CZ286768B6 - Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ286768B6
CZ286768B6 CZ1994704A CZ70494A CZ286768B6 CZ 286768 B6 CZ286768 B6 CZ 286768B6 CZ 1994704 A CZ1994704 A CZ 1994704A CZ 70494 A CZ70494 A CZ 70494A CZ 286768 B6 CZ286768 B6 CZ 286768B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
asp
gly
arg
phe
cyclo
Prior art date
Application number
CZ1994704A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ70494A3 (en
Inventor
Alfred Dr Chem Jonczyk
Guenter Dr Chem Hoelzemann
Brunhilde Dr Felding-Habermann
Friedrich Dr Pharm Rippmann
Beate Biol Diefenbach
Horst Prof Dr Chem Kessler
Ronald Chem Haubner
Jochen Chem Wermuth
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6484433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ286768(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ70494A3 publication Critical patent/CZ70494A3/cs
Publication of CZ286768B6 publication Critical patent/CZ286768B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Description

Cyklopeptidy, jejich použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých cyklopeptidů, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známy z Pharmazie 40 (8), 532-5 (1985).
Úlohou vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, které bude možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cyklopeptidy obecného vzorce I cyklo-(Arg-B-Asp-D-E) (I) kde
B znamená Gly, Ala, -HN-Q-CO- a
D a E vždy nezávisle na sobě znamenají Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr nebo Val,
R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal znamená F, Cl, Br, I,
Q znamená alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku a
Ac znamená alkanoyl s 1 až 10 atomy uhlíku, kde, pokud se jedná o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou rovněž zahrnuty jak D-, tak také L-enantiomemí formy, jejich směsi a kombinace, včetně enantiomerů nebo diastereomerů, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými cyklopeptidy obecného vzorce I jsou sloučeniny vzorce (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val), (b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), (c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-GIy), (d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe), (e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) a (f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
•r
Cyklopeptidy podle vynálezu obecného vzorce I definované výše se mohou vyrobit tak, že se ze svých funkčních derivátů uvolní zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo že se peptid obecného vzorce Π
-1 CZ 286768 B6
H-Z-OH (Π) kde
Z znamená -Arg-B-Asp-D-E-B-Asp-D-E-Arg-Asp-D-E-Arg-B-D-E-Arg-B-Asp- nebo -E-Arg-B-Asp-Dnebo reakce schopný derivát takového peptidů zpracuje s cyklizačním činidlem a/nebo, že se bazický nebo kyselý cyklopeptid obecného vzorce I zpracováním s kyselinou nebo bází převede na svoji sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Konečně je předmětem vynálezu také použití cyklopeptidů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro potírání chorob, pro výrobu imobilizovaných ligandů pro aginitní sloupcovou chromatografii a pro čištění integrinů afínitní chromatografií.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají cenné vlastnosti. Především působí jako integrin-inhibitoiy, přičemž zvláště potlačují vzájemné působení β3- nebo β5integrin-receptorů a ligandů. Zvláštní účinnost vykazují sloučeniny v případě integrinů ανβ3, ηνβ5 a anbfl3. Tuto účinnost je možno například prokázat metodou popsanou J.W. Smithem a spol. v J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Dále vykazují protizánětlivý účinek. Všechny tyto účinky mohou být prokázány za pomoci metod známých z literatury.
Sloučeniny mohou být použity jako účinné látky v léčivech v humánní a veterinární medicíně, zejména pro profylaxi a léčbu chorob oběhových, trombózy, srdečního infarktu, arteriosklerózy, zánětů apoplexie, angíny pectoris, nádorových onemocnění, osteolytických onemocnění, zejména osteoporózy, angionegese a restenosy po angioplastii. Dále mohou být sloučeniny použity pro zlepšení proleženin.
Sloučeniny jsou navíc vhodné jako antimikrobiální účinné látky, které mohou zabránit infekcím jako například těm, které jsou způsobovány bakteriemi, plísněmi nebo kvasinkami. Substance mohou být výhodně použity jako doprovodné antimikrobiálně účinné látky, při zásahu do organismu, při kterém se užívají tělu cizí látky jako např. biomateriály, implantáty, katétry nebo srdeční stimulátory. Působí jako antiseptika.
Dříve a dále uvedené zkratky aminokyselinových zbytků představují zbytky následujících aminokyselin:
Abu kyselina 4-aminomáselná
Aha kyselina 6-aminohexanová
Ala alanin
Asn asparagin
Asp kyselina asparagová
Asp(OR) kyselina asparagová (β-ester)
Arg arginin
Cha 3-cyklohexyIalanin
Cit citrullin
-2CZ 286768 B6
Cys cystein
Dab kyselina 2,4-diaminomáselná
Gin glutamin
Glů kyselina glutamová
Gly glycin
His histidin
Ile isoleucin
Leu leucin
Lys lysin
Lys(Ac) N£-alkanoyllysin
Lys(AcNH2) NE-aminoalkanoyllysin
Lys(AcSH) N£-merkaptoalkanoyllysin
Met methionin
Nal 3—(2—naftylý—alanin
Nle norleucin
Om omithin
Phe fenylalanin
4-Hal-Phe 4-halogen-fenylalanin
Phg fenylglycin
Pro prolin
Pya 3-(2-pyridyl)-alanin
Ser serin
Tia 3-(2-thienyl)-alanin
Tic tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valin.
