UA34436C2 - Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання - Google Patents

Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання Download PDF

Info

Publication number
UA34436C2
UA34436C2 UA94005107A UA94005107A UA34436C2 UA 34436 C2 UA34436 C2 UA 34436C2 UA 94005107 A UA94005107 A UA 94005107A UA 94005107 A UA94005107 A UA 94005107A UA 34436 C2 UA34436 C2 UA 34436C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyclo
azr
aga
acid
siu
Prior art date
Application number
UA94005107A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Альфред Йонціг
Альфред Йонциг
Гюнтер ХЬОЛЬЦЕМАНН
Фрідріх Ріппманн
Фридрих РИППМАНН
Веате Діфенбах
Веате Дифенбах
Хорст Хесслєр
Роланд Хаубнер
Йохен Вермут
Брунхільд Фелдінг-Хаберманн
Брунхильд Фелдинг-Хаберманн
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6484433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA34436(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA34436C2 publication Critical patent/UA34436C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75Fibrinogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Abstract

Винахід належить до нових циклопептидів формули (I) цикло- (Arg-B-Asp-X-Y), де B, X і Y мають значення, зазначені в п. 1 формули винаходу, та їх фізіологічно прийнятних солей. Ці сполуки діють як інгібітори інтегрину й можуть застосовуватися для профілактики й лікування, зокрема, захворювань кровообігу, пухлинних захворювань.

Description

Изобретение относится к новьім циклопептидам формульі (1): 1. Циклопептидьі общей формульі цикло- (Агд-В-Авр-Х-у), где В - Су, АІа, -МН-О-СО-, причем О - (С1-Св)-алкилен; х -Рпе, О-Рпє, О0-(4-НаІ-Рнє), О-Г ув, О-Огп, О-Рго, О-Тіс, О-Маї, О-Рпд;
У - Суу, АІа, О-Аіа, Маї, О-Маї, Ріє, О-РНе, Г еи, О-І еи, Міє, Гуз, І ув(Ас). І у(Ас5Н), От, О-Огп;
Ас « алканоил с 1 - 10-С-атомами;
На! - хлор, фтор, бром, йод, или их физиологически приемлемье соли/Подобнье соединения известнь! из Рпапталіє, 40 (8), 532 - 35(1985). В основу изобретения положена задача получения новьїх соединений с ценньіми свойствами, в особенности таких, которне могут применяться для приготовления лекарственньх средств.
Найдено, что соединения формульі (І) и их соли обладают очень ценньіми свойствами. Прежде всего, они действуют как ингибиторь интегрина, причем в особенности они ингибируют взаймодействия рецепто- ров рз или До-интегрина с лигандами. Особенно зффективность соединения проявляют в случає интегри- нов ам рДз, или ам ВД», ав Дз. Зто действие можно обнаружить, например, методом, которьій описьіваеєтся
УМ.Бтій и др., в 9У.ВіоЇ.Спет. 265, 12267-12271 (1990). Дополнительно имеют место противовоспалитель- нье зффекть. Все зти действия можно обнаружить с помощью известньх из литературь! методов.
Соединения можно применять в качестве лекарственньїх биологически активньїх веществ в медици- не и ветеринарии, в особенности для профилактики и лечения заболеваний кровообращения, тромбоза, инфаркта сердца, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, опухолевьїх заболеваний, остео- литических заболеваний, в особенности остеопороза, антиогенеза и рестеноза после ангиопластики. Далее, соединения можно использовать для улучшения заживления ран.
К тому же, соединения пригодньі в качестве антимикробньїх биологически активньїх веществ, ко- торье предотвращают инфекции, которне возбуждаются, например, бактериями, грибками или дрожжами.
Вещества можно использовать в качестве сопутствующих антимикробньїх биологически активньїх веществ при вмешательстве в организмь!, во время которьїх используются чужероднье вещества, как, например, биоматериаль,, имплантать, катетерь! или злектростимуляторь! сердца. Они действуют как антисептики.
Найиболее предпочтительньіми, согласно изобретению, являются циклопептидь! формуль! І, предс- тавляющие собой (а) Цикло-(Ага-Сіу-Авр-О-І увз-Маї); (Б) Цикло-(Ага-Сіу-Азр-О-РПе-Г ув); (с) Цикло-(Ага-сіу-Авр-О-РПпе-су); (а) Цикло-(Агд-сіу-Азр-О-РПпе-Р нє); (е) Цикло-(Агд-сіу-Авр-О-РпПве-ї єи); (9 Цикло-(Аго-Сіу-Азр-Рпе-О-ї ей).
Вьіше- и нижеуказаннье сокращения аминокислотньх остатков обозначают остатки следую- щих аминокислот:
Ари 4 - аминомасляная кислота
Ана 6 - аминогексановая кислота
Аа аланин
Авп аспарагин
Азр аспарагиновая кислота
Авр (ОВ) аспарагиновая кислота ( Д-сложньій зфир)
Агу аргинин
Спа з3-циклогексилаланин
Сії литруллин
Сузв цистеин раб 2,4-диаминомасляная кислота
Сп глутамин сп глутаминовая кислота
СУ глицин
НІів гистидин
Пе изолейцин
Ї еи лейцин
Гув лизин
І уз (Ас) Ме - алканоиллизин
Гуз (АсМНаг) Ме - аминоалканоиллизин
І уз (АсЗН) Ме - меркаптоалканоиллизин
Меї метионин
Маї з--г--афтил/-аланин
МІє норлейцин
Опт орнитин
Ріє фенилаланин
Н-На!І-Рне 4-галоген-фенилаланин
РП фенилглицин
Рго пролин
Руа 3-/2-пиридил/-аланин
Бег серин
Ті 3-/2-тиенил/-аланин
Тіс тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота
ТАг треонин
Тгр триптофан
Туг тирозин
Уаї валин
Далее, в последующем вводятся следующие обозначения:
ВОС трет.-бутоксикарбонил
СВ бензилоксикарбонил
ОСС дициклогексилкарбодиимид
ДМФ диметилформамид
ЕДСІ М-зтил-М'-/З-диметиламинопропил/-карбодиимидгидрохлорид
Ех зтил
Етос 9-флуоренилметоксикарбонил
НОВІ 1-гидроксибензотриазол
Ме метил
МІГ 4-метокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил
ОВиї трет.-бутиловьй сложньй зфир
ОМе метиловьй сложньй зфир
ОЕКЇ зтиловьй сложньй зфир
РОА феноксиацетил
ТВТМ 2-и Н-бензотриазол-1-ил/-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК трифторуксусная кислота
Поскольку вьішеуказаннье аминокислоть! могут находиться в нескольких знантиомерньїх формах, то включаются вьіше- и нижеуказаннье, например, в виде составной части соединений формульі (І), все зти формь! и также их смеси (например, ОЇ -формьї). Далее, аминокислоть, например, в виде составной части соединений формульі (І), могут содержать соответствующие само по себе известнье защитньсе группь.
