BR112019008313A2 - Composição farmacêutica e método de tratamento de disfunções sexuais femininas - Google Patents
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Abstract
a invenção refere-se ao campo da medicina e da farmacologia,especificamente, a novas composições farmacêuticas para administração intranasal que compreendem o pentapeptídeo thr-lys-pro-arg-pro (seq id no: 5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. as composições são altamente eficientes e seguras e podem ser utilizadas para tratar e/ou prevenir disfunção sexual feminina, hsdd, fsad ou fsiad. a presente invenção também se refere a um processo de tratamento de disfunção sexual feminina, que inclui a administração da composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente.
Description
“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISFUNÇÕES SEXUAIS FEMININAS”
Campo da Invenção [001] A invenção refere-se aos campos da medicina e da farmacologia e a o tratamento e/ou a prevenção de disfunção sexual feminina com uma medicação altamente eficiente que compreende um pentapeptídeo.
Técnica Anterior [002] A disfunção sexual feminina (FSD) é um dos vários distúrbios da função sexual que levam a uma perda de interesse na atividade sexual, fracasso repetido em atingir ou manter a excitação sexual, impossibilidade de atingir um orgasmo após excitação suficiente. De acordo com a International Classification of Diseases (ICD), há os seguintes tipos de disfunção sexual que não são causados por distúrbios orgânicos ou doenças: falta ou perda de impulso sexual, aversão sexual e falta de prazer sexual, disfunção orgásmica, vaginismo que não é de origem orgânica, dispareunia que não é de origem orgânica e outras disfunções sexuais não causadas por distúrbios orgânicos ou doenças.
[003] A necessidade de desenvolver um fármaco para o tratamento da disfunção sexual feminina se origina de um grande número de mulheres que sofrem disfunção sexual (Edward O. Laumann, Anthony Paik, Dale B. Glasser et all. A CrossNational Study of Subjective Sexual Well-Being Among Older Women and Men: Findings from the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Archives of Sexual Behavior, Vol. 35, No. 2, 2006, p. 145-161) causada pelo maior estresse da vida moderna criado por desastres causados pelo homem e naturais, degradação ambiental, urbanização e instabilidade política e econômica no mundo moderno, a tendência geral em direção ao envelhecimento de nossa sociedade e ferramentas e métodos eficientes insuficientes para o tratamento das disfunções sexuais femininas disponíveis na medicina atualmente.
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2/15 [004] Muitos métodos diferentes de tratamento da disfunção sexual feminina foram propostos e utilizados com vários graus de sucesso. Os ditos métodos de tratamento foram apenas parcialmente bem-sucedidos ou tiveram efeitos colaterais tornando-os inaceitáveis. A preparação mais eficiente para aplicação clínica atualmente é Flibanserin. Ainda, há uma necessidade de desenvolver novas preparações para o tratamento da disfunção sexual feminina.
[005] Peptídeos terapêuticos são amplamente utilizados na prática médica. RU2507212, por exemplo, divulga um grupo de peptídeos que exibem atividade de estimulação da função sexual e da atividade sexual:
A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X, em que A - 0, Met, Met(O), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly
B - 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Pro, Arg
C - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Pro, Lys
D - 0, Vai, Gly, Tyr, Trp, Phe, His
X - OH, OCH3, NH2, em que 0 - nenhum resíduo de aminoácido na condição de que se
A ψ 0, então B e/ou C e/ou D ψ 0, se B ψ 0, então C e/ou D ψ 0, excluindo tetrapeptídeos e também peptídeos Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg, ThrLys- Pro-Arg-Gly.
[006] Os peptídeos sintetizados da fórmula geral A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X, que foram estabelecidos, podem ser recomendados como estimulantes da função sexual e da atividade sexual.
[007] Uma forma de dosagem aceitável para os ditos peptídeos bem como doses terapeuticamente eficientes bem como um regime de administração, entretanto, ainda não foram desenvolvidas. A maioria das medicações é conhecida por chegar a um consumidor na forma de um produto acabado ou uma assim chamada preparação farmacêutica. Uma preparação farmacêutica acabada é uma composição que contém
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3/15 a medicação por si só e excipientes em certa forma ou na forma de um agregado. Uma forma de dosagem frequentemente não somente determina a facilidade de administração, mas também as outras características da eficácia do fármaco, tais como disponibilidade biológica, duração de ação etc.
