzylalkoholer, poly-etylenglykoler, glyseroltriacetat og andre fettsyreglyserider, gelatin, soyalecitin, karbo-hydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, cellulose, vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter eller dråper; av inter-esse er spesielt lakktabletter og kapsler med magesaftresistente overtrekk eller kapsel-hylser. For rektal anvendelse tjener suppositorier, for parenteral applikasjon oppløsning-er, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller im-plantater. For topisk anvendelse egner seg f.eks. oppløsninger som anvendes i form av øyedråper, videre f.eks. suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver eller komprimater. For applikasjonen som inhalasjonsspray kan det anvendes spray som inneholder den aktive forbindelse enten oppløst eller oppslemmet i en drivgass eller drivgassblanding (f.eks. C02 eller klorfluorhydrokarboner). Hensiktsmessig anvender man den aktive forbindelse da i mikronisert form, idet ett eller flere ytterligere, fysiologisk forenlige oppløsnings-midler kan være tilsatt, f.eks. etanol. Inhalasjonsoppløsninger kan administreres ved hjelp av vanlige inhalatorer. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyo-filisater anvendes f.eks. til fremstilling av injeksjonspreparater. Injeksjonene kan således gis som bolus eller som kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intratekal). De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemiddel, emulgatorer, salter for påvirk-ning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge- og/eller aromastoffer. Om ønsket kan de også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan som regel administreres analogt med andre kjente peptider som befinner seg i handelen, særlig imidlertid analogt med forbindelsene som er beskrevet i US-A-4 472 305, fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 0,05 og 500, særlig mellom 0,5 og 100 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom c a. 0,01 og 2 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f.eks. av aktiviteten til den an-vendte spesielle forbindelse, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arv, av kosten, av administreringstidspunkt og veien, av utskillingshastigheten, legemiddelkom-binasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som terapien gjelder for. Den parenterale applikasjon er foretrukket.
Videre kan de nye forbindelsene med formel I anvendes som integrin-ligander for fremstilling av kolonner for affinitetskromatografi for renfremstilling av integriner.
Liganden, dvs. et peptidderivat med formel I, kobles derved kovalent over ankerfunksj onene til en polymer bærer.
Som polymere bærermaterialer egner seg de i og for seg innen peptid-kjemien kjente polymere, faste faser med fortrinnsvis hydrofile egenskaper, f.eks. kryssbundet polysukker, som cellulose, Sepharose eller Sephadex, akrylamider, polymer på polyetylenglykolbasis eller Tentakelpolymere.
Som ankerfunksjoner som er forbundet med de polymere bærerne, egner seg fortrinnsvis lineære alkylenkjeder med 2-12 C-atomer som er bundet direkte til polymeren med en ende, og som på den andre enden har en funksjonell gruppe, som f.eks. hydroksy, amino, merkapto, maleinimido eller -COOH, og som dertil er egnet til å bli forbundet med C- eller N-endeavsnittet i det enkelte peptid.
Derved er det mulig at peptidet er forbundet direkte eller eventuelt over en andre ankerfunksjon med ankeret til polymeren. Videre er det mulig at peptider som inneholder aminosyreresten med funksjonaliserte sidekjeder, bindes over disse til anker-funksjonen til polymeren.
Dessuten kan bestemte aminosyrerester som er en bestanddel av peptidet med formel I, modifiseres i sine sidekjeder slik at de står til rådighet for forankring over f.eks. SH-, OH-, NH2- eller COOH-grupper med ankeret til polymeren.
Det er derved mulig med uvanlige aminosyrer, f.eks. som fenylalanin-derivater, som bærer en merkapto-, hydroksy-, amino- eller karboksyalkylkjede i 4-stilling, idet den funksjonelle gruppe befinner seg på enden av kjeden.
Eksempler på aminosyrerester hvis sidekjede kan tjene direkte som ankerfunksjon, er f.eks. Lys, Orn, Arg, Dab, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit eller Tyr.
Eksempler på N-terminalt anker er rester som f.eks. -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH eller -CO-CnH2n-COOH med n = 2-12, idet lengden til alkylenkjeden ikke er av avgjørende betydning og den eventuelt også f.eks. kan erstattes med tilsvarende aryl- eller alkylarylrest. C-terminale ankere kan f.eks. være -CO-CnH2n-SH, -0-CnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -0-CnH2n-COOH, -NH-Cn<H>2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 eller - NH-CnH2n-COOH, idet det som allerede er sagt i det forutgående avsnitt gjelder for n samt alkylenkjeden.