Предметом изобретения, далее, является способ получения соединения формульї (І) или одной из его солей, заключающийся в том, что пептид формульі (І): н-2-ОнН, где 7 обозначаєет -Агда-В-Авр-Х-У;
В-Авр-Х-ХУ-Аго; -Авр-(Х-У-Аго-В; -Х-У-Агуд-вВ-Авр или
У-Агуд-в-Авр-х-, или реакционноспособное производное такого пептида, которне представляют собой активированньйй сложньй зфир и которне обрабатьввают циклизующим агентом, и/или основное или кислое соединение формульі (І), ко- торье обрабатьввают кислотой или основанием и получают одну из его солей.
Указанньсе вьіше и ниже остатки В, Х, У и 7 имеют указаннье для формул (І) и (Ії) значения, если не указано ничего другого.
В вьішеприведенньїх формулах "алкил" предпочтительно обозначаєт метил, зтил, изопропил или трет.-бутил.
Группа В предпочтительно представляет собой С1іу, однако, также -НІМ-/-СНг/2-СО-; -НМ-/СНо/з-СО-; -
НМ-/СНо/5-СО или Аа. "О" предпочтительно представляет собой Ре, в особенности О-РНє, однако также 4-
На!-Рнє, особенно 4-І-Рнє, а также Рго, Тіс, І уз, МаЇ или Рід, причем особенно предпочтительнь! О-формьї!.
Соответственно зтому предметом изобретения являются в особенности те соединения формульі (І), в которьїх по меньшей мере один из указанньхх остатков имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньх значений.
Предпочтительная группа соединений характеризуется частичной формулой (Іа), которая обьічно соответствует формуле (І), где, однако: в Е Су, -НМ-(СНег)2-СО-, -НМ-(СНг)з-СО-, -Ні- (СНг)5-СО- или Аа
Х - 0-Рго, О-Тіс, Рпе, О-Маї, О-Рнд одег 4-І-Рне и
У - Маї, Гув, Счу, АІа, РНе, Геи, Гув(Ас) или Міє
Другая предпочтительная группа соединений может характеризоваться частичной формулой (І1б), ко- торая обьічно соответствует формуле (І), где, однако, В - Спу; Х - О-РПе; ХМ - Ма, Гуз или су.
Соединения формульї! (І) и также исходнье вещества для их получения, впрочем, получают извест- ньїми методами, которье описань!ї в литературе (например, в классических работах, как Губен-Вейл "Ме- тодьї органической химии", изд. (зеогд- Тпіете, Штутгарт), а именно при реакционньх условиях, которье из- вестньї и пригодньі для указанньїх превращений. При зтом также можно использовать известньєе, здесь подробнее не упомянутьсе варианть!.
Исходньсе вещества, если желательно, также можно получать іп 5іш, так что их не вьіделяют из реак- ционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействиєе далеє до получения соединений формульі (1).
Соединения формульї (І) можно получать тем, что их вьісвобождают из их функциональньїх произ- водньїх путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
Предпочтительньми исходньми веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, яв- ляются такие, которне вместо одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксильньх групп содер- жат соответствующие защищеннье амино- и/или гидроксильнье группьі, предпочтительно такие, которье вместо Н-атома, которьйй связан с М-атомом, содержат защитную для амино-группь! группу, например та- кие, которье соответствуют формуле (І), однако вместо МН-группьї содержат МНА' группу (где В' обозна- чает защитную для амино-группь группу, например, ВОС или СВ2).
Далее, предпочтительньї исходнье вещества, которне вместо Н-атома гидроксильной группь! содер- жат защитную для гидроксильной группь! группу, например такие, которне соответствуют формуле (І), но вместо гидроксифенильной группьї содержат К"О-фенильную группу (где К" обозначает защитную для гид- роксильной группь! группу).
Также в молекуле исходного вещества может бьїть несколько - одинаковьх или разньїх - защищен- ньїх амино- и/или гидроксильньх групп. В случає, если имеющиеся защитньсе группь! отличнь! друг от дру- га, во многих случаях их можно селективно отщеплять.
Вьіражение "защитная для амино-группь! группа" общеизвестно и относится к группам, которье при- годньї для защить! (блокирования) аминогруппьі от химических превращений, и которье, однако, легко удаляются, после того как произошла желательная химическая реакция в других местах молекуль!.
Типичнь для таких групп незамещеннье или замещеннье ацильньсе, арильнье, аралкоксиметильнье или аралкильньсе группь. Так как защитнье группьї удаляются после желательной реакции или последова- тельности реакции, то их род и размер, впрочем, не критические; предпочтительньєе, однако, группь с 1-20, в особенности с 1-8 С-атомами. Вьтіражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно по- нимать в самом широком смьсле. Оно охватьввает производимьсе ацильньсе группьї алифатических, арали- фатических, ароматических или гетероциклических карбоновьїх или сульфоновьх кислот, а также, в особенности, алкоксикарбонильньсе, арилоксикарбонильньсє и, прежде всего, аралкоксикарбонильньсе груп- пьі. Примерами такого рода ацильньх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралка- нойл, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуол; арилоксиалканоил; алкоксикарбонил, как метокси- карбонил; зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, ВОС, 2-иод-зтоксикарбонил; аралкилоксикарбо- нил, как СВ ("карбобензокси"); 4-метоксибензилоксикарбонил, ЕМОС; арилсульфонил, как Міг. Предпочти- тельньіми защитньїми для аминогруппь! группами являются ВОС и Міг далее, СВ2, ЕГтосбензил и ацетил.
