PL185125B1 - Nowe związki, cyklopeptydy, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents
Nowe związki, cyklopeptydy, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185125B1 PL185125B1 PL96316071A PL31607196A PL185125B1 PL 185125 B1 PL185125 B1 PL 185125B1 PL 96316071 A PL96316071 A PL 96316071A PL 31607196 A PL31607196 A PL 31607196A PL 185125 B1 PL185125 B1 PL 185125B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gly
- phe
- amino acid
- arg
- cyclo
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 32
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 abstract description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 2
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- -1 2,4-diaminobutyric acid 2,3-diaminopropionic acid glutamine glutamic acid Chemical compound 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIQKIIZGMXBHT-IPIKRLCPSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 USIQKIIZGMXBHT-IPIKRLCPSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylpentanoic acid;2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(O)=O.CC(C)CC(N)C(O)=O BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150054111 Aspg gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- NDLHSJWPCXKOGG-VLCNGCBASA-N Thr-Trp-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N)O NDLHSJWPCXKOGG-VLCNGCBASA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, cyklopeptydy o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmiame-D lub -L), E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys, Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralki- lowy o 1-6 atomach wegla na funkcyjnej grupie a -aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod wa- runkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów 1 pochodnych aminokwasów, to sa wlaczone zarówno ich od- miany-D jak 1 -L oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, i przy czym wyklucza sie zwiazek . 5. Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w któr ym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L), E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys, Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralki- lowy o 1-6 atomach wegla na funkcyjnej grupie a -aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod wa- runkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to sa wlaczone zarówno ich od- miany-D jak i -L, albo jednej z jego soli, i przy czym wyklucza sie zwiazek , znamienny tym, ze uwalnia sie zwiazek o wzorze 1 z jednej z jego funkcyjnych pochodnych droga dzialania srodkiem solwolizujacym lub hydrogenolizujacym, albo ze na peptyd o wzorze 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, cyklopeptydy, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny, zawierający te nowe związki.
Te nowe cyklopeptydy są objęte ogólnym wzorem 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),
E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,
Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly>.
Podobne związki, które jednak nie zawierają żadnej N-alkilacji, są znane np. z EP 0 406 428 i FEBS Lett. 291, 50-54 (1991).
Celem wynalazku było opracowanie nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które mogłyby być stosowane do wytwarzania środków leczniczych.
Niespodziewanie stwierdzono, ze związki o wzorze 1 i ich sole mają bardzo cenne właściwości. Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryn, przy czym zwłaszcza hamują oddziaływanie wzajemne między receptorami β3 lub β5 integryn a ligandami. Związki wykazują szczególnie duzą skuteczność działania w przypadku integryn ayfs, avβ3 i a^3 jak również przeciwko receptorom avβl, Η5ββ i asPg. Te działania można badać np. metodą opisaną przez J.W. Smitha et al. w Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). Dodatkowo występują działania przeciwzapalne.
Zależność angiogenezy od oddziaływania wzajemnego między integrynami naczyniowymi i pozakomórkowymi proteinami matrycowymi jest opisana przez P.C. Brooksa, R.A. Clarka i D.A. Cheresha w Science 264, 569-71 (1994).
Możliwość hamowania tego oddziaływania wzajemnego a tym samym powodowania apotosis (programowanej śmierci) angiogenicznych komórek naczyniowych przez peptyd pierścieniowy jest opisana przez P.C. Brooksa, A.M. Montgomeryego, M Rosenfelda, R.A. Reisfelda, T.-Hu, G. Kliera i D.A. Cheresha w Cell 79, 1157-64 (1994).
Związki o wzorze 1, które blokują oddziaływanie wzajemne między receptorami integryn a ligandami, jak np. między fibrynogenem a receptorem fibrynogenu (glikoproteiną IIb/IIIa), przeszkadzają jako antagoniści GPIIb/IIIa rozprzestrzenianiu się komórek guza przez metastazę. Świadczą o tym następujące obserwacje:
Związki mogą hamować wiązanie się metaloproteinaz z integrynami i w ten sposób przeszkadzać w wykorzystywaniu przez komórki aktywności enzymatycznej proteinaz. Przykład stanowi hamowanie wiązania się MMP-2 (matrycowej metaloproteinazy-2) z receptorem α\β^3 witronektyny przez cyklo-RGD-peptyd, co jest opisane przez P.C. Brooksa et all. w Celi 85, 683-693 (1996).
Rozprzestrzenianie się komórek guza z lokalnego guza w układzie naczyniowym następuje w wyniku tworzenia się mikroagregatów (mikrozakrzepów) powstających wskutek oddziaływania wzajemnego między komórkami guza a płytkami krwi. Komórki guza są osłaniane przez mikroagregaty ochronne i nie zostają rozpoznane przez komórki układu odpornościowego.
185 125
Mikroagregaty mogą osadzać się na ściankach naczyń, co ułatwia dalsze wdzieranie się komórek guza w tkankę. Ponieważ w tworzeniu się mikrozakrzepów pośredniczy wiązanie się fibrynogenu z receptorami fibrynogenu na aktywowanych płytkach krwi, więc antagoniści GPIIa/IIIb mogą być traktowani jako skuteczne inhibitory metastazy.
Ponadto związki o wzorze 1 mogą być stosowane jako substancje przeciwbakteryjne w operacjach wszędzie tam, gdzie używa się biomateriały, wszczepy, cewniki lub stymulatory serca. Działają one odkażająco. Skuteczność aktywności przeciwbakteryjnej można udowodnić metodą opisaną przez P. Valentin-Weigunda et al., w Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Ponieważ związki o wzorze 1 są inhibitorami wiązania fibrynogenu, czyli stanowią ligandy receptorów fibrynogenu na płytkach krwi, więc mogą one być stosowane in vivo jako środki diagnostyczne do wykrywania i lokalizowania skrzepów w układzie naczyniowym, jeżeli zostaną one podstawione rodnikiem znaczonym izotopem lub rodnikiem wykrywalnym za pomocą ultrafioletu. W metodzie przedstawiania obrazowego można także przy ich użyciu wykrywać i lokalizować guzy (tumorimaging; PET).
Związki o wzorze 1 jako inhibitory wiązania fibrynynogenu mogą być także stosowane jako skuteczne środki pomocnicze do badania metabolizmu płytek krwi w różnych stadiach ich aktywacji lub do badania międzykomórkowych mechanizmów sygnalizacyjnych receptora fibrynogenu. Wykrywalna jednostka dającej się wbudowywać „etykiety'’, np biotynyl, umożliwia, po związaniu z receptorem, badanie omówionych mechanizmów.
Związki mają więc właściwość hamowania wiązania się naturalnych lub sztucznych ligandów z integrynami, zwłaszcza z integrynami σνβ3, «v[K oraz α^β3 jak również σνβι, αγβ 6 i ανβ 8·
Ponadto w stosunku do stanu techniki mają one tę zaletę, ze dzięki N-alkilowaniu jednego lub kilku wiązań peptydowych osiąga się stabilizację metaboliczną i zwiększoną rozpuszczalność w tłuszczu. Przez zmniejszenie ilości możliwych mostków wodorowych, gdyż N-alkil nie może być donorem H dla C=O, polepsza się zdolność penetracji przez błony, toteż można osiągnąć zwiększoną wchłanialność doustną i do tego może wystąpić wzmozone wiązanie z proteina-i osocza.
N-alkilowanie wiązania peptydowego zwiększa zdolności inhibicyjne związków i podwyzsza selektywność inhibicji w stosunku do określonych integryn. Na selektywność można wpływać zwłaszcza poprzez położenie i ilość grup N-alkilowych.
Związki można stosować jako substancje czynne środków leczniczych w medycynie człowieka i w weterynarii, zwłaszcza do profilaktyki i do leczenia takich chorób jak choroby układu krążenia, zakrzepica, zawał serca, stwardnienie tętnic, stany zapalne, udar mózgowy, dusznica bolesna, choroby nowotworowe, choroby osteolityczne, zwłaszcza osteoporoza, angiogeneza i schorzenia powodowane przez angiogenezę, jak np. retynopatia cukrzycowa oka, zwyrodnienie plamiste, miopia, histoplazmoza oczna, zapalenie stawów, zapalenie stawu i kości, jaskra rubeotyczna, oraz wrzodziejące zapalenie okręznicy, choroba Crohna, stwardnienie rozsiane, łuszczyca, nawroty zwężenia po angioplastii. Ponadto związki mogą być stosowane do polepszania i wspierania procesów gojenia się ran w przypadku zakażeń mikrobowych i w razie ostrej niewydolności nerek.
Te działania można udowodnić za pomocą metod znanych z literatury, opisanych np. przez P.C. Brooksa i współpracowników w Cell 79, 1157-1164 (1994) lub w Science 264, 569-571 (1994).
Podane powyżej i poniżej skróty nazw rodników aminokwasowych oznaczają rodniki aminokwasów, takich jak:
Abu | kwas 4-aminomaslo\vy |
Aha | kwas 6-aminopentanokarboksylowy-1 |
Ala | alanina |
Asn | asparagina |
Asp | kwas asparaginowy |
Asp(OR) | kwas asparaginowy (β-ester) |
Arg | arginina |
185 125
Cha Cit Cys Dab Dap Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Lys(Ac) Lys(AcNH2) Lys(AcSH) Met Nal Nle Om Phe 4-Hal-Phe Phg Pro Pya Sar Ser Tia HomoPhe Tic Thr Trp Tyr Val | 3 -cykloheksyloalanina cytrulina cysteina kwas 2,4-dwuaminomasłowy kwas 2,3-dwuaminopropionowy glutamina kwas glutaminowy glicyna histydyna izoleucyna leucyna lizyna Ns-alkanoilolizyna Ns-aminoalkanoilolizyna Ns-merkaptoalkanoilolizyna metionina 3 -(2-naftylo)-alanina norleucyna ornityna fenyloalanina 4-chlorowco-fenyloalanina fenyloglicyna prolina 3-(2-pirydylo)-alanina sarkozyna (N-metyloglicyna) seryna 3-(2-tienylo)-alanina kwas 2-amino-4-fenylomasłowy kwas tetrahydroizochinolino- 3 -karboksylowy treonina tryptofan tyrozyna walina. |
Dalsze skróty oznaczają:
BOC IIIrzęd.-butoksykarbonyl
Bzl DCCI DMF EDCI | benzyl dwucykloheksylokarbodwuimid dwumetyloformamid chlorowodorek N-etylo-N'-(3 -dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimidu |
Et Fmoc HOBt Me Mtr NMe OBut OMe OEt POA i-Pr | etyl 9-fluorenylometoksykarbonyl 1 -hydroksybenzotriazol metyl 4-metoksy-2,3,6-trójmetylofenylo-sulfonyl N-metylowaną grupę α-aminową ester IIIrzęd.-butylowy ester metylowy ester etylowy fenoksyacetyl izopropyl |
TBTU | czterofluoroboran 2-( 1 H-benzotriazo1-1 ilo)-1,1,3,3 -czterometylouroniowy |
185 125
TFA kwas trójfiuorooctowy.
Jeżeli wyżej wymienione aminokwasy mogą występować w kilku postaciach enancjomeiycznych, wtedy powyżej i poniżej są włączone, np. jako części składowe związków 0 wzorze 1, wszystkie te postacie oraz ich mieszaniny (np. postacie DL). Ponadto aminokwasy, np. jako części składowe związków o wzorze 1, mogą być zaopatrzone w odpowiednie znane grupy zabezpieczające.
W ramy wynalazku są także włączone takie peptydy, w których rodniki aminokwasowe są częściowo lub całkowicie podstawione. Pod pojęciem „podstawione” należy rozumieć, ze są włączone także tak zwane „proleki” (ang. prodrugs), jak np., wymieniając tylko niektóre, pochodne N-guanidynoacylowe Arg, β-estry Asp, pochodne Νε-alkanoilowe, -aminoalkanoilowe, -merkaptoalkanoilowe lizyny. Ponadto rodniki aminokwasowe mogą być częściowo C-alfa-alkilowane lub, np. dla celów diagnostycznych, znaczone izotopami. Są włączone także takie związki o wzorze 1, które w łańcuchach bocznych jednostek D i E dodatkowo są podstawione przez grupy aminowe, karboksylowe lub merkaptanowe, gdyz takie pochodne są ważnymi związkami wyjściowymi do wytwarzania wielkocząsteczkowych związków sprzężonych, np. dla celów immunologicznych i do otrzymywania przeciwciał. Ponadto jest możliwe stosowanie grup funkcyjnych w łańcuchu bocznym pewnych rodników aminokwasowych lub podstawionych rodników aminokwasowych w celu unieruchamiania peptydów na materiałach polimerowych do wytwarzania kolumn do chromatografii powinowactwa lub wykorzystywanie grup funkcyjnych do podstawiania diagnostycznymi reagentami pomocniczymi, takimi jak podstawniki fluoryzujące.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),
E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile łub Lys,
Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, że co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów 1 pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L, albo jednej z jego soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly>, polegający na tym, że uwalnia się związek o wzorze 1 z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą działania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że na peptyd o wzorze 2
H - Z - OH 2, w którym Z oznacza -nArg-nGly-nAsp-nD-nE-,
-nGy-nAsp-nD-nE-nArg-, -nAsp-nD-nE-nArg-nGly-, -nD-nE-nArg-nGly-nAsp- lub -nE-nArg-nGly-nAsp-nD-, albo reaktywną pochodną takiego peptydu traktuje się środkiem cyklizującym. albo ze cyklopeptyd, który właściwie odpowiada wzorowi 1, lecz wykazuje jedną lub kilka wolnych grup aminowych, grup kwasowych i/lub aktywowanych atomów α-węgla, przeprowadza się w pochodną drogą alkilowania, acylowania lub estryfikacji, i/albo ze zasadowy albo kwaśny związek o wzorze 1 przekształca się w jego sól przez działanie kwasem lub zasadą.
Rodniki D, E i n mają powyżej i poniżej znaczenia podane dla wzorów 1 i 2, jeżeli wyraźnie nie podano inaczej. Litery zastosowane dla poszczególnych rodników nie wiążą się z kodem jednoliterowym dla aminokwasów.
W poprzednich wzorach alkil oznacza przede wszystkim metyl, etyl, izopropyl, n-butyl, IIrzęd.-butyl lub Illrzęd.-butyl.
185 125
Grupą D jest przede wszystkim Phe, także uprzywilejowana D-Phe, lecz także 4-HalPhe, szczególnie 4-I-Phe oraz homo-Phe, przy czym odmiany-D są tak samo korzystne.
Zmienny składnik n oznacza w peptydzie korzystnie podstawnik N-metylowy, N-etylowy, N-propylowy, N-benzylowy lub N-izopropylowy grupy α-aminowej, przy czym kilka rodników aminokwasowych może być N-podstawionych jednakowymi lub różnymi grupami alkilowymi.
Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z wymienionych rodników ma jedno z wyżej podanych uprzywilejowanych znaczeń.
Związki o wzorze 1 jak również substancje wyjściowe do ich wytwarzania można otrzymywać znanymi metodami, opisanymi w literaturze (np. w dziełach wzorcowych takich jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), stosując warunki prowadzenia reakcji znane i nadające się do przeprowadzenia omówionych reakcji. Można także wykorzystać znane, tu bliżej nie omówione warianty.
Na życzenie substancje wyjściowe można tez wytwarzać in situ tak, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny poreakcyjnej, lecz natychmiast przetwarza dalej na związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymać przez wydzielenie ich w stanie wolnym z ich funkcyjnych pochodnych przez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, lub przez hydrogenolizę.
Korzystnymi substancjami wyjściowymi do solwolizy lub hydrogenolizy są takie substancje, które zamiast jednej lub kilku wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, zwłaszcza takie grupy, które zamiast atomu H związanego z atomem N zawierają grupę zabezpieczającą aminę, np. takie substancje, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy NH2 zawierają grupę NHR' (gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, np. BOC lub CBZ).
Korzystnymi są także substancje wyjściowe, które zamiast atomu H w grupie hydroksylowej zawierają grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie substancje, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy hydroksy-fenylowej zawierają grupę R.0-fenylową (gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl).
W cząsteczce substancji wyjściowej może być obecnych także kilka - jednakowych lub różnych, zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Gdy obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, wówczas w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane 1 dotyczy grup, które są zdolne do zabezpieczania (blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, lecz są łatwo usuwalne po tym, gdy żądana reakcja chemiczna zostanie przeprowadzona w innych miejscach cząsteczki. Typowymi grupami tego rodzaju są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksy-metylowe lub aralkilowe. Ponieważ grupy zabezpieczające aminę usuwa się po zakończeniu żądanej reakcji (lub kilku kolejnych reakcji), więc ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; uprzywilejowane są jednak grupy o 1 -20, zwłaszcza o 1-8 atomach-C. Określenie „grupa acylowa” należy rozumieć w niniejszym sposobie w najszerszym zakresie. Obejmuje ono grupy acylowe wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych jak również zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są: alkanoil jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil jak fenyloacetyl; aroil jak benzoil lub toluoil; arylo-ksyalkanoil jak POA; alkoksykarbonyl jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, BOC, 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl jak CBZ („karbobenzoksyl”), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC; arylosulfonyl jak Mtr. Uprzywilejowanymi grupami aminoochronnymi są BOC i Mtr, dalej CBZ, Fmoc, benzyl i acetyl.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” jest również ogólnie znane i dotyczy grup, które są zdolne do zabezpieczania grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, lecz są łatwo usuwalne po tym, gdy żądana reakcja chemiczna zostanie przeprowadzona w innych miejscach cząsteczki. Typowymi grupami tego rodzaju są wyżej omówione, nie podstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, jak również grupy al185 125 kilowe. Rodzaj i wielkość grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowią ograniczenia, gdyz usuwa się je po zakończeniu żądanej reakcji lub kilku kolejnych reakcji; uprzywilejowane są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach-C. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są między innymi: benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl, IIIrzęd.-butyl i acetyl, przy czym szczególnie uprzywilejowane są benzyl i IIIrzęd.-butyl. Grupy COOH w kwasach asparaginowym i glutaminowym chroni się uprzywilejowanie w postaci ich estrów IIIrzęd.-butylowych (np. Asp(OBut)).
Stosowane jako substancje wyjściowe pochodne funkcyjne związków o wzorze 1, można wytwarzać zwykłymi metodami syntezy aminokwasów i syntezy peptydów, np. takimi jak metody opisane w wymienionych dziełach wzorcowych i w zgłoszeniach patentowych, np. także metodą stałofazową według Merrifielda (B. F. Gysin u. R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102ff. (1972)).
Wydzielanie wolnych związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się zależnie od użytej grupy ochronnej - np. za pomocą mocnych kwasów, korzystnie za pomocą TFA lub kwasu nadchlorowego, lecz także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych jak kwasu solnego lub siarkowego, mocnych organicznych kwasów karboksylowych jak kwasu trój chlorooctowego lub kwasów sulfonowych jak kwasu benzeno- lub p-toluenosulfonowego. Obecność dodatkowego obojętnego rozpuszczalnika jest możliwa, ale nie zawsze potrzebna. Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się zwłaszcza rozpuszczalniki organiczne, np. kwasy karboksylowe jak kwas octowy, etery jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy jak DMF, węglowodory chlorowcowane jak dwuchlorometan, ponadto także alkohole jak metanol, etanol lub izopropanol jak również woda. Wchodzą w grę także mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. TFA stosuje się zwłaszcza w nadmiarze bez dodatku innego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70 % kwasu nadchlorowego w stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się korzystnie w zakresie około 0-50°C, zwłaszcza stosuje się temperaturę z zakresu 15-30°C (temperaturę pokojową).
Grupy BOC, OBut i Mtr można np. odszczepiać korzystnie za pomocą TFA w dwuchlorometanie lub za pomocą około 3 do 5n HCl w dioksanie w temperaturze 15-30°, grupę FMOC za pomocą około 5-50% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-30°C.
Grupy zabezpieczające, usuwalne hydrogenolitycznie (np. CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. przez działanie wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego jak palladu, korzystnie na nośniku węglowym). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole jak metanol lub etanol albo amidy jak DMF. Hydrogenolizę przeprowadza się z reguły w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy CBZ udaje się np. dobrze na 5-10% Pd-C w metanolu lub za pomocą mrówczanu amonu (zamiast Hz) na Pd-C w mieszaninie metanol/DMF w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 można także otrzymać przez cyklizację związków o wzorze 2 w warunkach syntezy peptydów. Stosuje się przy tym zwykłe metody syntezy peptydów, np. takie jak opisane w Houben-Weyl, 1.c., tom 15/11, strony 1-806 (1974).
Reakcja udaje się zwłaszcza w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu jak DCCI lub EDC1, ponadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porówn. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), azydku dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny,' w obojętnym rozpuszczalniku, np. w węglowodorze chlorowcowanym jak dwuchlorometanie, eterze jak tetrahydrofuranie lub dioksanie, amidzie jak DMF lub dwumetyloacetamidzie, nitrylu jak acetonitrylu, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników, w temperaturze od około -10°C do 40°C, zwłaszcza 0-30°C. W celu przyczynienia się do przebiegnięcia cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej przed wytworzeniem wiązań peptydowych międzycząsteczkowych należy prowadzić postępowanie w rozcieńczonych roztworach (reguła rozcieńczeń).
Zamiast związków o wzorze 2 mogą być stosowane w reakcji tez odpowiednie reaktywne pochodne tych związków, w których reaktywne grupy są zablokowane pośrednio przez
185 125 grupy zabezpieczające. Pochodne aminokwasów o wzorze 2 mogą być stosowane np. w postaci ich aktywowanych estrów, które wytwarza się korzystnie in situ, np. przez dodanie HOBt lub N-hydroksysukcynimidu.
Substancje wyjściowe o wzorze 2 są z reguły nowe. Można je wytwarzać znanymi metodami, np. wyżej podanymi metodami syntezy peptydów i odszczepiania grup zabezpieczających.
Z reguły najpierw syntetyzuje się zabezpieczone estry pentapeptydu o wzorze R'-Z-OR, np. BOC-Z-OMe lub BOC-Z-OEt, które następnie zmydla się do kwasów o wzorze R'-Z-OH, np. BOC-Z-OH; od tych ostatnich odszczepia się grupę zabezpieczającą R', w wyniku czego otrzymuje się wolne peptydy o wzorze H-Z-OH (2).
Podstawianie cyklopeptydu, który jako taki odpowiada związkowi o wzorze 1, odbywa się również metodami znanymi jako metody alkilowania amin, estryfikowania kwasów karboksylowych lub podstawiania nukleofilowego alifatycznych atomów-C i opisanymi w każdym podręczniku chemii organicznej, np. J. March, Adv. Org. Chem., John Wiley & Sons N. Y. (1985).
Zasadę o wzorze 1 można przekształcić przez reakcję z kwasem w odpowiednią sól addycyjną kwasu. Jako kwasy do wykonywania tej reakcji wchodzą w grę zwłaszcza kwasy, które dają sole tolerowane fizjologicznie. Tak więc mogą być stosowane kwasy nieorganiczne, np. siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfaminowy, ponadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jednolub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub
3-fenylo-propionowy, cytrynowy, glikonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano-lub etanosulfonowy, etanodwusul-fonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-to-luenosulfonowy, naftaleno-jedno- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z kwasami nie tolerowanymi fizjologicznie, np. pikryniany, mogą być stosowane do wyodrębniania i/lub oczyszczania związków o wzorze 1.
Natomiast kwas o wzorze 1 można przez reakcję z zasadą przekształcić w jedną z jego tolerowanych fizjologicznie soli metali lub soli amonowych. Jako sole wchodzą przy tym w grę zwłaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amoniowe, np. sole dwumetylo-, dwuetylo- lub dwuizopropylo-amoniowe, sole jednoetanolo-, dwuetanolo- lub trójetanoloamoniowe, sole cykloheksylo-, dwucykloheksyloamoniowe, sole dwubenzyloetylenodwuamoniowe, ponadto np. sole z N-metylo-D-glikaminą lub z argininą albo lizyną.
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),
E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,
Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-AspNMe-Phe-Gly>.
Związki o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),
E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,
Hal oznacza F, Cl, Br, I,
185 125 n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-PheGly>, stosuje się według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, udaru mózgowego, dusznicy bolesnej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, osteoporozy, retynopatii oczu, zapalenia stawu, zapalenia stawu i kości, jaskry rubeotycznej, wrzodziejącego zapalenia okręznicy, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, nawrotów zwężenia, zakażeń mikrobowych lub ostrej niewydolności nerek.
Nowe związki o wzorze 1 i ich tolerowane fizjologicznie sole mogą być stosowane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przez przekształcanie ich razem z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, gdy jest to pożądane, razem z jedną lub kilkoma dalszymi substancjami czynnymi w odpowiednią postać dawkowania. Tak otrzymane preparaty mogą być używane jako środki lecznicze w medycynie lub w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w grę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do stosowania jelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego), pozajelitowego (np. w postaci zastrzyków dożylnych) albo lokalnego (np. miejscowego, przezskórnego, oftalmicznego lub przez nos) albo do stosowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z nowymi związkami, np. woda lub izotoniczny roztwór wodny soli kuchennej, niższe alkohole, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasów tłuszczowych, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub krople, na uwagę zasługują specjalne tabletki powlekane i kapsułki z powłokami oraz otoczkami odpornymi na działanie soku żołądkowego. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do podawania pozajelitowego roztwory, zwłaszcza roztwory olejowe lub wodne, dalej zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania miejscowego nadają się np. roztwory, które mogą być stosowane w postaci kropli do oczu, dalej np. zawiesiny, emulsje, kremy, maście lub kompresy. Do stosowania w postaci spray'u inhalacyjnego mogą być używane spray'e, które zawierają substancję czynną rozpuszczoną lub zawieszoną w gazie pędnym albo w mieszaninie gazów pędnych (np. CO 2 lub substancji zastępczych fluorochlorowęglowodorów). Substancję czynną stosuje się przy tym korzystnie w postaci zmikronizowanej, przy czym można dodawać jeden lub więcej dodatkowych, tolerowanych fizjologicznie rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można podawać za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można także liofilizować a otrzymane liofilizaty stosować do wytwarzania preparatów zastrzykowych. Zastrzyki mogą być przy tym dawane w postaci bolusowej lub jako ciągłe wlewy (np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub śródpowłokowo). Omówione preparaty mogą być wyjaławiane i/lub zawierać substancje pomocnicze jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub powierzchniowo czynne, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, substancje barwiące i/lub zapachowe. Gdy jest to pożądane, mogą one także zawierać jedną lub więcej dalszych substancji czynnych, np. także jedną lub więcej witamin.
Substancje według wynalazku mogą być podawane z reguły analogicznie jak inne znane, występujące w handlu peptydy, a zwłaszcza analogicznie jak związki opisane w US-A4 472 305, przede wszystkim w dawkach około 0,05-500, zwłaszcza 0,5-100 mg w jednostce dawkowania. Dawka dobowa mieści się przede wszystkim w zakresie około 0,01-2 mg/kg ciężaru ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, np. od skuteczności działania zastosowanego określonego związku, od wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od pożywienia, od pory i drogi podawania, od prędkości wydalania, kombinacji substancji leczniczych i od stopnia ciężkości każdego schorzenia, którego dotyczy terapia. Stosowanie pozajelitowe jest uprzywilejowane.
185 125
Związek według niniejszego wynalazku, w którym Arg lub DArg jest zastąpiony przez Om lub DOrn może być używany jako substancja wyjściowa do syntezy peptydów według wynalazku, ponieważ Om można przekształcić w Arg przez guanidynowanie. Metoda ta nadaje się zwłaszcza do wytwarzania peptydów znaczonych przez 1 *C lub 14C zawierających Arg.
Nowe związki o wzorze 1 można tez stosować jako ligandy integryny do wytwarzania kolumn do chromatografii powinowactwa używanych do oczyszczania integryn.
Ligand, to znaczy pochodna peptydu o wzorze 1, sprzęga się przy tym kowalencyjnie z nośnikiem polimerowym za pośrednictwem funkcji kotwicowych.
Jako polimerowe materiały nośnikowe nadają się znane już w chemii peptydów stałe fazy polimerowe o przeważających właściwościach hydrofitowych, np. usieciowane poprzecznie policukry, jak celuloza, sefaroza, Sephadex®, akrylamidy, polimery na bazie glikolu polietylenowego lub Tentakelpolymery®.
Jako funkcje kotwicowe, które są powiązane z nośnikami polimerowymi, nadają się przede wszystkim liniowe łańcuchy alkilenowe o 2-12 atomach C, które jednym końcem są połączone bezpośrednio z polimerem a na drugim końcu posiadają grupę funkcyjną, np. hydroksylową, aminową, merkaptanową, maleinoimidowa lub -COOH i do tego są zdolne do łączenia się z C- lub N-końcowym odcinkiem każdego peptydu.
Peptyd może przy tym łączyć się z kotwicą polimeru bezpośrednio lub poprzez drugą funkcję kotwicową. Peptydy mogą także zawierać rodniki aminokwasowe z funkcyjnymi łańcuchami bocznymi, poprzez które łączą się one z funkcjami kotwicowymi polimeru.
Ponadto pewne rodniki aminokwasowe, które są częściami składowymi peptydów o wzorze 1, mogą być tak zmodyfikowane w ich łańcuchach bocznych, że stoją one do dyspozycji do zakotwienia z kotwicami polimeru np. poprzez grupy SH-, OH- lub COOH-.
Możliwe są przy tym nadzwyczajne aminokwasy, jak np. pochodne fenyloalaniny, które w pozycji 4 pierścienia fenylowego niosą łańcuch merkapto-, hydroksy-, amino- lub karboksyalkilowy, przy czym grupa funkcyjna znajduje się na końcu łańcucha.
Przykładami rodników aminokwasowych, których łańcuch boczny może służyć bezpośrednio jako funkcja kotwicowa są np. Lys, Om, Arg, Dab, Dap, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Cit lub Tyr.
Przykładami N-końcowych kotwic są takie rodniki jak np. -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-C„H2n-SH lub -CO- CnH2n-COOH zn=2-12, przy czym długość łańcucha alkilenowego nie jest krytyczna i ewentualnie może on być zastąpiony także przez odpowiednie rodniki arylowe lub alkiloarylowe.
Kotwicami C-końcowymi mogą być np. -O-CnH2n-SH-, -O-CnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, O-CnH2n-COOH, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnI bn-OH, -NH-CnH2n-NH2 lub -NH-CnH2n-COOH, przy czym dla n jak i dla łańcucha alkilenowego obowiązuje także uwaga podana w poprzednim fragmencie.
N- i C-końcowe kotwice mogą także służyć jako moduł kotwicowy dla już zaopatrzonego w funkcję łańcucha bocznego rodnika aminokwasowego. Wchodzą tu w grę np. takie rodniki aminokwasowe jak Lys(CO-C5H10-NH2), Asp(NH-C3H6-COOH) lub Cys(C3H6-NH2), przy czym kotwica zawsze jest powiązana z grupą funkcyjną łańcucha bocznego.
Wytwarzanie materiałów dla chromatografii powinowactwa stosowanej do oczyszczania integryn odbywa się w znanych warunkach w jakich prowadzi się kondensację aminokwasów, które juz zostały opisane we fragmencie dotyczącym wytwarzania związków o wzorze 1.
Oprócz stosowania cyklopeptydów do unieruchamiania ich na materiałach polimerowych do wytwarzania kolumn do chromatografii powinowactwa, jest możliwe używanie związków z ich wyposażonymi w funkcje łańcuchami bocznymi do dalszego podstawiania diagnostycznymi reagentami pomocniczymi, jak np podstawnikami fluoryzującymi
Ponadto jest możliwe wprowadzanie do łańcuchów bocznych rodników D i E dodatkowych grup funkcyjnych, takich jak grupy aminowe, merkaptanowe lub karboksylowe, za pośrednictwem których można następnie wytwarzać produkty sprzęgania z proteinami lub z innymi wielkocząsteczkowymi substancjami, np. dla celów immunologicznych i/lub wytwarzania przeciwciał.
185 125
Zarówno powyżej jak i poniżej wszystkie temperatury są podane w °C. W ponizszych przykładach zwrot „zwykłe wykańczanie” oznacza: gdy jest to pożądane dodaje się wodę, zobojętnia, poddaje ekstrakcji eterem lub dwuchloroetanem, rozdziela, suszy fazę organiczną siarczanem sodu, filtruje, odparowuje i oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. RZ = czas retencji (minuty). Badanie analityczne odbywało się za pomocą HPLC na kolumnie Lichrosorb®RP select B (7 pm) - 250x4 mm, eluent A: 0,3% TFA w wodzie; eluent B: 0,3% TFA w mieszaninie propanol-2/woda (8:2). Gradient 1 - 99% B w ciągu 50 min przy 1 ml/min. Przepływ i detekcja przy 215 nm. M = pik cząsteczkowy w widmie masowym, otrzymany metodą „bombardowania szybkimi atomami” („Fast Atom Bombardment” - FaB).
Przykład I. Roztwór 0,6 g H-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-ONa [otrzymywanego np. z Fmoc-NMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-O-Wang, przy czym -O-Wang oznacza stosowany w zmodyfikowanych technikach Merrifielda rodnik żywicy
4-oksymetylo-fenoksy-etylo-polistyrenowej, przez odszczepienie grupy Fmoc za pomocą piperydyny/DMF i odszczepienie żywicy za pomocą TFA/CHzCis (1:1)] w 15 ml DMF rozcieńcza się porcją 85 ml dwuchlorometanu i dodaje 50 mg NaHCOj. Po ochłodzeniu w mieszaninie suchy lód/aceton dodaje się 40 pl azydku dwufenylofosforylu. Po 16 godzinach stania w temperaturze pokojowej roztwór zagęszcza się. Koncentrat filtruje się (kolumna zSephadexu G10 w mieszaninie izopropanol/woda 8:2) i po tym oczyszcza jak zwykle za pomocą HPLC. Po obróbce mieszaniną TFA/H 2O (98:2) otrzymuje się cyklo-(NMe-Arg-GlyAsp-D-Phe-Val);
RZ = 18,1; FAB-MS (M+H): 589.
Analogicznie otrzymuje się przez cyklizację odpowiednich peptydów liniowych i odszczepienie grup zabezpieczających:
cyklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val); RZ=17,9; FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-NMe-Asp-DPhe-Val); RZ=18,3; FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val)xTFA; RZ=15,4; FAB-MS (M+H) : 589; cyklo-(Arg-Gly-AspNMeDPhe-Val); RZ=18,9; FaB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal); RZ=19,5; FAB-MS (M+H): 589; cyklo-(Arg-Gły-Asp-DPhe-NMeLys); RZ=11,1; FAB-MS (M+H): 618; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLys(benzyloksykarbonyl)xTFA;RZ=23,4;
FAB-MS (M+H) : 752;
cyklo-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Yal); FAB-MS (M+iH): 603; cyklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603; cyklo-(Arg-Gly-NEt.As{>-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Val); FAB-MS (m+H) : 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtVal); FAB-MS (M+H): 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-1)-NMeVal); RZ=23,5; FAB-MS (M+H): 715; cyklo-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FaB-MS (M+H): 617; cyklo-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+iH): 617; cyklo-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+1H) : 617; cyklo-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Val); FAB-MS (M+iH): 617; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrVal); FAB-MS (M+H): 617; cyklo-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H) : 665; cyklo-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (m+H) : 665; cyklo-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665; cyklo-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Val); FAB-MS (M+H) : 665; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlVal); FAB-MS (M+H) : 665; cyklo-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeVal) x TFA; RZ=18,2; FAB-MS (M+H) : 589; cyklo-(NMeArg-Gły-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 603; cyklo-(Arg-NMeGły-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 603; cyklo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 603; cyklo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Leu), FAB-MS (m+h) : 603, cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeLeu); FAB-MS (m+H) : 603;
185 125 cyklo-fNEtArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617; cyklo-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Leu), FAB-MS (M+H) : 617; cyklo-fArg-Gly-NEtAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 617; cyklo-CArg-Gly-Asp-NEtDPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 617; cyklo^Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtLeu); FAB-MS (m+h) : 617; cyklo-fNPrArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (m+h) : 631; cyklo^Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (m+h) : 631; cyklo^Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 631; cyklo-(Arg-Gly-Asp-NPi^DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631; cyklo^Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrLeu); FAB-MS (M+H): 631; cyklo-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H) : 679; cyklo-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (m+H) : 679; cyklo^Arg-Gly-NBzIAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+iH : 679; cyklo^Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Leu); FAB-MS (m+H) : 679; cyklo-lArg-Gly-Asp-DPhe-NBzlLeu); FAB-MS (M+H): 679; cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeAla); RZ =16,2; FAB-MS (M+H): 561; cyklo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMeGly); RZ=14,3; FAB-MS (M+H): 547; cνklo-(DArg-Glν-Asp-DPhe-NMeVal) x TFA; RZ=18,7; FAB-MS (M+H) : 589. Przykład II. Roztwór 0,28 g cyklo-(Arg(Mtr)-Glν-Asp-NMePhe-DVal) [otrzymywanego przez cyklizację według przykładu I] w 8,4 ml tFa, 1,7 ml dwuchlorometanu i 0,9 ml tiofenolu pozostawia się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, następnie zalezą i po rozcieńczeniu wodą suszy sublimacyjnie. Filtracja żelowa na Sephadexie G10 (kwas octowy/woda 1:1) i następujące po tym oczyszczanie w preparatywnej HPLC w podanych warunkach daje cyklo-(Arg-Gly-Asp-NMePhe-DVal); FAB-MS (M+H): 589
Analogicznie z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-NMeAsp-DPhe-Ile) otrzymuje się cyklo-(Arg-GlyNMeAsp-DPhe-Ile); FAB-MS (M+H): 603.
Przykład III. 80 mg cyklo-(Arg-Glν-Asp-DPhe-NMeVal) rozpuszcza się pięcio- do sześciokrotnie w 0,01 m HCl i po każdym rozpuszczeniu suszy sublimacyjnie. Wykonane po tym oczyszczanie przez HPLC daje cνklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xHCI; FAB-Ms (M+H):589.
Analogicznie otrzymuje się: z cykdobArg-NMcGly-Asp-DPhe-Yal) :
cyklo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) xHCl; FAB-MS (M+^): 589; z cyklo^Arg-Gly-Asp-Phe-DNMeAal) :
cyklo^Arg-Gly-Asp-Phe-DNMe^al^HCi; RZ=18,2; FAB-MS (M+H): 589.
Analogicznie otrzymuje się przez działanie kwasem octowym (AcOH): z cνkio-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Vali:
cνkio-(Arg-Giy-NMeAsp-DPhe-Val)xAcOH; RZ=15,4; FAB-MS (M-^^) : 589.
Analogicznie otrzymuje się przez działanie kwasem metanosul-fonowym (MeSOjH): z cykloKArg-Gly-Asp-DIPie-NMeνηΚ :
cνkio-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)xMeSO3H; RZ=17,8, FAB-MS (M+H): 589.
Przykład IV. W celu wytwarzania faz powinowactwa 0,9 g N-maleinimido-(CH2)s-CO-NH-(CH2)3-polimeru [otrzymywanego przez kondensację N-maleinimido-(CH2)5-COOH z H2N-(CH2)3-polimerem] przeprowadza się w stan zawiesiny w 10 ml 0,1 M fosforanu sodu jako buforu przy pH 7 i dodaje w temperaturze 4°C równoważnik cyklo^Arg-Gly-Asp-DPheNMeLys(CO(CH2)2SH). Miesza się w ciągu 4 godzin ogrzewając równocześnie mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, odfiltrowuje stałą pozostałość i przemywa dwukrotnie porcjami po 10 ml roztworu buforowego (pH 7) i następnie trzykrotnie porcjami po 10 ml wody. Otrzymuje się cyklo^Arg-Gty-Asp-DPhe-NMeLys^C^CHb^SB-CN-maleinimido(CH2)5-CONH-(CH2)3-polimer)).
Przykład V. Analogicznie jak w przykładzie IV otrzymuje się przez kondensację związku: polimer-O-(CFI^2)3-NH^2 [dostępnego w handlu] z cνkio-(Arg-Giν-Asp-NMe-DPheLys(CO(CH2)4-COOH) [otrzymywanego przez kondensację kwasu adypinowego z cyklo185 125 (Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys) w omówionych warunkach] następującą fazę polimerową: cyklo-(Arg-Gly-Asp-NMe-DPhe-Lys-(CO-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-O-polimer).
Analogicznie otrzymuje się przez kondensację cyklo-(ŃMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys(CO-(CH2)5-NH2)) z HOOC-CH2-O-polimerem:
cyklo-(NMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(CO-(CH2)5-NH-CO-CH2-O-polimer)).
Poniższe przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Pojemniki szklane do zastrzyków
Roztwór 100 g cyklopeptydu o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na pH 6,5, filtruje jałowo i rozlewa do pojemników szklanych do zastrzyków, liofilizuje w jałowych warunkach i zamyka jałowo. Każdy pojemnik szklany do zastrzyków zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Stapia się mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, rozlewa do form i pozostawia do ostygnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
Przygotowuje się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO 4Χ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4xl 2H22O, i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Nastawia się odczyn na pH 6,8, dopełnia do 1 litra i wyjaławia przez naświetlanie. Taki roztwór może być stosowany w postaci kropli do oczu.
Przykład IX. Maść
Miesza się w aseptycznych warunkach 500 mg substancji czynnej o wzorze 1 z 99,5 g wazeliny.
Przykład X. Tabletki
Z mieszaniny 1000 g cyklopeptydu o wzorze 1, 1 kg laktozy, 600 g celulozy mikrokrystalicznej, 600 g skrobi kukurydzianej, 1000 g poliwinylopirolidonu, 80 g talku i 10 g stearynianu magnezu wytwarza się w zwykły sposób przez prasowanie tabletki, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Przez prasowanie wytwarza się tabletki jak w przykładzie X i następnie powleka je warstwą składającą się z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XII. Kapsułki
Kapsułki z twardej żelatyny napełnia się w zwykły sposób substancją czynną o wzorze 1, tak że każda kapsułka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład XIII. Aerozol do inhalacji g substancji czynnej o wzorze 1 rozpuszcza się w 10 litrach izotonicznego roztworu NaCl i rozlewa roztwór do naczyń rozpyłowych z mechanizmem pompowania. Roztwór może być rozpylany w ustach lub w nosie. Jedno naciśnięcie rozpylające (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.
185 125
Cyclo - (nArg -nGly-nAsp-nD-nE)
Wzór 1
H-Z- OH
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, cyklopeptydy o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, że co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly>.
- 2. Enancjomer lub diastereoizomer nowego związku o wzorze 1 według zastrz. 1.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których D oznacza D-Phe lub Phe, n wakuje albo oznacza metyl, etyl, propyl, benzyl lub benzyloksykarbonyl, pod warunkiem, że jeden lub oba rodniki aminokwasu dysponują podstawnikiem n.
- 4. Związki według zastrz. 1, którymi są (a) cyklo-(NmeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val);(b) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Dphe-NmeVal);(c) cyklo-(Arg-NmeGly-Asp-Dphe-Val);(d) cyklo-(Arg-Gly-NmeAsp-Dphe-V al);(e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-NmeDPhe-Val); oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L, albo jednej z jego soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-Phe-Gly>, znamienny tym, że uwalnia się związek o wzorze 1 z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą działania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo ze na peptyd o wzorze 2H - Z - OH 2, w którym Z oznacza -nArg-nGly-nAsp-nD-nE-,-nGly-nAsp-nD-nE-nArg-,-nAsp-nD-nE-nArg-nGly-,-nD-nE-nArg-nGly-nAsp- lub -nE-nArg-nGly-nAsp-nD-, albo reaktywną pochodną takiego peptydu traktuje się środkiem cyklizującym, albo ze cyklopeptyd, który właściwie odpowiada wzorowi 1, lecz wykazuje jedną lub kilka wolnych grup aminowych, grup kwasowych i/lub aktywowanych atomów α-węgla, przeprowadza się w pochodną drogą alkilowania, acylowania lub estryfikacji, i/albo ze zasadowy albo kwaśny związek o wzorze 1 przekształca się w jego sól przez działanie kwasem lub zasadą.
- 6. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, że co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów 1 pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-AspNMe-Phe-Gly>.
- 7. Stosowanie związków o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, że co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-PheGly>, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zakrzepicy, zawału serca, stwardnienia tętnic, stanów zapalnych, udaru mózgowego, dusznicy bolesnej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, osteoporozy, retynopatii oczu, zapalenia stawu, zapalenia stawu i kości, jaskry rubeotycznej, wrzodziejącego zapalenia okręznicy, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, nawrotów zwężenia, zakażeń mikrobowych lub ostrej niewydolności nerek.
- 8. Stosowanie związków o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys, Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-PheGly>, do wytwarzania unieruchomionych ligandów dla chromatografii powinowactwa.
- 9. Stosowanie związków o wzorze 1 cyklo-(nArg-nGly-nAsp-nD-nE) 1, w którym D oznacza D-Phe, Phe, D-homoPhe, homoPhe lub 4-Hal-Phe (w odmianie-D lub -L),E oznacza Val, Gly, Ala, Leu, Ile lub Lys,Hal oznacza F, Cl, Br, I, n wakuje albo oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, benzyl, benzyloksykarbonyl lub rodnik aralkilowy o 1-6 atomach węgla na funkcyjnej grupie α-aminowej rodnika odpowiedniego aminokwasu, pod warunkiem, ze co najmniej jeden rodnik aminokwasu dysponuje podstawnikiem n i przy czym, o ile chodzi o rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodnych aminokwasów, to są włączone zarówno ich odmiany-D jak i -L albo ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, i przy czym wyklucza się związek <Arg-Gly-Asp-NMe-PheGly>, do oczyszczania integryn za pomocą chromatografii powinowactwa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19534177A DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1995-09-15 | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL316071A1 PL316071A1 (en) | 1997-03-17 |
PL185125B1 true PL185125B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=7772215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96316071A PL185125B1 (pl) | 1995-09-15 | 1996-09-13 | Nowe związki, cyklopeptydy, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6001961A (pl) |
EP (1) | EP0770622B1 (pl) |
JP (3) | JP4115550B2 (pl) |
KR (1) | KR100438244B1 (pl) |
CN (1) | CN1203090C (pl) |
AR (1) | AR003574A1 (pl) |
AT (1) | ATE189461T1 (pl) |
AU (1) | AU717574B2 (pl) |
BR (1) | BR9603751A (pl) |
CA (1) | CA2185489C (pl) |
CO (1) | CO4750841A1 (pl) |
CZ (1) | CZ286713B6 (pl) |
DE (2) | DE19534177A1 (pl) |
DK (1) | DK0770622T3 (pl) |
ES (1) | ES2144179T3 (pl) |
GR (1) | GR3033293T3 (pl) |
HU (1) | HU224614B1 (pl) |
ID (1) | ID18770A (pl) |
MX (1) | MX9604100A (pl) |
NO (1) | NO316946B1 (pl) |
PL (1) | PL185125B1 (pl) |
PT (1) | PT770622E (pl) |
RU (1) | RU2157379C2 (pl) |
SI (1) | SI0770622T1 (pl) |
SK (1) | SK282391B6 (pl) |
TR (1) | TR199600716A2 (pl) |
TW (1) | TW517064B (pl) |
UA (1) | UA49799C2 (pl) |
ZA (1) | ZA967768B (pl) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5753230A (en) | 1994-03-18 | 1998-05-19 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
US7053041B1 (en) | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
DE19613933A1 (de) * | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
JP2002515036A (ja) * | 1996-05-31 | 2002-05-21 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | α▲下V▼β▲下5▼媒介血管形成の抑制に有用な方法および組成物 |
SK163298A3 (en) | 1996-05-31 | 1999-07-12 | Scripps Research Inst | Methods and compositions useful for inhibition of 'alpha'v'beta'5 mediated angiogenesis |
EP0917878A4 (en) * | 1997-02-26 | 2004-05-19 | Toray Industries | REMEDIES FOR HEPATITIS |
DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
WO2000038730A2 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia |
US6521593B1 (en) * | 1999-02-01 | 2003-02-18 | Childrens Hospital Los Angeles | Methods for inhibiting brain tumor growth |
SI1156823T1 (sl) * | 1999-02-12 | 2009-02-28 | Scripps Research Inst | Postopki za zdravljenje tumorjev in metastaz z uporabo kombinacije antiangiogenikov in imunoterapij |
UA71608C2 (en) | 1999-03-11 | 2004-12-15 | Merck Patent Gmbh | A method for producing the cyclic pentapeptide |
EA011384B1 (ru) | 1999-06-01 | 2009-02-27 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Способ лечения воспалительного заболевания |
US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
DK1381382T3 (da) | 2000-11-01 | 2009-02-02 | Merck Patent Gmbh | Fremgangsmåder og præparater til behandling af öjensygdomme |
US20040029788A1 (en) * | 2000-11-01 | 2004-02-12 | Hans-Markus Bender | Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye |
PL206142B1 (pl) * | 2001-01-09 | 2010-07-30 | Merck Patent Gmbhmerck Patent Gmbh | Kompozycja i zestaw farmaceutyczny do leczenia nowotworów i przerzutów nowotworowych oraz ich zastosowanie |
UA83791C2 (ru) * | 2001-04-13 | 2008-08-26 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Антитело против vla-1, фармацевтическая композиция, которая его содержит, и из применение для лечения индивидуума с иммунологическим расстройством, опосредованным vla-1 |
RU2316337C2 (ru) | 2001-04-24 | 2008-02-10 | Мерк Патент Гмбх | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α |
MXPA04007770A (es) * | 2002-02-14 | 2004-10-15 | Merck Patent Gmbh | Metodos y composiciones para tratamiento de enfermedades de los ojos. |
DE10228049A1 (de) * | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide |
TWI476206B (zh) | 2003-07-18 | 2015-03-11 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
DE10337863A1 (de) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten |
US9181303B2 (en) | 2005-12-22 | 2015-11-10 | Novabiotics Limited | Treatment of bacterial infections with cyclic antimicrobial peptides |
RU2463308C2 (ru) * | 2005-12-22 | 2012-10-10 | НоваБиотикс Лимитед | Циклические противомикробные пептиды |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
EP1973569B1 (en) | 2006-01-18 | 2013-05-22 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
ATE489380T1 (de) * | 2006-02-10 | 2010-12-15 | Amgen Inc | Hydratformen von amg706 |
DK2034830T3 (da) | 2006-05-25 | 2014-10-27 | Biogen Idec Inc | Anti-vla-1-antistof til behandling af slagtilfælde |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
PL2101805T3 (pl) | 2007-01-18 | 2013-04-30 | Merck Patent Gmbh | Ligandy integryn do stosowania w leczeniu nowotworów |
US20080241270A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-02 | Neal Robert A | Fluid composition for inhibiting surgical adhesion formation and related method of production |
US20090053280A1 (en) * | 2007-05-15 | 2009-02-26 | Michael Joner | Coating stents with cyclic rgd peptides or mimetics |
EP2526967A1 (en) | 2007-07-17 | 2012-11-28 | Merck Patent GmbH | Engineered anti-alpha v-integrin hybrid antibodies |
GB0718957D0 (en) * | 2007-09-28 | 2007-11-07 | Ge Healthcare Ltd | Optical imaging agents |
EA201591355A1 (ru) | 2007-08-21 | 2016-04-29 | Амген Инк. | АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА |
EP2259768B1 (en) * | 2008-04-08 | 2019-05-22 | Merck Patent GmbH | Compositions containing cyclic peptides and methods of use |
AU2009331955B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-24 | Merck Patent Gmbh | Biomarkers for inhibitors with anti-angiogenic activity |
EP2432801B1 (en) * | 2009-05-20 | 2016-03-23 | Merck Patent GmbH | Novel solid materials of {[2s, 5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them |
WO2010136168A2 (en) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | Merck Patent Gmbh | Continuous administration of integrin ligands for treating cancer |
MX2012006450A (es) | 2009-12-10 | 2012-06-28 | Merck Patent Gmbh | Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos. |
EP2407478A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | GENETADI Biotech, S.L. | New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties |
CN103153328A (zh) | 2010-07-16 | 2013-06-12 | 默克专利股份有限公司 | 肽在乳腺癌和/或骨转移灶的治疗中的用途 |
WO2012016188A2 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of active agents |
WO2012069149A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Merck Patent Gmbh | Solution comprising cyclic oligopeptides |
JP6320042B2 (ja) | 2011-02-11 | 2018-05-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 前立腺癌治療のための抗アルファ−vインテグリン抗体 |
WO2012110200A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Merck Patent Gmbh | Cyclic peptide cyclo (l -arginyl - glycyl - l -aspartyl - d - phenylalanyl - n-methyl - l -valyl), compositions thereof, and use thereof in methods for treating graft -versus - host disease |
WO2012146729A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Philipps-Universität Marburg | Lasso peptides as scaffolds for peptide grafting |
US10478501B2 (en) * | 2011-06-09 | 2019-11-19 | Merck Patent Gmbh | Method of treating disorders using a pharmaceutical composition of oligopeptides |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
US10160808B2 (en) | 2012-02-16 | 2018-12-25 | Santarus, Inc. | Anti-VLA1 (CD49A) antibody pharmaceutical compositions |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
EP4249471A3 (en) | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
EP3275883B1 (en) | 2015-03-25 | 2021-06-02 | FUJIFILM Corporation | Method for producing novel nitrogen-containing compound or salt thereof, and production intermediate of same |
KR20180100302A (ko) * | 2015-10-23 | 2018-09-10 | 우니베르지태트 트벤테 | 인테그린 결합 펩티드 및 그의 용도 |
JP7034914B2 (ja) | 2015-11-23 | 2022-03-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 線維症および/または線維性疾患の治療のための抗α-vインテグリン抗体 |
EP3207937A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-23 | Royal College of Surgeons in Ireland | A method of treating or preventing sepsis |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
WO2021224234A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Antiviral use of cilengitide |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
CA3208998A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Steven Kerrigan | Treatment of coronavirus |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4589881A (en) * | 1982-08-04 | 1986-05-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Polypeptide |
US4517686A (en) * | 1982-08-04 | 1985-05-21 | La Jolla Cancer Research Foundation | Polypeptide |
US4792525A (en) * | 1982-08-04 | 1988-12-20 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
US4578079A (en) * | 1982-08-04 | 1986-03-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Tetrapeptide |
US4508921A (en) * | 1984-06-28 | 1985-04-02 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids |
JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1995
- 1995-09-15 DE DE19534177A patent/DE19534177A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-31 EP EP96113972A patent/EP0770622B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-31 PT PT96113972T patent/PT770622E/pt unknown
- 1996-08-31 SI SI9630172T patent/SI0770622T1/xx unknown
- 1996-08-31 ES ES96113972T patent/ES2144179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-31 AT AT96113972T patent/ATE189461T1/de active
- 1996-08-31 DE DE59604363T patent/DE59604363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-31 DK DK96113972T patent/DK0770622T3/da active
- 1996-09-10 AU AU65580/96A patent/AU717574B2/en not_active Ceased
- 1996-09-10 CZ CZ19962643A patent/CZ286713B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 ID IDP962581A patent/ID18770A/id unknown
- 1996-09-12 TR TR96/00716A patent/TR199600716A2/xx unknown
- 1996-09-12 SK SK1167-96A patent/SK282391B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CNB961125934A patent/CN1203090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 HU HU9602507A patent/HU224614B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 AR ARP960104340A patent/AR003574A1/es active IP Right Grant
- 1996-09-13 CO CO96048991A patent/CO4750841A1/es unknown
- 1996-09-13 UA UA96093558A patent/UA49799C2/uk unknown
- 1996-09-13 JP JP26372596A patent/JP4115550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 CA CA002185489A patent/CA2185489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 RU RU96118225/14A patent/RU2157379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 NO NO19963853A patent/NO316946B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 ZA ZA967768A patent/ZA967768B/xx unknown
- 1996-09-13 MX MX9604100A patent/MX9604100A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 BR BR9603751A patent/BR9603751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-13 PL PL96316071A patent/PL185125B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-14 KR KR1019960039979A patent/KR100438244B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-16 US US08/694,387 patent/US6001961A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-16 TW TW085111375A patent/TW517064B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-21 GR GR20000400975T patent/GR3033293T3/el unknown
-
2006
- 2006-08-30 JP JP2006234221A patent/JP2007016042A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-03-23 JP JP2007077893A patent/JP4116062B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185125B1 (pl) | Nowe związki, cyklopeptydy, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny | |
CA2120303C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
AU697614B2 (en) | Novel cyclopeptides for the preparation of medicaments | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
AU733831B2 (en) | Cyclic azapeptides | |
CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130913 |