BR112019008311A2 - Novo grupo de peptídeos para o tratamento de disfunção sexual feminina - Google Patents
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Abstract
a invenção se refere a uma química de peptídeos, farmacologia e medicina e, especificamente, a um novo grupo de peptídeos possuindo a propriedade de estimular a função sexual e genital e ter maior estabilidade no armazenamento. para este propósito, os peptídeos de fórmula geral (i) são propostos: ¿-thr-lys-hyp-b-c-d-x (seq id no: 8) , em que ¿ é 0, ¿¿t, ¿¿t (0), ¿hr, ¿la, his, phe, lys, gly; b é 0, gly, ¿sp, trp, gln, asn, tyr, ¿yp, ¿¿g; c é 0, ¿¿g, phe, ¿yr, gly, ¿is, ¿yp, lys; d é 0, val, gly, ¿yr, ¿rp, ¿he, ¿is; x é ¿¿, ¿¿¿3, nh2; em que 0 é a ausência de um resíduo de aminoácido, contanto que se a ¿ 0, então b e / ou c e / ou d ¿ 0, se b ¿ 0, então c e / ou d ¿ 0, excluindo os tetrapeptídeos, bem como os peptídeos ¿he-thr-lys-¿¿p-gly (seq id no: 9) , ¿hr-lys-¿¿¿-¿¿¿-¿¿g (seq id no: 10) e ¿hr-lys-¿¿¿-¿¿g-gly(seq id no: 11). a invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo os peptídeos indicados, bem como o emprego das composições indicadas acima para o tratamento de mulheres com libido gravemente diminuída ou com libido totalmente ausente, disfunção de orgasmo, disfunção sexual não causada por transtornos orgânicos ou doenças, hsdd, fsad ou fsiad e a um método de tratamento e / ou prevenção de disfunção sexual feminina.
Description
NOVO GRUPO DE PEPTÍDEOS PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÃO SEXUAL FEMININA
CAMPO DA TECNOLOGIA [001] A invenção se refere à química peptídica, farmacologia e medicina e, especificamente, a um novo grupo de peptídeos possuindo a propriedade de estimular a função sexual e genital e apresentando maior estabilidade no armazenamento, ao seu uso na obtenção de composições farmacêuticas e também às composições farmacêuticas contendo estes peptídeos.
ANTECEDENTES [002] A disfunção sexual feminina (FSD) se relaciona com vários transtornos da função sexual, resultando em perda de interesse na atividade sexual, incapacidade recorrente de atingir ou manter excitação sexual e incapacidade de atingir o orgasmo após a excitação adequada.
[003] Muitos métodos diferentes de tratamento têm sido propostos e empregados para o tratamento da disfunção sexual feminina, com um grau variável de sucesso. Estes métodos de tratamento não foram completamente bem sucedidos, ou os seus efeitos secundários foram difíceis de tolerar. O fármaco mais eficaz usado na prática clínica é Flibanserina. No entanto, existe a necessidade de desenvolver novos fármacos para o tratamento da disfunção sexual feminina.
[004] Os peptídeos terapêuticos são amplamente utilizados na prática médica. As composições farmacêuticas contendo esses peptídeos terapêuticos precisam ter um prazo de validade de vários anos, de modo a serem adequadas para utilização prática. Contudo, as composições peptídicas, pela sua própria natureza, são instáveis, devido à sua susceptibilidade à degradação química e física. A degradação química envolve uma mudança nas ligações covalentes, como oxidação, hidrólise, racemização ou reticulação. A degradação física envolve
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2/17 alterações conformacionais em relação à estrutura nativa do peptídeo que pode levar à agregação, precipitação ou adsorção nas superfícies.
[005] Foi previamente estabelecido que o heptapeptídeo “Selank” de fórmula geral Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, um análogo sintético do peptídeo endógeno tuftsina, pode ser usado como um medicamento para a prevenção e tratamento de transtornos genitais e sexuais (RU2404793).