Вьіражение "защитная для гидроксильной группь!ї группа" такюже общеизвестно и относится к группам, которне пригоднь! для защить! гидроксильной группь! от химических взаймодействий и которье, однако, легко удаляются после того, как произошла желательная химическая реакция в других местах молекуль!.
Типичньї для таких групп вишеуказаннье незамещеннье или замещеннье арильнье, аралкильнье или ацильньсе группь!; далее, также алкильньсе группьї. Природа и величина защитньмх для гидроксильньх групп групп не критические, так как их после желательной химической реакции или последовательности реакций снова удаляют; предпочтительнь! группь! с 1-20, в особенности с 1-10 С-атомами. Примерами защитньх для гидроксильной группь! групп являются, между прочим, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет.-бутил и ацетил, причем особенно предпочтительнь! бензил и трет.-бутил, СООН-группь! в аспараги- новой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищаются в форме их сложньх трет.-бутило- вьїх зфиров (например, Азр (ОВий).
Используемье в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соединения формуль! (І) можно получать обьічньми методами синтеза аминокислот и пептидов, которне описаньі, например, в указанньїх классических работах в патентньїх заявках, например, также по твердофазному способу соглас- но Метгтійеїа |В.Р. Сувіп и А.В. Метійеїа, У.Ат. Спет. бос. 94, 3102 и последующие (1972).
Вьісвобождение соединений формульїі (І) из их функциональньїх производньїх осуществляется - в за- висимости от используемой защитной группь, - например, с помощью сильньх кислот, целесообразно с по- мощью ТФК или хлорной кислотьї, однако также с помощью других сильньїх неорганических кислот, как со- ляная кислота или серная кислота; сильньїх органических карбоновьїх кислот, как трихлоруксусная кислота; или сульфокислот, как бензо- или п-толуол-сульфокислота. Возможно присутствие дополнительного инерт- ного растворителя, однако не всегда требуется. В качестве инертньїх растворителей предпочтительно при- годньї органические, например карбоновиьге, кислотьї, как уксусная кислота; простье зфирьї, как тетрагидро- фуран или диоксан, амидьі, как ДМФ, галогенированнье углеводородь, как дихлорметан; далее, также спирть, как метанол, зтанол или изопропанол, а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вьішеу- казанньїх растворителей. ТФК применяеєтся предпочтительно в избьттке, без добавки другого растворителя; хлорная кислота используется в виде смеси из уксусной кислоть и 70 9о-ной хлорной кислоть! в соотно- шений 9:1. Температурь! реакции для расщепления составляют целесообразно примерно С-НООС, пред- почтительно работают при температуре 15-30"С (комнатная температура).
Группьї ВОС, ОВиї и Міг можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью ТФК в дихлорме- тане или с помощью примерно 3-5 и НСІ в диоксане при 15-30"С; ГМОС-группу можно отщеплять с помощ- ью примерно 5-50 95-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30.
Гидрогенолитически удаляемье защитньсе группь (например, как СВ2 или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки водородом в присутствиий катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителя при зтом пригодньї вьішеуказанньсе, в особенности, например, спирть! как метанол или зтанол, или амидь, как
ДМФ. Гидрогенолиз, как правило, осуществляют при температурах примерно 0-100"С и давлениях пример- но 1-200 бар, предпочтительно при 20-302С и 1-10 барах. Гидрогенолиз СВ2-группьї хорошо протекаєт, нап-
ример, на 5-10 95-ном палладиий-на-угле в метаноле или с помощью формиата аммония (вместо водорода) на Ра-С в смеси метанола с ДМФ при 20-30.
Соединения формульі (І) также можно получать путем циклизации соединений формульі (ІІ) при усло- виях пептидного синтеза. При зтом целесообразно работают по обьічньїм методам синтеза пептидов, ко- торье описань, например в Губен-Вейль, цитировано вьіше, том 15/11, с. 1-806 (1974).
Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствиий дегидратирующего средства, например кар- бодиимида, как ДОСІ или ЕОСІ: далее, ангидрида пропанфосфоновой кислоть! (см. Апдеж. Спет. 92, 129(1980)), дифенилфосфорилазида или 2-зтокси-М-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом зфире, как тетра- гидрофуран или диоксан; амиде, как ДМФ или диметилацетамид; нитриле, как ацетонитрил; или в сме- сях зтих растворителей; при температурах примерно от -107С до 40"С, предпочтительно при 0-30"С. Для того чтобьї способствовать внутримолекулярной циклизации перед межмолекулярньїм связьіванием пеп- тида, целесообразно работать в разбавленньх растворах (принцип разбавления).
Вместо соединений формуль (Ії) также можно использовать в реакции пригоднье реакционноспособ- нье производнье зтих веществ, например, также в которьїх реакционноспособнье группьї промежуточно блокировань за счет защитньїх групп. Аминокислотнье производнье формуль! (Ії) можно применять, нап- ример, в виде их активированньїх сложньїх зфиров, которне целесообразно получают іп в5іш, например, благодаря добавке НОВІ или М-гидроксисукцинимида.
Исходнье вещества формульі (Ії) как правило являются новьіми. Их можно получать известньіми спо- собами, например вьішеуказанньіми методами синтеза пептидов и отщепления защитньмх групп.
Как правило, сначала синтезируют защищеннье пентапептиднье сложнье зфирь! формуль! В'-2-ОВ", например, ВОС-2-ОМе или ВОС-2-ОЕЇ, которье прежде всего омьіляют до кислот формуль! В'-2-ОН, напри- мер, ВОС-2-ОН; от них отщепляют защитную группу В", благодаря чему получают свободнье пептидь! форму- ль! Н-2-ОН ЦІЇ).
