KR102494794B1 - 여성 성기능장애의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법 - Google Patents
여성 성기능장애의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 의학 및 약리학 분야, 구체적으로, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 비강내 투여를 위한 신규한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 매우 효능이 있고 안전하며, 여성 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 환자에게 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능장애의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 및 약리학 분야 및 펜타펩타이드를 포함하는 매우 효능이 있는 약제를 이용하는 여성 성기능장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
여성 성기능장애 (FSD)는 성관계시 흥미의 상실, 성적 흥분의 도달 또는 유지의 반복적인 불가능, 및 충분한 자극 후에도 절정 도달 불능을 야기하는 다양한 성기능장애 중 하나이다. 국제 질병 분류 (ICD)에 따르면, 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 하기 유형의 성기능장애들이 존재한다: 성적 충동의 부족 또는 상실, 성혐오 및 성감의 부족, 절정감장애, 기질적 원인이 아닌 질경련, 기질적 원인이 아닌 성교통, 및 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 기타 성기능장애.
여성 성기능장애 치료용 약물을 개발해야될 필요성은, 인재와 천재, 환경 파괴, 도시화 및 현대 사회의 정치적 및 경제적 불안정으로 초래된 현대 생활의 증가된 스트레스, 노령화되는 우리 사회의 일반적인 추세 및 오늘날의 의학에서 이용가능한 여성 성기능장애의 효과적인 치료 수단 및 방법의 부족으로 초래된 성기능장애를 겪고 있는 많은 여성들로부터 기인한다 (Edward О. Laumann, Anthony Paik, Dale В. Glasser et al., A Cross-National Study of Subjective Sexual Well-Being Among Older Women and Men: Findings from the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Archives of Sexual Behavior, Vol. 35, No. 2, 2006, p.145-161).
여성 성기능장애의 치료를 위해 여러 가지 다양한 치료 방법들이 제안되어 사용되었지만, 그 성과의 정도는 각기 달랐다. 상기 치료 방법은 부분적으로만 성공적이었거나 또는 그 부작용으로 인해 허용될 수 없었다. 오늘날의 임상적 활용에 가장 효과적인 제제는 플리반세린이다. 그럼에도, 여성 성기능장애의 치료를 위한 신규한 제제를 개발해야할 필요가 있다.
치료용 펩타이드는 의료업계에서 널리 사용되고 있다. 예를 들어, RU2507212는 성기능과 성생활을 자극하는 활성을 나타내는 펩타이드군을 개시하고 있다:
A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X (서열번호 1),
여기서, A는 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly이고;
B는 0, Gly, Asp, Trp, Gln, Asn, Tyr, Pro, Arg이며;
C는 0, Arg, Phe, Тyr, Gly, His, Pro, Lys이고;
D는 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His이며;
X는 OH, OCH3, NH2이고, 여기서, 0는 아미노산 잔기의 부재를 의미하는데, 단
A ≠ 0인 경우라면 B 및/또는 C 및/또는 D ≠ 0이고, B ≠ 0인 경우라면 C 및/또는 D ≠ 0이며, 이 경우, 테트라펩타이드 및 펩타이드 Phe-Thr-Lys-Pro-Gly (서열번호 2), Thr-Lys-Pro-Pro-Arg (서열번호 3) 및 Thr-Lys-Pro-Arg-Gly (서열번호 4)은 제외된다.
확인된 바와 같은 일반 구조식 A-Thr-Lys-Pro-B-C-D-X (서열번호 1)의 합성된 펩타이드는, 성기능 및 성생활의 자극제로서 권고될 수 있다.
하지만, 상기 펩타이드에 대한 허용가능한 제형 및 치료적 유효 용량 및 투여 처방계획은 아직 개발되지 않고 있다. 대부분의 약제들은 최종 제품 또는 소위 약학적 제제로서 소비자에게 전달되는 것으로 알려져 있다. 최종 약학적 제제는 해당 약제 자체와 부형제를 함유하는 특정 형태 또는 응집체로서의 조성물이다. 제형은 투여의 용이성 뿐만 아니라 생체이용율, 작용 지속시간 등과 같은 해당 약물의 효능에 대한 기타 특성도 결정하는 경우가 많다.
본 발명의 목적은 임상 시험에 사용될 수 있는 여성 성기능장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 효과적이며 안전한 약제를 개발 및 생산하는 것이며, 또한 여성 성기능장애를 치료하는 효과적인 방법을 개발하는 것이다.
본 기술적인 성과는 성기능 및 성생활을 자극하는 활성을 나타내는 펩타이드를 치료적 유효 용량으로 함유하는 안전하고 효과적인 약학적 제제의 개발 및 제조 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 조성물의 사용을 포함하는 여성 성기능장애의 효과적이며 안전한 치료 방법의 개발이다.
상기 기술적 성과는, 2 - 20g/L의 농도의 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 여성 성기능장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD를 예방 및/또는 치료하기 위한 비강내 투여용의 액체 제형인 약학 조성물의 개발 및 제조에 의해 달성된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가로 보존제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 치료적 유효 용량의 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 보존제를 하기의 농도(g/L)로 포함한다:
펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 2 - 20;
보존제 0.095 - 0.105,
물 잔량.
일부 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 담체 및/또는 용매이다.
일부 실시양태에서, 상기 보존제는 염화벤잘코늄이다.
특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)의 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
특정 실시양태에서, 상기 액체 제형은 용액이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 액체 제형은 스프레이이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 840 mg이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 1,680 mg이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 2,520 mg이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 3,360 mg이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 4,200 mg이다.
일부 특정 실시양태에서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 치료적 유효 용량은 5,040 mg이다.
상기 설정된 목적은 여성 성기능장애 HSDD, FSAD 또는 FSIAD의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여함에 의해서도 달성된다.
상기 설정된 목적은 본 발명에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여성 성기능장애 HSDD, FSAD 또는 FSIAD의 치료 방법을 사용함에 의해서도 달성된다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 800 - 5,100 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 840 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 1,680 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 2,520 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 3,360 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 4,200 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 5,040 mcg에 상응하는 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 1-31일간 매일 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 매 24시간마다 1일 용량으로 환자에게 투여한다.
일부 실시양태에서, 여성 성기능장애는 리비도(libido) 저하 또는 리비도의 완전한 부재를 특징으로 한다. 일부 특정 실시양태에서, 성기능장애는 성욕 또는 성적 충동의 감소 또는 부재를 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 성기능장애는 저활동성 리비도이다.
일부 실시양태에서, 여성 성기능장애는 절정감장애이다.
일부 실시양태에서, 성기능장애는 성혐오 및 성감의 부족을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 성기능장애는 질경련, 성교통이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 상기 진단이 없을시에는 여성의 깊은 친밀한 관계 및 성생활을 향상시켜 마음에 들도록 하기 위해서도 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 다른 종류의 (육체 또는 정신적) 성기능장애도 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 환자에게 비강내로 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 스프레이로서 투여한다.
특정 실시양태에서, 환자는 사람이다.
또한, 본 발명은 여성 성기능장애의 예방 및/또는 치료를 위한 비강내 투여용 약학 조성물의 제조도 포함한다.
도 1 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)의 합성
도 2 여성 성기능 지수의 측정 결과; 해당 효과는 기저치 (약물을 투여받기 전)에서부터 퍼센트로 나타낸다. 컬럼의 숫자는 코호트 번호에 해당한다:
1 - 코호트 #1, 용량: 0.84 mg/일;
2 - 코호트 #2, 용량: 1.68 mg/일;
3 - 코호트 #3, 용량: 2.52 mg/일.
도 2 여성 성기능 지수의 측정 결과; 해당 효과는 기저치 (약물을 투여받기 전)에서부터 퍼센트로 나타낸다. 컬럼의 숫자는 코호트 번호에 해당한다:
1 - 코호트 #1, 용량: 0.84 mg/일;
2 - 코호트 #2, 용량: 1.68 mg/일;
3 - 코호트 #3, 용량: 2.52 mg/일.
정의 및 용어
본원에서 사용된 “Libicor”라는 용어는 하기의 성분들을 하기의 농도(g/L)로 포함하는 수용액인 약학 조성물을 지칭한다:
펜타펩타이드 아세테이트 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) - 2 내지 20;
염화벤잘코늄 - 0.095 내지 0.105.
증류수 - 잔량.
여성 성기능장애: 흥분기, 본기, 절정기 또는 해소기 동안의 성반응 장애, 성교시 통증. 자각적인 요인과 타각적인 요인을 포함하는 상기 장애는 만족감을 얻는 것을 방해한다. 또한, 이는 때로 불임을 초래하거나, 그렇지 않다고 해도 불임과 관련되어 있다.
리비도 (라틴어: libido - (성적인) 매력, 욕망, 열망, 충동)는 성욕 또는 성적 충동을 의미한다. 성욕의 정신적인 요인.
저활동성 리비도, 성욕 결여(anaphrodisia) - 성욕의 부족 또는 상실. 저활동성 리비도는 기질적 장애 또는 질병에 의해 야기되는 것이 아닌 수개의 성기능장애 중의 하나이다 (분류코드 F52.0 ICD-10).
HSDD (저활동성 성욕 장애) - 성욕 감소의 장애.
FSAD (여성의 성적 흥분 장애) - 여성에 있어서 성적 흥분의 장애.
FSIAD (여성의 성적 흥미/흥분 장애) - 여성에 있어서 섹스/흥분에 대한 관심 장애
“치료적 유효 용량”이라는 용어는 단일요법 또는 병용요법의 일부로서 투여하는 경우에, 여성 성기능장애의 치료에 충분한 치료 효과를 유도하는 펩타이드의 양을 의미한다. 정확한 양은 환자의 전반적인 병태, 병태의 중증도, 투여 경로, 다른 약물과의 병용 치료 등에 따라 대상체마다 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 특허대상인 조성물은 3개월 이하의 기간 동안에 걸쳐 투여될 수 있으며; 일부 다른 실시양태에서는 1개월 내지 2개월의 기간 동안에 걸쳐, 일부 특정 실시양태에서는 1개월 이하의 기간 동안에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 제제는 1일, 1주 (또는 임의의 다른 시간 주기)에 1회 또는 수회 투여하거나, 또는 가끔씩 투여할 수도 있다. 또한, 본 화합물은 특정 시간 주기 (예를 들어, 2-30일)에 걸쳐 환자에게 매일 투여한 후, 아무런 약물도 투여하지 않는 휴약기 (예를 들어, 1-30일)를 가질 수도 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 펩타이드를 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제, 특히 담체, 보존제 및/또는 용매 (이들은 상기 펩타이드의 생물학적 활성을 손상시키지 않고 유효 용량의 펩타이드를 전달하는데 충분한 용량으로 투여되는 경우 비독성으로서, 본 발명의 특허대상인 펩타이드와 함께 환자에게 투여될 수 있음)를 추가로 포함할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명의 약학 조성물, 특히 Libicor 조성물은, 840 mcg 내지 5,040 mcg 범위의 1일 용량을 사용하여, 여성에게 한번에 또는 1개월 이하의 기간 동안의 처방계획으로서 효과적이고 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 여성의 성기능의 조절을 담당하는 뇌 구조에 영향을 준다. 본 제제의 뇌 내로의 가장 효과적인 전달은 비강내 경로를 통해 일어나는데, 그 이유는 다른 투여 경로에서는 펩티다아제가 빨리 해당 제제를 분해시키기 때문이다. 해당 제제는 비강으로부터 후각 신경 섬유를 따라 뇌로 확산된다. 대부분의 후각 신경구들은 비강의 상부 가운데에 위치하고 있는 후각 상피에 자리잡고 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 방향성(directional)을 지닌 비강 스프레이에 의해 투여된다.
실시양태
본 발명의 투여시 기술적 성과의 달성에 대한 객관적인 관찰은 실험 데이터를 포함하고 있는 실시예에 의해 입증된 통계적으로 유의한 데이터들에 의해 확인된다. 그러나, 본 발명은 본원에 기재된 이들 실시예와 기타 모든 실시예들에 한정되는 것은 아니며, 이러한 실시예들은 본 발명을 예시할 목적에서 본 명세서에 제시된 것임을 이해해야 한다.
Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 펜타펩타이드의 합성
Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 펜타펩타이드의 합성은 새로운 보호기들과 용액 중에서 펩타이드 결합을 생성하기 위한 기법들을 이용하여 수행하였다. 펩타이드 결합을 형성하기 위해, 활성화 에스테르 방법 및 카르보디이미드 방법을 사용하였다. 펩타이드 사슬의 단계적 구축 및 블록 방법을 모두 사용하였다.
Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 펜타펩타이드의 합성을 도 1에 나타낸 바와 같이 수행하였으며; 상기 펩타이드의 합성 방법은 특허 RU2507212에 상세히 개시되어 있다.
본 발명의 조성물의 제조
본 발명에 따른 환자에게 비강내 투여를 위한 약학 조성물은, 특히 하기 기술한 절차에 따라 제조될 수 있다.
(주사용) 정제수를 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 사용하였다. 염화벤잘코늄의 칭량하여 0.01% (w/w)의 염화벤잘코늄 용액을 수득하는데 필요한 양을 정제수에 첨가하였다. 상기 용액을 자석 교반기를 사용하여 완전히 혼합하였다. 상기 수득된 용액을 칭량하였다. 다음으로, 냉동건조된 활성 약제 성분인 펜타펩타이드 아세테이트 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)의 필요량을 칭량하였다. 상기 냉동건조된 활성 약제 성분인 펜타펩타이드 아세테이트 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)를, 0.2% - 1.8% (w/w)의 펜타펩타이드 아세테이트 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 용액을 수득하는데 필요한 양으로 염화벤잘코늄 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 자석 교반기를 사용하여 완전히 혼합하였다. 미생물오염도(bioburden)를 감소시키기 위해, 상기 수득된 용액을 0.2 - 0.22 mcm의 공극을 갖는 막필터를 통해 여과시켰다.
상기 수득된 약학 조성물은 예를 들어, 바이알로 포장 제작하였다. 이를 위해, 10 ml의 명목 부피를 갖는 1급 가수분해성 유리로 제조된 암갈색 바이알을 개별적으로 세척 및 건조/살균시켰다. 미생물학적 순도를 유지하기 위해, 각 바이알을 저울 위에 놓고 연동 펌프를 사용하여 상기 제조한 염화벤잘코늄 및 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)의 수용액 8.5 g을 충전시켰다. 미생물학적 순도를 유지하기 위해, 각 바이알을 스냅식(snap-on) 비강 스프레이 펌프 [140 mcl의 부피, CPS 유형(유입되는 공기에 대한 미생물 필터 함유), 독일 소재의 압타르 컴퍼니(Aptar Company)사 제조]를 사용하여 캡핑하였다. 일부 실시양태에서, CPS 유형의 캡을 사용하는 경우에는, 해당 바이알은 보존제를 함유하지 않는 약학 조성물로 충전시킬 수 있다. 상기 바이알을 기계적 밀봉 장치를 사용하여 수동으로 밀봉하였다.
다음으로, 약제에 대한 정보를 담고 있는 라벨을 상기 바이알에 부착하였다. 상기 수득된 최종 제품을 +2℃ - +4℃로 보관하였다.
성관계 및 성기능의 자극제로서 본 발명에 따른 약학 조성물의 효능 연구.
하기 기술한 연구는 본 발명의 약학 조성물 및 치료 방법의 효능을 확인하기 위해 수행되었다.
연구 #1
설문지 작성 요청을 통해 본 발명의 조성물의 투여 전에 성욕 감퇴인 것으로 진단된 18세 내지 55세의 15명의 신체 건강한 여성들의 그룹에게 2 g/L의 펜타펩타이드 농도의 본 발명의 조성물(Libicor)을 2주간 비강내 투여하였다. 상기 여성들을 5명으로 구성된 3개의 코호트로 나누었다. 각 코호트는 840 mcg에서 2,520 mcg까지의 서로 다른 1일 용량의 Libicor를 투여받았다. 약제를 투여하기 전에, 상기 여성들에게 성행태에 관한 설문지인 여성 성기능 지수 (FSFI)ⓒ를 사용하여 검사해 성관계 정도를 알아보았다. 약제를 복용한 후, 상기 여성들을 재차 검사하여 그 효과를 기록하였다. 검사는 Libicor의 투여 개시 후 1주, 2주 및 Libicor 투여의 중단 후 1개월째에 수행하였다. 표준 안정성 프로파일, 혈액 화학, 일반 혈액 검사, 소변 검사, 성호르몬 검사, ECG, 신체 검사 및 활력 징후의 결과도 수집하였다. 상기 연구에서 수득된 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 따르면, 코호트 2와 3은 요법을 받은지 1주만에 벌써 기저치에 비해 현저한 개선을 나타내었으며, 이러한 효과는 치료 중단 후 1개월째에도 유효하였다. 용량 관련 효과도 관찰되었다. 2,520 mcg/일의 용량이 높은 효능을 나타내었다. 본 약물은 내약성이 좋고 안전하였다. 어떠한 유해 부작용도 보고된 바 없었다.
연구 #2
10명의 여성으로 이루어진 그룹에게 9g/L의 펜타펩타이드 농도의 Libicor를 4주간 비강내로 복용시켰다. 상기 농도에서, 높은 복약 순응도가 보고되었는바 (즉, 해당 약제는 1일 1회, 각 콧구멍마다 1회의 스프레이 사용), 이러한 복약 순응도는 이 경우 매우 중요한데, 그 이유는 해당 약제가 냉장보관되어야 하고, 1일 수차례 약제의 이용은 상당히 불편하여 실제 나타나는 바와 같이 해당 약제를 복용하는데 순응하지 않는 경우를 초래하기 때문이다. 상기 여성들은 2,520-mcg의 1일 용량의 Libicor를 투여받았다. 한 그룹 (5명)은 안전성이 있는 코점적기를 사용한 액적 투여를 이용하였다. 두번째 그룹 (5명)은 스프레이를 이용하였다. 약제를 투여하기 전에, 상기 여성들에게 성행태에 관한 설문지인 여성 성기능 지수 (FSFI)ⓒ를 사용하여 검사해 성관계 정도를 알아보았다. 약제를 복용한 후, 상기 여성들을 재차 검사하여 그 효과를 기록하였다. 검사는 Libicor의 투여 개시 후 1주, 2주, 4주 및 Libicor 투여의 중단 후 1개월째에 수행하였다. 상기 수득된 결과를 표 1에 나타냈다.
표 1에 제시된 데이터는 효능의 개시 속도가 약제의 투여 경로와 직접적으로 상관관계가 있음을 입증하고 있다. 따라서, 효능의 개시는 다소 신속하게 일어나며, 그 효능 자체는 액적을 이용하는 경우보다 스프레이를 이용하는 경우에 더 큰데, 그 이유는 액적을 이용하는 경우에는 용액 중 일부가 비강 내에 머무는데에 그치고, 거기에서부터 액적의 큰 크기로 인해 식도 내에 머물기 때문에, 비강의 점막 내로 흡수되지 않기 때문이다. 또한, 액적 투여 경로를 사용하는 경우에는, 비강 전반에 걸친 액체의 분포가 상당히 넓어서, 이 역시 약제가 후각 신경구에 도달하는 양을 감소시킨다.
상기 설문지 결과의 해석과 관련하여, 1점의 개선은 임상적으로 유의미한 것으로 간주되는 것을 주목한다. 본 실시예에서, 4주간의 본 발명에 따른 약학 조성물을 이용한 치료 후, 해당 점수가 제1 그룹과 제2 그룹의 여성에 있어서 각각 6점과 9점으로 개선되었는데, 이는 해당 조성물이 매우 효능이 있었음을 나타내는 것이다. 또한, 설문지에서 가능한 최대 점수는 36점으로, 이 역시 본 발명의 조성물을 복용한 후 달성되는 강력한 효능을 확인시켜 주는 것인데, 그 이유는 해당 개선이 평균 기저치보다 상향치의 경우와 비교하여 나타난 것이기 때문이며, 따라서 낮은 기저치의 효능은 존재하지 않았다.