De N- og C-terminale ankere kan også tjene som ankerbyggesten for en allerede funksjonalisert sidekjede i en aminosyrerest. Det kommer her f.eks. på tale med aminosyrerester som Lys(CO-C5Hi0-NH2), Asp(NH-C3H6-COOH) eller Cys(C3H6-NH2), idet ankeret alltid er bundet til den funksjonelle gruppen i sidekjeden.
Fremstillingen av materialene for affinitetskromatografien for integrinrens-ingen skjer under betingelser som er vanlige for kondensasjon av aminosyrer, og som er i og for seg kjent og allerede beskrevet i avsnittet vedrørende fremstilling av forbindelsene med formel I.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, det nøytraliseres, ekstraheres med eter eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natrium-sulfat, det filtreres, inn dampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller krystal-lisasjon. RZ = retensjonstid (minutter) ved HPLC på Lichrosorb RP "select B"-kolonne (250-4,7 fim), elueringsmiddel: 0,3 % TFA i vann; isopropanolgradient 0-80 vol% på 50 minutter ved 1 ml/minutt. Strømning og påvisning ved 215 nm. M<+> = molekyltopp i massespektrum, erholdt etter "Fast Atom Bombardment"-metoden (FAB).
Eksempel 1
En oppløsning av 0,2 g H-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-ONa [som f.eks. lar seg erholde fra Fmoc-Arg- Gly-Asp-D-Pro-Val-O-Wang, idet -O-Wang er den rest av en 4-oksymetyl-fenoksymeiiyl-polystyrenharpiks som anvendes ved de modifiserte Merrifield-teknikker, under avspalting av Fmoc-gruppen med piperidin/DMF og avspalting av har-piksen med TFA/CH2CI2 (1:1)] i 15 ml DMF ble fortynnet med 85 ml diklormetan og tilsatt 50 mg NaHC03. Etter avkjøling i en blanding av tørris og aceton ble 40 fil difenylfosforylazid tilsatt. Etter 16 timers henstand ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet. Konsentratet ble gelfiltrert (Sephadex G10-kolonne med isopropanol og vann i forholdet 8:2) og så renset som vanlig ved hjelp av HPLC. Det ble erholdt syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val); RZ = 13,4; M<+> 525.
Analogt likk man ved ringslutning av de tilsvarende lineære peptider: syklo-(Ai g-Gly-Asp-D-Tic-Val); RZ = 18,4; M<+> 587;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val); RZ = 6,8; M<+> 556;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10, 9; M<+> 604;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly); RZ = 13,1; M<+> 533;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ala); RZ = 14,3; M<+> 547;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe); RZ = 22,0; M<+> 623;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu); RZ = 21,2; M<+> 589;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val); RZ = 24,7; M<+> 625;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); RZ = 16,5; M<+> 561;
syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ = 13,2; M<+> 533;
syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ala); RZ = 14,8; M<+> 547;
syklo-(Axg-Gly-Asp-Phe-D-Phe); RZ = 20,2; M<+> 623;
syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); RZ = 21,4; M<+> 589;
syklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 23,4; M<+> 816;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(H3C-CO); RZ = 17,0; M<+> 646;
syklo-(Arg(Mtr)-i(3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 28,2; M<+> 801;
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M<+> 589;
syklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-D-Gly); RZ = 18,7; M<+> 575;
syklo-(Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,8; M<+> 631;
syklo-(Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,2; M<+> 603;
syklo-(Arg-Aha-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,8; M<+> 631;
syklo-(Arg-Abu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; M<+> 603; og syklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val); RZ = 23,3; M+ 701.
Eksempel 2
En oppløsning av 0,28 g syklo-(Arg(Mtr)-i3-Ala-AspPhe-D-Val) [som lar seg erholde ved ringslutning ifølge eksempel 1] i 8,4 ml TFA, 1,7 ml diklormetan og 0,9 ml tiofenol fikk stå i 4 timer ved romtemperatur, ble deretter inndampet og frysetørket etter fortynning med vann. Gelfiltrering på Sephadex G10 (eddiksyre/vann i forholdet 1:1) og påfølgende rensing med preparativ HPLC under de angitte betingelser gav syklo-(Arg-/3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,0; M<+> 589.
Analogt fikk man:
fra syklo-( Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys):
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M<+> 604.