Основание формуль! (І) с помощью кислоть! можно переводить в соответствующую соль присоедине- ния кислотьї. Для зтого превращения принимают во внимание в особенности кислоть!, которне дают фи- зиологически приемлемье соли. Так, можно применять неорганические кислоть, например, как серная кис- лота; азотная кислота; галогенводороднье кислотьї, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорньсе кислоть!ї, как ортофосфорная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоть, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбеновье, сульфоновье или сернье кислотьї, например, как муравьиная кис- лота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малейиновая кислота, молочная кис- лота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З3-фенилпропио- новая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изони- котиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -ди-сульфокислоть!ї, лаурилсерная кис- лота. Для вьіделения и/или очистки соединений формуль! (І) можно применять соли физиологически неп- риемлемьїх кислот, например пикрать!.
С другой сторонь, кислоту формульї (І) путем введения во взаймодействие с основанием можно пе- реводить в одну из ее физиологически приемлемьїх солей металлов или аммония. В качестве солей при зтом принимают во внимание в особенность соли натрия, калия, магния, кальция и аммония; далее, за- мещеннье аммониевьсе соли, например, как диметил-, дизтил- или диизопропил-аммониевье соли; моноз- танол-, дизтанол- или тризтанол-аммониевне соли; циклогексил-, дициклогексил-аммониевье соли; дибен- зилотилендиаммониевье соли; далее, например, соли с М-метил-О-глюкамином или с аргинином или ли- зином.
Новье соединения формуль! (І) и их физиологически приемлемье соли можно применять для по- лучения фармацевтических препаратов тем, что их в зффективном количестве вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательньім веществом и, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активньмми веществами доводят до пригодной дозировочной формь!. Таким образом полученнье композиции можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине или ветери- нарии. В качестве носителей принимают во внимание, например, неорганические вещества, которье при- годнь! для знтерального (например, орального или ректального), парентерального (например, внутривен- ной иньекции) или локального (например, топического, а также через кожу, глаза или нос) введения или для введения в форме ингаляционньх препаратов и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода или водньій изотонический раствор хлорида натрия, низшие спиртьї, растительньіе масла, бензи- ловье спиртьі, полизтиленгликоли, триацетат целлюлозьі и другие глицеридьі! жирньїх кислот, желатина, соевьй лецитин; углеводьі, как лактоза или крахмаль, стеарат магния, тальк, целлюлоза, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсуль, сиропь, соки или капли; специаль- ньій интерес представляют лакированньсе таблетки и капсуль! с резистентньіми к желудочному соку покрь- тиями, соответственно оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи; для парентерально- го введения служат растворьі, предпочтительно масляньсе или водньсе растворь, далее, суспензии, змуль- сии или имплантать. Для топического применения пригодньії, например, растворь!, которне можно при- менять в виде глазньїхх капель; далее, например, суспензии, змульсии, кремьї, мази или азрозоли. Для при- менения в виде ингаляционньїх препаратов можно применять пульверизаторь, которне содержат биологи- чески активное вещество либо растворенньім, либо суспендированньїм в рабочем газе или смеси рабочих газов (например, СОг или фторхлоруглеводородь). При зтом целесообразно применяют биологически ак-
тивное вещество в микронизированной форме, причем можно добавлять один или несколько дополнитель- ньіх, физиологически приемлемьїх растворителей, например зтанол. Растворь! для ингаляций можно вво- дить с помощью обьічньїх ингаляторов. Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизать! применять, например, для приготовления препаратов для иньекции. При зтом иньекции мож- но осуществлять дозированно или в виде непрерьівного вливания (например, внутривенно, внутримьшеч- но, подкожно или внутрь ликворного пространства|. Указанньіе композиции могут бьіть стерилизовань и/и- ли могут содержать вспомогательнье вещества, как консервантьї, стабилизаторь! и/или смачиватели, змульгаторьі, соли для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители и/или арома- тизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологи- чески активньїх веществ, например один или несколько витаминов.
Предлагаємніе, согласно изобретению вещества, как правило, можно вводить по аналогии с другими известньіми, имеющимися в продаже пептидами, в особенности по аналогии с описанньми в патенте США
Мо А-4 472305 соединениями, предпочтительно в дозах примерно 0,05-500, в особенности 0,5-100 мг на до- зировочную единицу. Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,01-2 мг/кг веса тела. Спе- циальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от самьїх различньїх факторов, нап- ример от зффективности используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, по- ла, стоимости, момента и пути введения, скорости вьіделения, комбинации лекарственньїх веществ и тя- жести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно паренте- ральное введение.
Далее, новне соединения формульі (І) можно применять в качестве интегриновьїх лигандов для изго- товления колонок для аффинной хроматографии с целью получения чистьїми интегринов.
Лиганд, т.е. пептидное производное формульі (І), при зтом за счет анкерньїх функций ковалентно связьівается с полимерньїм носителем.
В качестве полимерньїх носителей пригоднь!і само по себе известнье в химии пептидов полимернье твердье фазьі предпочтительно с гидрофильньми свойствами, например поперечно сшитье полисахара, как целлюлоза, сефароза или сефадекс? акриламид, полимерь! на основе полизтиленгликоля или Тепіакеі!- полимерьс.
В качестве анкерньїх функций, которье связаньі! с полимерньмми носителями, пригодньі предпочти- тельно линейнье алкиленовьге цепи с 2-12 С-атомами, которне одним своим концом непосредственно свя- заньі! с полимером, а на другом конце содержат функциональную группу, как, например, гидроксил, амино, меркапто, малеинимидо или -СООН, и позтому пригодньі для связьявания с С-или М-концевь!м отрезком соответствующего пептида.
