JP2002536419A - 抗血管新生治療及び免疫治療の組み合わせを用いる腫瘍及び転移の治療方法 - Google Patents
抗血管新生治療及び免疫治療の組み合わせを用いる腫瘍及び転移の治療方法Info
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Abstract
Description
に基づき優先権を主張する。 (政府の権利の記載) ここに記載される研究のうちの幾つかは、部分的には、アメリカ合衆国の利益
に基づいてなされる国立衛生研究所(NIH)の助成によって支持されている。
アメリカ合衆国政府は本発明において特定の権利を有し得る。
治療を用いる、原発腫瘍及び転移を阻害するための方法に関する。
果たし、血管新生を阻害する薬剤の開発に多大な関心を生み出している(例えば
、Holmgren,L.,O’Reilly,M.S.& Folkman,
J.(1995)「Dormancy of micrometastases
:balanced proliferation and apoptosi
s in the presence of angiogenesis su
ppression」,Nature Medicine 1,149−153
;Folkman,J.(1995)「Angiogenesis in ca
ncer,vascular,rheumatoid and other d
isease」,Nature Medicine 1,27−31;O’Re
illy,M.S.,et.al.,(1994)「Angiostatin:
a novel angiogenesis inhibitor that
mediates the suppression of metastas
es by a Lewis lung carcinoma」,Cell 7
9,315−328;Kerbel,R.S.(1997)「A cancer
therapy resistant to resistance」,Na
ture 390,335−336;Boehm,T.,et.al.,(19
97)「Antiangiogenic therapy of experi
mental cancer does not induce acquir
ed drug resistance」,Nature 390,404−7
;及びVolpert,O.V.,et.al.,(1998)「A huma
n fibrosarcoma inhibits systemic ang
iogenesis and the growth of experime
ntal metastases via thrombospondin−1
」,Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)95,6343
−6348を参照)。
の血液供給を減少させることによる固形腫瘍の成長を阻害する方法において公知
である。例えば、αvβ3受容体に結合して血管新生を阻害する合成ポリペプチ
ド、モノクローナル抗体及びαvβ3の模倣体のようなαvβ3アンタゴニスト
の使用を記載する米国特許第5,753,230号(Brooks & Che
resh)及び米国特許第5,766,591号(Brooks & Cher
esh)を参照のこと。
促進する抗体−サイトカイン融合タンパク質治療が記述されている。例えば、サ
イトカイン・インターロイキン2(IL−2)が、それぞれ抗体KS1/4及び
ch14.18を用いることにより、2つの別々の融合タンパク質の状態でそれ
ぞれ腫瘍関連抗原上皮細胞接着分子(Ep−CAM、KSA、KS1/4抗原)
又はジシアロガングリオシドGD2と免疫反応するモノクローナル抗体重鎖に融
合され、それぞれ融合タンパク質ch14.18−IL−2及びKS1/4−I
L−2が形成されている。例えば、米国特許第5,650,150号(Gill
ies)を参照のこと。
管構造特異的阻害剤を同定することにより有効なガン治療が最適に仕立てられる
であろう。
セスである内皮細胞の浸潤、移動及び増殖を特徴とする。この脈絡において、イ
ンテグリンαvβ3の内皮接着受容体が、抗血管新生治療戦略の脈管構造特異的
標的を提供することによりキープレーヤーであることが示された。(Brook
s,P.C.,Clark,R.A. & Cheresh,D.A.(199
4)「Requirement of vascular integrin
alpha v beta 3 for angiogenesis」,Sci
ence 264,569−571;Friedlander,M.,et.a
l.,(1995)「Definition of two angiogen
ic pathways by distinct alpha v inte
grins」,Science 270,1500−1502)。血管新生にお
ける血管インテグリンαvβ3の必要性が、移植されたヒト腫瘍による新規血管