Dále znamenají:
Boc terc.butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimethylformamid
EDCI N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid-hydrochlorid
Et ethyl
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me methyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl-sulfonyl
OBut terc.butylester
OMe methylester
OEt ethylester
POA fenoxyacetyl
TBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát
TFA kyselina trifluoroctová.
Pokud mohou výše uvedené aminokyseliny existovat ve více enantiomemích formách jak je uvedeno v textu dříve, a dále, např. jako část sloučenin vzorce T, jsou zahrnuty všechny tyto formy a také jejich směsi (např. DL-formy). Dále mohou aminokyseliny, např. jako část sloučenin vzorce I, obsahovat odpovídající o sobě známé chránící skupiny.
-3CZ 286768 B6
V uvedených vzorcích představuje alkyl výhodně methyl, ethyl, isopropyl nebo terc.butyl.
Skupinou B je výhodně Gly, ale také -HN(-CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, HN-(CH2)5-CO nebo Ala. D je výhodně Phe, zejména D-Phe, ale také 4-Hal-Phe, zejména 4-I-Phe, jakož i Pro, Tic, Lys, Nal nebo Phg, kde jsou zvláště výhodné D-formy.
Tomu odpovídají i zvláště ty sloučeniny, tvořící podstatu vynálezu, mající vzorec I, kde alespoň jeden z uvedených zbytků má jeden z uvedených výhodných významů.
Výhodná skupina sloučenin může být také vyjádřena částečným vzorcem Ia, který sice odpovídá vzorci I, kde však
B znamená Gly, -HN- (CH2)2-CO-, -HN-(CH2)3-CO-, HN4CH2)5-€O- nebo Ala,
D znamená D-Pro-, D-Tic, Phe, D-Nal, D-Phg nebo 4-I-Phe a
E znamená Val, Lys, Gly, Ala, Phe, Leu, Lys(Ac) nebo Nle.
Další výhodná skupina sloučenin může být vyjádřena částečným vzorcem lb, který sice odpovídá vzorci I, kde však
B znamená Gly,
D znamená D-Phe a
E znamená Val, Lys nebo Gly.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se připravují převážně známými metodami, které jsou popsány v literatuře (např. ve standardních pracech jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je také přitom možno postupovat podle známých, zde blíže neuváděných variant.
Výchozí látky mohou také být, pokud je to žádoucí, připraveny in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, ale ihned se dále nechají reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I mohou být získány tak, že se uvolní z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popř. hydrogenolýzu jsou ty, které místo jedné nebo více volných amino a/nebo hydroxyskupin obsahují chráněné amino- a/nebo hydroxyskupiny, výhodně ty, které místo jednoho atomu H, který je spojen a N-atomem, nesou chránící skupinu aminoskupiny, např. ty, které odpovídají vzorce I, ale místo NHr-skupiny obsahují NHR'skupinu (kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny, např. BOC nebo CBZ).
Dále jsou výhodné ty výchozí sloučeniny, které místo H-atomu hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, např. takové, které odpovídají vzorci I, ale místo hydroxyfenylové skupiny obsahují RO-fenylskupinu (kde R znamená chránící skupinu hydroxyskupiny).
V molekule výchozí látky může být také přítomno více stejných ^nebo rozdílných - chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že přítomné chránící Skupiny se od sebe liší, mohou v mnoha případech být selektivně odštěpeny.
-4CZ 286768 B6
Výraz „chránící skupina aminoskupiny“ je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné pro chránění aminoskupiny před chemickými přeměnami (blokování), které jsou však snadno odstranitelné poté, co požadovaná reakce byla provedena na jiných místech molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové skupiny. Jelikož se chránící skupiny aminoskupiny po požadované reakci (nebo sledu reakcí) odstraňují, není jejich druh a velikost obecně podstatná; výhodné jsou ty, které mají 1 až 20, zejména 1-8 atomů uhlíku. Výraz „acylskupina“ je v souvislosti s předloženým způsobem třeba chápat v širším smyslu. Zahrnuje alifatickými aralifatickými, aromatickými nebo heterocyklickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jakož i zejména alkoxykarbonylové, aiyloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové skupiny. Příklady takových acylových skupin jsou alkanoyl, jako acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl, jako fenylacetyl; aroyl, jako benzoyl nebo toluoyl; aryloxyalkanoyl, jako POA; alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, BOC, 2-jod-ethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, jako je CBZ („karbobenzoxy“), 4-methoxybenzyloxykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl, jako je Mtr. Výhodnými chránícími skupinami aminoskupin jsou BOC a Mtr, dále CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.
