HUT69726A - Cyclic adhession inhibitors - Google Patents

Cyclic adhession inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HUT69726A
HUT69726A HU9400937A HU9400937A HUT69726A HU T69726 A HUT69726 A HU T69726A HU 9400937 A HU9400937 A HU 9400937A HU 9400937 A HU9400937 A HU 9400937A HU T69726 A HUT69726 A HU T69726A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
asp
arg
gly
phe
formula
Prior art date
Application number
HU9400937A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400937D0 (en
Inventor
Brunhilde Felding-Habermann
Beate Diefenbach
Horst Kessler
Guenter Hoelzemann
Alfred Jonczyk
Roland Haubner
Jochen Wermuth
Friedrich Rippmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6484433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT69726(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9400937D0 publication Critical patent/HU9400937D0/hu
Publication of HUT69726A publication Critical patent/HUT69726A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók a humán- és az állatgyógyászatban, főként a következő betegségek megelőzésére és kezelésére: keringési megbetegedések, trombózis, szívinfarktus, ártérioszklerózis, gyulladások, szélhűdés, angina pectoris, daganatos megbetegedések, oszteolitikus megbetegedések, főként oszteoporózis, érbetegségek és érműtétek utáni ismételt beszűkülés. A vegyületek használhatók a sebgyógyulás elősegítésére is.
A vegyületek használhatók továbbá mikróbaelleni hatóanyagként is, amelyek bizonyos fertőzéseket, például baktériumok, gombák vagy élesztőgombák okozta fertőzéseket megakadályoznak. A vegyületeket ezért előnyösen használhatjuk kisérő mikrobáéilenes hatóanyagként olyankor, amikor testidegen anyagok, például bioanyagok, implantátumok, katéter vagy szívritmus-szabályzó beépítése miatt történik orvosi beavatkozás. A vegyületek antiszeptikumként hatnak.
A leírásunkban az aminosavból származó csoportok rövidítései a következő aminosavcsoportokat jelentik:
Abu - 4-amino-vajsav • ·
Aha - 6-amino-hexánsav
Alá - alanin
Asn - aszparagin
Asp - aszparaginsav
Asp(OR) - aszparaginsav-(B-észter)
Arg - arginin
Cha - 3-ciklohexil-alanin
Cit - citrullin
Cys - cisztein
Dab - 2,4-diamino-vajsav
Gin - glutamin
Glu - glutaminsav
Gly - glicin
His - hisztidin
Ile - izoleucin
Leu - leucin
Lys - lizin
Lys(Ac) - Ne-alkanoil-lizin
Lys(AcNH2) - N£-amino-alkanoil-lizin
Lys(AcSH) - Ne-merkapto-alkanoil-lizin
Met - metionin
Nal - 3-(2-naftil)-alanin
Nle - norleucin
Orn - ornitin
Phe - fenilalanin
4-Hal-Phe - 4-halogén-fenilalanin
Phg - fenil-glicin
Pro - prolin
• · · • · «
Pya - 3-(2-piridil)-alanin
Ser - szerin
Tia - 3-(2-tienil)-alanin
Tic - tetrahidroizokinolin-3-karbosav
Thr - treonin
Trp - triptofán
Typ - tirozin
Val - valin
Ezen kívül a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
BOC - terc-butoxi-karbonil
CBz - benzil-oxi-karbonil
DCCI - diciklohexil-karbodiimid
DMF - dimetil-formamaid
EDCI - N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidhidroklorid
Et - etil
Fmoc - 9-fluorenil-metoxi-karbonil
HOBT - 1-hidroxi-benzotriazol
Me - metil
Mtr - 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-szulfonil
OBut - tercier-butil-észter
OMe - metil-észter
OEt - etil-észter
POA - fenil-oxi-acetil
TBTU - 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium-fluor-borát
TFA - trifluor-ecetsav
- 6 Amennyiben az előzőekben említett aminosavak több enantiomer alakban fordulhatnak elő, akkor leírásunkban például a (I) általános képletű vegyületek alkotórészeiként valamennyi ilyen forma, valamint ezek elegye (például a DL-alak) a képletbe beleértendő. Ezen kívül az aminosavak, például mint az (I) általános képletű vegyületek alkotórészei, megfelelő ismert védőcsoportokat is tartalmazhatnak.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárásra is. Az eljárást úgy végezzük, hogy a vegyületet valamely reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű
H-Z-OH (II) peptidet, ahol
Z jelentése -Arg-B-Asp-D-E-,
-B-Asp-D-E-Arg-,
-Asp-D-E-Arg-B-,
-D—E-Arg—B—Asp— vagy
-E-Arg-B-Asp-D-, vagy egy ilyen peptid reakcióképes származékát ciklizálószerrel reagáltatunk, és/vagy egy bázisos vagy savas (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal sójává alakítunk.
AB, D, E és Z csoportok jelentése leírárunkban amennyiben kifejezetten másként nem definiáljuk -, az (I) és • · » « * · 9·· * · · · · ···«·* * · ··· w · · · · · (II) általános képletnél megadott.
A képletekben az alkilcsoportok közül előnyös a metil-, etil-, izopropil- és a tercier-butil-csoport.