Sumário da Invenção [008] O objetivo da presente invenção é desenvolver e criar uma medicação eficiente e segura para o tratamento e/ou para a prevenção da disfunção sexual feminina, que podería ser utilizada na prática clínica e também desenvolver um método eficiente de tratamento da disfunção sexual feminina.
[009] O resultado técnico é o desenvolvimento e a preparação de uma preparação farmacêutica estável e eficiente contendo um peptídeo que exibe atividades de estimulação da função sexual e da atividade sexual em uma dose terapeuticamente eficiente, bem como o desenvolvimento de um método eficiente e seguro de tratamento de disfunção sexual feminina, que compreende o uso da composição de acordo com a invenção.
[010] O dito resultado técnico é atingido através do desenvolvimento e da preparação de uma composição farmacêutica para administração intranasal planejada para prevenir e/ou tratar disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD, em uma forma de dosagem líquida que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma concentração de 2 - 20g/L e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[011] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende adicionalmente um conservante.
[012] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica compreende uma dose terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um conservante nas concentrações a seguir, g/L:
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4/15
Pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo 2 - 20;
conservante 0,095-0,105, água restante.
[013] Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é um carreador e/ou um solvente.
[014] Em algumas modalidades, o conservante é cloreto de benzalcônio.
[015] Em modalidades particulares, o sal farmaceuticamente aceitável do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro é acetato, cloridrato, fosfato, sulfato, mesilato ou tosilato.
[016] Em modalidades particulares, a forma de dosagem líquida é uma solução.
[017] Em algumas modalidades particulares, a forma de dosagem líquida é um spray.
[018] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 840 mg.
[019] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1.680 mg.
[020] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 2.520 mg.
[021] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 3.360 mg.
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5/15 [022] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro- Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 4.200 mg.
[023] Em algumas modalidades particulares, a dose diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 5.040 mg.
[024] O objetivo estabelecido também é atingido através da administração da composição farmacêutica de acordo com a invenção para a prevenção e/ou o tratamento da disfunção sexual feminina HSDD, FSAD ou FSIAD.
[025] O objetivo estabelecido também é atingido através do uso de um método para o tratamento da disfunção sexual feminina HSDD, FSAD ou FSIAD que compreende a administração da composição farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente.
[026] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 800 - 5.100 mcg.
[027] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 840 mcg.
[028] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 1.680 mcg.
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6/15 [029] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 2.520 mcg.
[030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 3.360 mcg.
[031 ] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 4.200 mcg.
[032] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica que compreende o pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada a um paciente em uma dose diária do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo igual a 5.040 mcg.
[033] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada diariamente durante 1-31 dias.
[034] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a um paciente na forma de uma dose diária, uma vez a cada 24 h.
[035] Em algumas modalidades, a disfunção sexual feminina é caracterizada por baixa libido ou total falta de libido. Em algumas modalidades particulares, a disfunção sexual é caracterizada por um desejo ou impulso sexual reduzido ou ausente. Nas modalidades preferidas, a disfunção sexual é libido hípoativa.
[036] Em algumas modalidades, a disfunção sexual feminina é disfunção orgásmica.
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7/15 [037] Em algumas modalidades, a disfunção sexual é caracterizada por aversão sexual e falta de prazer sexual.
[038] Em algumas modalidades, a disfunção sexual é vaginismo, dispareunia.
[039] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada para aprimorar e corrigir as relações íntimas e a vida sexual de uma mulher, na ausência dos diagnósticos anteriores.
[040] A invenção inclui ainda outros tipos de disfunção sexual não causados por distúrbios orgânicos ou doenças ou doenças (somáticas ou psiquiátricas).
[041] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a um paciente de forma intranasal.
[042] Em modalidades particulares, a composição farmacêutica é administrada na forma de um spray.
[043] Em modalidades particulares, um paciente é um ser humano.
[044] A invenção inclui ainda a preparação da composição farmacêutica para administração intranasal para a prevenção e/ou o tratamento de disfunção sexual feminina.