Eksempel 3
80 mg syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) ble oppløst 5-6 ganger i 0,01 M HC1 og frysetørket etter hver oppløsning. Påfølgende rensing ved hjelp av HPLC gav syklo-(Arg-Gly-Asp-D- Phe-Leu) x HC1; RZ = 20,6; M<+> 589.
Analogt fikk man:
fra syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) ved behandling med eddiksyre: syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x H3C-COOH; RZ = 19,2; M<+> 589;
fra syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) ved behandling med salpetersyre:
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HN03; RZ = 20,4; M<+> 589.
Eksempel 4
For fremstilling av affinitetsfaser oppslemmer man 0,9 g N-maleinimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3-polymer [som lar seg erholde ved kondensasjon av N-maleinimido-(CH2)5-COOH med H2N-(CH2)3-polymer] i 10 ml 0,1 M natriumfosfatbuffer ved pH 7 og tilfører 1 ekvivalent syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2SH) ved 4 °C. Det ble omrørt i 4 timer ved samtidig oppvarming av reaksjonsblandingen til romtemperatur, den faste resten ble frafiltrert og vasket to ganger med 10 ml bufferoppløsning (pH 7) hver gang og deretter tre ganger med 10 ml vann hver gang. Det ble erholdt syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2S3-(N-maleinimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3-polymer)).
Eksempel 5
Analogt med eksempel 4 fikk man ved kondensasjon av polymer-0-(CH2)3--NH2 [kommersielt tilgjengelig] og syklo-(ArgGly-Asp-D-Pro-Lys(CO(CH2)COOH [som lar seg erholde ved kondensasjon av adipinsyre med syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys) under de nevnte betingelser] den følgende polymere fase: syklo-(ArgGly-Asp-D-Pro-Lys-(CO-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-0-polymer).
Analogt fikk man ved kondensasjon av
syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH2)) med HOOC-CH2-0-polymer: syklo-(Ar)?-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH-CO-CH2-0-polymer.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Injeksjons glass
En oppløsning av 100 g av et syklopeptid med formel I og 5 g dinatrium-hydrogenfosfat i 3 1 to ganger destillert vann ble innstilt på pH 6,5 med 2 N saltsyre, sterilfiltrert, fylt i injeksjonsglass, lyofilisert under sterile betingelser og lukket sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholdt 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
En blanding av 20 g aktiv forbindelse med formel I smeltes med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, det helles i former og får avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
Det fremstilles en oppløsning av 1 g aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g Na2HP04 x 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml to ganger destillert vann. Det innstilles på pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved be-stråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper.
Eksempel D
Salve
500 mg av aktiv forbindelse med formel I blandes med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 100 g av et syklopeptid med formel I, 1 kg laktose, 600 g mikrokrystallinsk cellulose, 600 g maisstivelse, 100 g polyvinylpyrrolidon, 80 g talkum og 10 g magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Drasjeer
Tabletter presses som angitt i eksempel E og deretter overtrekkes de på vanlig måte med et belegg av sakkarose, maisstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
Hardgelatinkapsler fylles på vanlig måte med en aktiv forbindelse med formel I, slik at hver kapsel inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel H
Inhalasj onsspray
14 g aktiv forbindelse med formel I oppløses i 101 isoton NaCl-oppløsning, og oppløsningen fylles i kommersielle spraybokser med pumpemekanisme. Oppløs-ningen kan sprayes i munn eller nese. Et spraystøt (ca. 0,1 ml) tilsvarer en dose på ca. 0,14 mg.
Claims (8)
1. Syklopeptidforbindelse, karakterisert ved at den har formel I
hvor
B er Gly, Ala eller -HN-Q-CO-,
D er Phe, 4-Hal-Phe, Nal eller Phg,
E er Gly, Ala, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2) eller Lys(AcSH),
Hal er F, Cl, Br eller I,
Q er alkylen med 1-6 C-atomer, og
Ac er alkanoyl med 1-10 C-atomer,
idet både D- og også L-formen er omfattet såfremt det dreier seg om rester av optisk aktive aminosyrer og aminosyrederivater, samt deres fysiologisk akseptable salter, med det forbehold at forbindelsen ikke er syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Val) eller syklo-(Arg-Ala-Asp-Phe-Val) hvor optisk aktive aminosyrer kan være i enten D- eller L-formen.
2. Syklopeptidforbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er (a) syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly) eller et
fysiologisk akseptabelt salt derav, (b) syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) eller et
fysiologisk akseptabelt salt derav, (c) syklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe) eller et
fysiologisk akseptabelt salt derav, eller (d) syklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly) eller et
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller et av dens salter,
karakterisert ved at man frisetter den fra et av dens funksjonelle derivater ved behandling med et solvolyserende eller hydrogenolyserende middel,
eller at et peptid med formel II
hvor
Z er -Arg-Ei-Asp-D-E-, -B-Asp-D-E-Arg-, -Asp-D-E-Arg-B-, -D-E-Arg-B-Asp- eller -E-Arg-B-Asp-D,
eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt peptid behandles med et ringslutningsmiddel,
og/eller at en basisk eller sur forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre eller base i et av dens salter.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doseringsform.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
6. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller av deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et medikament for kontroll av forstyrrelser i blodomløpet, trombose, hjerteinfarkt, arteriosklerose, betennelser, apopleksi, angina pectoris, tumorsykdommer, osteolytiske forstyrrelser, osteoporose, angiogenese, restenose etter angioplastikk, infeksjoner og for å forbedre helingen av sår.
7. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 til fremstilling av immobiliserte ligander for affinitetskolonnekromatografi.
8. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 til rensing av integriner ved affinitetskromatografi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4310643A DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO941152D0 NO941152D0 (no) | 1994-03-29 |
NO941152L NO941152L (no) | 1994-10-03 |
NO313756B1 true NO313756B1 (no) | 2002-11-25 |
Family
ID=6484433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19941152A NO313756B1 (no) | 1993-04-01 | 1994-03-29 | Syklopeptidforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvdendelse av forbindelsene til fremstilling avmedikamenter og immobiliserte ligander, og til rensing av integr |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5849692A (no) |
EP (1) | EP0632053B1 (no) |
JP (1) | JP3694332B2 (no) |
KR (1) | KR100304201B1 (no) |
CN (1) | CN1056851C (no) |
AT (1) | ATE184288T1 (no) |
AU (1) | AU684489B2 (no) |
CA (1) | CA2120303C (no) |
CZ (1) | CZ286768B6 (no) |
DE (2) | DE4310643A1 (no) |
DK (1) | DK0632053T3 (no) |
ES (1) | ES2138632T3 (no) |
GR (1) | GR3032074T3 (no) |
HU (1) | HUT69726A (no) |
NO (1) | NO313756B1 (no) |
PL (1) | PL178791B1 (no) |
RU (1) | RU2130030C1 (no) |
SK (1) | SK281828B6 (no) |
TW (1) | TW343198B (no) |
UA (1) | UA34436C2 (no) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
DE4415310A1 (de) * | 1994-04-30 | 1995-11-02 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
US7053041B1 (en) * | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
DE19534016A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Biotinderivate |
DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
DE19538741A1 (de) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
RU2194528C2 (ru) | 1996-05-31 | 2002-12-20 | Дзе Скриппс Рисерч Инститьют | Способы и композиции, используемые для ингибирования ангиогенеза |
DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
CA2356929A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combonation therapy in the treatment of neoplasia |
UA71608C2 (en) | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
DE19933173A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶ |
US6359015B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-03-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
US6624187B1 (en) * | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
DE10040105A1 (de) | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Merck Patent Gmbh | Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften |
FR2814744B1 (fr) * | 2000-10-04 | 2002-11-29 | Commissariat Energie Atomique | Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese |
US20020168360A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-11-14 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering integrin alphanubeta3 antagonists in combination with other prophylactic or therapeutic agents |
US7879267B2 (en) * | 2001-08-02 | 2011-02-01 | J&J Vision Care, Inc. | Method for coating articles by mold transfer |
CA2478239A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
AU2003213682C1 (en) * | 2002-03-04 | 2008-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin alphavbeta3 antagonist in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor or a bisphosphonate |
EP2270049A3 (en) | 2002-04-12 | 2011-03-09 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9-antibody |
GB0217017D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Bioacta Ltd | Peptide 2 |