[006] A partir do documento RU2507212 é conhecido um grupo de peptídeos com a propriedade de estimular as funções genitais e sexuais:
A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X, em que A é 0, Met, Met (0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly;
B é 0, Gly, Asp, Trp, Gin Gin, Asn, Tyr, Pro, Arg;
C é 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Pro, Lys;
D é 0, Vai, Gly, Tyr, Trp, Phe, His;
X é OH, OCH3, NH2; onde 0 é a ausência de um resíduo de aminoácido, desde que se A Ψ 0, então Β e I ou C e I ou D Ψ 0, se B Ψ 0, então C e I ou D Ψ 0, excluindo os tetrapeptídeos, bem como os peptídeos Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-LysPro-Pro-Arg e Thr-Lys-Pro-Arg-Gly.
[007] Foi estabelecido que os peptídeos sintetizados, especialmente ο tripeptídeo Thr-Lys-Pro, os pentapeptídeos Thr-Lys-Pro-Arg-Pro e 0 hexapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe, correspondendo à fórmula geral A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X, podem ser recomendados como estimuladores da função genital e sexual.
[008] Todos os peptídeos do documento RU2507212 da fórmula geral A-ThrLys-Pro-B-C-D-X (com exceção dos tetrapeptídeos, e também dos peptídeos PheThr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg e Thr-Lys-Pro-Arg-Gly), que são recomendados como estimuladores da função genital e sexual, têm uma característica comum, a saber, a presença na estrutura da molécula peptídica do
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3/17 tripeptídeo Thr-Lys-Pro. No entanto, as formas farmacêuticas com base em todos estes peptídeos tem uma estabilidade aceitável, quando mantidas apenas a temperaturas até 10QC, o que reduz o seu potencial comercial e causa inconveniência no armazenamento, utilização, distribuição e comercialização do fármaco.
[009] Uma vez que os peptídeos descritos acima têm limites sobre suas condições de armazenamento e vida de prateleira, há a necessidade de reduzir essas limitações nas condições de armazenamento e aumentar o grau de aderência dos fármacos (o grau de conformidade do comportamento do paciente e as recomendações dadas pelo médico).
[010] Assim, existe a necessidade de criar novos peptídeos com a propriedade de estimular a função genital e sexual e ter boa eficácia e melhor estabilidade durante o armazenamento.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [011] O problema que a presente invenção resolve se constitui no desenvolvimento e criação de novos peptídeos com a propriedade de estimular a função genital e sexual, tendo maior eficácia e estabilidade durante o armazenamento, e promissora para utilização na prática clínica.
[012] O resultado técnico a ser alcançado por esta invenção é o desenvolvimento e produção de novos peptídeos com a propriedade de estimular a função genital e sexual, tendo maior eficácia e maior estabilidade durante o armazenamento, o que por sua vez torna possível reduzir as limitações nas condições de armazenamento dos fármacos com base nos peptídeos de acordo com a invenção. Além disso, um resultado técnico adicional é uma velocidade mais rápida de início do efeito positivo (terapêutico) devido à ação dos peptídeos de acordo com a invenção, em comparação com os seus análogos peptídicos.
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4/17 [013] Esse resultado técnico é alcançado pelo desenvolvimento e produção de compostos de fórmula geral (I):
Fórmula (I) A-Thr-Lys-Hyp-B-C-D-X ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que A é 0, Met, Met (0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly;
B é 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Hyp, Arg;
C é 0, Arg, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys;
D é 0, Vai, Gly, Tyr, Trp, Phe, His;
Xé OH, OCH3, NH2;
em que 0 é a ausência de um resíduo de aminoácido, desde que se A + 0, então B e / ou C e / ou D + 0, se B + 0, então C e / ou D + 0, excluindo os tetrapeptídeos, como bem como os peptídeos Phe-Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-HypHyp-Arg e Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly.
[014] Foi descoberto, surpreendentemente, que a presença de hidroxiprolina (hyp) em vez de Pro nos peptídeos de acordo com a invenção diminui significativamente 0 nível de oxidação e degradação dos peptídeos, 0 que permite que os fármacos com base nestes peptídeos sejam mantidos a temperatura ambiente. Além disso, 0 uso de Hyp em vez de Pro nos peptídeos não afeta sua segurança. Além disso, foi estabelecido surpreendentemente que a utilização dos peptídeos de acordo com a invenção é capaz de encurtar significativamente 0 curso do tratamento do paciente porque 0 efeito devido à ação destes peptídeos é alcançado duas vezes mais rápido do que os análogos peptídicos descritos no documento RU2507212.