Breve Descrição dos Desenhos
Fig. 1 Síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro
Fig. 2 Resultados da medida do índice de função sexual feminina; o efeito é expresso na forma de uma porcentagem partindo da linha de base (antes de tomar a medicação). Os números das colunas correspondem aos números dos grupos:
- grupo #1, dose: 0,84 mg/dia;
- grupo #2, dose: 1,68 mg/dia;
- grupo #3, dose: 2,52 mg/dia.
Definições e Termos
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8/15 [045] Como utilizado aqui, o termo “Libicor” refere-se a uma composição farmacêutica que é uma solução aquosa que compreende os seguintes componentes nas seguintes concentrações, g/L:
Acetato de pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro - 2- 20;
Cloreto de benzalcônio - 0,095-0,105;
Água destilada - restante.
[046] Disfunção sexual feminina: resposta sexual prejudicada durante a excitação, a fase principal, o orgasmo ou a resolução, dor durante a relação sexual. O distúrbio, que inclui tanto fatores subjetivos quanto objetivos, previne a obtenção de prazer. Em adição, algumas vezes leva à infertilidade ou é de outra maneira relacionado à mesma.
[047] Libido (Latim: libido - atração, desejo, paixão, impulso) significa desejo sexual ou impulso sexual. O componente mental do desejo sexual.
[048] Libido hipoativa, anafrodisia - falta ou perda de desejo sexual· Libido hipoativa é uma de várias disfunções sexuais não causadas por distúrbios orgânicos ou doenças (código F52.0 ICD-10).
[049] HSDD (Distúrbio de desejo sexual hipoativo) - um distúrbio de desejo sexual reduzido.
[050] FSAD (Distúrbio de excitação sexual feminina) - um distúrbio de excitação sexual em mulheres.
[051] FSIAD (Distúrbio de interesse/excitação sexual feminina) - distúrbio de interesse no sexo/excitação em mulheres.
[052] O termo “dose terapeuticamente eficiente” significa a quantidade do peptídeo que, quando administrada como parte de monoterapia ou de combinação, produz um efeito terapêutico suficiente para o tratamento da disfunção sexual feminina. A quantidade exata pode variar de um indivíduo para outro, dependendo da condição geral do paciente, da gravidade da condição, da rota da administração, do
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9/15 tratamento em combinação com outros fármacos etc. Em algumas modalidades, a composição, que é o objetivo da presente invenção, pode ser administrada ao longo do curso de até três meses; em algumas outras modalidades, ao longo do curso de um a dois meses, em algumas modalidades particulares ao longo do curso de até um mês. A preparação pode ser administrada uma ou várias vezes ao dia, por semana (ou qualquer outro período de tempo) ou de tempos em tempos. Além disso, os compostos podem ser administrados a um paciente diariamente ao longo de certo período de tempo (por exemplo, 2-30 dias), seguido por um período de repouso, sem que qualquer substância seja administrada (por exemplo 1-30 dias).
[053] A invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem o peptídeo de acordo com a invenção e podem compreender ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em particular, um carreador, um conservante e/ou um solvente, que pode ser administrado a um paciente junto com o peptídeo que é o objetivo da invenção e que não prejudica a atividade biológica do dito peptídeo e não é tóxico quando administrado nas doses suficientes para o fornecimento da dose eficiente do peptídeo.
Descrição detalhada da invenção [054] As composições farmacêuticas da invenção e em particular a composição de Libicor, podem ser administradas eficientemente e de forma seguira às mulheres uma vez ou na forma de um regime durante até um mês, com doses diárias variando de 840 mcg a 5.040 mcg. A composição farmacêutica da invenção afeta as estruturas no cérebro responsáveis pela regulação das funções sexuais femininas. O fornecimento mais eficiente da preparação para dentro do cérebro ocorre através da rota intranasal porque em qualquer outro modo da administração, as peptidases degradam rapidamente a preparação. Partindo da cavidade nasal, a preparação se difunde para dentro do cérebro ao longo das fibras dos nervos olfativos. A maioria dos bulbos olfativos fica localizada no epitélio olfativo, que fica localizado
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10/15 na superfície da cavidade nasal em sua parte média. Nas modalidades preferidas, a composição farmacêutica é administrada através de um spray nasal direcional.