A B csoport előnyös jelentései a Gly, valamint a -HN(-CH2)2-C0—, -HN-(CH2)3-C0-, -HN-(CH2)5-CO-, továbbá az Alá. D előnyösen Phe, különösen előnyösen D-Phe csoportot jelent, de előnyös a 4-Hal-Phe, különösen a 4-I-Phe csoport is, továbbá a Pro, Tic, Lys, Nal vagy Phg csoport, ezek közül különösen előnyösek a D alakok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül tehát előnyösek azok, amelyek képletében legalább egy említett csoport valamely előnyös jelentésű. Találmányunk különösen ezekre a vegyületekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületek, ahol
B jelentése -HN(-CH2)2-C0-, -HN-(CH2)3-CO-, -HN-(CH2)5-COvagy Alá,
D jelentése D-Pro, D-Tic, Phe, D-Nal, D-Phg vagy 4-I-Phe, és E jelentése Val, Lys, Gly, Alá, Phe, Leu, Lys(Ac) vagy Nle.
Ugyancsak előnyösek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (lb) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése Gly,
D jelentése D-Phe, és
E jelentése Val, Lys vagy Gly.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint az előállításukhoz szükséges kiindulási vegyületeket ismert eljárással állíthatjuk elő (lásd például az olyan általános összefoglaló • · · · · · ··· · · · · · ·····» 0 · • · 0 · 0 < 0 0 · műveket, mint amilyen a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Olyan reakciókörülményeket választunk az előállításukhoz, amelyek az említett reakciókhoz alkalmasak és amelyek egyébként ismertek. Ismert, bár itt nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a kiindulási vegyületeket in situ is előállíthatjuk úgy, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáItatjuk (I) általános képletű vegyületekké .
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy azokat reakcióképes származékaikból szolvolízissel, elsősorban hidrolízissel vagy hidrogenolízis segítségével felszabadítjuk.
A szolvolízishez illetve hidrogenolízishez olyan vegyületek alkalmasak kiindulási vegyületként, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, előnyösen azok, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett amino-védőcsoportot tartalmaznak, például azok a vegyületek, amelyek egyébként megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy NH2~csoport helyett egy NHR*-csoportot (ahol R' jelentése amino-védőcsoport, például BOC vagy CBZ csoport) tartalmaznak.
Azok a kiindulási vegyületek is előnyösek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett hidroxi1-védőcsoportot tartalmaznak, például azok, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy hidroxil-fenil-csoport helyett R-0fenil-csoportot tartalmaznak, ahol R jelentése hidroxil-védő• · ·
- 9 csoport.
A kiindulási vegyület molekulájában több azonos vagy eltérő védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is jelen lehet. Amennyiben a meglévő védőcsoportok egymástól különböznek, ezek számos esetben szelektíven is lehasíthatók.
Az amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot kémiai átalakulástól megvédjenek (blokkoljanak) , amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a molekula egyéb részein a kívánt kémiai reakció lezajlott. Az ilyen csoportok közül jellemzőek például a szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-, aril-, aralkoxi-metil- vagy araikilesöpörtök. Mivel az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósorozat után eltávolítják, ezek fajtája és mérete általában nem kritikus. Előnyösek azonban az 1-20, különösen előnyösek az 1-8 szénatomos csoportok. A találmány szerinti eljárással összefüggésben az acilcsoport kifejezést a legtágabb értelemben használjuk. Magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, valamint az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenek előtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Az ilyen acilcsoportok közül példaként a következőket említjük: alkanoil-, így acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoil-, például fenil-acetil-csoport; aroil-, például benzoil- vagy toluilcsoport; aril-oxi-alkanoil-, például POA csoport; alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC, 2-jódetoxi-karbonil-csoport; aralkil-oxi-karbonil-, például CBZ
(karbobenzoxi), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, FMOC-csoport; aril-szulfonil-, például Mtr-csoport. Az amino-védőcsoportok közül előnyös a BOC és az Mtr, valamint a CBZ, FMOC, benzilés acetilesöpört.
A hidroxil-védőcsoport” kifejezés ugyancsak általánosan ismert, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak a hidroxilcsoport kémiai átalakulástól való megóvására, amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekulás más részein a kívánt kémiai reakció lezajlott. Az ilyen csoportok közé tartoznak például a fent már említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-, aralkil- vagy acilesöpörtök, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil-védőcsoportok fajtái és mérete nem kritikus, mivel ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítják. Előnyösek az 1-20, különösen előnyösek az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxilvédőcsoportok közül példaként megemlítjük a benzil-, p-nitrobenzoil-, ρ-toluolszulfonil-, a terc-butil- és az acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és a terc-butil-csoport. Az aszparaginsavban és glutaminsavban lévő COOH-csoportot előnyösen tercier-butil-észtereik formájában védjük (például Asp (OBut)).
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként felhasználandó reakcióképes származékait az aminosav- és peptidszintézisnél szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, mint amilyenek például a már említett összefoglaló művekben és szabadalmi leírásokban találhatók, vagy például a Merrifield-féle szilárd fázisos eljárással (lásd B.F. Gysin és R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102ff. (1972)).
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiból történő felszabadítását - az alkalmazott védőcsoporttól függően - például erős savakkal, célszerűen TFA-val vagy perklórsawal, vagy más erős szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval, vagy erős szerves savval, például triklór-ecetsawal vagy szulfonsawal, például benzol- vagy paratoluolszulfonsawal végezzük. Hozzáadott inért oldószer alkalmazása lehetséges, de nem mindig szükséges. Inért oldószerként előnyösen használhatók szerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, például dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá víz is. Az említett oldószerek keveréke is használható. A TFA-t előnyösen feleslegben, további oldószer hozzáadása nélkül alkalmazzuk, a perklórsavat ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 arányú keveréke formájában. A lehasítási reakció hőmérséklete általában 0 és 50 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, vagyis szobahőmérsékleten dolgozunk.