При зтом возможно, что пептид связьіваєтся с анкером полимера непосредственно или также через вторую анкерную функцию. Далее, возможно, что пептидьі, которне содержат аминокислотнье остатки с функционализированньми боковьми цепями, через них связьіваются с анкерной функцией полимера.
Сверх того, определеннье аминокислотнье остатки, которне представляют собой составную часть пептидов формульї (І), можно модифицировать в их боковьїх цепях таким образом, чтобь они бьіли доступ- нь! для связьівания через, например, ЗН-, ОН-, МН»г - или СООН-группь с анкером полимера.
При зтом возможнь необьічнье аминокислоть, как, например, производнье фенилаланина, которье в 4-положении фенильного кольца содержат меркаптогидрокси-, амино- или карбоксиалкильную цепь, при- чем функциональная группа находится на конце цепи.
Примерами аминокислотньїх остатков, боковая цепь которьїх может служить непосредственно в ка- честве анкерной функции, являются, например, І уз, Огп, Аго, Бар, Агр, Авп, Си, Сп, 5ег, ТНг, Сув, Сії или
Туг.
Примерами М-концевьїх анкеров являются такие оостатки, как, например, -СО-СаНгп-МН»; -бО-СпНгаи-ОН; -СО-СпНгаи-ЗН или -СО-СяНги-СООН с "п"-2-12, причем длина алкиленовой цепи не кри- тическая и в случає необходимости она может бьіть заменена также, например, соответствующими ариль- ньіми или алкиларильньми остатками.
С-концевье анкерьі могут представлять собой, например, -О-СоНои-5ЗН; -О-СпНоп-ОН; /--О- -СпНап-МНег; -0-СпНги-СООН, -МН-СаНгп-5Н; -МН- -СпяНгаи-ОН; -МН-СпНап-МН»г или -«МН-СпНгп-СООН, причем "п", а также алкиленовая цепь имеют уже указан- ное в предьідущем абзаце значение.
М- и С-концевье анкерь! также могут служить в качестве анкерньїх звеньев уже функционализированной боковой цепи аминокислотного остатка. Здесь принимают во внимание, например, аминокислотнье остатки, как Гуз (СО-С5Ніо-МН»), Азр (МН-СзНе-СООН) или Суз (СзНе-МНг), причем анкер всегда связан с функциональной группой боковой цепи.
Получение материалов для аффинной хроматографии для очистки интегрина осуществляют при ус- ловиях, которье сами по себе известнь! для конденсацийи аминокислот.
Температура указана в градусах Цельсия. В нижеприведенньїх примерах "обьічная обработка" обоз- начает: добавляют, если необходимо, воду; нейтрализуют; зкстрагируют зфиром или дихлорметаном; от- деляют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия; отфильтровьвают; вьіпаривают и очищают пу- тем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. К2-время удерживания (минуть!) при
ВЗЖХУ на І іспгозогоє ВАР Зеїесі В (250-4,7 мкм)-колонке; растворитель: 0,395 ТФК в воде; изопропанольньй градиент 0-80 обьемн. 95 за 50 мин при скорости 1 мл/мин. Истечениє и детектирование при 215 нм. М" - молекулярньй пик в масс-спектре; получают согласно методу "бомбардировки бьістрьми атомами" (ЕАВ).
Пример 1.
Раствор 0,2 г Н-Аго-Ссіу-Азр-О-Рго,-Маі-ОМа (|например, получен из Етос-Аго-сіу-Азр-О-Рго-МаІ-О-
М/апд, причем -0-М/апд обозначает используемьй в модифицированном способе МегтійєЇй остаток 4-окси- метил-феноксиметил-полистирольной смоль!, путем отщепления Етос-групльї с помощью пиперидина в
ДМФ и отщепления смольі с помощью ТФК в СНесі» (1:1))| в 15 мл ДМФ разбавляют с помощью 85 мл дих- лорметана и смешивают с 50 мг бикарбоната натрия. После охлаждения в смеси сухого льда с ацетоном добавляют 40 мкл дифенилфосфорилазида.
После стояния в течение 16 часов при комнатной температуре раствор концентрируют. Концентрат подвергают гель-фильтрации (Сефадекс СІО-колонка в смеси изопропанола с водой в соотношениий 8:2) и затем очищают как обьічно с помощью ВЗЖХ. Получают цикло- (Агд-сіу-Азр-О-Рго-Маї); РА -13,4; М" - 525.
Аналогичньїм образом, путем циклизации соответствующих линейньїх пептидов получают цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Тіс-Маї!); 22 - 18,4; М" 587; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпе-Маї); М" 575; цикло - (Ага-сіу-Авр-О-І ув-Маї!); 2 - 6,8; М" 556; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-РПе-І уз); 82 - 10,9; М" 604; цикло - (Ага-сіу-Авр-О-РНе-сіу); 22 х 13,1; М" 533; цикло - (Ага-сіу-Авр-О- Рпе-Аїа); НЯ - 14,3; М" 547; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпе-РНе); 2 - 22,0; М" 623; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпе-І ей); НЯ -21,2; М" 589; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Ма!І-Маї); НЯ - 24,7; М" 625; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпд-Маї); К2 - 16,5; М" 561; цикло - (Ага-сіу-Авр-Рпе-сіу); 22 - 13,2; М" 533; цикло - (Ага-сіу-Азр-Рпе-О-Аїа); К2 - 14,8; М" 547; цикло - (Ага-сіу-Азр-Рпе-О-РНе); В2 - 20,2; М" 623; цикло - (Ага-сіу-Азр-Рпе-О-І ей); НЯ- 21,4; М" 589; цикло - (Агао-(Міг)-с1у-Азр-О-РНе-Гувз); К2 - 23,4; М" 816; цикло - (Ага-с1у-Авр-О-РНе-Ї уз (НаеС-СО); НйИ- - 17,0; М" 646; цикло - (Ага(Мі)-р-АіІа-Азр-Рпе-О-Маї); 82 - -28,2; М" 801; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпе-Міє); НЯ - 22,0; М" 589; цикло - (О-Агоа-сіу-О-Азр-О-Рпе-Маї); 82 - -17,5; М" 575; цикло - (Ага-сіу-0-Азр-О-Рпе-О-с1у); НЯ - -18,7; М" 575; цикло - (Ага-О-АІа-Азр-О-РНе-Маї); В - 18,9; М" 589; цикло - (Ага-О-АІа-Азр-Рпе-О-Маї); В - 19,1; М" 589; цикло - (Ага-Ана-Азр-О-Рпе-Маї); НЯ - 20,8; М" 631; цикло - (Ага-Ари-Азр-Рпе-О-Маї); НЯ - 17,2; М" 603; цикло - (Ага-Ана-Азр-Рпе-О-Маї); НЯ - 19,8; М" 631; цикло - (Ага-Ари-Азр-О-Рпе-Ммаї); НЯ - 17,8; М" 603; цикло - (Ага-сіу-Азр-0-(4-І-РНе)-Маї); В - -23,3; М" 701; цикло - (Ага-сіу-Азр-Рпе-Маї); НЯ -21,8; М" 575; цикло - (Агао-сіу-0О-Азр-О-РНе-Маї!); 82 - 20,7; М" 575; цикло - (О-Агд-сіу-Азр-Рпе-О-Маї!); 82 - 20,8; М" 575; цикло - (О-Агд-сіу-Азр-О-РНе-Маї); 82 - 21,9; М" 575; цикло - (Агао-сіу-0О-Азр-О-РНе-Маї!); 82 - 20,7; М" 575;
Пример 2.