[015] A presente invenção também se refere à utilização dos peptídeos de acordo com a invenção para obter uma composição farmacêutica caracterizada pela propriedade de estimular a função sexual e genital para 0 tratamento da disfunção sexual feminina.
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5/17 [016] A invenção também inclui composições farmacêuticas tendo a propriedade de estimular a função sexual e genital para o tratamento da disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD, contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um que seja o objeto da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em particular, o excipiente pode ser um veículo, um conservante e / ou um solvente.
[017] Em certas modalidades variantes da invenção, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são uma forma farmacêutica líquida. Em algumas modalidades variantes da invenção, a forma farmacêutica líquida é uma solução para administração intranasal. Em certas modalidades variantes preferidas da invenção, a composição farmacêutica é uma solução aquosa incluindo os seguintes componentes em concentrações, g /1, de:
o peptídeo da fórmula geral (I) - 2 a 20;
cloreto de benzalcônio - 0,095 a 0,105.
[018] Em certas modalidades variantes da invenção, a disfunção sexual é caracterizada por diminuição da libido ou ausência total de libido. Em certas modalidades variantes particulares da invenção, a disfunção sexual é caracterizada por desejo ou atração sexual diminuída ou ausente. Em modalidades variantes preferidas da invenção, a disfunção sexual é hipolibidemia. Em outras modalidades variantes da invenção, a disfunção sexual é disfunção de orgasmo.
[019] Em certas modalidades variantes da invenção, a disfunção sexual feminina é a aversão sexual e ausência de satisfação sexual, resposta genital inadequada ou ausente, vaginismo de origem não orgânica, dispareunia de origem não orgânica.
[020] A invenção também inclui outros tipos de disfunção sexual não causada por transtornos orgânicos ou doenças (somáticas ou psicológicas).
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6/17 [021] Ainda outro aspecto da invenção é um modo de administrar as composições de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato da composição ser administrada por via intranasal e, em certas variantes, a composição ser administrada intranasalmente na forma de uma pulverização.
[022] A invenção também se refere a um método de tratamento e / ou prevenção de disfunção sexual feminina, envolvendo a administração de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente.
[023] A invenção também inclui a produção de compostos de fórmula geral (I)·
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [024] Figura 1. Diagrama para a síntese do tripeptídeo Thr-Lys-Hyp.
[025] Figura 2. Diagrama para a síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Hyp-ArgHyp[026] Figura 3. Diagrama da síntese do hexapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Alrg-HypPhe.
[027] Figura 4. Comparação da influência do peptídeo Thr-Lys-Hyp com o peptídeo Thr-Lys-Pro no comportamento preceptivo do camundongo.
[028] Figura 5. Comparação da influência do peptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp com o peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro sobre o comportamento preceptivo do camundongo.
[029] Figura 6. Comparação da influência do peptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-HypPhe com o peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe no comportamento preceptivo do camundongo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição e Termos [030] Para uma melhor compreensão da presente invenção, vários termos utilizados na presente invenção são apresentados abaixo.
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7/17 [031] A disfunção sexual feminina é um transtorno no curso das respostas sexuais no estágio de excitação, na fase primária, no estágio de orgasmo ou liberação, e dolorosidade durante a relação sexual. O transtorno, incluindo fatores subjetivos e objetivos, impede a obtenção de satisfação. Além disso, às vezes leva à infertilidade ou está mais ou menos conectado a ela.
[032] Libido (do latim: “atração, desejo, paixão”) significa desejo sexual ou instinto sexual. É o componente psicológico da atração sexual.
[033] Hipolibidemia, anafrodisia é a ausência ou perda de atração sexual. A hipolibidemia é uma das disfunções sexuais não causadas por transtornos ou doenças orgânicas (código F52.0 do MKB-10).
[034] O HSDD é um transtorno de desejo sexual hipoativo.
[035] O FSIAD é um transtorno da excitação sexual feminina.
[036] A FSIAD é um transtorno de interesse sexual feminino / excitação.
[037] A adequação é a adesão ao tratamento, o grau de correspondência entre o comportamento do paciente e as recomendações dadas pelo médico.
[038] Met (0) no presente documento significa sulfóxido de metionina.
Implementação da Invenção [039] A possibilidade de manifestação objetiva do resultado técnico quando se utiliza a invenção é confirmada por dados fiáveis apresentados nos exemplos, contendo informação de natureza experimental. Deve ser entendido que estes e todos os exemplos apresentados nos materiais do pedido não são limitantes e são fornecidos apenas como uma ilustração da presente invenção.
Pesquisa de Métodos de Obtenção dos Peptídeos de Acordo com a Invenção
Exemplo 1. Síntese do tripeptídeo Thr-Lys-Hyp [040] A síntese do tripeptídeo Thr-Lys-Hyp é realizada de acordo com o diagrama apresentado na figura 1. A síntese do tripeptídeo Thr-Lys-Hyp é realizada
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8/17 utilizando modernos grupos protetores e métodos de criação de uma ligação peptídica em solução que são conhecidos da técnica anterior. Para criar a ligação peptídica, são utilizados o método dos ésteres ativados e o método dos sais de TBA (tetrabutilamônio). A cadeia peptídica é cultivada em etapas.
Exemplo 2. Síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arq-Hyp [041] A síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp é realizada de acordo com o diagrama apresentado na Figura 2. A síntese do pentapeptídeo ThrLis-Hyp-Arg-Hyp é realizada usando grupos de proteção modernos e métodos de criação de uma ligação peptídica em solução que é conhecida da técnica anterior. Para criar a ligação peptídica, é utilizado o método dos ésteres ativados e o método da carbodiimida. Tanto um crescimento em etapas da cadeia peptídica como um método em bloco são empregados.
Exemplo 3. Síntese do hexapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arq-Hyp-Phe [042] A síntese do hexapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe é realizada de acordo com o diagrama apresentado na figura 3. A síntese do hexapeptídeo ThrLys-Hyp-Arg-Hyp-Phe é realizada usando modernos grupos de proteção e métodos de criação de uma ligação peptídica em solução que é conhecida da técnica anterior. De modo a criar a ligação peptídica, utiliza-se o método dos sais de TBA, o método dos ésteres ativados, o método da carbodiimida e o método dos anidridos mistos. Tanto um crescimento em etapas da cadeia peptídica como um método em bloco são empregados.
[043] Para a síntese dos peptídeos apresentados nos exemplos 1-3, são utilizados derivados de L-aminoácidos protegidos e livres. Os solventes utilizados durante a síntese dos peptídeos são desidratados de maneira correspondente. A ebulição das soluções é realizada em um evaporador a vácuo a 40°C. Os compostos intermediários obtidos e os peptídeos sintetizados são verificados com o auxílio de análise de TLC em placas de silica gel da empresa Silufol (República Checa). Os
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9/17 compostos obtidos são detectados por pulverização da placa com uma solução de ninidrina e (ou) O-tolidina. A verificação da homogeneidade dos peptídeos obtidos é realizada com o auxílio de cromatografia líquida de alta eficiência (HELC) em um cromatógrafo líquido de microcoluna Millichrom A-02. A estrutura dos peptídeos sintetizados é caracterizada com o auxílio de espectrometria de massa em um espectrômetro de massa da empresa ThermoElectron LCQ Advantage MAX.
[044] Os resultados da análise por cromatografia e espectrometria de massa dos peptídeos de acordo com a invenção, apresentados nos exemplos 1-3, são mostrados na tabela 1. A forma do gradiente para separação dos peptídeos sintetizados pelo método HELC é mostrada na tabela 2.
Tabela 1. Parâmetros cromatográficos primários e de espectrometria de massa dos peptídeos da invenção ______________________________________
| Número | Peptídeo | Peso molecular, MW, g/mol | Características cromatográficas | Características de espectrometria de massa | ||
| Tempo de retenção, Tr, min. | Pureza, % | *[M+H]+ | Fragmentação de pico mol. | |||
| 1 | Thr-Lys-Hyp | 360 | 3,02 | 98,1 | 361 | 343(100), 230(44), 260(16) |
| 2 | Thr-Lys-Hyp-Arg- Hyp | 629 | 4,56 | 98,5 | 630 | 612(100), 230(63),499(32) |
| 3 | Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Phe | 776 | 10,31 | 97,9 | 777 | 759(100), 612(71), 499(43) |
| Observação: * Pico molecular correspondendo ao íon [M+H]+ ** Formação dos íons mais intensa quando da fragmentação do pico molecular na energia de colisão dos ions com átomos de hélio de 35 eV. |
[045] A Tabela 1 apresenta os dados (HELC) obtidos no cromatógrafo de líquido de microcoluna Millichrom A-02 e as características de espectrometria de
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10/17 massa dos peptídeos sintetizados obtidos com o auxílio do espectrômetro de massa ThermoElectron LCQ Advantage MAX.
[046] As condições de cromatografia desenvolvidas permitiram a obtenção fácil de produtos cromatograficamente puros.
Condições cromatoqráficas para análise dos peptídeos:
Cromatógrafo Millichrom A-02
Coluna: Prontosil 120-5C18aq, 2 * 75 mm
Eluente À: 0,2 M LÍCIO4 + 5mM HCICU
Eluente B: metanol
Tabela 2. Forma do gradiente para separação dos peptídeos sintetizados.
| Tempo | Eluente B, % |
| 0 | 5 |
| 16,5 | 80 |
Caudal: 150 mel / min.;
Conjunto de comprimentos de onda do detector: 210, 220, 230, 240 nm.
Condições de análise por espectrometria de massa:
Instrumento: ThermoElectron LCQ Advantage MAX;
Fonte de íon: eletropulverização; alimentação direta para fonte de uma solução peptídica com concentração de 10 mcg / mL em ácido acético a uma taxa de 5 mel / min.;
Fragmentação do íon molecular a 35 eV pelo método de colisões de íons (He). Temperatura da fonte 250°C, potencial de ionização +3,5 kV.
Método de uso terapêutico dos compostos [047] A matéria da presente invenção também inclui a administração a um indivíduo com necessidade do tratamento correspondente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um peptídeo de fórmula geral (I).
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11/17 [048] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é entendido como a quantidade de um peptídeo que, quando administrada como uma monoterapia ou uma terapia combinada, provoca um efeito terapêutico suficiente para o tratamento da disfunção sexual feminina. Quando o peptídeo da invenção é utilizado em terapia combinada, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à combinação da quantidade de ingredientes ativos cuja ingestão conduz ao efeito preventivo ou terapêutico quando ingerido em sucessão ou ao mesmo tempo. A quantidade exata necessária pode variar de um indivíduo para outro, dependendo da idade e do estado geral do paciente, da gravidade da doença, a técnica de administração do fármaco, do tratamento combinado com outros fármacos, e assim por diante.
[049] A invenção também se refere às composições farmacêuticas que contêm peptídeos de acordo com a invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, especialmente um veículo, um conservante e / ou um solvente, que pode ser administrado ao paciente juntamente com os peptídeos que constituem a essência da presente invenção, e não perturbando a atividade biológica do referido peptídeo, e sendo atóxico quando administrado em doses adequadas para liberar a quantidade eficaz do peptídeo.
Derivados oeotídicos farmaceuticamente aceitáveis [050] Os compostos da presente invenção podem existir na forma livre no curso do seu processamento ou, se necessário, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou outro derivado. O termo sal farmaceuticamente aceitável usado no presente documento se refere àqueles sais que, no contexto de uma avaliação médica, são adequados para uso em contato com tecidos humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica e assim por diante, e que apresentam uma relação risco / benefício razoável. Os sais podem ser obtidos no curso da síntese, na separação ou na purificação dos compostos de acordo com a invenção, e podem também ser obtidos separadamente, pela reação do ácido livre
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12/17 ou da base livre do composto da invenção com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Exemplos de sais de ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis são, em particular, o acetato, o cloridrato, o citrato e outros.
Composições farmacêuticas [051] A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos descritos no presente documento (ou uma forma de pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou outro derivado farmaceuticamente aceitável) e um ou mais veículos, solventes e / ou cargas farmaceuticamente aceitáveis. As referidas composições também podem conter um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por outro lado, um composto da presente invenção pode ser fornecido a um paciente que requer a terapia correspondente em combinação com um ou mais outros regimes terapêuticos.