A BOC, OBut és Mtr csoportokat előnyösen hasíthatjuk le TFA-val diklór-metánban vagy kb. 3-5 n sósav dioxános elegyével 15-30 °C-on, az FMOC-csoportot dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin kb. 5-10 %-os dimetil-formamiddal készített oldatával 15-30 °C közötti hőmérsékleten.
A hidrogenolízissei eltávolítható védőcsoportok (például a CBZ vagy a benzilcsoport) például hidrogénnel katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, célszerűen hordozón, például szénen) jelenlétében hasíthatok le. Oldószer12 ként megfelelnek a már fent említett oldószerek különösen előnyösek az alkoholok, például a metanol vagy az etanol, és az amidok, például a DMF. A hidrogenolízist általában mintegy 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 ’C-on 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoport hidrogenolízise jól elvégezhető például egy 5-10 %-os csontszénre vitt palládium jelenlétében metanolban, vagy hidrogén helyett ammónium-forrniátot használva csontszénre vitt palládium jelenlétében metanol/DMF elegyben 20-30 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületek ciklizálásával is előállíthatok a peptidszintézisnél szokásos körülmények között. Ennél a reakciónál célszerűen a peptidszintézisnél alkalmazott eljárásokat alkalmazzuk, például amelyek a Houben-Weyl, l.c., 15/11. kötet, 1806. oldal (1974). A reakció előnyösen végezhető dehidratálószer, például valamely karbodiimid, így DCCI vagy EDCI jelenlétében, vagy propán-foszforsav-anhidrid (lásd Angew. Chem.
92, 129 (1989)), difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, például acetonitrilben, vagy az említett oldószerek keverékében. A reakciót kb. -10 és +40 °C, előnyösen 0-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A molekulák közötti peptidkötés helyett a molekulán belüli ciklizálás elősegítése érdekében célszerűen híg oldószerben dolgozunk (hígítási elv).
- 13 A (II) általános képletű vegyületek helyett a vegyületek megfelelő reakcióképes származékai is használhatók a reakcióban, például azok, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védőcsoportokkal védjük. A (II) általános képletű aminosav-származékokat például aktivált észtereik formájában is alkalmazhatjuk, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek általában újak. Ezeket ismert eljárásokkal, például a peptidszintézis fentebb már említett módszereivel és a védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő.
Általában először védett R'-Z-OR általános képletű pentapepdid-észtert, például BOZ-Z-OMe vagy BOC-Z-OEt vegyületet állítunk elő, ezeket azután R'-Z-OH, például BOC-Z-OH képletű savvá elszappanosítjuk. A kapott vegyületekből az R’ védőcsoportot lehasítjuk és így a H-Z-OH (II) általános képletű szabad peptidet kapjuk.
Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. A reakcióhoz főként olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek segítségével fiziológiailag ártalmatlan sók keletkeznek. így például használhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, továbbá szerves savakat, főként alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kéntartalmú savakat, ilyenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyán14 • 4 * · · · ··· · ♦ · · · ••••·* « · • · · · · λ m kősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsavak, lauril-kénsav. A fiziológiailag nem ártalmatlan savakkal alkotott sók, például a pikrátok, az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához használhatók.
Másrészt egy (I) általános képletű savat bázissal fiziológiailag alkalmazható fém- vagy ammóniumsójává alakíthatunk. Az ilyan sók közül példaként megemlítjük a nátrium-, kálium-, magnézium-, kálcium- és ammóniumsókat, továbbá a szubsztituált ammóniumsókat, például a dimetil-, dietil- vagy diizopropilammóniumsót, a monoetanol-, dietanol- vagy trietanol-ammóniumsót, a ciklohexil- vagy diciklohexil-ammóniumsót, a dibenziletilén-diammóniumsót, valamint például az N-metil-D-glükaminnal vagy az argininnel vagy lizinnel alkotott sókat.
Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik gyógyszerkészítmények előállításához használhatók. Az ilyen készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat egy vagy több hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverjük és megfelelő kiszerelési formájú készítménnyé alakítjuk. Az így előállított készítmények a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként használhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek megfelelnek enterális (például orális vagy rektális), parenterális (például • · » intravénás injekció) vagy lokális (például topikális, dermális, szembe vagy bőrbe történő) alkalmazáshoz, vagy inhalációs spray formájában történő alkalmazáshoz, továbbá az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz vagy a vizes izotóniás konyhasóoldat, a rövidszénláncú alkoholok, növényi olajok, a benzil-alkohol, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, szénhidrátok, például a laktóz, vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz, vazelin. Orális adagoláshoz főként a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok vagy cseppek alkalmasak, különösen előnyösek a lakktabletták és a gyomorsavnak ellenálló bevonattal illetve kapszula héjjal készült kapszulák. Rektális alkalmazásra kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok felelnek meg. Topikális alkalmazásra megfelelnek például az oldatok, amelyek szemcsepp formájában használhatók, továbbá szuszpenziók, emulziók, krémek, kenőcsök vagy komprimált termékek. Inhalációs spray formájában történő alkalmazáshoz olyan spray készítményeket használhatunk, amelyek a hatóanyagot oldva vagy hajtógáz vagy hajtógáz-keverékben (például C02 vagy fluorklór-szénhidrogének) szuszpendálva tartalmazzák. Ilyenkor a hatóanyagot célszerűen mikronizált formában használjuk egy vagy több fiziológiailag alkalmazható oldószerrel, például etanollal együtt. Az inhalációs oldatokat szokásos inhalátorokkal adagolhatjuk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, a kapott liofilizált termékek például injekciós készítményekhez használhatók. Az injekciót bólusz formában vagy folyamatos • « ·♦ · ♦ ♦ · > ♦ · ·· ····«* · · ··« · · « »«*
- 16 infúzió formában (például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intratecális infúzió) adagolhatjuk. Az említett készítmények sterilizálhatók és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózis nyomás befolyásolására való sókat, puffereket, szín- és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is.
A találmány szerinti vegyületek általában az ismert, kereskedelmi forgalomban kapható peptidekkel analóg módon adagolhatok (lásd főként az US-A 4,472,305. számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek esetén), előnyösen dózisegységenként mintegy 0,05-500, különösen előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A napi dózis előnyösen mintegy 0,01-2 mg/kg testtömeg. Az egyes betegek számára legalkalmasabb dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az adott alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, testtömegtől, általános egészségi állapottól, nemtől, a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyagkombinációtól, az adott betegség súlyosságától. Előnyös a parenterális adagolás.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá integrin ligandumként az integrinek tisztításánál alkalmazott affinitás-kromatográfiás eljárásnál oszlopok előállítására is.
A ligandum, vagyis az (I) általános képletű peptidszármazék ilyenkor összekapcsolásra alkalmas csoportokon keresztül kovalens kötéssel kapcsolódik a polimer hordozóhoz.
• 9 · * · · ··· · · · · · ····«· · ·
Polimer hordozóanyagként megfelelnek a peptidkémiából ismert polimer szilárd fázisok, amelyek előnyösen hidrofil tulajdonságúak, mint amilyenek például a keresztirányban térhálósított policukrok, például a cellulóz, a szefaróz vagy a szefadex, az akril-amidok, a polietilén-glikol bázisú polimerek vagyy a tentakel-polimerek.
Az összekapcsolásra alkalmas csoportok közül, amelyek a polimer hordozóról ágaznak le, előnyösek például a 2-12 szénatomos alkilénláncok, amelyek egyik végükkel közvetlenül a polimerhez kapcsolódnak, a másik végükön reakcióképes csoportot, például hidroxil-, amino-, merkapto-, maleinimido- vagy COOHcsoportot tartalmaznak, és alkalmasak arra, hogy a mindenkori peptid C- vagy N-terminális részéhez kapcsolódjanak.
Az is lehetséges, hogy a peptid közvetlenül vagy esetleg egy másik kapcsolódásra alkalmas csoporton keresztül kötődjön a polimer kapcsolódásra alkalmas csoportjához. Az is lehet, hogy az olyan peptidek, amelyek reakcióképes oldalláncokat tartalmazó aminosavcsoportokat tartalmaznak, ezeken keresztül kapcsolódjanak a polimer kapcsolódásra alkalmas csoportjaihoz.
Ezen kívül bizonyos aminosavcsoportokat, amelyek az (I) általános képletű peptid részét alkotják, oldalláncaikban oly módon lehet módosítani, hogy az oldalláncok például SH-, 0H-, NH2 vagy COOH-csoporton keresztül váljanak alkalmassá arra, hogy a polimer összekapcsolódásra alkalmas csoportjain keresztül kötődjenek a polimerhez.
Erre bizonyos ritka aminosavak, például olyan fenilalaninszármazékok, amelyek a fenilgyűrű 4-es helyzetében merkapto-, hidroxi-, amino- vagy karboxi-alkil-láncot tártál18 • 9 9 · · · • · · » «··« ··*··· « · *·· · 9 · ·«· maznak, alkalmasak, ahol a reakcióképes csoport a lánc végén található. Azon aminosavcsoportok közül, amelyek oldalláncai közvetlenül szolgálhatnak összekapcsolódásra alkalmas csoportként, a következőket említjük: Lys, Orn, Arg, Dab, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit vagy Tyr.
Az N-terminális összekapcsolódásra alkalmas csoportok közül a következőket említjük: -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH vagy -CO-CnH2n-COOH, ahol n értéke 2-12, ahol azonban az alkilénlánc hossza nem kritikus, és az alkilénláncot adott esetben például megfelelő aril- vagy alkil-arilcsoportok is helyettesíthetik.
A C-terminális összekapcsolódásra alkalmas csoportok közül a következőket említjük: -O-CnH2n-SH, -O-CnH2n-OHr ~O-CnH2n-NH2 , -O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 vagy -NH-CnH2n-COOH, ahol n értéke a fenti és az alkilénláncra az előző bekezdésben elmondottak érvényesek.
Az N- és C-terminális összekapcsolásra alkalmas csoportok az aminsavak már reakcióképessé tett oldallánca számára összkapcsolódási alkotórészként is szolgálhatnak. Ez például az olyan aminosavaknál fordulhat elő, ahol az összekapcsolódásra alkalmas csoport mindig az oldallánc reakcióképes csoportjához kapcsolódik. Ilyenek például a következők: Lys(COC5H10-NH2), Asp(NH-C3H5-COOH) vagy Cys(C3H6-NH2).
Az integrin-tisztításra szolgáló affinitáskromatográfiás eljárás anyagainak előállítását az aminosavak kondenzálásánál alkalmazott és önmagában ismert körülmények között végezzük. Ezeket a körülményeket már az (I) általános képletű vegyületek előállításáról szóló fejezetben ismertettük.
• · · • · · · «
- 19 Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. Leírásunkban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A példákban a szokásos feldolgozás a következőt jelenti: szükség esetén vizet adunk az elegyhez, semlegesítjük, dietil-éterrel vagy diklőr-metánnal extrahálunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A megadott RZ érték a retenciós idő percekben HPLC eljárásnál, amelyet Lichrosorb RP select B (250-4,7 μιη) oszlopon végzünk, eluensként 0,3 térfogatfc TFA-t tartalmazó vizet alkalmazunk; grádiens eluálást végzünk 0-80 térfogat% izopropanollal. 50 percig eluálunk 1 ml/perc áramlási sebességgel, a detektálást 215 nanométernél végezzük. M+ = a molekulacsúcs a tömegspektrumban, amelyet az FAB (Fást Atom Bombardment) eljárással végzünk.
• · *♦«· ···· ···· • * · * · · ··· « <··· •••«44 · · ··· · « · · · «
1. példa
0,2 g H-Arg-Gly-Asp-D-Pro-Val-ONa [amelyet például úgy állítunk elő, hogy Fmoc-Arg-Gl-Asp-D-Pro-Val-O-Wang - ahol O-Wang egy 4-oxi-metil-fenoxi-metil-polisztirol gyantából képzett, a módosított Merrifield eljárásnál alkalmazott csoportját jelenti -, vegyületből az Fmoc csoportot piperidin-DMF eleggyel lehasítjuk és TFA/CH2CI2 1:1 arányú elegyével lehasítjuk a gyantát] 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 85 ml diklór-metánnal hígítjuk és hozzáadunk 50 ml NaHCO3~at. Az oldatot szárazjég/aceton elegyben lehűtjük és hozzáadunk 40 μΐ difenil-foszforil-azidot. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A koncentrátumot gélszűrőn leszűrjük (Sephadex G10 oszlop, izopropanol/víz 8:2 térfogatarányú elegye), majd szokásos módon HPLC eljárással tisztítjuk. Ciklo-(Arg-Gl-Asp-D-Pro-Val-t kapunk. RZ = 13,4; M+ 525.
A megfelelő lineáris peptidek ciklizálásával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
• ·
-21 Ciklo- (Arg-Gly-Asp-D-Tic-Val) ;
CI Kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) ; C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val) ; C í kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) ; CI kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly) ; C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ala); C l kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe) ; C ΐ kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) ; Cl kló- (Arg-Gly-Asp-D-Nal-Val) ;
RZ = 18, 4; M+ 587;
M4- 575;
RZ = 6,8 / M+ 556;
RZ = 10, 9; M+ 604;
RZ = 13, 1; m+ 533;
RZ = 14/ 3; m+ 547;
RZ = 22, 0; M+ 623;
RZ = 21. 2; M+ 589;
RZ = 24, 7; Μ4 625;
RZ = 16, 5; m+ 561;
13,2; M + 533;
RZ = 14, 8; m+ 547;
RZ = 20, 2; M+ 623;
RZ = 21, 4; Μ4- 589;
C I kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phg-Val); ; CI kló- (Arg-Gly-Asp-Phe-Gly); RZ CI kló- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ala); : C l kló- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Phe); : C i kló- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu); :
Clklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 23,4; M+ 816;
Cíkló-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (H3C-CO); RZ = 17,0; M+ 646;
CÍklo-(Arg (Mtr)-β-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 28,2; M+ 801;
Cl kló-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nle); RZ = 22,0; M+ 589;
CÍKlo-(D-Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,5; M+ 575;
CIkló-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-D-Gly); RZ = 18,7; M+ 575;
CÍklo- (Arg-D-Ala-Asp-D-Phe-Val); RZ = 18,9; M+ 589; CÍklo-(Arg-D-Ala-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,1; M4- 589;
Cl kló-(Arg-Aha-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20.8; M4- 631;
C lklo-(Arg-Abu-Asp-Phe-D-Val); RZ = 17,2; M+ 603;
C jklo-(Arg-Aha-Asp-Phe-D-Val); RZ = 19,8; M+ 631;
-22C\klo-(Arg-Abu-Asp-D-Phe-Val); RZ = 17,8; M+ 603;
Ci kló-(Arg-Gly-Asp-D-(4-I-Phe)-Val); RZ = 23,3; M+ 701;
C>klo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Val); RZ = 21,8; M+ 575;
Ciklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575;
CÍklo-(D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val); RZ = 20,8; M+ 575;
C iklo- (D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val); RZ = 21,9; M+ 575;
C iklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val); RZ = 20,7; M+ 575;
CÍ kló-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal);
C i kló- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu) ;
C iklo- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
C iklo- (Arg-Gly-Asp-Nal-D-Val);
C iklo- (Arg-Gly-Asp-Phg-D-Val) ;
C l kló- (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Val);
Ciklo- (Arg-Gly-Asp-Ala (2-Thienyl) -D-Val) ;
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Lys-D-Val);
C i kló- (Arg-Gly-Asp- (4-NO2-Phe) -D-Val) ;
C i kló- (Arg-Gly-Asp-Cha-D-Val);
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-fí-Ala);
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Abu);
Cl kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Aha);
CI Kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) ;
C iklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Pro);
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Arg);
Ciklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (Aha));
C l bio- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Nal) ;
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Ser) ;
Ciklo- (D-Arg(Mtr) -Gly-Asp(OBut) -D-Phe-Val) ;
Cl kló- (Arg (Mtr) -Gly-D-Asp (OEt) -D-Phe-Val) ;
- 23 C i kló- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Phe-D-Nal) ;
Ci kló- (Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
C i kló- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Phe-D-Ser) ;
C i kló- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-D-Nal-Leu);
Cyclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Nal-D-Val) ;
C i kló- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Phg-D-Val) ;
C i kló- (Arg (Mtr) -Gly-Asp-Trp-D-Val) ;
C í k lo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (BOC-Aha) ;
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO-CH2SH)) ;
CÍklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO- (CH2)2SH)) ;
C i kló- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO- (CH2) 3SH));
C iklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO- (CH2) 4SH)) ;
C ik lo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO- (CH2) 5SH)) ;
CI kló- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Val) ;
Ci klo- (Arg-Gly-Asp-D- (4-Cl-Phe) -Val) ;
Cjklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pya-Val);
C í kló- (Arg-Gly-Asp-D-NMe-Phe-Val) ;
Cikló- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr (OEt) -Val) ;
Cl kló- (Arg-Gly-Asp-D-Arg-Val);
C l kló- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Val);
C íklo- (Arg-Gly-Asp-D-Ala (2-Thienyl) -Val) ;
CI kló-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-NMe-Val) ;
C iklo- (Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val);
CÍklo-(Arg-Gly-D-Asp-Phe-D-Val);
Cíklo- (D-Arg-Gly-Asp-Phe-D-Val);
Ciklo-(D-Arg-Gly-D-Asp-Phe-Val).
- 24 • · · · · · • « · « · ··· ·····* · · • · · « « · ·«·
2. példa
0,28 g ciklo-(Arg(Mtr)-β-Ala-Asp-Phe-D-Val) [amelyet az
1. példa szerint ciklizálással állíthatunk elő], 8,4 ml TFA,
1,7 ml diklór-metán és 0,9 ml tiofenol elegyével készített oldatát 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk és vízzel való hígítás után liofilizáljuk. Sephadex G10 és ecetsav/víz 1:1 térfogatarányú elegye segítségével végzett gélszűrés, majd preparatív HPLC eljárással a megadott körülmények között végzett tisztítás után ciklo-(Argβ-Ala-Asp-Phe-D-Val)-t kapunk. RZ= 17,0; M+ 589.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
(A felső sorban a kiindulási vegyületet tüntetjük fel.)
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Phe-Lys)-bői
Ciklo-(Arg-Gl-Asp-D-Phe-Lys); RZ = 10,9; M+ 604;
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val)-ból
Ciklo-(D-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-D-Phe-Val)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-D-Asp-D-Phe-Val);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Nal)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Nal);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Leu)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu);
• * · · · · • · r * · · · · ·····< · · ««« · ♦ * ··«
- 25 Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-D-Ser)-bői
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ser);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-D-Nal-Leu)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Nal-Leu);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-D-Val)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Nal-D-Val);
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-D-Val)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phg-D-Val;
Ciklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Trp-D-Val)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Val.
3. példa mg Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)-t 5-6-szor feloldunk 0,01 m HCl-ben és minden feloldás után az oldatot liofilizáljuk. Végül HPLC eljárással tisztítjuk a kapott terméket, és így Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)xHCl-t kapunk. RZ = 20,6; M+ 589.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val) x HC1; RZ = 18,4 M+ 575;
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)-ból
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HC1;
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)-ból ecetsavas kezeléssel
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x H3C-COOH; RZ = 19,2;
M+ 589;
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu)-ból salétromsavas kezeléssel
Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu) x HNO3; RZ = 20,4; M+ 589.
4. példa
Affinitás fázis előállításához 0,9 g N-maleinimido-(CH2)5CO-NH-(CH2)3-polimer (amelyet úgy állítunk elő, hogy N-maleinimido-(CH2)5-COOH-t H2N-(CH2)3-polimerrel kondenzálhatunk), 10 ml 0,1 mólos nátrium-foszfát pufferban pH=7-nél szuszpendálunk, és 4 °C-on hozzáadunk egy ekvivalens Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-PheLys(CO(CH2)2sH~t. Az elegyet négy órán keresztül keverjük és közben szobahőmérsékletre melegítjük, majd a szilárd maradékot leszűrjük és kétszer 10 ml pufferoldattal (pH=7), majd háromszor 10 ml vízzel mossuk. Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (CO(CH2)2S”3~(N-maleinimido-(CH2)5-CONH-(CH2)3-polimer) -t kapunk.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és polimer-0(CH2)3~NH2 [amely kereskedelmi forgalomban kapható] és Ciklo(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys(CO(CH2)4COOH [amelyet úgy állítunk elő, hogy adipinsavat és Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Pro-Lys)-t kondenzálhatunk az említett reakciókörülmények között], kondenzáltatásával a következő polimerfázist állítjuk elő: Ciklo-(Arg-GlyAsp-D-Pro-Lys(CO-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-0-polimer.
· «·«* »
- 27 Analóg módon Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2)5~NH2) és HOOC-CH2-0-polimer kondenzáltatásával a következő polimert állítjuk elő: Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(CO-(CH2) 5-NH-COCH2-0-Polimer).
A következőkben gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A) példa: Injekeió
100 g (I) általános képletű ciklopeptid és 5 g dinátriumhidrogén-foszfát 3 1 kétszer desztillált vízzel készített oldatát pH-ját 2 n sósavval 6,5-re állítjuk be, az oldatot steril szűrőn leszűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és steril módon lezárjuk. Az egyes ampullák 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
B) példa: Kúp előállítása g (I) általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk kihűlni. Az egyes kúpok 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
C) példa: Oldat előállítása g (I) általános képletű hatóanyagból 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2O-ból, 8,48 g Na2HPO4 x 12 H2O-ból és 0,1 g benzalkóniumkloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel oldatot készítünk. Az oldat pH—ját 6,8-ra állítjuk be, 1 literre kiegészítjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldatot szemcseppként használhatjuk.
• · · 9 · ·
9 9 * ··♦· ··«»·· « * ··· · * · ···
D) példa: Kenőcs mg (I) általános képletű hatóanyagot aszeptikus körülmények között 99,5 g vazelinnel elkeverünk.
E) példa: Tabletta
100 g (I) általános képletű ciklopeptid, 1 kg laktóz,
600 g mikrokristályos cellulóz, 600 mg kukoricakeményítő, 100 polivinil-pirrolidon, 80 g talkum és 10 g magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettává préseljük, oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F) példa: Drazsé
Az E) példában leírtak szerint talbettát állítunk elő, majd azt szokásos módon szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, tragant mézga és színezék elegyéből álló bevonattal látjuk el.
G) példa: Kapszula (I) általános képletű hatóanyaggal szokásos módon kemény zselatinkapszulát készítünk oly módon, hogy az egyes kapszulák 5 mg hatóanyagot tartalmazzanak.
H) példa: Inhalációs spray g (I) általános képletű hatóanyagot 10 1 izotóniás NaCl-oldatban feloldunk és az oldatot kereskedelmi forgalomban kapható pumpás folyadékszóró edénybe töltjük. Az oldatot a szájba vagy orrba permetezhetjük. Egy fújásra kb. 0,1 ml oldatot permetezünk, amely kb. 0,14 mg hatóanyagdózisnak felel meg.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű ciklopeptidek és fiziológiailag alkalmazható sóik, ahol
    B jelentése Gly, Alá, -HN-Q-CO- és
    D és E jelentése egymástól függetlenül Gly, -HN-Q-CO-, Alá,
    Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Dys, Gin, Glu, His, Ile,
    Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle,
    Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic,
    Trp, Tyr vagy Val, ahol az említett aminosavból származó csoportok származék formájában is lehetnek,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
    Q jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és
    Ac jelentése 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, a képlet, amennyiben optikailag aktív aminosavakról és aminosav-származékokról van szó, mind a D, mind az L formát magában foglalja.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamely enantiomerje vagy diasztereomerje.
  3. 3. a) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Lys-Val);
    b) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys);
    c) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Gly);
    d) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Phe);
    e) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Leu);
    f) Ciklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Leu).
    .: : ···: ···: :··· • · · « · ··· • ···· · · · ·«· · « · ··♦
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy a vegyületet valamely reakcióképes származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű
    H-Z-OH (II) peptidet, ahol
    Z jelentése -Arg-B-Asp-D-E-,
    -B-Asp-D-E-Arg-,
    -Asp-D-E-Arg-B-,
    -D-E-Arg-B-Asp- vagy
    -E-Arg-B-Asp-D-, vagy egy ilyen peptid reakcióképes származékát ciklizálószerrel reagáltatunk, és/vagy egy bázisos vagy savas (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal sójává alakítunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóját egy vagy több szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több (I) általános ··· · ···· képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti -, tartalmaz.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazható sóik felhasználása betegségek gyógyítására alkalmas gyógyszer előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazható sóik felhasználása betegségek gyógyítására.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása affinitás oszlopkromatográfiás eljáráshoz való immobilizált ligandumok előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása integrinek tisztítására affinitáskromatográfiás eljárással.
HU9400937A 1993-04-01 1994-03-31 Cyclic adhession inhibitors HUT69726A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4310643A DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1993-04-01 Cyclische Adhäsionsinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400937D0 HU9400937D0 (en) 1994-06-28
HUT69726A true HUT69726A (en) 1995-09-28

Family

ID=6484433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400937A HUT69726A (en) 1993-04-01 1994-03-31 Cyclic adhession inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5849692A (hu)
EP (1) EP0632053B1 (hu)
JP (1) JP3694332B2 (hu)
KR (1) KR100304201B1 (hu)
CN (1) CN1056851C (hu)
AT (1) ATE184288T1 (hu)
AU (1) AU684489B2 (hu)
CA (1) CA2120303C (hu)
CZ (1) CZ286768B6 (hu)
DE (2) DE4310643A1 (hu)
DK (1) DK0632053T3 (hu)
ES (1) ES2138632T3 (hu)
GR (1) GR3032074T3 (hu)
HU (1) HUT69726A (hu)
NO (1) NO313756B1 (hu)
PL (1) PL178791B1 (hu)
RU (1) RU2130030C1 (hu)
SK (1) SK281828B6 (hu)
TW (1) TW343198B (hu)
UA (1) UA34436C2 (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
DE4415310A1 (de) * 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
US7053041B1 (en) 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19538741A1 (de) * 1995-10-18 1997-04-24 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AU738782B2 (en) 1996-05-31 2001-09-27 Scripps Research Institute, The Methods and compositions useful for inhibition of alphavbeta5 mediated angiogenesis
DE19736772A1 (de) * 1997-08-23 1999-02-25 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
AU2713500A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6359015B1 (en) 2000-02-28 2002-03-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
FR2814744B1 (fr) 2000-10-04 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Cyclopeptides, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteur ou activateur de l'angiogenese
MXPA03007878A (es) * 2001-03-02 2004-07-08 Medimmune Inc Metodos de prevencion o tratamiento de alteraciones inflamatorias o autoinmunes mediante la administracion de los antagonistas alfav, beta3 de integrina.
US7879267B2 (en) * 2001-08-02 2011-02-01 J&J Vision Care, Inc. Method for coating articles by mold transfer
JP2005533001A (ja) * 2002-03-04 2005-11-04 メディミューン，インコーポレーテッド インテグリンαｖβ３アンタゴニストを他の物質と併用投与する癌の予防または治療方法
AU2003213682C1 (en) * 2002-03-04 2008-06-12 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin alphavbeta3 antagonist in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor or a bisphosphonate
CA2481747A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
GB0217017D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Bioacta Ltd Peptide 2
ITRM20020402A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fluoro-alchil-ciclopeptidi ad attivita' anti-integrine.
US6977272B2 (en) * 2002-10-16 2005-12-20 President And Fellows Of Harvard College Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion
WO2004066956A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Medimmune, Inc. Uses of integrin alphavbeta3 antagonists
KR20120035234A (ko) * 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
US7351739B2 (en) * 2004-04-30 2008-04-01 Wellgen, Inc. Bioactive compounds and methods of uses thereof
ITRM20040239A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati ciclopeptidici ad attivita' antintegrine.
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
AU2007272970C1 (en) 2006-07-11 2013-01-10 Roy C. Levitt Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors
AU2007284690A1 (en) 2006-08-10 2008-02-21 Roy C. Levitt Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
BRPI0718651B8 (pt) 2006-11-10 2021-05-25 Cara Therapeutics Inc amidas peptídicas sintéticas
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US8906859B2 (en) 2006-11-10 2014-12-09 Cera Therapeutics, Inc. Uses of kappa opioid synthetic peptide amides
EP2259768B1 (en) * 2008-04-08 2019-05-22 Merck Patent GmbH Compositions containing cyclic peptides and methods of use
JP5773495B2 (ja) * 2008-10-23 2015-09-02 ステバ バイオテック、エス．エイ． Ｒｇｄ含有ペプチド模倣体及びその使用
CN101906141B (zh) * 2009-06-02 2013-04-17 首都医科大学 一类肽链与双脂肪醇链的偶联物及其制备方法和应用
CN101906144B (zh) * 2009-06-03 2013-06-19 首都医科大学 一根Arg-Gly-Asp-Val链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用
RU2655763C2 (ru) * 2016-10-24 2018-05-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
RU2626002C1 (ru) 2016-10-24 2017-07-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Айвикс" Новая группа пептидов для лечения женской сексуальной дисфункции
US10494403B2 (en) 2018-03-06 2019-12-03 Ciphore Biomed Technology Limited Company Cyclopeptide, pharmaceutical or cosmetic composition comprising the same and method for preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472305A (en) * 1983-05-17 1984-09-18 Sterling Drug Inc. Hexapeptide amides
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH04264097A (ja) * 1991-02-16 1992-09-18 Asahi Glass Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400937D0 (en) 1994-06-28
SK38394A3 (en) 1995-02-08
NO941152L (no) 1994-10-03
GR3032074T3 (en) 2000-03-31
NO313756B1 (no) 2002-11-25
US6169072B1 (en) 2001-01-02
JPH06329698A (ja) 1994-11-29
EP0632053A2 (de) 1995-01-04
KR100304201B1 (ko) 2001-11-30
TW343198B (en) 1998-10-21
AU5918594A (en) 1994-10-06
CZ286768B6 (en) 2000-07-12
RU2130030C1 (ru) 1999-05-10
DK0632053T3 (da) 2000-03-13
EP0632053A3 (de) 1995-02-15
SK281828B6 (sk) 2001-08-06
CA2120303C (en) 2007-05-01
ES2138632T3 (es) 2000-01-16
CN1056851C (zh) 2000-09-27
PL178791B1 (pl) 2000-06-30
US5849692A (en) 1998-12-15
CN1099760A (zh) 1995-03-08
ATE184288T1 (de) 1999-09-15
CZ70494A3 (en) 1995-01-18
DE59408715D1 (de) 1999-10-14
EP0632053B1 (de) 1999-09-08
NO941152D0 (no) 1994-03-29
UA34436C2 (uk) 2001-03-15
DE4310643A1 (de) 1994-10-06
JP3694332B2 (ja) 2005-09-14
AU684489B2 (en) 1997-12-18
CA2120303A1 (en) 1994-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69726A (en) Cyclic adhession inhibitors
RU2157379C2 (ru) Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения
JP3711154B2 (ja) 一般式ｉのシクロペプチド
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
JP4115530B2 (ja) 環状接着阻害剤
KR20010014267A (ko) 맥관형성에 작용하는 시클릭 아자펩티드
JP3681764B2 (ja) シクロペプチド