Раствор 0,28 г цикло -(Аго|МД-0-АІа-Азр-Рпе-О-Маї) |(получен путем циклизации согласно примеру 11 в 8,4 мл ТФК, 1,7 мл дихлорметана и 0,9 мл тиофенола вьідерживают 4 часа при комнатной температуре, за- тем концентрируют и после разбавления водой подвергают сушке вьімораживанием. Гель-фильтрация на
Сефадексе С110 (уксусная кислота/вода 1:1) и последующая очистка путем препаративной ВЗЖХ в указан- ньїх условиях дают цикло-(Ага-0-АіІа-Азр-Рпе-О-Маї); НЯ « 17,0; М" 589.
Аналогичньїм образом получают:
Из цикло- (Аго(Міг)-спіу-Азр-О-РНе-ї уз): цикло -(Ага-с1у-Азр-О-РНе-Г ув); К2 - 10,9; М" 604 из цикло -(О0-Ага(мМіг)-сіу-Азр(ОВи)-О-Рпе-маї): цикло -(О-Ага-сСіу-Азр-О-РНе-маї); из цикло-(Ага(Мі)-аіу-0-Азр(ОБО-О-РНе-Маї): цикло -(Ага-с1у-О-Авзр-О-РНе-маї); из цикло -(Аго(Міг)-спіу-Азр-РНе-О-Маї): цикло -(Ага-с1у-Азр-РНе-О-Маї); из цикло -(Ага(Міг)-сіу-Авзр-РНе-О-І ец): цикло -(Агд-Сс1у-Азр-Рпе-О-ї еи); из цикло -(Аго(Міг)-спіу-Азр-РНе-О-5ег): цикло -(Ага-с1у-Азр-Рпе-О-5еїг);
из цикло -(Ага(Міг)-спіу-Азр-О-Маї-ІГ ец): цикло -(Ага-с1у-Азр-О-Маї!-І ец); из цикло-(Ага(Міг)-спу-Авр-Ма!-О-Маї): цикло -(Ага-с1у-Азр-МаІ-О-мМаї); из цикло -(Ага(Міг)-спіу-Азр-Рна-О-Маї): цикло -(Ага-с1у-Азр-Рна-О-Маї); из цикло -Аго(Міг)-Спу-Авр-Тгр-О-Маї): цикло -(Аго-с1у-Азр-Ттр-О-Маї).
Пример 3. 80 мг цикло-(Агд-с1іу-Азр-О-РПе-їЇ єи) растворяют 5-6 раз в 0,01 М НСЇ и после каждого процесса раст- ворения подвергают сушке вимораживаниеєм. Последующая очистка с помощью ВЗОЖХ дает цикло-(Аго- аіу-Азр-О-РНе-ІГ ец)-НСІ; 82 - -20,6; М" 589.
Аналогичньїм образом получают из цикло-(Ага-Сіу-Азр-О-Рпе-Маї): цикло-(Ага-сіу-Авр-О-РНе-Маї)- НОСІ;
В - 18,4; Ме 575; из цикло - (Ага-сіу-Азр-О-РПе-Гец) : цикло - (Ага-сіу-Азр-О-РпПе-І ей). НОЇ; из цикло - (Агд-сіу-Авр-О-РНе-ГІ ей) путем обработки уксусной кислотой; цикло - (Ага-сіу-Азр-О-Рпе-І ей) « НаС-СООН; ВА - 19,2; М" 589, из цикло-(Ага-сіу-Авр-О-Рпе-І ей) путем обработки азотной кислотой, цикло -(Ага-с1у-Азр-О-РНе-ї еи) - НМОз; НЯ - -20,4; М" 589.
Пример 4.
Для приготовления аффинньх фаз 0,9 г М-малеинимидо-(СНг)5»-СО-МН-(СНг)з-полимера (получен пу- тем конденсации М-малеинимидо-(СнНг2г)з, -СООН с На2М-(СНг)з-полимеромі суспендируют в 10 мл 0,1 М натрийфосфатного буфера при рН - 7 и при 4"С добавляют 1 зквивалент цикло-ІАга-сіу-Авр-О-РНе-Г уз (СО(СН2г)25Н)). Перемешивают в течение 4-х ча- сов при одновременном нагреваний реакционной смеси до комнатной температурьі, отфильтровьввают твердьй остаток и промьівают дваждь по 10 мл буферньїм раствором (рнНе?7) и затем триждь! по 10 мл во- дой. Получают цикло-ІАга-сіу-Авзр-О-РНе-Ї уз-/СО/СНег/25-3-(М-малеини-мидо-(СНег)-СОМН(СН?г)з-полимер))|.