[052] As composições farmacêuticas propostas na presente invenção contêm compostos da presente invenção em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis, que podem incluir quaisquer solventes, diluentes, dispersões ou suspensões, agentes tensoativos, agentes isotônicos, conservantes, e assim por diante, adequados para a forma de dosagem específica. Exceto nos casos em que o meio dos veículos usuais é incompatível com o composto da invenção, por exemplo, após a aparência de quaisquer efeitos biológicos indesejados ou outras interações indesejáveis com qualquer outro componente (s) da composição farmacêutica, o emprego de tais composições está dentro do escopo da presente invenção.
Investigações da estabilidade de formas farmacêuticas contendo peptídeos com a propriedade de estimular as funções genitais e sexuais [053] Este experimento investigou a estabilidade de composições contendo peptídeos de acordo com a invenção. Os resultados das investigações são ilustrados pelo exemplo de vários peptídeos de acordo com a invenção contendo
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13/17 hidroxiprolina, em particular Thr-Lys-Hyp, Thr-Lis-Hyp-Arg-Hyp, Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Phe e Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Gly-Hyp.
[054] Os peptídeos descritos em RU2507212 foram também obtidos, em particular Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe e Thr-Lis-ProArg-Pro-Gly-Pro.
[055] A partir dos compostos obtidos, foi preparada uma forma farmacêutica líquida (uma solução), incluindo o peptídeo e o conservante cloreto de benzalcônio com a seguinte proporção de componentes: 0,2 e 0,01% em massa, respectivamente, e o restante de água. As amostras foram armazenadas em dois regimes de temperatura, a saber, + 4°C e + 25°C. A investigação da estabilidade dos peptídeos foi realizada após 1, 3, 6, 12 e 24 meses de armazenamento. Na investigação das amostras quanto à estabilidade, a quantidade de impurezas únicas e a quantidade total de impurezas foram avaliadas, atestando a degradação dos peptídeos. Os requisitos farmacêuticos da empresa para impurezas são: qualquer impureza única, não superior a 1,5%; teor total de impurezas, não superior a 3,0%. Se o teor de impurezas excedesse os valores indicados acima, a forma farmacêutica seria considerada como tendo falhado no teste de estabilidade. Os resultados da investigação são apresentados na tabela 3.
Tabela 3. Resultados da investigação da estabilidade de formas farmacêuticas contendo peptídeos com a propriedade de estimular a função genital e sexual em + 4°C e + 25°C.
| Fórmula do peptídeo e temperatura de armazenamento | Armazenado por 1 mês | Armazenado por 3 meses | Armazenado por 6 meses | Armazenado por 12 meses | Armazenado por 24 meses |
| Impurezas simples/totais (%) | Impurezas simples/totais (%) | Impurezas simples/totais (%) | Impurezas simples/totais (%) | Impurezas simples/totais (%) | |
| Thr-Lys-Pro, a +4°C | 0,051/0,13 | 0,053/0,135 | 0,3/0,9 | 0,9/1,7 | 1,2/2,2 |
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14/17
| Thr-Lys-Pro, a +25°C | 0,06/0,1 | 0,13/0,25 | 1,7/3,1 | - | - |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro, a +4°C | 0,042/0,09 | 0,042/0,93 | 0,09/1 | 0,8/1,5 | 1,1/1,9 |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro,a +25°C | 0,067/0,54 | 0,19/0,9 | 1,4/3,0 | 4/6 | - |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro-Phe, a +4°C | 0,054/0,17 | 0,09/0,18 | 0,5/1,1 | 0,9/1,3 | 1,6/2,9 |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro-Phe,a +25°C | 0,11/0,19 | 0,9/1,1 | 1,9/3,5 | - | - |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro-Gly-Pro, a +4°C | 0,05/0,17 | 0,07/0,2 | 0,8/1,4 | 1/1,7 | 2/3,7 |
| Thr-Lys-Pro-ArgPro-Gly-Pro, a +25°C | 0,065/0,13 | 0,9/1,2 | 1,7/3,1 | - | - |
| Thr-Lys-Hyp, a +4°C | 0,034/0,09 | 0,035/0,11 | 0,036/0,2 | 0,09/0,3 | 0,1/0,9 |
| Thr-Lys-Hyp, a +25°C | 0,052/0,11 | 0,052/0,9 | 0,2/1 | 0,3/1,2 | 0,8/1,8 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp, a +4°C | 0,03/0,09 | 0,03/0,09 | 0,04/0,1 | 0,07/0,2 | 0,1/0,7 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp, a +25°C | 0,046/0,14 | 0,047/0,15 | 0,1/0,7 | 0,2/0,9 | 0,9/1,2 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Phe, a +4°C | 0,067/0,15 | 0,068/0,15 | 0,08/0,2 | 0,1/0,3 | 0,9/1,9 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Phe, a +25°C | 0,032/0,09 | 0,033/0,09 | 0,09/0,6 | 0,4/0,8 | 1,3/2,7 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Gly-Hyp, a +4°C | 0,049/0,12 | 0,05/0,12 | 0,06/0,14 | 0,09/0,3 | 0,1/1,1 |
| Thr-Lys-Hyp-ArgHyp-Gly-Hyp, a +25°C | 0,069/0,14 | 0,07/0,5 | 0,09/0,9 | 0,3/1,1 | 1,2/2,6 |
Petição 870190038808, de 24/04/2019, pág. 25/66
15/17 [056] Pode ser visto da Tabela 3 que os peptídeos que contêm hidroxiprolina em vez de prolina foram muito mais bem sucedidos na passagem do teste para estabilidade durante armazenamento (o conteúdo de impurezas nas amostras com peptídeos contendo hidroxiprolina é várias vezes menor do que nas amostras com peptídeos contendo prolina) e isso em ambas as temperaturas. Assim, os peptídeos que contêm hidroxiprolina são mais estáveis à degradação do que os seus análogos peptídicos (RU2507212), o que torna possível manter as formas farmacêuticas acabadas com base nos peptídeos da invenção a uma temperatura até + 25°C durante pelo menos 24 meses.
Investigação da eficácia dos peptídeos da invenção como meio de estimular as funções genitals e sexuais [057] De modo a confirmar a eficácia como um meio de estimular as funções genitais e sexuais, os peptídeos foram sintetizados de acordo com a invenção, em particular o tripeptídeo Thr-Lys-Hyp, o pentapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp, e o hexapeptídeo Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe, e foram realizados testes quanto à eficácia in vivo no modelo pré-clínico relevante (teste de Lordoz). Além disso, a eficácia do grupo de peptídeos Thr-Lys-Pro, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro e Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe também foi investigada.
[058] A eficácia dos grupos de peptídeos acima mencionados foi investigada em uma dose de 100 mcg / camundongo em relação ao comportamento sexual de camundongos fêmeas. O comportamento sexual foi registrado ao longo de 0 a 16 dias em fêmeas ovarioectomizadas, estimuladas hormonalmente, no caso de contato direto com machos sexualmente ativos e no caso em que tal contato não fosse possível. Verificou-se que os peptídeos do grupo Thr-Lys-Hyp, Thr-Lis-HypArg-Hyp e Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe aumentam a intensidade do comportamento preceptivo das fêmeas a partir de 12 ± 4 a 24 ± 4 - 36 ± 6 atos durante o tempo do registro (p = 0,028, critério de Wilkinson). Os resultados demonstram um aumento na
Petição 870190038808, de 24/04/2019, pág. 26/66
16/17 motivação sexual sob a ação dos peptídeos Thr-Lys-Hyp, Tr-Lys-Hyp-Arg-Hyp e ThrLys-Hyp-Arg-Hyp-Phe. Os resultados do teste são apresentados na tabela 4.