비강내 투여 후 인간 신체 내에서의 본 발명에 따른 약제의 분포에 대한 연구
본 발명의 약제가 어떠한 방법으로 체내에 퍼져 뇌에 도달하는지를 알아보기 위한 연구를 랫트에 대하여 수행하였다. 특별히 준비된 랫트에게 삼중수소로 방사성 표지된 본 발명의 펜타펩타이드를 함유하는 약학 조성물을 비강내 투여하였다. 이후, 상기 동물들을 특정한 시간 간격으로 안락사시켜 펩타이드의 뇌 및 그 이동 경로에서의 생체 분포를 평가할 수 있도록 하였다. 상기 연구 결과, 비강내 투여 후 상당 부분의 약제가 분해되지 않고 뇌에 도달하였고 후각 신경구와 뇌의 다른 부분에서 검출되었음이 입증되었다. 상기 결과는, 후각 상피가 약물이 뇌로 유입되는 주영역으로서 기능하고 있음과 후각 신경 섬유가 그 이동 경로임을 입증하는 것이다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물을 위한 비강내 투여 경로, 특히, 스프레이를 이용한 비강내 투여 경로가 바람직한 투여 경로이며, 이는 해당 약제를 후각 상피 영역으로 방향성 있게 전달하는 것을 가능하게 한다.
본 발명을 개시된 실시양태들과 관련하여 기술하였으나, 본원에서 상세하게 기술한 구체적인 실험들은 본 발명을 예시하려는 목적에서 제시된 것일 뿐, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서 안된다는 사실은 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 가할 수 있다는 점도 이해해야 할 것이다.
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Xaa Thr Lys Pro Xaa Xaa Xaa
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1 5
Claims (32)
- 하기를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물이 스프레이로 제형화된 약학 조성물:
펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 - 20 g/ℓ;
보존제 0.095 - 0.105 g/ℓ;
물 잔량. - 제1항에 있어서, 상기 보존제가 염화벤잘코늄인 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5)의 약학적으로 허용가능한 염이 아세테이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 메실레이트 또는 토실레이트인 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 조성물이 용액으로 제형화된 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 여성 성기능 장애, 저활동성 성욕 장애(Hypoactive sexual desire disorder; HSDD), 여성의 성적 흥분 장애(Female sexual arousal disorder; FSAD) 또는 여성의 성적 흥미/흥분 장애(Female sexual interest/arousal disorder; FSIAD)의 치료가 필요한 대상체에서 여성 성기능 장애, HSDD, FSAD 또는 FSIAD를 치료하는데 사용되는 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 800 - 5,100 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 840 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 1,680 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 2,520 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 3,360 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 4,200 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 용량이 5,040 mcg인 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 약학 조성물이 1-31일간 매일 투여되는 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 약학 조성물이 상기 대상체에게 하루에 한번 투여되는 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 여성 성기능 장애가 리비도(libido) 감퇴 또는 리비도의 완전한 부재를 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 여성 성기능 장애가 절정감 장애인 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 성기능 장애가 성관계에 대한 혐오 및 성적 만족의 부족을 특징으로 하는 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 여성 성기능 장애가 질경련, 성교통 또는 저활동성 리비도인 것인, 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 것인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 성기능 및 생식 기능을 자극하는 것이 필요한 대상체에서 성기능 및 생식 기능을 자극하는데 사용되는 것인, 약학 조성물.
- 성생활 자극을 필요로 하는 대상체에서 성생활을 자극하는 비치료적 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 펜타펩타이드 Thr-Lys-Pro-Arg-Pro (서열번호 5) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 - 20 g/ℓ및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 액체 조성물을 비강내 투여하는 단계를 포함하고,
상기 조성물이 스프레이 형태인, 비치료적 방법. - 삭제
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