Пример 5.
Аналогично примеру 1, путем конденсации полимер-О-(СН»г)з-МН»-(вьіпускаєтся в продажу) с цикло- (Ага-сіу-Авр-О-Рго-І ув(СО)СНг)4--СООН) получаєтся путем конденсации алипиновой кислоть! с цикло-
ІАго-Сіу-Азр-О-Рго-І уз| при указанньїх условиях| получают следующую полимерную фазу: цикло-(Ага-Ссі1у-
Авр-О-Рго-ЇІ уз-/СО/СНг/4-СО-МН-/СНг/з-О-полимері.
Аналогичньім образом, путем конденсации цикло-(ІАга-Ссіу-Азр-О-РНе-І ув-/СО-/СНег/в -МН2Л с НООС-
Сна-О-полимером получают цикло-(Ага-сіу--Авр-О-Рпе-Г увз-/СО-/СНг/5-МН-СО-СНа-О-полимер/.
Нижеприведеннье примерь относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А.
Стеклянньсе пузьірьки с препаратом для иньекции
В растворе из 100 г циклопептида формульї (І) и 5 г динатрийгидрофосфата в З л бидистиллирован- ной водьї с помощью 2 н. соляной кислоть! устанавливают рн-б,5, стерильно фильтруют, разливают в стек- ляннье пузьірьки для препаратов для иньекции, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно зак- рьівают. Каждьй пузьірек с препаратом для иньекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б.
Свечи
Смесь 20 г биологически активного вещества формульі (І) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, вьіливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологи- чески активного вещества.
Пример В.
Раствор
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формульі 1, 9, 38 г МаНеРО».2НгО, 28,48 г
МагНРОА-12Н2О и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл бидистиллированной водьї. Устанавливают рн - 6,8, доливают до 1л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор применяют в форме глазньх капель.
Пример Г.
Мазь
Смешивают 500 мг биологически активного вещества формульі | с 99,5 г вазелина в асептических ус- ловиях.
Пример Д.
Таблетки
Смесь 100 г циклопептида формуль! (І), 1 кг лактозьі, 600 г микрокристаллической целлюлозь, 600 г кукурузного крахмала, 100 г поливинилпирролидона, 80 г талька и 10 г стеарата магния обьічньім образом прессуют в таблетки так, чтобьї каждая таблетка содержала 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е.
Драже
Прессуют таблетки, как указано в примере Д, и затем их покрьївают обьічньім образом покрьтием из сахарозь, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример Ж.
Капсуль!
Обьічньім образом твердье желатиновьсе капсульь заполняют биологически активньм веществом формульї! (І) так, чтобьї каждая капсула содержала 5 мг биологически активного вещества.
Пример 3.
Ингаляционньй пульверизатор 14 г биологически активного вещества формуль (І) растворяют в 10 л изотонического раствора масі и раствор заливают в продажнье сосудь! для распьіления с помощью насоса. Раствор можно распьлять в рот или в нос. Один впрьск (примерно 0,1 мл) соответствует дозе примерно 0,14 мг.
Результатьї фармакологических испьітаний представлень далее.
Способ: 1 мг мл" биотин-лигандь! бьіли инкубировань! с 1 мг мл" вьіделенньїх рецепторов в при- сутствии многократно разведенного раствора ЕМО пептидов. После З часов вьідерживания при температу- ре 30"С связаннье лигандьї измеряли с помощью детектора анти-биотин-алкалин-фосфатазь.
Результатьї фармакологических тестов.
ІСво для связьівания биотинилированньмх лигандов с человеческими плацентальньїми ахмдр3 і плателальньми аїр р3.
Соеди- | М"ч1 (ЕАВ)/ Последовательность Фармакол. даннье нение, втІМіп)
Мо (НРІС) ІСво (пМОЇЙІ; ІСво (пМопи)
УМ: апйьрЗ ЕСМ:ахр 65493 525/13.4 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРго-Маї) 1 575 »1000 65494 587/18.4 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОТіс-Маї) 1 125 21000 66203 575/- Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПе-маї) х НОСІ 1,3 4,87 »1000 66541 556/6.8 Сусіо-(Агоа-сіу-Азр-ОЇ уз-Маї) 1 135 66542 604/10.9 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПе-ї ув) 1,2 4,20 21000 6543 533/13.1 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПпе-Сту) 1 8,10 »1000 66544 547/114.3 Сусіо-(Ага-Сіу-Азр-ОРПе-Аїа) 1 9,70 800 66545 б23/22.0 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПпе-Рпє) 1 10,75 21000 66546 589/21.2 Сусіо-(Ага-Ссіу-А5р-ОРНе-ї еи) 1 6,80 67301 б25/24.7 Сусіо-(Ага-Ссіу-Азр-ЮОМа!-Маї) 1 4,00 21000 6702 561/16.5 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРпа-Ммаї) 1 1,70 90 67303 533/13.2 Сусіо-(Агда-сіу-Авр-Рпе-с1у) 1 15,00 125 67304 547/14.8 Сусіо-(Ага-Сіу-Азр-Рпе-ОАїа) 1 49,00 375 67305 б23/20.2 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-Рнпе-ОРПє) 1 227 750 67306 589/21.4 Сусіо-(Ага-Ссіу-Азр-РНе-ОгГ еи) 1 18,00 345 67675 801/28.2 | Сусіо--(Ага(Міг)-ОАІа-Азр-Рне-ЮОМаї) 1 261 21000 67711 589/22.0 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПпе-Міе) 1 12,80 21000 68222 589/19.2 Сусіо-(Ага-Сіу-Азр-ОРПе-і єи) х Ас З 8,90 »1000 68274 589/20.4 Сусіо-(Ага-сіу-Азр-ОРПе-ї є) х З 7,10 »1000 (ММ - Витронектин; РОМ - Фибриноген).