の生成がインテグリンαvβ3のペプチドアンタゴニスト又は抗αvβ3抗体L
M609の全身投与のいずれかによって完全に阻害されている幾つかのイン・ビ
ボモデルによって示された。(Brooks,P.C.,et.al.,(19
94)Science 前出;Brooks,P.C.,et.al.,(19
94)「Integrin alpha v beta 3 antagoni
sts promote tumor regression by indu
cing apoptosis of angiogenic blood v
essels」,Cell 79,1157−1164)。ネズミ・ハイブリド
ーマLM609は、1987年9月15日にブダペスト条約の下での国際寄託局
としてのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC、Rock
ville、MD、USA)に寄託されており、ATCC名HB9537が割り
当てられている。このようなアンタゴニストは、増殖性血管新生性血管細胞のア
ポトーシスを促進するインテグリンαvβ3のライゲーションを遮断し、それに
より腫瘍の増殖に必須である新たに形成される血管の成熟を中断させる。
的血管新生性増殖因子として同定されている。ヒト腫瘍の生検では悪性細胞によ
るVEGF mRNAの強化された発現及び隣接内皮細胞におけるVEGF受容
体mRNAが示される。VEGFの発現は壊死の無血管性領域に隣接する腫瘍の
領域において最大であるように思われる。(再検討のためには、Thomas
et al.,(1996)「Vascular Endothelial G
rowth Factor, a Potent and Selective
Angiogenic Agent」,J.Biol.Chem. 271(
2):603−606を参照のこと)。有効な抗腫瘍治療は、モノクローナル抗
体を用いる血管新生の阻害にVEGF受容体のターゲッティングを利用すること
ができる(Witte L.et al.,(1998)「Monoclona
l antibodies targeting the VEGF rece
ptor−2(Flk1/KDR) as an anti−angiogen
ic therapeutic strategy」,Cancer Meta
stasis Rev 17(2);155−61)。
立された血管供給を欠く微小転移を特徴とする最少残留疾患が含まれる。これに
関しては、新規免疫治療策が、サイトカインを腫瘍微小環境に指向させるのに腫
瘍コンパートメント特異的モノクローナル抗体を用いる上で効率的であることが
立証された。これは、モノクローナル抗体の独自腫瘍特異的ターゲッティング能
力及びサイトカインの免疫調節機能を維持するように生成された組換え抗体−サ
イトカイン融合タンパク質によって達成された。腫瘍コンパートメント内にIL
−2を指向させるのに抗体−IL−2融合タンパク質を用いることで、3つの異
なる同系マウス腫瘍モデルにおいて、腫瘍微小環境に浸潤する効果細胞の活性化
が誘発され、確立された微小転移の効率的な根絶が生じた。(Becker,J
.C.,et.al.(1996)「T cell−mediated era
dication of murine metastatic melano
ma induced by targeted interleukin 2
therapy」,J.Exp.Med 183,2361−2366;Xi
ang,R.,et.al.,(1997)「Elimination of
established murine colon carcinoma m
etastases by antibody−interleukin 2
fusion protein therapy」,Cancer Res.5
7,4948−4955;Lode,H.N.,et.al.,(1998)「
Natural killer cell−mediated eradica
tion of neuroblastoma metastases to
bone marrow by targeted interleukin−
2 therapy」,Blood 91,1706−1715)。腫瘍転移の
早期段階では完全に有効であるものの、この腫瘍コンパートメント指向アプロー
チは、十分に発達した血管コンパートメントを特徴とする腫瘍成長の後期段階で
は転移の成長を遅延させることのみが可能であった。ここで、我々は、連続及び
同時組み合わせにおいて用いるときに相乗的である特異的血管及び腫瘍コンパー
トメント指向治療の相補的利点が存在するのかどうかという問題に取り組んだ。
モデルにおいて試験し、後者は突発性肝転移を特徴とするものであった。3種類
全てのモデルはヒトにおける疾患と密接な類似性を示す。メラノーマ及び神経芽
細胞種モデルは、神経外胚葉性悪性腫瘍のようなものにおいて十分確立されてい
る腫瘍関連抗原であるジシアロガングリオシドGD2を発現し(Irie,R.
F.,Matsuki,T.& Morton,D.L.(1989)「Hum
an monoclonal antibody to gangliosid
e GM2 for melanoma treatment」,Lancet
1,786−787;Handgretinger,R.,et.al.,(
1995)「A phase I study of human/mouse
chimeric antiganglioside GD2 antibo
dy ch14.18 in patients with neurobla
stoma」,Eur.J Cancer 31A,261−267)、大腸カ
ルチノーマモデルは、ヒトにおける受動免疫療法にうまく利用されている標的分
子である上皮細胞接着分子(Ep−CAM、KSA、KS1/4抗原)の発現を
特徴とする。(Riethmuller G.,et.al.,(1994)「
Randomised trial of monoclonal antib
ody for adjuvant therapy of resected
Duke’s C colorectal carcinoma」,Lanc
et 343,1177−1183)。これらの抗原は、ヒト/マウスキメラ抗
GD2抗体(ch14.18−IL−2)(Gillies,S.D.,et.
al.,(1992)「Antibody−targeted interle
ukin 2 stimulates T−cell killing of
autologous tumor cells」,Proc.Natl.Ac
ad Sci.(U.S.A.) 892,1428−1432)、及びヒト化
抗Ep−CAM(抗KSA、抗KS1/4抗原)抗体KS1/4−IL−2(X
iang,R.,et.al.(1997)前出;Gillies,S.,et
.al,(1998)「Antibody−IL−12 fusion pro
teins are effective in SCID mouse mo
dels of prostrate and colon carcinom
a metastases」,J Immunol. 160,6195−62
03)との抗体−インターロイキン−2融合タンパク質が標的とするこれらのモ
デルの腫瘍コンパートメントを特異的に描き出す。これらの腫瘍モデルの血管コ
ンパートメントは、幾つかの動物モデルにおいて記載されるように、新たに形成
された血管上でのインテグリンαvβ3の発現によって定義される(Brook
s,P.C.,et al.,(1994)前出)。ここに提示されるデータは
、原発腫瘍及び遠隔転移の腫瘍及び血管コンパートメントを特異的に標的とする
同時及び連続治療の相乗的効力を示す。この相乗作用の機構は、この組み合わせ
治療で治療した動物のみにおける血管新生の減少及び炎症の増加によって提供さ
れる。これらの観察は、抗血管新生剤と腫瘍特異的抗腫瘍免疫治療アプローチと
の組み合わせの有益な効果を強調する。
めの方法であって、該患者に腫瘍細胞増殖阻害量の血管新生阻害剤及び抗腫瘍免
疫治療剤を投与することを含む方法に向けられている。腫瘍細胞の増殖の阻害に
は、既存の腫瘍もしくは腫瘍転移の腫瘍細胞の増殖の阻害、さらなる腫瘍転移の
形成の阻害、及び腫瘍細胞の死さえも包含され得る。血管新生阻害剤及び抗腫瘍
免疫治療剤は実質的に同時に投与できることはもちろん、連続して投与すること
もできる。
めの方法であって、少なくとも1種類の血管新生阻害剤及び少なくとも1種類の
抗腫瘍免疫治療剤の組み合わせを患者に投与することによる方法を記述する。該
患者における腫瘍細胞の増殖の有効な阻害はこのようにして達成することができ
る。
置の前、その最中又はその後に投与することができる。投与は直接浸漬により;
全身性もしくは局所化静脈内(i.v.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c
.)、筋肉内、又は腫瘍塊への直接注射により;及び/又は適切な処方の経口投
与により達成することができる。
血管新生)又は既存の毛細血管網の腫瘍細胞近傍の細胞への拡大を阻害すること
ができるものである。適切な血管新生阻害剤は血管新生阻害活性を有するペプチ
ド、例えば、腫瘍関連抗原PSAであり得る。他の適切な血管新生阻害剤はVE
GF関連血管新生のアンタゴニスト、例えば、細胞表面上のVEGF受容体のア
ンタゴニストであり得る。好ましい血管新生阻害剤は細胞に結合するαvβ3イ
ンテグリンのアンタゴニストである。本発明の方法において用いるためのαvβ 3 アンタゴニストは、標的組織又は細胞に投与したときに腫瘍又は腫瘍転移関連
組織における血管新生を阻害できるものである。このようなアンタゴニストは、
αvβ3に結合し、かつ血管新生を阻害する、αvβ3の独自の直線もしくはシ
クロ−ポリペプチド、直線もしくはシクロ−RGD含有ポリペプチド、抗体、又
は模倣体であり得る。
くはαvβ3受容体に対する抗原結合特異性を有するポリクローナル、モノクロ
ーナル、又はそれらの抗原結合断片であり得ることが意図されている。αvβ3 インテグリンに結合する好ましいモノクローナル抗体はLM609として識別さ
れるモノクローナル抗体(ATCC HB9537)である。
トの最も好ましい実施形態は合成RGD含有ペプチド・シクロ(RGDfN−M
eV)(配列番号11)等である。この一般型の環状ペプチドは米国特許第5,
262,520号(Plowら)に記載されている。非RGD含有ペプチドは米
国特許第5,780,426号(Palladinoら)に記載されている。
ーゲッティング成分に結合した細胞エフェクター成分を含む免疫治療剤である。
適切な細胞エフェクター成分には細胞毒性化学物質、細胞毒性放射性同位体、及
び細胞情報伝達剤、例えば、サイトカインが含まれ得る。
その内部に存在する腫瘍関連抗原に結合するポリペプチド鎖、例えば、受容体タ
ンパク鎖又は免疫グロブリン鎖である。
5、CEA、CD19、CD20、CD44、CD45、EGF受容体、GD2 、GD3、GM1、GM2、Her−2/Neu、Ep−CAM(KSA)、I
L−2受容体、Lewis−Y、Lewis−X(CD15)、メラノーマ関連
プロテオグリカンMCSP、PSA及びトランスフェリン受容体からなる群より
選択される腫瘍関連抗原が含まれる。
し、このサイトカインポリペプチドは免疫グロブリン(Ig)ポリペプチド鎖で
あるターゲッティング成分に結合している。Igポリペプチド鎖は腫瘍関連抗原
に結合する可変領域を含む。前記免疫グロブリン鎖は、適切な相補鎖と組み合わ
せられたとき(すなわち、重鎖は軽鎖を補完する)、腫瘍関連抗原に特異的であ
る抗体活性部位を定義することが好ましい。
列を含んでいてもよく、又は少なくともその断片がそのタンパク質の抗原結合特
異性部分を含む。したがって、適切なIgポリペプチド鎖は、少なくとも、腫瘍
関連抗原に特異的なIg可変領域を有する。
チド鎖は、いかなる哺乳動物起源のものでもあり得るアミノ酸配列を有する。そ
のような抗体タンパク質が予想される患者と同じ起源のものではない場合、その
抗体タンパク質の断片、例えば、F(ab’)2、Fab、Fv又は加工済みF
v一本鎖抗体タンパク質を用いることができる。抗体タンパク質の抗原性をさら
に低下させるため、抗体アミノ酸配列の改変を果たし、患者の正常抗体成分によ
り類似するものと考えられるタンパク質を作製することによってそれを低下させ
ることができる。例えば、ヒト患者に投与するため、抗体をヒト化するための様
々なプロセスにより、モノクローナルネズミ抗体アミノ酸配列をよりヒトらしく
見えるように改変することができる。
ードされる)ではあるが、自身の本来のIg遺伝子の代わりにヒトIg遺伝子を
発現するように形質転換されたトランスジェニック動物において産生されるもの
であってもよい。例えば、ヒトIgタンパク質をコードするヒト起源DNAを発
現するトランスジェニックマウスを構築することができる。そのようなトランス
ジェニックマウスからのモノクローナル抗体の産生はネズミB細胞ハイブリドー
マを生じ、これはヒト起源のアミノ酸配列を有する抗体をコードするヒトDNA
を発現する。これは、ヒト患者の治療において用いるための抗体の免疫原性を大
きく低下させる。
い抗体は、ヒト化抗GD2腫瘍関連抗原モノクローナル抗体ch14.18及び
抗KS1/4腫瘍関連抗原(別名Ep−CAM及びKSA)モノクローナル抗体
KS1/4である。
剤の細胞エフェクター成分は、BDNF、CNTF、EGF、Epo、FGF、
Flt3L、G−CSF、GM−CSF、I−309/TCA−3、ガンマ−I
P−10、IFNアルファ、IFMベータ、IFNガンマ、IL−1、IL−2
、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、
IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、
IL−16、IL−17、IL−18、LIF、LT、MCP−1〜MCP−3
、M−CSF、MIF、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、MIP−2、
NGF、NT−3、NT−4、OSM、PBP、PBSF、PGFD、PF−4
、RANTES、SCF、TGFアルファ、TGFベータ、TNFアルファ、T
po及びVEGFからなる群より選択されるサイトカインである。ケモカインで
ある適切なサイトカインは、C10、EMF−1、ENA−78、エオタキシン
(Eotaxin)、GCP−2、HCC−1、I−309、IL−8、IP−
10、リンホタクチン(Lymphotactin)、MCP−1、MCP−2
、MCP−3、MGSA、MIG、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、M
IP−2、NAP−2、PF4、RANTES、SCM−1及びSDF−1から
なる群より選択することができる。前記免疫治療剤のサイトカイン部分は全サイ
トカインタンパク質アミノ酸配列であっても、サイトカイン特異的生物学的応答
を誘発するのに十分なそのような融合タンパク質の断片であってもよい。
学的活性を有する。
いて、サイトカインポリペプチド鎖とIgポリペプチド鎖との間の適切な結合に
は直接ポリペプチド結合、2つの鎖の間にポリペプチドリンカーを有する結合、
又はビオチニル化及びアビジン−ビオチン複合体の使用を含む他の鎖間化学的結
合が含まれる。好ましい結合は直接又はポリペプチドリンカーで間隔を空けたポ
リペプチド結合である。この直接結合は、融合タンパク質免疫治療剤をコードす
る適切な発現ベクターで形質転換された宿主細胞からの単一融合タンパク質とし
ての免疫治療剤の発現を可能にする。
イン成分及び腫瘍関連抗原ターゲッティング成分を有する二官能性融合タンパク
質であり、このターゲッティング成分は腫瘍関連抗原に対する特異性を有するI
gポリペプチドである。このような好ましい免疫治療剤の例にはGD2を標的と
する融合タンパク質ch14.18−IL2、及びKS1/4腫瘍関連抗原(別
名Ep−CAM及びKSA)を標的とする融合タンパク質KS1/4−IL2が
含まれる。
の免疫治療剤は細胞毒性剤である細胞エフェクター成分を有することができる。
適切な細胞毒性剤は腫瘍細胞に対する直接細胞毒性効果を有するもの、すなわち
、免疫毒素、放射性同位体、細胞毒性薬等である。上記サイトカイン免疫治療剤
と同様に、細胞毒性ペプチドを腫瘍関連抗原ターゲッティングIgポリペプチド
に直接、又はリンカーペプチドもしくは鎖によって間隔を空けて結合させ、融合
タンパク質を形成することができる。化学的細胞毒素をターゲッティングIg鎖
に化学的に結合させることができる。抗体鎖を担持する放射性同位体を構築する
こともできる。
物を包含する。抗腫瘍免疫治療剤は、細胞エフェクター成分に結合する腫瘍関連
抗原特異的成分を有することによって腫瘍又は腫瘍転移細胞を標的とすることが
好ましい。本発明の好ましい治療用組成物において、抗腫瘍免疫治療剤は、免疫
グロブリン(Ig)ポリペプチド鎖である腫瘍ターゲッティング成分に結合する
サイトカインポリペプチドであるエフェクター成分を有する二官能性タンパク質
であり、ここで、Ig鎖は腫瘍関連抗原に結合する可変領域を有する。
このキットは、血管新生阻害剤、例えば、前記腫瘍又は前記腫瘍転移において血
管新生を阻害することが可能なαvβ3アンタゴニストを収容するパッケージ;
サイトカイン活性及び腫瘍抗原特異性を有する二官能性タンパク質成分;及び腫
瘍及び腫瘍転移内の腫瘍細胞を治療するための使用説明書を含む。このキットは
、腫瘍又は腫瘍転移の治療へのキット成分の使用を指示する明確な標識を含んで
いてもよい。
れらの図面において: 図1は、原発腫瘍に対する、抗血管新生性αvインテグリンアンタゴニスト及
び抗体−IL2融合タンパク質での抗腫瘍コンパートメント特異的免疫治療を用
いる組み合わせ治療の効果を図式的に示す。図1Aは、NXS2神経芽細胞腫を
皮下注射(2×106)することによって誘導した原発腫瘍からの結果を示す。
図1Bは、CT26−KSA大腸カルチノーマを皮下注射(2×106)するこ
とによって誘導した原発腫瘍からの結果を示す。図1Cは、B78−D14メラ
ノーマ細胞を皮下注射(2×106)することによって誘導した原発腫瘍からの
結果を示す。
療の効果を図式的に示す。図2Aは、インテグリンαvアンタゴニスト、ch1
4.18−IL−2融合タンパク質のいずれか、及びそれらの組み合わせを用い
る血管及び腫瘍コンパートメント治療に続く、原発腫瘍の血管密度についての結
果を示す(*P<0.001、スチューデントのT検定)。図2Bは、それぞれ
、血管及び腫瘍コンパートメント治療の後の、原発腫瘍の白血球浸潤についての
結果を示す(*P<0.001、スチューデントのT検定)。
アンタゴニスト及び抗体−IL−2融合タンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメ
ント特異的免疫治療の連続組み合わせの効果を図式的に示す。突発性肝転移の数
は肝病巣の顕微鏡カウントによって決定した(n=8)(**P<0.01、ウ
ィルコクソン順位和検定)。
ント特異的免疫治療の実質的に同時の組み合わせの効果を図式的に示す。原発腫
瘍の除去の前(図4A)又はその後(図4B)に開始された、インテグリン又は
アンタゴニスト(17.5μg/h)及び腫瘍特異的ch14.18−IL−2
融合タンパク質(5μg×5)を用いる治療からの結果が示される。突発性肝転
移は肝病巣の顕微鏡カウントによって決定した(n=8)(*P<0.01、ウ
ィルコクソン順位和検定)。
の阻害及び標的設定免疫治療の主な目的である。
こで言及される2つの治療様式の組み合わせ使用により、腫瘍及び腫瘍転移内の
腫瘍細胞の治療で有効性に予期せざる相乗効果が存在することが今や見出されて
いる。特には、組み合わせαvアンタゴニスト治療及び抗腫瘍抗原/サイトカイ
ン融合タンパク質治療が記載される。
、腫瘍血管特異的抗血管新生性インテグリンαvアンタゴニスト及び腫瘍特異的
抗体−インターロイキン−2融合タンパク質、の間に相乗作用が生じることが見
出された。
る相乗作用モデルにおける突発性肝転移を根絶した。これは、抗血管新生性イン
テグリンαvアンタゴニスト又は抗体−IL−2融合タンパク質のいずれかを用
いる単一治療を施した対照と対照的であり、これらの対照は適用した用量レベル
で部分的に有効であるだけであった。
タンパク質を用いる同時治療は、3種類の相乗作用ネズミ腫瘍モデル、すなわち
、メラノーマ、大腸カルチノーマ及び神経芽細胞腫において劇的な原発腫瘍の退
行を生じた。しかしながら、単一治療単独として用いた各々の薬剤は腫瘍成長の
遅延のみを誘発した。
細胞の5倍の増加が伴った。その後、組み合わせ治療を施した動物においてのみ
腫瘍の壊死が示されたが、各々の薬剤を単一治療として適用した場合には示され
なかった。これらの結果は、これらの相乗作用治療様式が転移性癌の将来の治療
に新規かつ有効なツールを提供することを示す。
治療方法、治療用組成物及び治療用キット(パッケージ化システム)を記載する
。
れらの組成物は、(抗血管新生性)血管新生阻害剤、例えば、αvβ3アンタゴ
ニスト及び抗腫瘍剤、例えば、腫瘍抗原/サイトカイン融合タンパク質を単独で
、又は様々な組み合わせで含む。
組成物及び方法において用いることができる。好ましい血管新生阻害剤はαvア
ンタゴニスト、特にはαvβ3アンタゴニストである。血管新生阻害(抗血管新
生)αvβ3アンタゴニストは、ペプチド、RGD含有ペプチド、抗αvβ3抗
体、抗αvβ3受容体抗体、又はαvβ3模倣体であり得る。αvβ3アンタゴ
ニストの例は米国特許第5,753,230号(Brooks&Cheresh
)及び米国特許第5,766,591号(Brooks&Cheresh)の教
示に記載されており、これらのαvβ3アンタゴニストの調製及び使用に関連す
る開示は参照することによりここに明確に組み込まれる。
ロ(RGDfN−MeV)(配列番号11)である。αvβ3アンタゴニストと
して機能する有機模倣体、及び非RGD含有環状ペプチドを含むさらなるアンタ
ゴニストが文献に記載されている。例えば、Brooksら、国際公開WO97
/45137(PCT/US97/09158)を参照のこと。
のアッセイは参照される米国特許に記載されており、したがって、本発明を実施
するための代替アンタゴニストは容易に同定できるものと考えられる。
び加工済みFv又は一本鎖抗体(SCA)を含むそれらの抗原結合性断片を含む
ようにすることができる。このような断片を調製するための方法は当該技術分野
において公知である(例えば、Hermanson,G.T.,Bioconj
ugate Techniques,Academic Press,1996
を参照のこと)。抗体の使用を記述する本発明の方法にも、全抗体からそれらの
抗原結合性断片への適切な改変が組み込まれる。適切なモノクローナル抗体の1
つはLM609(ATCC HB9537)として識別される。
が示されており、本発明の方法における使用に適切である。例えば、化学的受容
体アンタゴニスト、例えば、(S)−10,11−ジヒドロ−3−[3−(ピリ
ジン−2−イルアミノ)−1−プロピルオキシ)−5H−ジベンゾ[a,d]シ
クロヘプテン−10−酢酸(SB−265123として知られる)が様々な哺乳
動物モデル系において試験されている(例えば、Keenan RM et a
l.,(1998) Bioorg Med Chem Lett 8(22)
:3171−6;Ward KW et al.,(1999) Drug M
etab Dispos 27(11):1232−41を参照のこと)。
いる。したがって、代わりの、もしくはさらなる血管新生阻害剤は血管新生性成
長を阻害するのに十分なVEGF活性を有する阻害剤であり得る。そのような阻
害剤は、競合性阻害剤もしくはVEGF結合/不活性化分子、又はVEGF受容
体アンタゴニストであり得る。例えば、可能性のある阻害剤は、VEGF標的/
受容体への結合で競合するVEGFの非血管新生性化学的模倣体、修飾非血管新
生性VEGF誘導体、血管新生活性を阻害するのに十分なVEGFに特異的に結
合する抗体、又は、おそらくは、VEGFに結合する他の特異的タンパク質(例
えば、単離したVEGF受容体タンパク質)、又はVEGF受容体に結合してV
EGFとの相互作用を遮断する抗体であり得る。
の化合物の能力に基づいて同定されている。
も1種類の(抗血管新生性)血管新生阻害性治療薬と少なくとも1種類の抗腫瘍
免疫治療剤との組み合わせ投与が意図されている。好ましい抗腫瘍免疫治療剤は
、腫瘍ターゲッティング成分を細胞エフェクター成分、例えば、サイトカイン、
免疫毒素、放射性薬剤等と組み合わせている。腫瘍ターゲッティング成分は、好
ましくは、少なくとも、腫瘍関連抗原に対する抗体の抗原結合部分を含む。好ま
しい実施形態の1つにおいて、エフェクター成分はサイトカインである。
るための免疫治療剤が最終的に腫瘍細胞に標的設定する標的である。腫瘍関連抗
原は、当該技術分野において、特定の型の癌に相関するものと認識されている。
ほとんど全ての場合において腫瘍関連抗原は細胞表面抗原であり、これは癌腫瘍
の起源に関連する正常細胞には通常見出せない様式で発現する。他の腫瘍関連抗
原は、成熟正常組織に関連して通常は見出せない分泌分子又は細胞外マトリック
ス関連成分である。
常は成熟組織に伴うことはない(時には癌胎児性タンパク質と呼ばれる)。他の
腫瘍関連抗原は正常成熟組織が発現するが、癌細胞がより多量に発現する。腫瘍
関連抗原は、正常に発現した細胞マーカー又は細胞外成分の成熟形態であっても
よい。さらに別の腫瘍関連抗原は、タンパク質、脂質もしくは細胞外成分のグリ
コシル化の代替もしくは異常形態、又は新規炭水化物部分に関連する。
よって治療しようとする腫瘍の型を定義する。腫瘍の型及びそれらによって発現
する腫瘍抗原の多様性は多岐にわたり、今や癌の技術分野において十分に研究さ
れている。
るものと同定されて特徴付けられると、それらも所望の腫瘍又は転移部位に対す
るターゲッティング免疫治療に適する標的抗原である。
へのターゲッティングが報告されている。(Kurane S et al.,
Jpn J.Cancer Res 89(11):1212−9(1998)
)。同様に、抗ガングリオシドGM3抗体又は抗Lewis−X抗原抗体を用い
るリポソームのターゲッティングも報告されている(Nam,S.M,et a
l.,Oncol Res 11(1):9−16(1999))。
切な抗体を産生させるようにするための方法が当該技術分野において公知である
。この方式で、腫瘍抗原を同定することができ、かつ本発明において有用である
モノクローナル抗体を作製することができる。腫瘍抗原の調製を再検討するには
、Human Cancer Markers,The Humana Pre
ss Inc.,eds.Sell and Wahren,1982における
教示を参照のこと。抗原及び/又はサイトカイン等の調製に適用可能な、標準的
な生化学的及び分子生物学的教示は、例えば、Sambrook et al.