Výraz „chránící skupina hydroxyskupiny“ je rovněž obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné, aby chránily hydroxyskupinu před chemickými reakcemi, které však jsou snadno odstranitelné poté, co proběhla na jiných místech molekuly požadovaná chemická reakce. Typickými takovými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované arylaralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiriy. Charakter a velikost chránících skupin hydroxyskupiny nejsou kritické, protože se tyto po požadovaných chemických reakcích nebo reakčním sledu opět odstraní; výhodné jsou skupiny s 1 až 20, zejména 1 až 10 straní; výhodné jsou skupiny s 1 až 20, zejména 1 až 10 atomy uhlíku. Příklady chránících skupiny hydroxyskupiny jsou mezi jinými benzyl, p-nitrobenzyl, p-toluensulfonyl, terc.butyl a acetyl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a terc.butyl, COOH-skupiny v kyselině asparagové a glutaminové jsou chráněny výhodně ve formě svého terc.butylesteru (např. Asp (OBut)).
Funkční deriváty sloučenin vzorce I použitelné jako výchozí látky mohou být vyrobeny běžnými metodami syntézy aminokyselin a peptidů, jak jsou například popsány ve standardních pracech a patentových přihláškách, např. také metodou s pevnou fází podle Merrifielda (B.F. Gysin a R.B. Merrifield. J.Am. Chem. Soc. 94, 3102ff.(1972)).
Uvolnění sloučenin vzorce I z jejich funkčních derivátů se provede - podle použité chránící skupiny - např. silnými kyselinami, výhodně s TFA nebo kyselinou chloristou, ale i jinými silnými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je kyselina trichloroctová nebo sulfonkyselinami, jako je benzen- nebo p-toluensulfonová kyselina. Přítomnost dalších inertních rozpouštědel je možná, ale ne vždy potřebná. Jako inertní rozpouštědla jsou zejména vhodné organické, například karboxylové kyseliny jako je octová kyselina, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako DMF, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol jakož i voda. Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. TFA se výhodně používá v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi kyseliny octové a 70% a kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení leží výhodně mezi asi 0 a asi 50 °C, výhodně se pracuje mezi 15 a 30 °C (teplota místnosti).
Skupina BOC, OBut a Mtr mohou být například odštěpeny pomocí TFA v dichlormethanu nebo s asi 3 až 5N HC1 v dioxanu při 15 až 30 °C, FMOC-skupina pomocí asi 5 až 50% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 3&°C.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (např. CBZ nebo benzyl) mohou být odštěpeny např. zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (např. katalyzátoru na bázi vzácného
-5CZ 286768 B6 kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí). Jako rozpouštědlo jsou přitom vhodná rozpouštědla uvedená výše, zejména např. alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotách mezi asi 0 až 100 °C a tlaku mezi asi 0,1 a 20 MPa, výhodně při 20 až 30 °C a 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ-skupiny se další např. dobře na 5 až 10% Pd/C v methanolu nebo mravenčanem amonným (místo H2) na Pd/C v methanolu/DMF při 20 až 30 °C.
Sloučeniny vzorce I mohou být také získány cyklizací sloučenin vzorce II za podmínek syntézy peptidů. Přitom se výhodně pracuje podle běžných metod syntézy peptidů, které jsou například popsány v Houben-Weyl, l.c., díl 15/II, strany 1 až 806 (1974).
Reakce se daří výhodně za přítomnosti dehydratačního činidla, např. karbodiimidu jako je DCCI nebo EDCI, dále anhydridu kyseliny propanfosfonové (srov. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, např. halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nitrilů, jako je acetonitril, nebo směsích těchto rozpouštědel, při teplotách mezi asi -10 a 40, výhodně mezi 0 a 30 °C. Aby se dosáhlo intramolekulámí cyklizace před intermolekulámí peptidovou vazbou je výhodné pracovat ve zředěných roztocích (zřeďovací princip).
Místo sloučenin vzorce II mohou být také pro reakci použity vhodné reakce schopné deriváty těchto látek, např. takové, ve kterých jsou reaktivní skupiny intermediámě blokovány chránícími skupinami. Deriváty aminokyselin vzorce Π mohou např. být použity ve formě svého aktivovaného esteru, např. přídavkem HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.
Výchozí látky vzorce Π jsou obvykle nové. Mohou být vyrobeny známými metodami, např. výše uvedenými metodami syntézy peptidů a odštěpením chránících skupin.
Obvykle se nejprve syntetizuje chráněný pentapeptidester vzorce R-Z-OR, např. BOC-ZOMe nebo BOC-Z-Oet, který se nejprve zmýdelní na kyseliny vzorce R-Z-OH, např. BOC-ZOH; z těchto sloučenin se odštěpí chránící skupina R', čímž se získají volné peptidy vzorce H-ZOH Π.
Báze vzorce I může být kyselinou převedena na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí zejména v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole. Mohou být použity anorganické kyseliny např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, sulfaminové kyseliny, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propinová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, 2- nebo 3-fenylpropionová kyselina, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, ethandisulfonová kyselina, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, naftalen-monoa disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová. Sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami, např. pikráty, mohou být použity pro izolaci a/nebo přečištění sloučenin vzorce I.
Naopak mohou kyseliny vzorce I být reakcí s bází převedeny na Své fyziologicky přijatelné soli kovů nebo amoniové sole. Jako sole zde přicházejí zejména v úvahu sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové sole, dále substituované amoniové sole, např. dimethyl-, diethyl- nebo diisopropylamoniové sole, monoethanol-, diethanol- . nebo triethanolamoniové sole,
-6CZ 286768 B6 cyklohexyl-, dicyklohexyl- amoniové sole, dibenzymethylendiamoniové sole, dále např. sole s N-methyl-D-glukaminem nebo s arginem, nebo lysinem.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné sole mohou být použity pro výrobu farmaceutických preparátů, ve kterých se uvádějí do vhodné dávkové formy spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami. Takto získané přípravky mohou být použity jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (např. orální nebo rektální), parenterální (např. intravenózní injekce) nebo lokální (např. topické, dermální, oftalmické nebo nasální) aplikace nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a které nereagují snovými sloučeninami, například voda nebo vodný isotonický roztok chloridu sodného, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylalkohol, polethylenglykol, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sójový lecitin, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, talek, celulóza, vazelína. Pro orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zajímavé jsou speciálně lakované tablety a kapsle s potahy odolnými vůči žaludeční šťávě popř. obaly kapslí. Pro rektální podání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topické použití jsou například vhodné roztoky, které mohou být použity ve formě očních kapek, dále např. suspenze, emulze, krémy, masti nebo komprimáty. Pro aplikaci jako inhalační sprej mohou být použity spreje, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou v nosném plynu nebo směsi nosných plynů (např. CO2 nebo fluorchlorovaných uhlovodících). Výhodně se přitom používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přítomna jedna nebo více přídavných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. Inhalační roztoky mohou být vydávány pomocí běžných inhalátorů. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Injekce mohou přitom být podávány jako bolus nebo jako kontinuální infůze (např. intravenózně, intramuskulámě, subkutánně nebo intrathekálně). Podávané přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako konzervační, stabilizační a/nebo zesíťující činidlo, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barvicí a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.
Substance podle vynálezu mohou obvykle být podávány analogicky jiným známým, obchodně dostupným peptidům, zejména ale analogicky sloučeninám popsaným v US patentu A 4472305, výhodně v dávkování mezi asi 0,05 a 500, zejména mezi 0,5 a 100 mg na dávkovou jednotku. Denní dávkování výhodně leží mezi asi 0,01 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, časovém momentu podání a způsobu podání, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, pro které je užita terapie. Výhodná je parenterální aplikace.
Dále mohou být použity nové sloučeniny vzorce I jako integrinové ligandy pro výrobu kolon pro afinitní chromatografii pro čištění integrinů.
Ligand, tj. peptidový derivát vzorce I se přitom kovalentně naváže přes výměnnou funkční skupinu na polymemí nosič.
Jako polymemí nosičové materiály jsou vhodné o sobě z peptidové chemie známé polymemí pevné fáze s výhodně hydrofilními vlastnostmi, například příčně zesítěný polycukr jako je celulóza, sepharosa nebo SephadexR, akrylamid, polymer na káži polyethylenglykolu nebo TentakelpolymereR.
-7CZ 286768 B6
Jako výměnné funkční skupiny spojené s polymemím nosičem, jsou vhodné výhodně lineární alky lenové řetězce se 2 až 12 C-atomy, které jsou jedním koncem přímo vázány na polymer a na druhém konci mají funkční skupinu jako např. hydroxy, amino, merkapto, maleinimido nebo -COOH a jsou vhodné k tomu, aby se spojily s C- nebo N-terminální částí každého peptidů.
Je také možné, že peptid je spojen přímo nebo popřípadě přes druhou výměnnou skupinu s výměnnou skupinou polymeru. Je možné, že peptidy, obsahující aminokyselinové zbytky s funkcionalizovanými vedlejšími řetězci, budou přes ně spojeny s výměnnou funkční skupinou polymeru.
Proto mohou určité aminokyselinové zbytky, které jsou částí peptidů vzorce I, být ve svých vedlejších řetězcích modifikovány, takže je možné jejich zakotvení přes např. SH-, OH-, NH2 nebo COOH-skupiny s výměnnou funkční skupinou polymeru.
Jsou zde možné neobvyklé aminokyseliny, jako např. fenylalaninové deriváty, které v poloze 4 fenylového kruhu nesou merkapto-, hydroxy-, amino- nebo karboxyalkylový řetězec, přičemž se funkční skupina nachází na konci řetězce.
Příklady aminokyselinových zbytků, jejich vedlejší řetězce může přímo sloužit jako výměnné funkční skupiny jsou Lys, Om, Arg, Dab, Asp, Asn, GIu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit nebo Tyr.
Příklad N-terminální výměnné funkční skupiny jsou např. -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH nebo -CO-CnH2n-COOH, kde n = 2 až 12, přičemž délka alkylenového řetězce není kritická a může také být popřípadě nahrazena např. odpovídajícím aryl- nebo alkylarylzbytkem.
C-terminálními výměnnými funkčními skupinami mohou například být -O-CnH2n-SH, -OCnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2nNH2, nebo -NH-CnH2n-COOH, přičemž pro n i pro alkylenový řetězec platí, co již bylo uvedeno dříve.
N- a C-terminální výměnné funkční skupiny mohou také sloužit jako složky výměnné funkční skupiny pro již dříve funkcionalizované postranní řetězce aminokyselinového zbytku. Přicházejí zde například v úvahu aminokyselinové zbytky jako Lys(CO-C5Hio-NH2), Asp(NH-C3H6COOH) nebo Cys(C3H6-NH2), přičemž výměnná funkční skupina je vždy navázána na funkční skupinu postranního řetězce.
Výroby materiálů pro afinitní chromatografií pro čištění integrinu se provádí za podmínek, které jsou běžné pro kondenzaci aminokyselin a o sobě známé a byly již uvedeny v části, týkající se výroby sloučenin vzorce I.
Vpředu i dále uváděné teploty jsou udávány ve °C. V následujících příkladech znamená „obvyklé zpracování“: je-li to potřebné, přidá se voda, neutralizuje se, extrahuje etherem nebo dichlormethanem, oddělí, organická fáze se suší síranem sodným, filtruje, odpaří a čistí se chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. RZ = retenční čas (minuty) při HPLC na LichrosorbuR RP selecí B (250-4,7 pm)-sloupec, eluční činidlo: 0,3 % TFA ve vodě; isopropanolový gradient od 0 do 80 % obj. za 50 minut při 1 ml/min. Průtok a detekce při 215 nm. M+ = molekulární pík ve hmotovém spektru, získáno dle „Fast Atom Bombardmont“metody.
-8CZ 286768 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 0,2 g H-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-ONa /např. připravitelný z Fmoc-Arg-Gly-Asp-DPro-Val-O-Wang, kde -O-Wang znamená při modifikovaných Merrifíeldových technikách zbytek 4-oxymethyl-fenoxymethyl-polystyrenové pryskyřice, odštěpením Fmoc-skupiny s piperidinem/DMF a odštěpením pryskyřice pomocí TFA/CH2CI2 (1:1)/ v 15 ml DMF se zředí 85 ml dichlormethanu a smísí s 50 mg NaHCO3. Po ochlazení ve směsi suchý led/aceton se přidá 40 μΐ difenylfosforylazidu. Po 16 hodinách stání při teplotě místnosti se roztok odpaří. Koncentrát se zpracuje gelovou filtrací (Sephadex GlO-sloupec v isopropanolu/vodě 8:2) a potom se obvyklým způsobem přečistí pomocí HPLC. Získá se cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-ProVal); RZ= 13,4, M+ 525.
Analogicky se získá cyklizací odpovídajících lineárních peptidů:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tic-Val); RZ = 18,4; M+ 587; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); M+ 575;
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val); RZ = 6,8; M+ 556; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M* 604; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly); RZ = 13,1; M+ 533; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ala); RZ = 14,3; M+ 547; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe); RZ = 22,0; M+· 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu); RZ = 21,2; M+ 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val); RZ = 24,7; M+ 625; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); RZ= 16,5; M+561; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ = 13,2; M+ 533; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ala); RZ = 14,8; M+ 547; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Phe); RZ = 20,2; M+ 623; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); RZ = 21,4; M* 589; cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 23,4; M* 816; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(H3C-CO)); RZ = 17,0; M+ 646; cyklo-(Arg(Mtr)-[3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 28,2; M* 801; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M* 589; cyklo-(D-Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,5; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-D-Gly); RZ = 18,7; M+ 575; cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-D-Phe-Val); RZ = 18,9; M^ 589; cyklo-(Arg-D-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,1; M+ 589; cyklo-(Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,8; M+ 631; cyklo-(Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,2; M+ 603; cyklo-(Arg-Aha-Asp-Phe-D-VaI); RZ = 19,8; M+ 631; cyklo-(Arg-Agu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; M+ 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val); RZ = 23,3; M+ 701; cyklo-(Arg-Gly- Asp-Phe-Val); RZ = 21,8; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M 575; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); RZ = 20,8; M 575; cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); RZ = 21,9; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal); ' cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); + cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
-9CZ 286768 B6 cykloJArg-Gly-Asp-Nal-D-Val); cyklcHArg-Gly-Asp-Phg-D-Val); cykloJArg-Gly-Asp-Trp-D-V al); cyklo-(Arg-Gly-Asp-AIa(2-Thienyl)-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-Lys-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-(4-NO2-Phe)-D-Val); cyklo—( Arg-Gly-Asp-Cha-D-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-P-Ala); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Abu); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aha); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Pro); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Arg); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Aha)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nal); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ser); cyklo-(D-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-D-Phe-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Nal); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Ser); cyklo-( Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-N al-Leu); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-D-Val); cykloJArg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-D-Val); cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Trp-D-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-CH2SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-I>-Phe-Lys(CO-(CH2)2SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)3SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)4SH)); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO-(CH2)5SH));
cykloJArg-Gly-Asp-D-Tyr-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-(4-Cl-Phe)-V al); cykloj Arg-Gly-Asp-D-Pya-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-NMe-Phe-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr(OEt)-Val); cykloJArg-Gly-Asp-D-Arg-Val); cykloJArg-Gly-Asp-D-Trp-V al);
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Ala(2-Thienyl)-Val); cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-NMe-Val); cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-Phe-D-Val); cyklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-V al); cykloJD-Arg-Gly-D-Asp-Phe-V al).
Příklad 2
Roztok 0,28 g cykloJArg(Mtr)-p-Ala-Asp-Phe-D-Val) (připravítelný cyklizací podle př. 1) v 8,4 ml TFA, 1,7 ml dichlormethanu a 0,9 ml thiofenolu se nechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří a po zředění vodou se vysuší výňiražením Gelovou filtrací na Sephadexu G 10 (kyselina octová/voda 1:1) a potom čištěním preparativní HPLC za uvedených podmínek se získá cyklo-(Arg-[3-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,0; NT 589.
-10CZ 286768 B6
Analogicky se získá:
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ= 10,9; M4 604;
z cyklo-(I>-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val): cyklo-(D-Arg-GIy-Asp-D-Phe-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-<jly-D-Asp(OEt)-D-Phe-Val): cyklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-V al);
z cyklo-(Arg(Mtr}-Gly-Asp-Phe-D-Nal): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu): cyklcJArg-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Ser): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Nal-Leu): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Nal-D-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-D-Val);
z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Trp-D-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Val).
Příklad 3 mg Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) se pět- až šestkrát rozpustí v 0,01 M HC1 a po každém rozpuštění se vysuší vymražením. Potom čištění HPLC poskytne cyklo-(Arg-Gly-AspD-Phe-Lue) x HC1; RZ = 20,6; M4 589.
Analogicky se získá z cyklo-(Arg-Gly-Asf>-D-Phe-Val): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) x HC1; RZ = 18,4; M4 575;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu): cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HC1;
z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) zpracování s kyselinou octovou: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x H3C-COOH; RZ = 19,2'NT 589;
•r z cyklo-(Arg-Gly-Asp-I>-Phe-Leu) zpracováním s kyselinou dusičnou: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HNO3; RZ = 20,4; M4 589.
-11CZ 286768 B6
Příklad 4
Pro výrobu afanitních fází se suspenduje 0,9 g N-maleinimido-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3polymeru /připravitelný kondenzací N-maleinimido-(CH2)5-COOH s H2N-(CH2)3-polymerem/ v 10 ml 0,1 M pufru fosforečnanu sodného při pH 7 a při 4 °C se přidá 1 ekvivalent cyklo-(ArgGly-Asp-I>-Phe-Lys(CO(CH2)2SH). Míchá se 4 hodiny za současného zahřívání reakční směsi na teplotu místnosti, odfiltruje se pevný zbytek a promyje se dvakrát vždy 10 ml roztoku pufru (pH 7) a potom třikrát vždy 10 ml roztoku pufru (pH 7) a potom třikrát vždy 10 ml vody. Získá se cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(CO(CH2)2S-3-(N-maleinimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3polymer)).
Příklad 5
Analogicky příkladu 1 se získá kondenzací polymer-O-(CH2)3-NH2 (obchodně dostupný) a cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys(CO(CH2)4COOH) (připravitelný kondenzací kyseliny adipové s cyklo-JArg-Gly-Asp-D-Pro-Lys) za uvedených podmínek/ následující polymemí fáze:
cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys-{CO-{CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-polymer).
Analogicky se získá kondenzací cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-{CH2)5-NH2)) s HOOC-CH2-O-polymerem: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5-NH-CO-CH2-O-polymer)).
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A Lahvička pro injekce
Roztok 100 g cyklopeptidu vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví na hodnotu pH 6,5 2M kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se filtruje, naplní do lahviček pro injekce, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá lahvička pro injekce obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g NaPfyPC^ x 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12 H2O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na hodnotu 6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.
-12CZ 286768 B6
Příklad D Mast
Smíchá se 500 mg účinné látky vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 100 g cyklopeptidu vzorce I, 1 kg laktózy, 600 g mikrokrystalické celulózy, 600 g kukuřičného škrobu, 100 g polyvinylpyrrolidonu, 80 g talku a 10 g stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F Dražé
Slisují se tablety tak, jak jsou uvedeny v příkladu E a potáhnout se potom obvyklým způsobem potahem ze sacharózy, kukuřičného škrobu, talku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Obvyklým způsobem se naplní tvrdé želatinové kapsle účinnou látkou vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad H Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky vzorce I v 10 1 isotonického NaCl-roztoku a roztok se naplní do obchodně dostupných rozstřikovacích nádobek s čerpacím mechanismem. Roztok může být nastřikován do úst nebo nosu. Jeden nástřik (asi 0,1 ml) odpovídá dávce asi 0,14 mg.
Farmakologická zpráva
Hodnoty IC50 pro vazbu biotinylovaných ligandů k lidskému avp3 a destičkovému ain>p3
Sloučenina číslo NT + 1 (FAB)/ RT [mini (HPLC) Sekvence Příklad Farmakolog. data
IC50 [nMol/I] IC50 [nMol/I]
VN: aubPí FGN: avp3
65493 525/13,4 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPro-Val) 1 575 >1000
65494 587/18,4 cyklo-(Arg-GIy-Asp-DT ic-V al) 1 125 >1000
66203 575/- cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) x HC1 1,3 4,87 >1000
66541 556/6,8 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DLys-Val) 1 135 -
66542 604/10,9 cyklo-(Arg-<jly-Asp-DPhe-Lys) 1,2 4,20 >1000
66543 533/13,1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Oly) 1 8,10 >1000
66544 547/14,3 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ala) 1 9,70 800
66545 623/22,0 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Phe) 1 10,75 >1000
66546 589/21,2 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) 1 6,80 -
67301 625/24,7 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DNal-Val) 1 4,00 >1000
67302 561/16,5 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Val) 1 1,70 90
67303 533/13,2 cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Gly) 1 15,00 125
67304 547/14,8 cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAla) 1 49,00 375
67305 623/20,2 cyklo~(Arg-Gly-Asp-Phe-DPhe) 1 227 750
67306 589/21,4 cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DLeu) 1 18,00 345
67675 801/28,2 cyklo-(Arg(Mtr)-pAla-Asp-Phe-DVal) 1 261 >1000
67711 589/22,0 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle) 1. 12,80 >1000
68222 589/19,2 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) x Ac 3s 8,90 >1000
68274 589/20,4 cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Leu) x HNO3 3+ 7,10 >1000
VN = Vitronektin; FGN = Fibronogen
-13CZ 286768 B6
Metoda: 1 pg ml'1 biotinového ligandu se inkubuje s 1 pg ml'1 potaženého receptoru za přítomnosti sériově ředěných EMD peptidů. Po 3 hodinách při 30 °C se vázaný ligand měří detekcí pomocí anti-biotinové alkalické fosfatázy.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklopeptidy obecného vzorce I cyklo-(Arg-B-Asp-D-E) (I) kde
    B znamená Gly, Ala, -HN-Q-CO- a
    D a E vždy nezávisle na sobě znamenají Gly, -HN-Q-CO-, Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Om, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr nebo Val,
    R znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal znamená F, Cl, Br, I,
    Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku a
    Ac znamená alkanoyl s 1 až 10 atomy uhlíku, kde, pokud se jedná o zbytky opticky aktivních aminokyselin a derivátů aminokyselin, jsou rovněž zahrnuty jak D-, tak také L-enantiomemí formy, jejich směsi a kombinace, včetně enantiomerů nebo diastereomerů, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Cyklopeptidy obecného vzorce I podle nároku 1, kteiými jsou (a) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val), (b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), (c) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly), (d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe), (e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) a (f) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
  3. 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cyklopeptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  4. 4. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání chorob. ’
    -14CZ 286768 B6
  5. 5. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu mobilizovaných ligandů pro afinitní sloupcovou chromatografíi.
  6. 6. Použití cyklopeptidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro čištění integrinů afínitních 5 chromatografií.
CZ1994704A 1993-04-01 1994-03-25 Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon CZ286768B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4310643A DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1993-04-01 Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ70494A3 CZ70494A3 (en) 1995-01-18
CZ286768B6 true CZ286768B6 (en) 2000-07-12

Family

ID=6484433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1994704A CZ286768B6 (en) 1993-04-01 1994-03-25 Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5849692A (cs)
EP (1) EP0632053B1 (cs)
JP (1) JP3694332B2 (cs)
KR (1) KR100304201B1 (cs)
CN (1) CN1056851C (cs)
AT (1) ATE184288T1 (cs)
AU (1) AU684489B2 (cs)
CA (1) CA2120303C (cs)
CZ (1) CZ286768B6 (cs)
DE (2) DE4310643A1 (cs)
DK (1) DK0632053T3 (cs)
ES (1) ES2138632T3 (cs)
GR (1) GR3032074T3 (cs)
HU (1) HUT69726A (cs)
NO (1) NO313756B1 (cs)
PL (1) PL178791B1 (cs)
RU (1) RU2130030C1 (cs)
SK (1) SK281828B6 (cs)
TW (1) TW343198B (cs)
UA (1) UA34436C2 (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19538741A1 (de) * 1995-10-18 1997-04-24 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
SK163598A3 (en) 1996-05-31 1999-06-11 Scripps Research Inst Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE69930764D1 (de) 1998-12-23 2006-05-18 G D Searle Llc St Louis Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib und capecitabine zur kombinationsbehandlung von neoplasia
UA71608C2 (en) 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6359015B1 (en) 2000-02-28 2002-03-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
FR2814744B1 (fr) * 2000-10-04 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese
JP2004536786A (ja) * 2001-03-02 2004-12-09 メディミューン，インコーポレイテッド インテグリンαｖβ３拮抗薬を他の予防薬もしくは治療薬と組み合わせて投与することによる炎症性疾患または自己免疫疾患の予防または治療方法
US7879267B2 (en) * 2001-08-02 2011-02-01 J&J Vision Care, Inc. Method for coating articles by mold transfer
WO2003075741A2 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. METHODS OF PREVENTING OR TREATING DISORDERS BY ADMINISTERING AN INTEGRIN αvβ3 ANTAGONIST IN COMBINATION WITH AN HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR OR A BISPHOSPHONATE
US20040001835A1 (en) * 2002-03-04 2004-01-01 Medimmune, Inc. Prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
US7371383B2 (en) 2002-04-12 2008-05-13 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
GB0217017D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Bioacta Ltd Peptide 2
ITRM20020402A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine.
US6977272B2 (en) * 2002-10-16 2005-12-20 President And Fellows Of Harvard College Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
JP2006516635A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 メディミューン，インコーポレーテッド インテグリンαｖβ３アンタゴニストの使用
KR20120035234A (ko) * 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US7351739B2 (en) * 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
ITRM20040239A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine.
WO2006047639A2 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
WO2008008373A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Arubor Corp Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors
HUE048024T2 (hu) 2006-08-10 2020-05-28 Roy C Levitt Anakinra bronchiolitis obliterans szindróma kezelésében való alkalmazásra
US7402564B1 (en) 2006-11-10 2008-07-22 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
CN101990425B (zh) * 2008-04-08 2016-01-20 默克专利股份有限公司 包含环肽的组合物和使用方法
PL2358737T3 (pl) * 2008-10-23 2017-10-31 Steba Biotech S A Peptydomimetyki zawierające RGD i ich zastosowania
CN101906141B (zh) * 2009-06-02 2013-04-17 首都医科大学 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
RU2655763C2 (ru) * 2016-10-24 2018-05-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2017-07-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
US10494403B2 (en) 2018-03-06 2019-12-03 Ciphore Biomed Technology Limited Company Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472305A (en) * 1983-05-17 1984-09-18 Sterling Drug Inc. Hexapeptide amides
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH04264097A (ja) * 1991-02-16 1992-09-18 Asahi Glass Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
NO941152L (no) 1994-10-03
US5849692A (en) 1998-12-15
AU5918594A (en) 1994-10-06
EP0632053A3 (de) 1995-02-15
SK281828B6 (sk) 2001-08-06
JPH06329698A (ja) 1994-11-29
CN1099760A (zh) 1995-03-08
CN1056851C (zh) 2000-09-27
RU2130030C1 (ru) 1999-05-10
DE4310643A1 (de) 1994-10-06
HUT69726A (en) 1995-09-28
US6169072B1 (en) 2001-01-02
ES2138632T3 (es) 2000-01-16
CA2120303A1 (en) 1994-10-02
GR3032074T3 (en) 2000-03-31
KR100304201B1 (ko) 2001-11-30
NO941152D0 (no) 1994-03-29
EP0632053A2 (de) 1995-01-04
DE59408715D1 (de) 1999-10-14
NO313756B1 (no) 2002-11-25
PL178791B1 (pl) 2000-06-30
CA2120303C (en) 2007-05-01
DK0632053T3 (da) 2000-03-13
ATE184288T1 (de) 1999-09-15
HU9400937D0 (en) 1994-06-28
JP3694332B2 (ja) 2005-09-14
EP0632053B1 (de) 1999-09-08
AU684489B2 (en) 1997-12-18
TW343198B (en) 1998-10-21
CZ70494A3 (en) 1995-01-18
UA34436C2 (uk) 2001-03-15
SK38394A3 (en) 1995-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286768B6 (en) Cyclopeptides, their use and pharmaceutical preparations based thereon
RU2157379C2 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
JP3711154B2 (ja) 一般式ｉのシクロペプチド
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
CA2250861C (en) Cyclic adhesion inhibitors
US5705481A (en) Cyclopeptides
CZ70394A3 (en) Linear adhesive inhibitors
KR100238894B1 (ko) 시클로 펩티드

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040325