CN110234335A - 治疗女性性功能障碍的药物组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学和药学领域,具体地,涉及新的用于鼻内给药的药物组合物,所述药物组合物包含五肽Thr‑Lys‑Pro‑Arg‑Pro或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述组合物为高效且安全的,并且可用于治疗和/或预防女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD。本发明还涉及一种治疗女性性功能障碍的方法,其包括向患者给药根据本发明的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及医学和药学领域,并且涉及使用包含五肽的高效药物治疗和/或预防女性性功能障碍。
背景技术
女性性功能障碍(FSD)是导致对性行为失去兴趣、达到或维持性兴奋反复失败、在充分唤醒后无法达到性高潮的各种性功能障碍之一。根据疾病的国际分类(ICD),以下类型的性功能障碍不是由器质性障碍或疾病导致的:缺乏或丧失性冲动、性厌恶或缺乏性快感、性高潮障碍、非器质性阴道痉挛、非器质性性交困难、和其他不由器质性障碍或疾病导致的性功能障碍。
开发用于治疗女性性功能障碍的药物的需求来源于大量的女性正经历着由现代生活的压力增加引起的性功能障碍,这些压力是由人为的和自然的灾害、环境退化、城市化、和现代世界中政治和经济不稳定、和社会老龄化的总趋势和目前医学中可用的用于治疗女性性功能障碍的有效工具和方法不足导致的(EdwardО.Laumann,Anthony Paik,DaleВ.Glasser等人.A Cross-National Study of Subjective Sexual Well-Being AmongOlder Women and Men:Findings from the Global Study of Sexual Attitudes andBehaviors.Archives of Sexual Behavior,第35卷,第2期,2006,第145-161页)。
提出了许多治疗女性性功能障碍的不同方法并且其使用取得了不同程度的成功。所述治疗方法为仅部分成功或具有使其不可接受的副作用。目前用于临床应用的最有效的制剂是氟班沙林(Flibanserin)。仍然需要开发用于治疗女性性功能障碍的新的制剂。
在医疗实践中广泛使用治疗肽。例如,RU2507212公开了一组表现刺激性功能和性行为的肽:
A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-Х
其中А-0,Met,Met(O),Thr,Ala,His,Phe,Lys,Gly
B-0,Gly,Asp,Trp,Gin,Asn,Tyr,Pro,Arg
C-0,Arg,Phe,Tyr,Gly,His,Pro,Lys
D-0,Val,Gly,Tyr,Trp,Phe,His
X-OH,OCH3,NH2,其中0–无氨基酸残基,条件是:
如果A≠0,则B和/或C、和/或D≠0,如果B≠0,则C和/或D≠0,排除四肽、以及肽Phe-Thr-Lys-Pro-Gly、Thr-Lys-Pro-Pro-Arg、Thr-Lys-Pro-Arg-Gly。
如已建立的通式А-Thr-Lys-Pro-B-C-D-Х的合成肽可推荐作为性功能和性行为的兴奋剂。
然而,尚未开发出用于所述肽的可接受的剂型以及治疗有效剂量以及给药方案。已知大部分药物作为成品或所谓的药物制剂到达消费者。最终药物制剂为包含特定形式的或作为聚集体的药物自身和赋形剂的组合物。剂型不仅决定给药的容易程度,还决定药物效力的其他特性例如生物利用度、作用持续时间等。
发明内容
本发明的目的为开发和生产用于治疗和/或预防女性性功能障碍的可用于临床实践的有效且安全的药物,而且还开发治疗女性性功能障碍的有效方法。
技术成果为开发和制备稳定且有效的包含肽的药物制剂,所述肽在治疗有效量下表现刺激性功能和性行为的活性,以及开发治疗女性性功能障碍的包含使用本发明所述的组合物的有效且安全的方法。
所述技术成果是通过开发和制备以下药物组合物来实现的,所述药物组合物为鼻内给药的、目的在于预防和/或治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的液体剂型,包含2-20g/L浓度的五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在特定实施方案中,根据本发明的药物组合物另外地包含防腐剂。
在特定实施方案中,药物组合物包含以下浓度(g/L)的治疗有效量的五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐和防腐剂:
五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或
其药学上可接受的盐 2-20;
防腐剂 0.095-0.105,
水 余量。
在一些实施方案中,药学上可接受的赋形剂为载体和/或溶剂。
在一些实施方案中,防腐剂为苯扎氯铵。
在特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro的药学上可接受的盐为乙酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、或甲苯磺酸盐。
在特定实施方案中,液体剂型为溶液剂。
在一些特定实施方案中,液体剂型为喷雾剂。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为840mcg。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为1,680mcg。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为2,520mcg。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为3,360mcg。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为4,200mcg。
在一些特定实施方案中,五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为5,040mcg。
设定的目的还通过给药用于预防和/或治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的根据本发明的药物组合物来实现。