Modalidades [055] Uma observação de objetivo do sucesso do resultado técnico após a administração da invenção foi confirmada através de dados estatisticamente significativos demonstrados pelos exemplos que contêm os dados experimentais. Entretanto, deve ser entendido que a invenção não é limitada aos mesmos e todos os outros exemplos apresentados aqui e os que são apresentados neste documento com a única finalidade de ilustrar a presente invenção.
Síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro [056] A síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro foi realizada utilizando grupos de proteção modernos e técnicas para criar um peptídeo ligado em uma solução. Para formar um peptídeo ligado, o método de sais de TBA, o método de éster ativado e o método de carbodiimida foram utilizados. Tanto a construção etapa por etapa da cadeia peptídica quanto o método de blocos foram utilizados.
[057] A síntese do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro foi realizada como mostrado na Fig.1; os métodos para a síntese do dito peptídeo são divulgados em detalhes na patente RU2507212.
Preparação das composições da invenção [058] As composições farmacêuticas para administração intranasal a um paciente de acordo com a invenção podem ser preparadas, em particular, no procedimento descrito a seguir.
[059] A água purificada (para injeção) foi utilizada para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a invenção. O cloreto de benzalcônio foi pesado e adicionado na água purificada na quantidade necessária para a obtenção da solução a 0,01% (p/p) de cloreto de benzalcônio. A solução foi misturada vigorosamente com um agitador magnético. A solução obtida foi pesada. A quantidade
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11/15 necessária do ingrediente farmacêutico ativo liofilizado acetato de pentapeptídeo ThrLys-Pro-Arg-Pro foi então pesada. O ingrediente farmacêutico ativo liofilizado acetato de pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro foi adicionado na solução de cloreto de benzalcônío na quantidade necessária para a obtenção de 0,2% - 1,8% (p/p) de solução do acetato de pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro. A solução foi misturada vigorosamente com um agitador magnético. Para reduzir a carga biológica, a solução obtida foi filtrada através de um filtro de membrana com poros de 0,2 - 0,22 mcm.
[060] A composição farmacêutica obtida foi embalada, por exemplo, em frascos. Para esta finalidade, frascos marrons escuros, fabricados partindo do vidro hidrolítico de 1a classe, com um volume nominal de 10 mL, foram lavados e secos/esterilizados separadamente. Mantendo a pureza microbiológica, cada frasco foi colocado sobre a balança e preenchido com 8,5 g da solução aquosa preparada de cloreto de benzalcônío e pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro utilizando uma bomba peristáltica. Mantendo a pureza microbiológica, cada frasco foi tampado com uma bomba de spray nasal snap-on, 140 mel de volume, do tipo CPS (contendo um filtro microbiológico para o ar que entra), manufaturado pela Aptar Company, Alemanha. Em algumas modalidades, quando são utilizadas as tapas do tipo CPS, os frascos podem ser preenchidos com composições farmacêuticas que não contêm um conservante. Os frascos foram fechados manualmente utilizando um dispositivo de fechamento mecânico.
[061] Um rótulo contendo a informação sobre a medicação foi então aderido ao frasco. O produto final obtido foi armazenado a +2° - +4°C.
Estudo da eficácia das composições farmacêuticas de acordo com a invenção com estimulantes da atividade sexual e da função sexual.
[062] O estudo descrito abaixo foi realizado para confirmar a eficácia da composição farmacêutica da invenção e o método de tratamento.
Estudo #1
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12/15 [063] Um grupo de 15 mulheres fisicamente saudáveis de 18 a 55 anos de idade com baixo impulso sexual, que foi diagnosticado antes da administração da composição da invenção pedindo que preenchessem um questionário, recebeu a administração de forma intranasal da composição da invenção a uma concentração de pentapeptídeo 2 g/L (Libicor) durante duas semanas. As mulheres foram divididas em três grupos de 5 pessoas. Cada grupo recebeu doses diárias diferentes de Libicor de 840 mcg a 2.520 mcg. Antes da administração da medicação, as mulheres foram testadas para determinar o nível de atividade sexual utilizando o questionário sexológico FEMALE SEXUAL FUNCTION INDEX (FSFI)©. Após tomar a medicação, as mulheres foram testadas novamente para registrar o efeito. O teste foi realizado uma semana depois do início de Libicor, duas semanas depois e um mês após cessar a administração de Libicor. O perfil de segurança padrão, a química do sangue, a contagem sanguínea total, a análise de urina, a análise de hormônio sexual, ECG, o exame físico e os sinais vitais também foram obtidos. Os resultados obtidos deste estudo são mostrados na Fig. 1.
[064] De acordo com a Fig. 1, os grupos 2 e 3 mostram melhorias significativas em relação à linha de base já em uma semana em terapia, que continuam com efeito um mês após cessar o tratamento. Também foi observado um efeito relacionado à dose. Uma dose de 2.520 mcg/dia mostrou alta eficácia. O fármaco era bem tolerado e seguro. Nenhum efeito colateral adverso foi relatado.
Estudo #2 [065] Um grupo de 10 mulheres que estavam tomando Libicor a uma concentração de 9 g/L do pentapeptídeo de forma intranasal durante quatro semanas. À dita concentração, foi relatado um alto nível de aceitação (isto é, utilizando a medicação uma vez ao dia, um spray para cada narina), que é muito importante neste caso, porque a medicação tem que ser refrigerada e seu uso várias vezes ao dia é bastante inconveniente, que, como foi mostrado na prática, leva à não aceitação para
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13/15 tomar a medicação. As mulheres estavam recebendo uma dose diária de 2.520 mcg de Libicor. Um grupo (5 pessoas) utilizou administração em gotas com um gotejador nasal seguro. O segundo grupo (5 pessoas) utilizou um spray. Antes da administração da medicação, as mulheres foram testadas para determinar o nível de atividade sexual utilizando o questionário sexológico FEMALE SEXUAL FUNCTION INDEX (FSFI)©. Após tomar a medicação, as mulheres foram testadas novamente para registrar o efeito. O teste foi realizado uma semana após o início de Libicor, duas semanas depois, quatro semanas depois e um mês depois de cessar a administração de Libicor. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Resultados do estudo comparativo de várias composições farmacêuticas da invenção._____
| Grupos de mulher es | Forma de administra ção do fármaco | Dose | Escore médio antes da administra Ção | Escore médio após uma semana da administra Ção | Escore médio após duas semanas da administra Ção | Escore médio após quatro semanas da administra Ção | Escore médio um mês após cessar a administra Ção |
| 12 grupo | Gotas, solução a 0,9% | 2520 mcg/d ia | 19 | 22 | 24 | 25 | 23 |
| 22 grupo | Spray, solução a 0,9% | 2520 mcg/d ia | 18 | 23 | 26 | 27 | 25 |
[066] Os dados apresentados na Tabela 1 demonstram que a taxa do início do efeito se correlaciona diretamente com a rota de administração da medicação. Assim, o início do efeito ocorre de alguma maneira mais rapidamente e o efeito por si só é maior quando se utiliza o spray do que quando se utilizam as gotas, porque quando se utilizam as gotas, parte da solução acaba na cavidade nasal e de lá, no esôfago devido ao tamanho grande das gotículas e assim, não é absorvida pela
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14/15 mucosa da cavidade nasal. Além disso, a distribuição do líquido ao longo de toda a cavidade nasal é consideravelmente maior que quando a rota de administração em gotas é utilizada, que também reduz a quantidade da medicação que atinge os bulbos olfativos.
[067] É digno de nota, que em termos da interpretação dos resultados do questionário, uma melhora de 1 ponto é considerada como clinicamente significativa. Neste exemplo, após quatro semanas de tratamento com a composição farmacêutica de acordo com a invenção, os escores foram aprimorados em 6 e 9 pontos para ο 12 e o 22 grupos de mulheres respectivamente, o que indicou que a composição era altamente eficiente. Além disso, o escore mais alto possível de acordo com o questionário é 36 pontos, que também confirma o efeito poderoso atingido após tomar a composição da invenção, porque o aprimoramento ocorreu comparado com aquele maior que a linha de base média e assim, não houve efeito da linha de base baixa.
Estudo da distribuição da medicação de acordo com a invenção no corpo humano após a administração intranasal [068] O estudo para determinar como a medicação da invenção é distribuída ao longo do corpo e atinge o cérebro foi realizado em ratos. Ratos especialmente preparados receberam administração de forma intranasal da composição farmacêutica contendo o pentapeptídeo da invenção marcado de forma radioativa com trítio. Os animais foram então submetidos à eutanásia em certos intervalos de tempo para ser possível avaliar a biodistribuição do peptídeo no cérebro e sua via de transporte. Os resultados do estudo demonstraram que após a administração intranasal, uma parte significativa da medicação atingiu o cérebro de forma não degradada e foi detectada nos bulbos olfativos e outras partes do cérebro. Os ditos resultados demonstram que o epitélio olfativo serve como a zona de entrada principal para o fármaco no cérebro e que as fibras dos nervos olfativos são a via de transporte.
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15/15 [069] A rota de administração intranasal, portanto, para a composição farmacêutica da invenção e em particular, utilizando urn spray, é a rota de administração preferida, que permite que a medicação seja fornecida de forma direcional dentro da região do epitélio olfativo.
[070] Embora a invenção tenha sido descrita em associação às modalidades divulgadas, será óbvio para um perito na técnica que os experimentos específicos descritos em detalhes aqui têm a única finalidade de ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados de forma alguma como limitantes do âmbito da invenção. Deve ser entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente invenção.
Claims (32)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica para administração intranasal para a prevenção e/ou o tratamento de disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD em uma forma de dosagem líquida CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente de um pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma concentração de 2 - 20 g/L e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 2. Composição farmacêutica da reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente é um carreador e/ou um solvente.
- 3. Composição farmacêutica da reivindicação 1 CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um conservante.
- 4. Composição farmacêutica da reivindicação 3 CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o conservante nas concentrações a seguir, g/L:pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo 2 - 20;conservante 0,095-0,105;água restante.
- 5. Composição farmacêutica da reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o conservante é cloreto de benzalcônio.
- 6. Composição farmacêutica da reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro é acetato, cloridrato, fosfato, sulfato, mesilato ou tosilato.
- 7. Composição farmacêutica da reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem líquida é uma solução.Petição 870190038812, de 24/04/2019, pág. 26/592/4
- 8. Composição farmacêutica da reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é um spray.
- 9. Composição farmacêutica da reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 800 - 5.100 mcg.
- 10. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 840 mcg.
- 11. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1.680 mcg.
- 12. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 2.520 mcg.
- 13. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 3.360 mcg.
- 14. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 4.200 mcg.
- 15. Composição farmacêutica da reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade diária terapeuticamente eficiente do pentapeptídeo Thr-LysPro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 5.040 mcg.
- 16. Uso da composição farmacêutica da reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que é para a prevenção e/ou o tratamento de disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD.Petição 870190038812, de 24/04/2019, pág. 27/593/4
- 17. Processo de tratamento de disfunção sexual feminina, HSDD, FSAD ou FSIAD CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração da composição farmacêutica da reivindicação 1 a um paciente.
- 18. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que uma dose diária do pentapeptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 800 - 5.100 mcg.
- 19. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 840 mcg.
- 20. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 1.680 mcg.
- 21. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 2.520 mcg.
- 22. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 3.360 mcg.
- 23. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 4.200 mcg.
- 24. Processo da reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose diária do peptídeo Thr-Lys-Pro-Arg-Pro ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é 5.040 mcg.
- 25. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração da composição farmacêutica ocorre diariamente durante1-31 dias.Petição 870190038812, de 24/04/2019, pág. 28/594/4
- 26. Processo da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que uma dose diária é administrada a um paciente uma vez ao dia.
- 27. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual feminina é caracterizada pela redução de libido ou a ausência total de libido.
- 28. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual feminina é disfunção orgásmica.
- 29. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual é caracterizada por uma aversão às relações sexuais e falta de prazer sexual.
- 30. Processo de tratamento da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a disfunção sexual feminina é vaginismo, dispareunia ou libido hipoativa.
- 31. Processo da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada de forma intranasal na forma de um spray.
- 32. Processo da reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um ser humano.
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