Tabela 4. Resultados da investigação da eficácia dos peptídeos da invenção como um meio de estimular as funções genitais e sexuais e os peptídeos descritos em RU2507212, em um modelo pré-c ínico relevante (teste de Lordoz).____________
| Grupo | Progesterona, mg/camundongo | Fármaco investigado, pg/camundongo | Número de atos de comportamento preceptivo | |||
| Dia de fornecimento do fármaco | ||||||
| 0 | 5 | 11 | 16 | |||
| Thr-Lys-Pro | 0,5 | 100 | 14±4 | 15±4 | 20±4 | 28±4 |
| Thr-Lys-Hyp | 0,5 | 100 | 12±4 | 25±4 | 24±4 | 26±4 |
| Thr-Lys-Pro-Arg-Pro | 0,5 | 100 | 12±4 | 15±4 | 24±4 | 36±6 |
| Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp | 0,5 | 100 | 13±4 | 38±4 | 36±4 | 36±6 |
| Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Phe | 0,5 | 100 | 14±4 | 16±4 | 19±4 | 26±4 |
| Thr-Lys-Hyp-Arg-Hyp-Phe | 0,5 | 100 | 14±4 | 24±4 | 23±4 | 24±4 |
[059] Além disso, se compararmos os dados obtidos de maneira dinâmica (comparação do comportamento preceptivo dos camundongos fêmea nos dias 5, 11 e 16 da administração dos peptídeos), é evidente que o efeito da ação dos peptídeos da invenção se desenvolve duas vezes mais rápido que o da ação dos peptídeos descritos em RU2507212 (figuras 1-3).
[060] Assim, os dados obtidos atestam o fato de os peptídeos da invenção contendo hidroxiprolina não só apresentam uma maior estabilidade em comparação com os análogos peptídicos de RU2507212, como também têm uma taxa mais elevada de obtenção de um efeito positivo (terapêutico), que por sua vez torna possível encurtar o curso do tratamento do paciente utilizando um fármaco com base nos peptídeos da invenção. Além disso, o efeito é específico e se manifesta em uma situação comportamental adequada.
Petição 870190038808, de 24/04/2019, pág. 27/66
17/17 [061] Embora a invenção tenha sido especificada com referência às modalidades variantes divulgadas, será evidente para o versado na técnica que as experiências específicas descritas em pormenores são fornecidas meramente para fins de ilustração da presente invenção e não devem ser consideradas como limitativas do âmbito da invenção de que forma for. Deve ser entendido que é possível fazer várias modificações sem com isso se afastar da essência da presente invenção.
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Peptídeo ativo na estimulação da função sexual e genital que apresenta a fórmula geral (I):A-Thr-Lys-Hyp-B-C-D-X Fórmula (I), ou o seu sal farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que A é 0, Met, Met (0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly;B é 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Hyp, Arg;C é 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Hyp, Lys;D é 0, Vai, Gly, Tyr, Trp, Phe, His;Xé OH, OCH3, NH2;onde 0 é a ausência de um resíduo de aminoácido, desde que se A Ψ 0, então Β e I ou C e I ou D Ψ 0, se B Ψ 0, então C e I ou D Ψ 0, excluindo os tetrapeptídeos, bem como os peptideos Phe- Thr-Lys-Hyp-Gly, Thr-Lys-Hyp-Hyp-Arg e Thr-Lys-Hyp-Arg-Gly.
- 2. Composição farmacêutica ativa na estimulação da função sexual e genital para o tratamento da disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do peptídeo de acordo com a reivindicação 1 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 3. Composição farmacêutica da reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo, um conservante e / ou um solvente.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que se encontra em uma forma de dosagem líquida.Petição 870190038808, de 24/04/2019, pág. 29/662/3
- 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem líquida é uma solução para administração intranasal.
- 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma solução aquosa consistindo nos seguintes componentes e concentrações, g / L:o peptídeo - 2 a 20;cloreto de benzalcônio - 0,095 a 0,105.
- 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a disfunção sexual tem como característica a diminuição da libido ou ausência total de libido.
- 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a disfunção sexual é uma disfunção de orgasmo.
- 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a disfunção sexual tem como característica uma aversão à relação sexual e ausência de satisfação sexual.
- 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a disfunção sexual é vaginismo, dispareunia ou hipolibidemia.
- 11. Método de tratamento e / ou prevenção da disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração ao paciente da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por via intranasal.Petição 870190038808, de 24/04/2019, pág. 30/663/3
- 13. Método de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada intranasalmente na forma de um spray.
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