设定的目的还通过使用用于治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的方法来实现,所述方法包含向患者给药根据本发明的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于800–5,100mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于840mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于1,680mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于2,520mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于3,360mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于4,200mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,以五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量等于5,040mcg,向患者给药包含五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中,每天给药药物组合物,持续1-31天。
在一些实施方案中,以日剂量向患者给药药物组合物,每24小时一次。
在一些实施方案中,女性性功能障碍表征为低性欲或性欲的完全缺乏。在一些特定实施方案中,性功能障碍表征为性渴望/性冲动的减少或缺失。在一些优选实施方案中,性功能障碍为性欲减退。
在一些实施方案中,女性性功能障碍为器质性障碍。
在一些实施方案中,性功能障碍表征为性厌恶和缺乏性快感。
在一些实施方案中,性功能障碍为阴道痉挛、性交困难。
在一些实施方案中,在不存在上述诊断的情况下,可给药根据本发明的药物组合物来改善或纠正女性的性关系和性生活。
本发明还包括不由器质性障碍或疾病(肉体或精神的)导致的其他类型的性功能障碍。
在一些实施方案中,向患者鼻内给药药物组合物。
在特定实施方案中,药物组合物以喷雾剂的形式给药。
在特定实施方案中,患者为人类。
本发明还包括用于预防和/或治疗女性性功能障碍的用于鼻内给药的药物组合物的制备。
附图说明
图1五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro的合成。
图2女性性功能指数的测定结果;效果表示为从基线(服药前)开始的百分比。列号对应于群组(cohort)编号:
1–群组#1,剂量:0.84mcg/天;
2–群组#2,剂量:1.68mcg/天;
3–群组#3,剂量:2.52mcg/天。
具体实施方式
定义和术语
如本文所用的,术语“Libicor”是指包含以下浓度(g/L)的以下组分的水溶液的药物组合物:
五肽乙酸盐Thr-Lys-Pro-Arg-Pro–2-20;
苯扎氯铵-0.095-0.105;
蒸馏水–余量。
女性性功能障碍:兴奋期、持续期(main phase)、高潮期、或消退期期间受损的性反应,性交期间疼痛。这种包括主观和客观因素的障碍阻碍快感的获得。另外,有时导致不育或其他与之相关的。
性欲(拉丁语:libido–吸引、欲望、激情、动力)意味着性渴望或性冲动。性渴望的精神成分。
性欲减退、性欲缺失–缺乏或丧失性渴望。性欲减退是不由器质性障碍或疾病导致的几种性功能障碍之一(代码F52.0ICD-10)
HSDD(性欲减退症)–一种性渴望降低的病症。
FSAD(女性性兴奋障碍症)–一种女性性兴奋的病症。
FSIAD(女性性兴趣/兴奋障碍症)–一种女性性兴趣/性兴奋的病症。
术语“治疗有效量”是指当作为单一或组合疗法的一部分给药时,产生足以用于治疗女性性功能障碍的治疗效果的肽的量。取决于患者的总体状况、病症的严重程度、给药途径、与其他药物组合治疗等,确切的量可因个体而异。在一些实施方案中,作为本发明目的的所述组合物可在长达三个月的过程中给药;在一些其他实施方案中,在一至两个月的过程中给药,在一些特定实施方案中,在长达一个月的过程中给药。制剂可以每天、每周(或任何其他时间段)或不时的一次或多次给药。此外,化合物可在特定时间段(例如,2-30天)内每天向患者给药,接着为不给药物质的休息期(例如1-30天)。
本发明涉及包含根据本发明的肽的药物组合物并且可进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂,特别是载体、防腐剂、和/或溶剂,其可与作为本发明目的的肽一起给药至受试者并且不损伤所述肽的生物活性,以及当以足以递送所述肽的有效量的剂量给药时是无毒的。
本发明的详细描述
本发明的药物组合物,特别是Libicor组合物,可以向女性有效且安全地一次或作为用于长达一个月的方案给药,其日剂量的范围为840mcg至5,040mcg。本发明的药物组合物影响负责调节女性性功能的脑结构。由于在任何其他给药模式中肽酶快速降解制剂,制剂向脑中的最有效的递送经由鼻内途径发生。制剂从鼻腔沿嗅觉神经纤维扩散至脑中。大多数嗅球位于嗅觉上皮上,嗅觉上皮位于鼻腔顶部的中部。在优选的实施方案中,所述药物组合物通过定向鼻用喷雾剂给药。
实施方案
给药本发明时实现技术成果的客观观察通过包含实验数据的实施例证明的统计学上显著的数据来确证。然而,应理解的是,本发明不限于这些以及本文所述的全部其他实施例,并且在本文件中给出它们的唯一目的为说明本发明。
Thr-Lys-Pro-Arg-Pro五肽的合成
使用新式保护基团(modern protecting groups)与技术在溶液中产生肽键来进行Thr-Lys-Pro-Arg-Pro五肽的合成。为了形成肽键,使用TBA盐法、活化酯法、和碳二亚胺法。使用肽链的逐步构建和区块法(block method)。
如图1所示进行Thr-Lys-Pro-Arg-Pro五肽的合成;在专利RU2507212中详细公开用于合成所述肽的方法。
本发明的组合物的制备
根据本发明的用于鼻内给药至患者的药物组合物可在特别是以下所述步骤中制备。
使用净化水(用于注射)来制备根据本发明的药物组合物。称重苯扎氯铵并以获得0.01%(w/w)的苯扎氯铵溶液所需的量添加至净化水。使用电磁搅拌器彻底混合溶液。称重所得溶液。然后称重必要量的冻干活性药物成分五肽乙酸盐Thr-Lys-Pro-Arg-Pro。以获得0.2%-1.8%(w/w)五肽乙酸盐Thr-Lys-Pro-Arg-Pro溶液所需的量将冻干活性药物成分五肽乙酸盐Thr-Lys-Pro-Arg-Pro添加至苯扎氯铵溶液。使用电磁搅拌器彻底混合溶液。为了减少生物负载(bioburden),通过具有0.2-0.22mcm孔的膜滤器过滤所得溶液。
将所得药物组合物包装在例如小瓶中。为此目的,清洗由第一类水解玻璃制造的、标称容积为10ml的深棕色小瓶并且分别干燥/灭菌。保持微生物纯度,各个小瓶放置在秤上并且使用蠕动泵填充8.5g所制备的苯扎氯铵水溶液和五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro。保持微生物纯度,各个小瓶盖有AptarCompany(德国)制造的、CPS型(包含用于进入的空气的微生物过滤器)、140mcl体积的搭扣式鼻用喷雾泵。在一些实施方案中,当使用CPS-型帽时,可用不含防腐剂的药物组合物填充小瓶。使用机械合模机手动封闭小瓶。
然后将包含关于药物的信息的标签粘附至小瓶。所得终产物储存在+2°-+4℃。
根据本发明的药物组合物作为性行为和性功能的兴奋剂的效力的研究
进行以下所述的研究来确证本发明的药物组合物和治疗方法的效力。
研究#1
1组15名身体健康、年龄在18至55岁、具有低性冲动的女性,通过在给药本发明的组合物前要求她们填写问卷来进行诊断,以2g/L浓度向其鼻内给药本发明的组合物(Libicor)两周。将这些女性分为3个群组,每个群组5个人。各个群组接受从840mcg至2,520mcg的不同日剂量的Libicor。在药物给药前,使用性学问卷女性性功能指数(FEMALESEXUAL FUNCTION INDEX,FSFI)测试这些女性来确定性行为水平。在服用药物后,再次测试这些女性来记录效果。在Libicor开始一周后、两周后、和停止给药Libicor一个月后进行测试。还记录标准安全曲线、血液化学、全血细胞计数、尿分析、性激素分析、ECG、体格检测、和生命体征。该研究所得结果显示在图1中。
根据图1,群组2和3在治疗一周后显示出相对于基线的显著提高,其在停止治疗后一个月仍保持效果。还观察到剂量相关的效果。2,520mcg/天的剂量显示出高效。药物耐受性良好并且安全。未报告不良副作用。
研究#2
一组10名女性鼻内摄入9g/L浓度的五肽的Libicor四周。在所述浓度下,报道了高依从性水平(即每日一次使用该药物,每个鼻孔喷一次),这在该情况下是非常重要的,因为药物必须冷藏,一天使用几次是非常不方便的,如实践中所示,这导致不依从服用药物。这些女性接受2,520mcg日剂量的Libicor。一组(5人)使用具有安全鼻滴管的滴注给药。第二组(5人)使用喷雾剂。在给药药物前,使用性学问卷女性性功能指数(FEMALESEXUALFUNCTION INDEX,FSFI)测试这些女性来确定性行为水平。在服用药物后,再次测试来记录效果。在Libicor开始一周后、两周后、和停止给药Libicor一个月后进行测试。所得结果显示在表1中。
表1.本发明所述的各种的药物组合物的比较研究结果。
表1中显示的数据说明效果起始速率与药物给药途径直接相关。由于使用滴剂时,一些溶液最终进入鼻腔并且由于液滴尺寸大而从那里进入食道,因而没有吸收至鼻腔的粘膜中,因此使用喷雾时与使用滴注时相比效果的起始发生稍快并且效果本身更大。此外,当使用滴注给药途径时,整个鼻腔中液体的分布相对更大,这同样减少药物到达嗅球的量。
值得注意的,依照问卷结果的解释,1分的提高视为是具有临床意义的。在该实施例中,在根据本发明的药物组合物的治疗四周后,对于第一和第二组女性的评分分别提高6和9分,这表明所述组合物为高效的。此外,根据本问卷所述的最高可能评分为36分,这同样证明在服用本发明的组合物后实现的强力效果,这是因为与平均基线相比更高则发生提高,并且因此没有低基线的影响。
根据本发明的药物在鼻内给药后在人体中的分布的研究
对大鼠进行研究来确定本发明的药物如何在全身分布并且到达大脑。向特别准备的大鼠鼻内给药包含用氚放射性标记的本发明五肽的药物组合物。然后在特定时间间隔安乐死所述动物来评估肽在脑中的生物分布以及其输送路径。研究结果表明,在鼻内给药后,大部分药物未降解而到达脑并且在嗅球或脑其他部分中检测到。所述结果表明嗅觉上皮作为药物进入脑的主要进入区域,并且嗅觉神经纤维为输送路径。
因此,对于本发明的药物组合物而言,鼻内给药途径,特别是使用喷雾剂,为优选给药途径,其允许药物定向递送至嗅觉上皮区域。
尽管已结合公开的实施方案来说明本发明,对于本领域技术人员来说显而易见的是,本文详述的特定实验的唯一目的为说明本发明并且不应被理解为以任何形式限制本发明的范围。应理解的是,在不脱离本发明精神的情况下可进行各种修改。
Claims (32)
1.一种药物组合物,其为鼻内给药的用于预防和/或治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的液体剂型,其包含2-20g/L浓度的治疗有效量的五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述赋形剂为载体和/或溶剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其进一步包含防腐剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其包含以下浓度的治疗有效量的所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐和所述防腐剂,单位为g/L:
五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro
或其药学上可接受的盐 2–20;
防腐剂 0.095–0.105;
水 余量。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其中所述防腐剂为苯扎氯铵。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro的所述药学上可接受的盐为乙酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、或甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述液体剂型为溶液剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物为喷雾剂。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为800–5,100mcg。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为840mcg。
11.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为1,680mcg。
12.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为2,520mcg。
13.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为3,360mcg。
14.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为4,200mcg。
15.根据权利要求9所述的药物组合物,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的治疗有效日剂量为5,040mcg。
16.根据权利要求1所述的药物组合物用于预防和/或治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的用途。
17.一种治疗女性性功能障碍、HSDD、FSAD、或FSIAD的方法,其包含向患者给药根据权利要求1所述的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的治疗方法,其中所述五肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为800–5,100mcg。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为840mcg。
20.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为1,680mcg。
21.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为2,520mcg。
22.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为3,360mcg。
23.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为4,200mcg。
24.根据权利要求18所述的方法,其中所述肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro或其药学上可接受的盐的日剂量为5,040mcg。
25.根据权利要求17所述的治疗方法,其中所述药物组合物的给药为每日,持续1-31天。
26.根据权利要求17所述的方法,其中日剂量为每日向患者给药一次。
27.根据权利要求17所述的治疗方法,其中女性性功能障碍表征为性欲降低或性欲的完全缺乏。
28.根据权利要求17所述的治疗方法,其中女性性功能障碍为性高潮障碍。
29.根据权利要求17所述的治疗方法,其中性功能障碍表征为厌恶性关系和缺乏性快感。
30.根据权利要求17所述的治疗方法,其中女性性功能障碍为阴道痉挛、性交困难、或性欲减退。
31.根据权利要求17所述的方法,其中所述药物组合物以喷雾剂的形式鼻内给药。
32.根据权利要求17所述的方法,其中所述患者为人类。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1099760A (zh) * | 1993-04-01 | 1995-03-08 | 默克专利股份有限公司 | 环状粘合抑制剂 |
CN1988915A (zh) * | 2004-05-27 | 2007-06-27 | 帕拉丁科技公司 | 用于性功能障碍的多药治疗 |
UA28397U (uk) * | 2007-07-11 | 2007-12-10 | Відкрите Акціонерне Товариство "Фармак" | Розчин десмопресину для назального введення |
CN101177450A (zh) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | 武汉聚奇医药科技有限公司 | 引发男性阴茎勃起和提高女性性欲的短肽 |
CN102131514A (zh) * | 2008-06-09 | 2011-07-20 | 帕拉丁科技公司 | 用于治疗性功能障碍的黑皮质素受体特异性肽 |
CN102481335A (zh) * | 2009-06-04 | 2012-05-30 | 缩氨酸生物有限公司 | 生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物 |
CN104274818A (zh) * | 2013-07-04 | 2015-01-14 | 复旦大学 | 一种用于治疗阿尔兹海默症的h102肽鼻腔溶液型喷雾剂 |
CN104662034A (zh) * | 2013-05-28 | 2015-05-27 | "Ivix"有限公司 | 用于生产重组肽的方法及所得到的肽 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6579968B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-06-17 | Palatin Technologies, Inc. | Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
DE19953317C1 (de) | 1999-11-05 | 2001-02-01 | Pari Gmbh | Inhalationsvernebler |
AU2002238106A1 (en) | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin metallopeptides for treatment of sexual dysfunction |
GB0204919D0 (en) * | 2002-03-01 | 2002-04-17 | Cst Medical Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
RU2318533C1 (ru) * | 2006-07-27 | 2008-03-10 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Средство профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний |
EA013948B1 (ru) * | 2009-06-08 | 2010-08-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Витанта" | Средство, активирующее половую функцию |
IT1395137B1 (it) * | 2009-08-05 | 2012-09-05 | Spider Biotech S R L | Nuovi peptidi antipatogeni |
RU2507212C3 (ru) * | 2012-03-28 | 2022-05-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" | Способ получения рекомбинантного пептида и полученный пептид |
-
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- 2017-10-23 JP JP2019521675A patent/JP7155116B2/ja active Active
- 2017-10-23 CN CN201780079846.0A patent/CN110234335B/zh active Active
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- 2017-10-23 IL IL266163A patent/IL266163B1/en unknown
- 2017-10-23 EP EP17865481.0A patent/EP3530279B1/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1099760A (zh) * | 1993-04-01 | 1995-03-08 | 默克专利股份有限公司 | 环状粘合抑制剂 |
CN1988915A (zh) * | 2004-05-27 | 2007-06-27 | 帕拉丁科技公司 | 用于性功能障碍的多药治疗 |
CN101177450A (zh) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | 武汉聚奇医药科技有限公司 | 引发男性阴茎勃起和提高女性性欲的短肽 |
UA28397U (uk) * | 2007-07-11 | 2007-12-10 | Відкрите Акціонерне Товариство "Фармак" | Розчин десмопресину для назального введення |
CN102131514A (zh) * | 2008-06-09 | 2011-07-20 | 帕拉丁科技公司 | 用于治疗性功能障碍的黑皮质素受体特异性肽 |
CN102481335A (zh) * | 2009-06-04 | 2012-05-30 | 缩氨酸生物有限公司 | 生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物 |
CN104662034A (zh) * | 2013-05-28 | 2015-05-27 | "Ivix"有限公司 | 用于生产重组肽的方法及所得到的肽 |
CN104274818A (zh) * | 2013-07-04 | 2015-01-14 | 复旦大学 | 一种用于治疗阿尔兹海默症的h102肽鼻腔溶液型喷雾剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3042013C (en) | 2024-01-16 |
RU2016112341A (ru) | 2018-04-24 |
EP3530279B1 (en) | 2021-09-22 |
JP7155116B2 (ja) | 2022-10-18 |
IL266163A (en) | 2019-06-30 |
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KR20190073483A (ko) | 2019-06-26 |
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BR112019008313A2 (pt) | 2020-03-03 |
RU2655763C2 (ru) | 2018-05-29 |
IL266163B1 (en) | 2024-03-01 |
CN110234335B (zh) | 2023-12-01 |
CA3042013A1 (en) | 2018-05-03 |
US20190269750A1 (en) | 2019-09-05 |
ES2895090T3 (es) | 2022-02-17 |
EP3530279A1 (en) | 2019-08-28 |
KR102494794B1 (ko) | 2023-02-03 |
WO2018080353A1 (ru) | 2018-05-03 |
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---|---|---|
US20210275519A1 (en) | Nasal drug products and methods of their use | |
US9707226B2 (en) | Nasal drug products and methods of their use | |
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TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Effective date of registration: 20210831 Address after: Ai Erlandubailin Applicant after: OVB (Ireland) Ltd. Address before: Moscow Applicant before: "IVIX" Ltd. |
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GR01 | Patent grant | ||
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