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
UA94005107A 1993-04-01 1994-03-02 Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання UA34436C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4310643A DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1993-04-01 Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA34436C2 true UA34436C2 (uk) 2001-03-15

Family

ID=6484433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94005107A UA34436C2 (uk) 1993-04-01 1994-03-02 Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5849692A (uk)
EP (1) EP0632053B1 (uk)
JP (1) JP3694332B2 (uk)
KR (1) KR100304201B1 (uk)
CN (1) CN1056851C (uk)
AT (1) ATE184288T1 (uk)
AU (1) AU684489B2 (uk)
CA (1) CA2120303C (uk)
CZ (1) CZ286768B6 (uk)
DE (2) DE4310643A1 (uk)
DK (1) DK0632053T3 (uk)
ES (1) ES2138632T3 (uk)
GR (1) GR3032074T3 (uk)
HU (1) HUT69726A (uk)
NO (1) NO313756B1 (uk)
PL (1) PL178791B1 (uk)
RU (1) RU2130030C1 (uk)
SK (1) SK281828B6 (uk)
TW (1) TW343198B (uk)
UA (1) UA34436C2 (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19538741A1 (de) * 1995-10-18 1997-04-24 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
RU2195312C2 (ru) 1996-05-31 2002-12-27 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ αvβ5-ОПОСРЕДОВАННОГО АНГИОГЕНЕЗА
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 2002-10-16 G. D. Searle & Co. Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6359015B1 (en) 2000-02-28 2002-03-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
FR2814744B1 (fr) * 2000-10-04 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese
JP2004536786A (ja) * 2001-03-02 2004-12-09 メディミューン,インコーポレイテッド インテグリンαvβ3拮抗薬を他の予防薬もしくは治療薬と組み合わせて投与することによる炎症性疾患または自己免疫疾患の予防または治療方法
US7879267B2 (en) * 2001-08-02 2011-02-01 J&J Vision Care, Inc. Method for coating articles by mold transfer
JP2005533001A (ja) * 2002-03-04 2005-11-04 メディミューン,インコーポレーテッド インテグリンαvβ3アンタゴニストを他の物質と併用投与する癌の予防または治療方法
EP1487489A4 (en) * 2002-03-04 2008-10-01 Medimmune Inc METHODS FOR PREVENTING OR TREATING DISORDERS BY ADMINISTERING AN INTEGRIN AVB3 ANTAGONIST ASSOCIATED WITH HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR BISPHOSPHONATE
JP2005535572A (ja) * 2002-04-12 2005-11-24 メディミューン,インコーポレーテッド 組換え抗インターロイキン−9抗体
GB0217017D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Bioacta Ltd Peptide 2
ITRM20020402A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine.
US6977272B2 (en) * 2002-10-16 2005-12-20 President And Fellows Of Harvard College Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
US20040176272A1 (en) * 2003-01-30 2004-09-09 Medimmune, Inc. Uses of integrin alphavbeta3 antagonists
EP2316487B1 (en) * 2003-04-11 2014-06-11 MedImmune, LLC Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof
US7351739B2 (en) * 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
ITRM20040239A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine.
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
WO2008008373A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Arubor Corp Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors
DK2068889T3 (da) 2006-08-10 2020-02-03 Roy C Levitt Anakinra til anvendelse i behandling af bronchiolitis obliterans syndrom
AU2007317817B2 (en) 2006-11-10 2012-09-20 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
RU2555357C2 (ru) 2008-04-08 2015-07-10 Мерк Патент Гмбх Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения
MX2011004252A (es) 2008-10-23 2012-01-27 Steba Biotech N V Peptidomiméticos que contienen arginina-glicina-ácido aspártato y usos de los mismos.
CN101906141B (zh) * 2009-06-02 2013-04-17 首都医科大学 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2017-07-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
RU2655763C2 (ru) * 2016-10-24 2018-05-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
US10494403B2 (en) 2018-03-06 2019-12-03 Ciphore Biomed Technology Limited Company Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472305A (en) * 1983-05-17 1984-09-18 Sterling Drug Inc. Hexapeptide amides
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH04264097A (ja) * 1991-02-16 1992-09-18 Asahi Glass Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
EP0632053B1 (de) 1999-09-08
CZ70494A3 (en) 1995-01-18
HUT69726A (en) 1995-09-28
JPH06329698A (ja) 1994-11-29
CN1056851C (zh) 2000-09-27
RU2130030C1 (ru) 1999-05-10
SK281828B6 (sk) 2001-08-06
TW343198B (en) 1998-10-21
US6169072B1 (en) 2001-01-02
SK38394A3 (en) 1995-02-08
JP3694332B2 (ja) 2005-09-14
EP0632053A3 (de) 1995-02-15
AU684489B2 (en) 1997-12-18
PL178791B1 (pl) 2000-06-30
NO313756B1 (no) 2002-11-25
CZ286768B6 (en) 2000-07-12
NO941152D0 (no) 1994-03-29
ES2138632T3 (es) 2000-01-16
KR100304201B1 (ko) 2001-11-30
HU9400937D0 (en) 1994-06-28
AU5918594A (en) 1994-10-06
GR3032074T3 (en) 2000-03-31
US5849692A (en) 1998-12-15
NO941152L (no) 1994-10-03
DE4310643A1 (de) 1994-10-06
EP0632053A2 (de) 1995-01-04
DE59408715D1 (de) 1999-10-14
CA2120303A1 (en) 1994-10-02
DK0632053T3 (da) 2000-03-13
CA2120303C (en) 2007-05-01
CN1099760A (zh) 1995-03-08
ATE184288T1 (de) 1999-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA34436C2 (uk) Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання
RU2157379C2 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
JP3711154B2 (ja) 一般式iのシクロペプチド
CA2250861C (en) Cyclic adhesion inhibitors
US5705481A (en) Cyclopeptides
CZ70394A3 (en) Linear adhesive inhibitors
SK173599A3 (en) Cyclic azapeptides with angiogenic effect
AU722817B2 (en) Cyclopeptide derivatives
JPH0892282A (ja) シクロペプチド