ITRM20020402A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine. |
US6977272B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
US20040176272A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-09-09 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
WO2004091510A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Medimmune, Inc. | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
ITRM20040239A1 (it) * | 2004-05-13 | 2004-08-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine. |
AU2005299355A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
HUE048024T2 (hu) | 2006-08-10 | 2020-05-28 | Roy C Levitt | Anakinra bronchiolitis obliterans szindróma kezelésében való alkalmazásra |
US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
RU2500685C2 (ru) | 2006-11-10 | 2013-12-10 | Кара Терапеутикс, Инк | Синтетические пептидные амиды |
US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
US20110027209A1 (en) | 2008-04-08 | 2011-02-03 | Merck Patent Gesellschaft | Compositions Containing Cyclic Peptides And Methods Of Use |
WO2010046900A2 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Steba Biotech N.V. | Rgd-containing peptidomimetics and uses thereof |
CN101906141B (zh) * | 2009-06-02 | 2013-04-17 | 首都医科大学 | 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用 |
CN101906144B (zh) * | 2009-06-03 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
RU2626002C1 (ru) | 2016-10-24 | 2017-07-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции |
RU2655763C2 (ru) * | 2016-10-24 | 2018-05-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций |
US10494403B2 (en) | 2018-03-06 | 2019-12-03 | Ciphore Biomed Technology Limited Company | Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
JPH04264097A (ja) * | 1991-02-16 | 1992-09-18 | Asahi Glass Co Ltd | ペプチド誘導体およびその用途 |
HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
US5753230A (en) * | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310643A patent/DE4310643A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-02 UA UA94005107A patent/UA34436C2/uk unknown
- 1994-03-21 ES ES94104396T patent/ES2138632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 AT AT94104396T patent/ATE184288T1/de active
- 1994-03-21 EP EP94104396A patent/EP0632053B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 DK DK94104396T patent/DK0632053T3/da active
- 1994-03-21 DE DE59408715T patent/DE59408715D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-25 CZ CZ1994704A patent/CZ286768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 NO NO19941152A patent/NO313756B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-30 TW TW083102761A patent/TW343198B/zh active
- 1994-03-30 CA CA002120303A patent/CA2120303C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-30 AU AU59185/94A patent/AU684489B2/en not_active Expired
- 1994-03-30 CN CN94103298A patent/CN1056851C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 SK SK383-94A patent/SK281828B6/sk unknown
- 1994-03-31 KR KR1019940006639A patent/KR100304201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 HU HU9400937A patent/HUT69726A/hu unknown
- 1994-03-31 PL PL94302854A patent/PL178791B1/pl unknown
- 1994-03-31 JP JP09682994A patent/JP3694332B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 RU RU94011276A patent/RU2130030C1/ru active
-
1996
- 1996-03-15 US US08/616,770 patent/US5849692A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-01 US US09/164,585 patent/US6169072B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-08 GR GR990403165T patent/GR3032074T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0632053A3 (de) | 1995-02-15 |
CN1099760A (zh) | 1995-03-08 |
NO941152D0 (no) | 1994-03-29 |
US6169072B1 (en) | 2001-01-02 |
SK281828B6 (sk) | 2001-08-06 |
HUT69726A (en) | 1995-09-28 |
DK0632053T3 (da) | 2000-03-13 |
ES2138632T3 (es) | 2000-01-16 |
JPH06329698A (ja) | 1994-11-29 |
GR3032074T3 (en) | 2000-03-31 |
CA2120303C (en) | 2007-05-01 |
SK38394A3 (en) | 1995-02-08 |
JP3694332B2 (ja) | 2005-09-14 |
PL178791B1 (pl) | 2000-06-30 |
CA2120303A1 (en) | 1994-10-02 |
RU2130030C1 (ru) | 1999-05-10 |
US5849692A (en) | 1998-12-15 |
AU5918594A (en) | 1994-10-06 |
TW343198B (en) | 1998-10-21 |
NO941152L (no) | 1994-10-03 |
HU9400937D0 (en) | 1994-06-28 |
EP0632053B1 (de) | 1999-09-08 |
DE4310643A1 (de) | 1994-10-06 |
CZ286768B6 (en) | 2000-07-12 |
EP0632053A2 (de) | 1995-01-04 |
DE59408715D1 (de) | 1999-10-14 |
AU684489B2 (en) | 1997-12-18 |
UA34436C2 (uk) | 2001-03-15 |
CN1056851C (zh) | 2000-09-27 |
KR100304201B1 (ko) | 2001-11-30 |
ATE184288T1 (de) | 1999-09-15 |
CZ70494A3 (en) | 1995-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO313756B1 (no) | Syklopeptidforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvdendelse av forbindelsene til fremstilling avmedikamenter og immobiliserte ligander, og til rensing av integr | |
CA2185489C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
NO311892B1 (no) | Syklopeptider, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene | |
CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
CA2102447C (en) | Cyclopeptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |