RU2626002C1 - Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции - Google Patents

Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции Download PDF

Info

Publication number
RU2626002C1
RU2626002C1 RU2016112342A RU2016112342A RU2626002C1 RU 2626002 C1 RU2626002 C1 RU 2626002C1 RU 2016112342 A RU2016112342 A RU 2016112342A RU 2016112342 A RU2016112342 A RU 2016112342A RU 2626002 C1 RU2626002 C1 RU 2626002C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hyp
lys
thr
sexual
gly
Prior art date
Application number
RU2016112342A
Other languages
English (en)
Inventor
Николай Федорович Мясоедов
Людмила Александровна Андреева
Дмитрий Викторович Голиков
Михаил Юрьевич Ломоносов
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс"
Priority to RU2016112342A priority Critical patent/RU2626002C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2626002C1 publication Critical patent/RU2626002C1/ru
Priority to CN201780080059.8A priority patent/CN110099920B/zh
Priority to IL266167A priority patent/IL266167B1/en
Priority to CA3041456A priority patent/CA3041456A1/en
Priority to EP17866053.6A priority patent/EP3530666A4/en
Priority to US16/344,248 priority patent/US10836794B2/en
Priority to KR1020197014910A priority patent/KR102499473B1/ko
Priority to JP2019521738A priority patent/JP7046936B2/ja
Priority to BR112019008311-1A priority patent/BR112019008311A2/pt
Priority to PCT/RU2017/050099 priority patent/WO2018080349A1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии пептидов, фармакологии и медицине, а именно к новой группе пептидов, обладающих стимулирующим сексуальную и половую функцию свойством и повышенной стабильностью при хранении. Предложены пептиды общей формулы (I): A-Thr-Lys-Hyp-Б-В-Г-Х, в которой А - 0, Met, Met(O), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly; Б - 0, Gly, Asp, Trp, Gln, Asn, Tyr, Hyp, Arg; В - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys; Г - 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His; X - ОН, ОСН3, NH2; где 0 - отсутствие аминокислотного остатка, при условии, если А≠0, то Б, и/или В, и/или Г≠0, если Б≠0, то В и/или Г≠0, исключая тетрапептиды, а также пептиды Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg, Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные пептиды, и их применение для лечения женщин с выраженным снижением либидо или с полным отсутствием либидо, с оргазмической дисфункцией, с сексуальной дисфункцией, не обусловленной органическими нарушениями или заболеваниями, HSDD, FSAD или FSIAD. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 3 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к химии пептидов, фармакологии и медицине, а именно к новой группе пептидов, обладающих стимулирующей сексуальную и половую функцию активностью и повышенной стабильностью при хранении, их применению для получения фармацевтической композиции, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти пептиды.
Уровень техники
Женская сексуальная дисфункция (ЖСД) относится к различным отклонениям или нарушениям в сексуальной функции, ведущим к потере интереса к сексуальной активности, повторяющейся неспособности достигать или поддерживать сексуальное возбуждение, к неспособности достичь оргазма после достаточного возбуждения.
Для лечения женского сексуального расстройства было предложено и применялось множество различных методов лечения с большей или меньшей степенью успеха. Эти методы лечения либо были не полностью успешны, либо их побочные эффекты оказывались с трудом приемлемыми. Наиболее эффективным препаратом, применяющимся в клинической практике, является флибансерин. Тем не менее, существует необходимость в разработке новых препаратов для лечения женской сексуальной дисфункции.
Терапевтические пептиды широко используются в медицинской практике. Фармацевтические композиции, содержащие такие терапевтические пептиды должны иметь срок хранения несколько лет, чтобы быть пригодными для практического применения. Однако пептидные композиции по своей природе не стабильны из-за чувствительности к химической и физической деградации. Химическая деградация включает изменение ковалентных связей, такое как окисление, гидролиз, рацемизация или сшивание. Физическая деградация включает конформационные изменения относительно нативной структуры пептида, которые могут приводить к агрегации, осаждению или адсорбции на поверхностях.
Ранее было установлено, что гептопептид «Селанк» общей формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, синтетический аналог эндогенного пептида тафтцина может быть использован в качестве средства профилактики и лечения половых и сексуальных дисфункций (RU 2404793).
Из документа RU 2507212 известна группа пептидов со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью:
A-Thr-Lys-Pro-Б-В-Г-Х,
где А - 0, Met, Met(O), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly
Б - 0, Gly, Asp, Trp, Gln, Asn, Tyr, Pro, Arg
В - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Pro, Lys
Г - 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His
X - OH, OCH3, NH2, где 0 - отсутствие аминокислотного остатка, при условии, если А≠0, то Б и/или В, и/или Г≠0, если Б≠0, то В и/или Г≠0, исключая тетрапептиды, а также пептиды Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg, Thr-Lys-Pro-Arg-Gly.
Было установлено, что синтезированные пептиды, в частности, трипептид Thr-Lys-Pro, пентапептиды Thr-Lys-Pro-Arg-Pro, гексапептид Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe, отвечающие общей формуле A-Thr-Lys-Pro-Б-В-Г-Х, могут быть рекомендованы как стимуляторы половой и сексуальной функции.
Все пептиды из документа RU 2507212 общей формулы A-Thr-Lys-Pro-Б-В-Г-Х (кроме тетрапептидов, а также пептидов Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg, Thr-Lys-Pro-Arg-Gly), рекомендуемые как стимуляторы половой и сексуальной функции, имеют общую закономерность, а именно наличие в структуре молекулы пептида - трипептида Thr-Lys-Pro. Однако, лекарственные формы на основе всех этих пептидов обладают приемлемой стабильностью при хранении только при температуре до +10°C, что снижает их коммерческий потенциал, несет неудобство при хранении, применении, дистрибуции и маркетинге лекарственного препарата.
Поскольку у пептидов, описанных выше, есть ограничения по условиям и срокам их хранения, существует необходимость снижения этих ограничений по условиям хранения и повышения уровня комплаентности лекарственных препаратов (степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача).
Таким образом, существует потребность в создании новых пептидов со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью и обладающих высокой эффективностью и повышенной стабильностью при хранении.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является разработка и создание новых пептидов со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью, обладающих повышенной эффективностью и стабильностью при хранении, перспективных для применения в клинической практике.
Техническим результатом, достигаемым при реализации данного изобретения, является разработка и получение новых пептидов со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью, обладающих высокой эффективностью и повышенной стабильностью при хранении, что в свою очередь позволяет достигнуть снижения ограничений по условиям хранения лекарственных средств на основе пептидов по изобретению. Кроме того, дополнительным техническим результатом является более высокая скорость наступления положительного (терапевтического) эффекта от действия пептидов по изобретению по сравнению с пептидами-аналогами.
Указанный технический результат достигается путем разработки и получения соединений общей формулы (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемых солей,
где А - 0, Met, Met(O), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly;
Б - 0, Gly, Asp, Trp, Gln, Asn, Tyr, Hyp, Arg;
В - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys;
Г - 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His;
X - OH, OCH3, NH2;
где 0 - отсутствие аминокислотного остатка, при условии, если А≠0, то Б и/или В, и/или Г≠0, если Б≠0, то В и/или Г≠0, исключая тетрапептиды, а также пептиды Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg, Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly.
Неожиданно было обнаружено, что наличие гидроксипролина (Hyp) вместо Pro в пептидах по изобретению существенно снижает уровень окисления и деградации пептидов, что позволяет хранить лекарственные средства на основе этих пептидов при комнатной температуре. При этом использование Hyp вместо Pro в пептидах не влияет на их безопасность. Помимо этого, неожиданно было установлено, что применение пептидов по изобретению позволяет значительно сократить курс лечения пациента за счет того, что эффект от действия данных пептидов достигается в два раза быстрее по сравнению с пептидами-аналогами, описанными в документе RU 2507212.
Настоящее изобретение также относится к применению пептидов по изобретению для получения фармацевтической композиции, характеризующейся стимулирующей половую и сексуальную функции активностью, для лечения женской сексуальной дисфункции.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, обладающие стимулирующей половую и сексуальную функции активностью, для лечения женской сексуальной дисфункции, HSDD, FSAD, FSIAD, содержащие эффективное количество, по меньшей мере, одного пептида, являющегося предметом настоящего изобретения, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может представлять собой носитель, консервант и/или растворитель.
В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтические композиции по изобретению выполнены в виде жидкой лекарственной формы. В части вариантов воплощения изобретения жидкая лекарственная форма представляет собой раствор для интраназального введения. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор, включающий следующие компоненты в концентрациях, г/л:
Пептид общей формулы (I) - 2-20;
Бензалкония хлорид - 0,095-0,105.
В некоторых вариантах воплощения изобретения сексуальная дисфункция характеризуется снижением либидо или полным отсутствием либидо. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения сексуальная дисфункция характеризуется снижением или отсутствием сексуального желания или влечения. В предпочтительных вариантах воплощения изобретения сексуальная дисфункция представляет собой гиполибидемию. В других вариантах воплощения изобретения, сексуальная дисфункция представляет собой оргазмическую дисфункцию.
В некоторых вариантах воплощения изобретения женская сексуальная дисфункция представляет собой сексуальное отвращение и отсутствие полового удовлетворения, недостаточность или отсутствие генитальной реакции, вагинизм неорганического происхождения, диспареунию неорганического происхождения.
Изобретение также включает другие виды сексуальной дисфункции, не обусловленной органическими нарушениями или заболеваниями (соматическими или психическими).
Еще одним аспектом изобретения является способ введения композиций по изобретению, характеризующийся тем, что композиция вводится интраназально, в части вариантах композиция вводится интраназально в виде спрея.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики женской сексуальной дисфункции, включающему введение в организм пациента фармацевтической композиции, являющейся предметом изобретения.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).
Краткое описание рисунков
Рисунок 1. Схема синтеза трипептида Thr-Lys-Hyp.
Рисунок 2. Схема синтеза пентапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp.
Рисунок 3. Схема синтеза гексапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe.
Рисунок 4. Сравнение влияния пептида Thr-Lys-Hyp с пептидом Thr-Lys-Pro на процептивное поведение крыс.
Рисунок 5. Сравнение влияния пептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp с пептидом Thr-Lys-Pro-Arg-Pro на процептивное поведение крыс.
Рисунок 6. Сравнение влияния пептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe с пептидом Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe на процептивное поведение крыс.
Подробное раскрытие изобретения
Определение и термины
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем изобретении.
Женская сексуальная дисфункция - нарушения в протекании сексуальных реакций на этапе возбуждения, в основной фазе, стадии оргазма или разрядки, болезненность при сношении. Расстройство, включающее субъективные и объективные факторы, препятствует получению удовольствия. Кроме того, оно иногда ведет к бесплодию либо так или иначе связано с ним.
Либидо (лат. libido - влечение, желание, страсть, стремление) - обозначает сексуальное желание или половой инстинкт. Психическая составляющая полового влечения.
Гиполибидемия, анафродизия - отсутствие или потеря полового влечения. Гиполибидемия относится к числу сексуальных дисфункций, не обусловленных органическими нарушениями или болезнями (код F52.0 МКБ-10).
HSDD (hypoactive sexual desire disorder) - расстройство со снижением сексуального желания.
FSAD (Female sexual arousal disorder) - расстройство сексуального возбуждения у женщин.
FSIAD (Female sexual interest/arousal disorder) - расстройство интереса к сексу/возбуждения у женщин.
Комплаентность (от англ. patient compliance) - приверженность лечению, степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача.
Met(0) в настоящем документе означает метионинсульфоксид.
Осуществление изобретения
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Обзор методов получения пептидов по изобретению
Пример 1. Синтез трипептида Thr-Lys-Hyp.
Синтез трипептида Thr-Lys-Hyp осуществляется по схеме, приведенной на рисунке 1. Синтез трипептида Thr-Lys-Hyp осуществляется с использованием современных защитных групп и методов создания пептидной связи в растворе известных из уровня техники. Для создания пептидной связи используется метод активированных эфиров и метод ТБА (тетрабутиламмония) солей. Используется ступенчатое наращивание пептидной цепи.
Пример 2. Синтез пентапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp.
Синтез пентапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp осуществляется по схеме, приведенной на рисунке 2. Синтез пентапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp осуществляется с использованием современных защитных групп и методов создания пептидной связи в растворе известных из уровня техники. Для создания пептидной связи используется метод активированных эфиров, карбодиимидный метод. Используется как ступенчатое наращивание пептидной цепи, так и блочный метод.
Пример 3. Синтез гексапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe.
Синтез гексапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe осуществляется по схеме, приведенной на рисунке 3. Синтез гексапептида Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe осуществляется с использованием современных защитных групп и методов создания пептидной связи в растворе известных из уровня техники. Для создания пептидной связи используется метод ТБА солей, метод активированных эфиров, карбодиимидный метод и метод смешанных ангидридов. Используется как ступенчатое наращивание пептидной цепи, так и блочный метод.
Для синтеза пептидов приведенных в примерах 1-3 используются производные как защищенных, так и свободных L-аминокислот. Растворители, используемые при синтезе пептидов абсолютируются соответствующим образом. Упаривание растворов проводится на вакуумном испарителе при 40°C. Контроль полученных промежуточных соединений и синтезированных пептидов осуществляется с помощью ТСХ-анализа на пластинках с силикагелем фирмы Silufol (Чехия). Получаемые соединения обнаруживаются опрыскиванием пластинки раствором нингидрина и (или) о-толидином. Проверку гомогенности полученных пептидов проводится с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном микроколоночном хроматографе «Миллихром А-02». Структура синтезированных пептидов характеризуется при помощи масс-спектрометрии на масс-спектрометре фирмы ThermoElectron LCQ Advantage MAX.
Результаты хроматографического и масс-спектрометрического анализа пептидов по изобретению, представленных в примерах 1-3, приведены в таблице 1. Форма градиента для разделения синтезированных пептидов методом ВЭЖХ приведена в таблице 2.
Figure 00000002
В таблице 1 приведены данные (ВЭЖХ), полученные на жидкостном микроколоночном хроматографе «МиллиХром А-02» и масс-спектрометрические характеристики синтезированных пептидов, полученные при помощи масс-спектрометрии ThermoElectron LCQ Advantage MAX.
Разработанные хроматографические условия позволяют легко получать хроматографически чистые продукты.
Хроматографические условия анализа пептидов:
Хроматограф: МилиХром-А-02
Колонка: Prontosil 120-5C18aq, 2*75 mm
Элюент А: 0.2М LiClO4 + 5 mM HClO4
Элюент В: метанол
Figure 00000003
Скорость потока: 150 мкл/мин;
Набор длин волн детектора: 210, 220, 230, 240 нм.
Масс-спектрометрические условия анализа:
Прибор: ThermoElectron LCQ Advantage MAX;
Источник ионов: электроспрей; прямой ввод в источник раствора пептида с концентрацией 10 мкг/мл в 0,1% уксусной кислоте, со скоростью 5 мкл/мин;
Фрагментация молекулярного иона при 35 эВ методом ионных соударений (Не). Температура источника 250°C, потенциал ионизации +3,5 кВ.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества пептида общей формулы (I).
Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество пептида, которое при введении в качестве моно- или комбинированной терапии вызывает терапевтический эффект, достаточный для лечения женской сексуальной дисфункции. При применении пептида по изобретению в комбинированной терапии термин «терапевтически эффективное количество» относится к комбинации количеств активных ингредиентов, прием которых ведет к превентивному или терапевтическому эффекту при последовательном или одновременном приеме. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат пептиды по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое «вспомогательное вещество», в частности, носитель, консервант и/или растворитель, такое, которое может быть введено в организм пациента совместно с пептидами, составляющими суть данного изобретения, и которое не разрушает биологической активности этого пептида, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки эффективного количества пептида.
Фармацевтически приемлемые производные пептидов
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Соли могут быть получены в процессе синтеза, выделения или очистки соединений по изобретению, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения по изобретению с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот, в частности могут служить ацетат, гидрохлорид, цитрат и другие.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. С другой стороны, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических режимов.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, консерванты и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения.
Исследования стабильности лекарственных форм, содержащих пептиды со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью
В данном эксперименте исследовалась стабильность композиций, содержащих пептиды по изобретению. Результаты исследований показаны на примере нескольких пептидов по изобретению, содержащих гидроксипролин, в частности Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe и Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Gly-Hyp.
Также были получены пептиды, описанные в RU 2507212, в частности Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe и пептид Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro.
Из полученных соединений приготовили жидкую лекарственную форму (раствор), включающую пептид и консервант бензалкония хлорид со следующим соотношением компонентов - 0,2 и 0,01 масс. % соответственно, вода - остальное. Образцы помещали на хранение при двух температурных режимах, при +4°C и +25°C. Исследование стабильности пептидов проводили через 1, 3, 6, 12, 24 месяца хранения. При исследовании образцов на стабильность оценивали количество одиночных примесей и общее количество примесей, что свидетельствовало о деградации пептидов. В фармацевтической статье предприятия заданы требования по примесям, любая единичная примесь - не более 1,5%; суммарное содержание примесей - не более 3,0%. Если содержание примесей превышало вышеуказанные значения, то лекарственная форма считалась не прошедшей исследование по стабильности. Результаты исследования приведены в таблице 3.
Figure 00000004
Figure 00000005
Из таблицы 3 следует, что пептиды, содержащие гидроксипролин вместо пролина, значительно успешнее прошли исследования стабильности при хранении (содержание примесей в образцах с пептидами, содержащими гидроксипролин, в несколько раз меньше, чем в образцах с пептидами, содержащими пролин), причем при обеих температурах. Таким образом, пептиды, содержащие гидроксипролин, являются более стабильными к деградации, чем их пептиды-аналоги (RU 2507212), что позволяет хранить готовые лекарственные формы на основе пептидов по изобретению при температуре до +25°C не менее 24 месяцев.
Исследование эффективности пептидов по изобретению в качестве стимулирующего половую и сексуальную функции средства
Для подтверждения эффективности в качестве стимулирующего половую и сексуальную функции средства, были синтезированы пептиды по изобретению, в частности трипептид Thr-Lys-Hyp, пентапептид Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, гексапептид Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe, были проведены тесты по эффективности in vivo, на релевантной доклинической модели (тест Лордоза). Кроме того, была исследована эффективность группы пептидов Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe.
В работе исследована эффективность вышеуказанных групп пептидов в дозе 100 мкг/крысу в отношении полового поведения самок крыс. Половое поведение регистрировали в течение 0-16 дней у овариоэктомированных, гормонально стимулированных самок при непосредственном контакте с сексуально активным самцом и при невозможности такого контакта. Было обнаружено, что пептиды из группы Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe увеличивают выраженность процептивного поведения самок с 12±4 до 24±4 - 36±6 актов за время регистрации (р=0,028, критерий Вилкоксона). Результаты свидетельствуют об усилении половой мотивации на фоне действия пептидов Thr-Lys-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe. Результаты теста представлены в таблице 4.
Figure 00000006
Кроме того, если сравнивать полученные данные в динамике (сравнение процептивного поведения у самок крыс на 5, 11 и 16 день введения пептидов), то видно, что эффект от действия пептидов по изобретению развивается в два раза быстрее, чем от действия пептидов, описанных в RU 2507212 (рисунок 1-3).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что пептиды по изобретению, содержащие гидроксипролин, не только обладают более высокой стабильностью по сравнению с пептидами-аналогами из RU 2507212, но также обладают более высокой скоростью достижения положительного (терапевтического) эффекта, что в свою очередь делает возможным сократить курс лечения пациента посредством применения лекарственного средства на основе пептидов по изобретению. Кроме того, эффект специфичен и проявляется в адекватной поведенческой ситуации.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims (26)

1. Пептид со стимулирующей половую и сексуальную функции активностью общей формулы (I):
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой А - 0, Met, Met(O), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly;
Б - 0, Gly, Asp, Trp, Gln, Asn, Tyr, Hyp, Arg;
В - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys;
Г - 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His;
X - OH, OCH3, NH2;
где 0 - отсутствие аминокислотного остатка, при условии,
если А≠0, то Б, и/или В, и/или Г≠0,
если Б≠0, то В и/или Г≠0,
исключая тетрапептиды, а также пептиды Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg, Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly.
2. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся стимулирующей половую и сексуальную функции активностью для лечения женской сексуальной дисфункции, HSDD, FSAD или FSIAD, содержащая терапевтически эффективное количество пептида по п. 1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, консервант и/или растворитель.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, характеризующаяся тем, что жидкая лекарственная форма представляет собой раствор для интраназального введения.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, представляющая собой водный раствор, включающий следующие компоненты в концентрациях, г/л:
пептид - 2-20;
бензалкония хлорид - 0,095-0,105.
7. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой сексуальная дисфункция характеризуется снижением либидо или полным отсутствием либидо.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой сексуальная дисфункция представляет собой оргазмическую дисфункцию.
9. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой сексуальная дисфункция характеризуется отвращением к половым сношениям и отсутствием полового удовольствия.
10. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой сексуальная дисфункция представляет собой вагинизм, диспареунию или гиполибидемию.
11. Способ лечения и/или профилактики женской сексуальной дисфункции, HSDD, FSAD или FSIAD, включающий введение в организм пациента фармацевтической композиции по п. 2.
12. Способ по п. 11, характеризующийся тем, что фармацевтическая композиция вводится интраназально.
13. Способ по п. 12, характеризующийся тем, что композиция вводится интраназально в виде спрея.
RU2016112342A 2016-10-24 2016-10-24 Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции RU2626002C1 (ru)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016112342A RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2016-10-24 Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
PCT/RU2017/050099 WO2018080349A1 (ru) 2016-10-24 2017-10-02 Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
CA3041456A CA3041456A1 (en) 2016-10-24 2017-10-02 New group of peptides for treating female sexual dysfunction
IL266167A IL266167B1 (en) 2016-10-24 2017-10-02 A group of peptides for the treatment of female sexual dysfunction
CN201780080059.8A CN110099920B (zh) 2016-10-24 2017-10-02 治疗女性性功能障碍的新的肽组
EP17866053.6A EP3530666A4 (en) 2016-10-24 2017-10-02 NEW GROUP OF PEPTIDES TO TREAT SEXUAL DISORDERS IN WOMEN
US16/344,248 US10836794B2 (en) 2016-10-24 2017-10-02 Group of peptides for treating female sexual dysfunction
KR1020197014910A KR102499473B1 (ko) 2016-10-24 2017-10-02 여성 성기능장애를 치료하기 위한 신규한 펩타이드군
JP2019521738A JP7046936B2 (ja) 2016-10-24 2017-10-02 女性の性機能障害を治療するための新規のペプチド群
BR112019008311-1A BR112019008311A2 (pt) 2016-10-24 2017-10-02 Novo grupo de peptídeos para o tratamento de disfunção sexual feminina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016112342A RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2016-10-24 Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2626002C1 true RU2626002C1 (ru) 2017-07-21

Family

ID=59495645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016112342A RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2016-10-24 Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10836794B2 (ru)
EP (1) EP3530666A4 (ru)
JP (1) JP7046936B2 (ru)
KR (1) KR102499473B1 (ru)
CN (1) CN110099920B (ru)
BR (1) BR112019008311A2 (ru)
CA (1) CA3041456A1 (ru)
IL (1) IL266167B1 (ru)
RU (1) RU2626002C1 (ru)
WO (1) WO2018080349A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507212C2 (ru) * 2012-03-28 2014-02-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778426A (en) 1970-12-16 1973-12-11 Research Corp Therapeutically useful polypeptides
RU1124544C (ru) 1983-06-30 1995-01-09 Институт молекулярной генетики РАН Гептапептид, обладающий свойствами психостимулятора пролонгированного действия с иммунотропной активность
RU2058791C1 (ru) 1989-01-11 1996-04-27 Государственное предприятие "Элер-микро" Стимулятор репродуктивной способности у теплокровных животных
US5872100A (en) 1990-05-11 1999-02-16 Deghenghi; Romano Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan
US6177405B1 (en) 1992-07-22 2001-01-23 Kenji Nishioka Cyclic analogs of tuftsin
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
EP0696919B1 (en) 1993-04-05 2002-01-30 Competitive Technologies, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
US5932548A (en) 1998-06-03 1999-08-03 Deghenghi; Romano Lysine containing peptides for treatment of heart disease
RU2155065C1 (ru) 1999-04-23 2000-08-27 Институт молекулярной генетики РАН Анксиолитическое средство и фармацевтическая композиция анксиолитического действия
US6211156B1 (en) 1999-11-10 2001-04-03 Asta Medica A.G. Peptides for treatment of erectile dysfunction
RU2252779C1 (ru) 2003-09-23 2005-05-27 Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) Способ профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта
RU2290195C1 (ru) 2005-04-21 2006-12-27 Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) Средство с антикоагулянтной, антитромбоцитарной, антитромботической, фибриндеполимеризационной и фибринолитической активностями
RU2318533C1 (ru) 2006-07-27 2008-03-10 Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) Средство профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний
CN101302246B (zh) 2007-05-09 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 黑色素皮质激素受体七肽类激动剂及其制备方法和用途
UA28397U (ru) 2007-07-11 2007-12-10 Відкрите Акціонерне Товариство "Фармак" Раствор десмопрессина для назального введения
AU2008303945A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
US7618801B2 (en) 2007-10-30 2009-11-17 Danison US Inc. Streptomyces protease
RU2411249C2 (ru) 2008-12-11 2011-02-10 Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) Средство против вирусов: энцефаломиокардита, гриппа а, простого герпеса 2
RU2404793C1 (ru) * 2009-06-04 2010-11-27 Общество с ограниченной ответственностью Био Пептид Стимулятор половой, сексуальной и репродуктивной функции
EA013948B1 (ru) 2009-06-08 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Витанта" Средство, активирующее половую функцию
CN104662034B (zh) * 2013-05-28 2021-05-11 "Ivix"有限公司 用于生产重组肽的方法及所得到的肽
CN104274818A (zh) 2013-07-04 2015-01-14 复旦大学 一种用于治疗阿尔兹海默症的h102肽鼻腔溶液型喷雾剂
JP2018118973A (ja) 2018-02-23 2018-08-02 アイビックス・リミテッドＩｖｉｘ Ｌｔｄ． 組換えペプチドを生産するための方法および得られるペプチド

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2507212C2 (ru) * 2012-03-28 2014-02-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Galasik-Bartoszek, Urszula et al. [Hyp3]-tuftsin ([Hyp3]-TU) synthesis and biological activity. International Journal of Peptide & Protein Research, 1991, 38(2), 176-180. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL266167A (en) 2019-06-30
CN110099920B (zh) 2023-07-07
CA3041456A1 (en) 2018-05-03
US20190263865A1 (en) 2019-08-29
KR102499473B1 (ko) 2023-02-15
JP7046936B2 (ja) 2022-04-04
US10836794B2 (en) 2020-11-17
BR112019008311A2 (pt) 2020-03-03
EP3530666A4 (en) 2020-04-15
KR20190067246A (ko) 2019-06-14
WO2018080349A1 (ru) 2018-05-03
CN110099920A (zh) 2019-08-06
JP2019534279A (ja) 2019-11-28
EP3530666A1 (en) 2019-08-28
IL266167B1 (en) 2024-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2793719B2 (ja) サイトカイン抑制剤
JP5449673B2 (ja) 対象者におけるメラニン形成を誘導するための組成物および方法
JPH05506859A (ja) 血液―脳関門透過性の増加方法
JP2022116008A (ja) バース症候群の予防または治療のための方法及び組成物
RU2626002C1 (ru) Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
CN113209273A (zh) 一种抗菌肽涂剂及其制备方法
AU2017261638A1 (en) Aromatic-cationic peptides and uses of same
Adriani et al. Modulatory effects of cortexin and cortagen on locomotor activity and anxiety-related behavior in mice
JP2020525478A (ja) 医薬的特性が改善されたプロドラッグペプチド
EP3530279B1 (en) Pharmaceutical composition for use in treating female sexual dysfunctions
US20220143147A1 (en) Intranasal neuropeptides for use in stress-related impairments
US20210277055A1 (en) Therapeutic compounds and methods
DE10239832A1 (de) Sarcolysyl-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
JP2014001237A (ja) ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム
US20090298782A1 (en) Compounds for Delivering Amino Acids or Peptides with Antioxidant Activity into Mitochondria and Use Thereof
JP2016147900A (ja) ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム