CN104274818A - 一种用于治疗阿尔兹海默症的h102肽鼻腔溶液型喷雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂及其制备方法；该鼻腔溶液型喷雾剂包含H102肽、吸收促进剂、稳定剂以及其它药剂学上有效的辅料。本发明所述鼻腔溶液型喷雾剂制成冻干粉末形式，临用前溶解成溶液后以喷雾方式给药。试验结果表明，所述鼻腔溶液型喷雾剂能明显延长H102肽的体内作用时间、显著增加药物的入脑量，可用于治疗阿尔兹海默症，改善阿尔兹海默症患者记忆障碍、缓解病理症状。

Description

一种用于治疗阿尔兹海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，目前已成为继心血管病、癌症和脑卒中后，第四位老年人的致死病因。随着人口老龄化进程的加剧，AD的发病率日益上升，预计到2025年，AD患者的人数将达到3400万。AD已成为人类健康和生存质量的严重威胁，是日益严重的公共卫生问题。

目前已知，β片层结构是普遍存在于蛋白质中、重复出现的二级结构之一；有研究发现，在β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ)的二级结构中，β片层结构的形成是Aβ产生聚集的必要条件，过多的β片层结构会使Aβ的聚集加剧，产生神经毒性，进而引发AD的进展和恶化；因此，有效阻断β片层的形成，已成为治疗AD的一个新策略。

H102肽为一条人工合成的β片层阻断肽，体外研究证实，所述H102肽能稳定Aβ空间结构，抑制β片层形成，分解已形成的Aβ纤维；保护神经细胞，提高神经细胞的存活率。有研究显示，APP转基因小鼠侧脑室注射H102肽后，可显著改善其空间记忆障碍，表明H102肽具有治疗AD的潜力。相关研究已申请中国发明专利一项(申请号：200810006598.X)。

然而，所述H102肽体内稳定性差、不能透过血脑屏障，静注无效；脑室注射给药虽有效，但技术复杂、患者顺应性差。上述一系列问题限制了H102肽的实际应用。

近年来，鼻腔作为脑靶向递药途径取得了迅速发展，已被广泛用于多肽蛋白药物脑内递送的研究。动物或人体鼻腔给予神经生长因子、霍乱毒素B-神经生长因子共轭结合物、胰岛素、胰岛素样生长因子-1等多肽蛋白药物，已证实可绕过血脑屏障，沿嗅通路和三叉神经通路直接递送入脑，发挥治疗中枢神经系统疾病的作用。

但迄今为止，尚未见有关用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂及其制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂；该喷雾剂是以H102肽为活性物质的鼻腔溶液型喷雾剂，具有给药方便、均一，生物利用度高、治疗效果好等优点。

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂能解决目前多肽药物在鼻腔中不稳定、易被鼻纤毛清除、透黏膜能力差的问题；

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，包含H102肽、吸收促进剂、稳定剂，也可加入其它药剂学上有效的辅料，如生物黏附剂、防吸附剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量；

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂中，所述H102肽的浓度为0.001%~7.5% (w/v)，即每mL鼻腔喷雾剂中含H102肽10 mg ~75 mg；优选浓度为0.005%~5.6% (w/v) ，即每mL鼻腔喷雾剂中含H102肽50mg ~ 56 mg；

本发明中，为增加H102肽透鼻黏膜的能力，所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂可加入下述一种或多种吸收促进剂：壳聚糖、环糊精、聚山梨酯；

本发明中，所述吸收促进剂为壳聚糖，其分子量为5000~500000，优选为20000~200000；脱乙酰度为50%~97%，优选为70%~95%；

所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和乙酸盐所组成的盐的形式；所述壳聚糖还优选为盐酸盐或谷氨酸盐的形式；所述壳聚糖的用量为0.1%~5% (w/v)，优选为0.2%~2% (w/v)；

本发明中，所述吸收促进剂为环糊精，选自a-环糊精、b-环糊精、g-环糊精、二甲基-b-环糊精、随机甲基化的b-环糊精、羟丙基-b-环糊精、磺丁基醚-b-环糊精中的一种或多种；更优选的是，环糊精选自由二甲基-b-环糊精(DM-bCD)、羟丙基-b-环糊精(HP-bCD)、磺丁基醚-b-环糊精(SBE-bCD)及其混合物所组成的组；所述环糊精的用量为0.1%~50% (w/v)，优选为1%~25% (w/v)；

本发明中，所述吸收促进剂为聚山梨酯(吐温)，选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80和吐温-85的一种或多种，用量为0.1%~10% (w/v)，优选为0.2%~5%(w/v)。

本发明中，为增加H102肽在鼻腔环境中的稳定性，防止酶降解，所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂还可加入下述一种或多种稳定剂：杆菌肽、乙二胺四乙酸(EDTA)；其中，杆菌肽的用量为0.5%~5%(w/v)；EDTA的用量为0.05%~2% (w/v)；

本发明中，为减少鼻腔纤毛的清除率，延长H102肽在鼻腔的滞留时间从而增加其吸收量，所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂中可加入下述一种或多种生物黏附剂：纤维素类衍生物、卡波普、聚维酮(PVP K29/32)；其中，所述纤维素类衍生物选自甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其混合物；MC的粘度为400 mPa.s，用量为0.1%~2% (w/v)；CMC-Na的黏度为600~1000 mPa.s，用量为0.1%~2% (w/v)；HPMC的黏度为50~4000 mPa.s，用量为0.25%~2% (w/v)；卡波姆选自Carbopol 934P、Carbopol 940、Carbopol 941、Carbopol 971P、Carbopol 974P及其混合物；卡波姆的用量为0.02%~2% (w/v)。PVP K_29/32的用量为0.1%~2% (w/v)。 

本发明中，所述的防吸附剂选自人血清白蛋白(HSA)、泊洛沙姆188；其中，HSA的用量为0.01%~2% (w/v)；泊洛沙姆188的用量为0.01%~1%(w/v)；

本发明中，所述的抑菌剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞、苯扎氯胺、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠(钾) 及其混合物，但必须要求抑菌剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的、临床可以接受的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性；

本发明中，所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、甘油等，加入后调节鼻腔喷雾剂的渗透压在280~310 mOs mol/L；

本发明中，所述的pH调节剂为缓冲溶液，选自以下几类：磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液；所述pH调节剂调节鼻腔喷雾剂的pH至6~7；

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂为制成冻干粉末形式，临用前加灭菌三蒸水溶解后以喷雾方式给药。

  本发明中，为防止在冻干和复溶的过程中H102肽活性的丧失，所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂可加入下述一种或多种冻干支架剂：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、赤藓糖，用量为2%~20% (w/v)。

本发明的另一目的是提供所述H102肽鼻腔溶液型喷雾剂的制备方法，

所述H102肽鼻腔溶液型喷雾剂的制备方法，其特征在于，步骤为：

 (1) 取处方量约70%的缓冲溶液，加入生物黏附剂，使其充分溶胀，直至完全溶解；

(2) 向上述步骤(1)中加入吸收促进剂、抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂、冻干支架剂、防吸附剂和H102肽，充分溶解后，添加缓冲液至全量；

(3) 所述步骤(2)的药液于0.22 μm微孔滤膜过滤除菌，分装至已灭菌的鼻喷雾瓶中冷冻干燥；

(4) 冻干完成后， 取出，加带有喷雾定量泵的瓶盖，密闭低温贮存，贴签包装。

本发明所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂无鼻腔刺激性、4℃条件下稳定，药物冻干粉复溶后可连续使用2周~1个月。 

本发明中，制备的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂通过SD大鼠鼻腔给药实验，结果表明，其绝对生物利用度达10%~35%，且鼻腔喷雾剂显著促进了H102肽向脑部的转运；

所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，经AD模型大鼠鼻腔给药，通过Morris水迷宫实验评价其对大鼠空间记忆障碍的改善作用，结果显示，H102肽鼻腔溶液型喷雾剂能有效改善AD模型大鼠的空间记忆能力，防止Ab斑块沉积、减少海马区神经元的缺失、使乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰化酶活力恢复至假手术水平，表明其能有效缓解AD的病理特征。

本发明的用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂还具有如下突出优点：

①所述鼻腔喷雾剂解决了H02肽血中消除快(5min已检测不到)、不能透过血脑屏障，静注无效的问题，使H102肽沿鼻-脑通路直接转运入脑，提高了脑内的药量，有利于对AD的防治；

②鼻腔喷雾剂给药方便，患者可自主用药，特别适于AD这种需长期用药的疾病。

附图说明

图1 鼻腔给药后脑组织和血中药时曲线 ，

其中，A：处方7；

B：处方10；

C：处方13。

图2 大鼠在Morris水迷宫实验中的平均上台潜伏期 (mean±S.E.M, n=10)，

* P<0.05, 与AD模型组有显著差异。

图3 大鼠海马乙酰胆碱酯酶活力(mean±SD, n=3)，

* P<0.05, 与AD模型组有显著差异。

图 4 大鼠海马Aβ斑块染色结果 (阳性斑块用黑色箭头指示) ，

其中，A：AD模型组；

B：假手术组；

C：静注H102；

D：鼻腔处方5；

E：鼻腔处方7；

F：鼻腔处方13。

图5 鼻粘膜HE染色结果，

其中，A: 生理盐水(阴性对照)；

B：1%去氧胆酸钠溶液(阳性对照)；

C：鼻腔处方4；

D：鼻腔处方6；

E：鼻腔处方8；

F：鼻腔处方12。

具体实施方式

本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

实施例1

根据表1制备以壳聚糖为吸收促进剂的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂。

表1 H102肽鼻腔溶液型喷雾剂处方 (w/v %)

；

(1) 制备过程如下：取处方量约70%的缓冲溶液，加入壳聚糖使其充分溶胀，直至完全溶解；再依次加入抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂、冻干支架剂、防吸附剂和H102肽，搅拌充分溶解，添加缓冲液至全量；药液于0.22 μm微孔滤膜过滤除菌，分装至已灭菌的鼻喷雾瓶中冷冻干燥；冻干完成后，取出、加带有定量喷雾泵的瓶盖，密闭低温贮存。临用前加灭菌三蒸水溶解后以喷雾方式给药；

(2)稳定性考察：取大鼠鼻洗液，加入本实施例1中所得制剂和H102肽溶液 (将药物直接溶于缓冲液中)，于37℃条件下孵育4 h后，取样、HPLC方法检测剩余H102肽的浓度，结果如表2所示，稳定剂的加入可显著提高H102肽在鼻腔中的稳定性。

表2 稳定性试验结果 (37℃、4h, n=3)

H102溶液

处方1

处方2

处方3

处方4

处方5

处方6

剩余百分含量%

78.4±1.05

95.9±1.96*

99.4±2.22*

86.8±2.54*

87.4±3.78*

96.5±1.31*

91.6±1.49*

* P<0.05, 与H102肽溶液有显著差异；

(3) 细胞毒性考察：采用MTT法考察实施例1中所得制剂和H102肽溶液对Calu-3细胞(鼻粘膜上皮细胞模型)活力的影响，结果显示，各制剂均未显示出明显的细胞毒性，其细胞相对活力为93%~96%。

 

实施例2.

根据表3制备以环糊精、吐温为吸收促进剂的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂。

表3 bFGF鼻腔喷雾剂处方 (w/v %)

；

(1) 制备过程如下：取处方量约70%的缓冲溶液，加入生物粘附剂使其充分溶胀，直至完全溶解；再加入吸收促进剂、抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂、冻干支架剂、防吸附剂和H102肽，搅拌充分溶解，添加缓冲液至全量；药液于0.22 μm微孔滤膜过滤除菌，分装至已灭菌的鼻喷雾瓶中冷冻干燥；冻干完成后，取出、加带有定量喷雾泵的瓶盖，密闭低温贮存；临用前加灭菌三蒸水溶解后以喷雾方式给药；

(2) 细胞毒性考察方法同上述实施例1，结果显示，各制剂的细胞相对活力为78%~99%。

实施例3.

将SD大鼠麻醉，分别鼻腔给予H102肽溶液、上述实施例1中处方2、3、5和上述实施例2中7、9、10、13以及尾静脉注射H102肽溶液(将药物直接溶于缓冲液中)，其中鼻腔给药剂量为静脉注射的10倍；于预定时间点尾静脉取血，离心取血浆；处理后采用LC-MS方法测定H102肽的浓度，梯形法计算药时曲线下的面积AUC_0-t，结果如表4（鼻腔、静注给药后血中AUC值）所示，H102肽本身透粘膜能力差，鼻腔给药后血中未测得药物浓度；而加入吸收促进剂后，显著增加了药物吸收入血的量，各H102肽鼻腔溶液型喷雾剂的绝对生物利用度达到9.7%~35.3%。

表4 鼻腔、静注给药后血中AUC值 (mean±SD, n=5)

实施例4.

将SD大鼠麻醉，分别鼻腔给予上述实施例1中处方1、4、5以及尾静脉注射H102肽溶液；于预定时间点心脏取血，离心取血浆。大鼠断头，取出脑组织，分离大脑、小脑、海马和嗅球，血样和脑组织样品处理后采用LC-MS方法测定H102肽的浓度；结果显示，静注后药物在血中快速消除，5 min时已检测不到；同时，各脑组织中均未检测到H102肽，表明H102肽透血脑屏障能力极差；鼻腔给药后在四个脑区域均检测到药物浓度，其中嗅球中药物浓度最高，其他3个脑区域的AUC值与血中相近。

 

实施例5

将SD大鼠麻醉，分别鼻腔给予上述实施例2中处方7、10和13，于预定时间点取血和脑组织，样品处理后采用LC-MS方法测定H102肽的浓度；鼻腔给予处方7、10和13后血和各脑组织的药物浓度-时间曲线如图1所示。

 

实施例6

SD大鼠双侧海马注射Aβ_1-40聚集肽溶液构建AD动物模型，分为7组给药：①假手术组，鼻腔给予生理盐水；②AD模型组，鼻腔给予生理盐水；③静脉注射H102肽溶液组；鼻腔给予处方3；鼻腔给予处方5； 鼻腔给予处方8；⑦鼻腔给予处方 10; ⑧鼻腔给予处方12。鼻腔给药体积均为20 ml/只/d，连续给药7天后采用Morris 水迷宫对大鼠行为学进行训练及测试。大鼠上台潜伏期测定结果如图2所示，静脉给予H102肽对于大鼠空间记忆障碍的改善作用有限，而鼻腔各处方均能明显缩短AD模型大鼠上台的潜伏期，有效改善其空间记忆障碍。

实施例7

 行为学测试结束后，从每组随机选3只大鼠处死，分离海马，采用试剂盒测定乙酰胆碱酯酶(AChE)活力，结果如图3所示，鼻腔各处方均使AD模型大鼠AchE水平恢复至假手术组水平。

实施例8

行为学测试结束后处死大鼠，中性甲醛灌注固定后取脑组织，常规石蜡包埋切片，刚果红染色观察海马区Ab斑块沉积情况；鼻腔给予处方5、7和13后海马染色情况如图4所示，三者均未见明显阳性斑块(黑色箭头指示)，表明鼻腔喷雾剂可减轻AD大鼠海马区内Aβ沉积，从而发挥对神经细胞的保护作用；而H102肽静脉组仍可见到少量Aβ斑块沉积。

实施例9

取SD大鼠，分别鼻腔给予生理盐水(阴性对照组)、1%去氧胆酸钠溶液(阳性对照)、处方4、6、8和12各50 mL。连续给药1周后处死大鼠，分离给药侧鼻粘膜，作石蜡切片后HE染色，光学显微镜观察，结果如图5所示，鼻腔各处方组粘膜上纤毛完整紧密，粘膜下腺体、血管等清晰可见，与阴性对照组无差别；结果表明，鼻腔各处方无明显的鼻粘膜毒性。

Claims (26)

1.一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，包含H102肽、吸收促进剂、稳定剂以及其它药剂学上有效的辅料；

其中，

所述H102肽的浓度为0.001%~7.5% w/v，即每mL鼻腔喷雾剂中含H102肽10 mg ~75 mg；

所述吸收促进剂选自壳聚糖、环糊精和聚山梨酯中的一种或多种；

所述稳定剂选自杆菌肽和乙二胺四乙酸中的一种或多种。

2.按权利要求1所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述H102肽的浓度为0.005%~5.6%  w/v。

3.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的吸收促进剂为壳聚糖。

4.按权利要求3所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述壳聚糖的分子量为5000~500000；脱乙酰度为50%~97%。

5.按权利要求4所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述壳聚糖选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、盐酸盐和酒石酸盐所组成的盐的形式。

6.按权利要求5所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述壳聚糖为盐酸盐或谷氨酸盐的形式。

7.按权利要求6所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述壳聚糖的用量为0.1%~5% w/v。

8.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的吸收促进剂选自环糊精，选自a-环糊精、b-环糊精、g-环糊精、二甲基-b-环糊精、随机甲基化的b-环糊精、羟丙基-b-环糊精或磺丁基醚-b-环糊精中的一种或多种。

9.按权利要求8所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述环糊精选自二甲基-b-环糊精、羟丙基-b-环糊精或磺丁基醚-b-环糊精中的一种或多种。

10.按权利要求9所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述环糊精的用量为0.1%~50%  w/v。

11.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的吸收促进剂选自聚山梨酯，选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80和吐温-85中的一种或多种。

12.按权利要求11所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述聚山梨酯的用量为0.1%~10%  w/v。

13.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的稳定剂中杆菌肽的用量为0.5%~5% w/v；EDTA的用量为0.05%~2%  w/v。

14.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的药剂学上有效的辅料包括生物黏附剂、防吸附剂、抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂和冻干支架剂，其用量为药剂学上所规定的常规用量。

15.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的生物粘附剂选自纤维素类衍生物、卡波普、聚维酮PVP K29/32中的一种或多种。

16.按权利要求15所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的生物黏附剂为纤维素类衍生物，选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

17.按权利要求16所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述MC的黏度为400 mPa.s，用量为0.1%~2%  w/v；所述CMC-Na的黏度为600~1000 mPa.s，用量为0.1%~2%  w/v；所述HPMC的黏度为50~4000 mPa.s，用量为0.25%~2%  w/v。

18.按权利要求15所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的生物黏附剂为卡波姆，选自Carbopol 934P、Carbopol 940、Carbopol 941、Carbopol 971P和Carbopol 974P中的一种或多种；卡波姆的用量为0.02%~2%  w/w。

19.按权利要求15所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的生物黏附剂为聚维酮，用量为0.1%~2%  w/v。

20.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的防吸附剂选自人血清白蛋白和泊洛沙姆188中的一种或多种；其中，所述HSA的用量为0.1%~2% w/v；泊洛沙姆188的用量为0.1%~1% w/v。

21.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的抑菌剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞、苯扎氯胺、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸和山梨酸钠(钾) 中的一种或多种，所述的抑菌剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的、临床可接受的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。

22.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂和甘油中的一种或多种，加入后调节鼻腔喷雾剂的渗透压在280~310 mOs mol/L。

23.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于所述的pH调节剂为缓冲溶液，选自磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液；所述pH调节剂调节鼻腔喷雾剂的pH至6~7。

24.按权利要求14所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的冻干支架剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、赤藓糖中的一种或多种，用量为2%~20%  w/v。

25.按权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂，其特征在于，所述的鼻腔喷雾剂制成冻干粉末形式，使用前加灭菌三蒸水溶解后以喷雾方式给药。

26.权利要求1或2所述的H102肽鼻腔溶液型喷雾剂的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

(1) 取配方量70%的缓冲溶液，加入生物黏附剂，使其充分溶胀，直至完全溶解；

(2) 向上述步骤(1)中加入吸收促进剂、抑菌剂、稳定剂、渗透压调节剂、冻干支架剂、防吸附剂和H102肽，充分溶解后，添加缓冲液至全量；

(3) 所述步骤(2)的药液于0.22 μm微孔滤膜过滤除菌，分装至已灭菌的鼻喷雾瓶中冷冻干燥；

(4) 冻干完成后， 取出，加带有喷雾定量泵的瓶盖，密闭低温贮存，贴签包装。