,(1989) Molecular Cloning 2nd ed.(Co
ld Spring Harbor Press,CSH NY)に見出すこと
ができる。
得る。腫瘍関連抗原に関連し、それらをコードする核酸及び/又はアミノ酸配列
の多くは、様々なサービス、すなわち、NCBI(国立バイオテクノロジー情報
センター(National Center for Biotechnolo
gy Information);www3.ncbi.nlm.nih.qo
v)によってインターネットを介してアクセス可能な公共のコンピュータデータ
ベースから入手可能であり、一般には名称及び受付番号によって識別される(ア
クセス可能な配列情報の型の幾つかの非限定的な例は、「受付番号参照」という
コメントによって参照される)。
、CA125(受付番号NP005890を参照)、CEA(受付番号AAA6
2835を参照)、CD19(受付番号P15391を参照)、CD20(受付
番号P11836を参照)、CD44(受付番号P16070を参照)、CD4
5(受付番号P08575を参照)、EGF受容体(受付番号P00533を参
照)、GD2、GD3、GM1、GM2、Her−2/Neu(受付番号AAA
58637を参照)、Ep−CAM(KSA)(受付番号P16422、AAA
36151を参照)、IL−2受容体(受付番号P14784、NP00019
7、P01589を参照)、Lewis−Y、Lewis−X(CD15)、メ
ラノーマ関連プロテオグリカンMCSP(受付番号NP001888を参照)、
PSA(受付番号P07288を参照)、PMSA、トランスフェリン受容体(
受付番号NP003218、NP003225、AAF04564を参照)、膵
臓カルチノーマ・マーカータンパク質GA733−1(受付番号P09758を
参照)、葉酸受容体(受付番号NP000793を参照)、L6(受付番号P3
0408を参照)及びCO−029(受付番号A36056、P19075を参
照)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
されるように、GD2及びKSA(Ep−CAM;KS1/4抗原)である。
て公知の標準組換えDNA及び細胞培養、タンパク質発現技術を用いて産生させ
ることができる。例えば、Sigma(セントルイス、MO)は、販売のため、
ジシアロガングリオシドGD2(G0776)、ジシアロガングリオシドGD3
(G5904)、モノシアロガングリオシドGM1(G7641)、モノシアロ
ガングリオシドGM2(G4651)、消化管腫瘍抗原Ca19−9(G866
0、G8535)、癌胎児性抗原CEA(C4835)、Lewis−X三糖(
L5152)、及びLewis−Y(L7401)を列挙する。
(例えば、USB、RDI、Accurate Chemical and S
cientific Corp.、Zymed Lab)。例えば、Sigma
(セントルイス、MO)は多くのモノクローナル抗体、例えば、抗AFP(A8
452)、抗CEA(C2331)、抗EGF受容体(E3138)、抗IL−
2可溶性受容体、(I5652、I5777、I5902)、抗CD19(F3
899)、抗CD20(C8080)、抗CD44(C7923)、及び抗CD
45(C7556)を販売する。
方法を用いて、腫瘍関連抗原に特異的な抗体を、その抗原を免疫原として産生さ
せることができる。例えば、抗Lewis−Y抗原ネズミ抗体重鎖及び軽鎖可変
ドメインが記述されている(受付番号AAB25798及びAAB25799を
参照)。同様に、抗アシアロGM1ガングリオシドネズミ抗体重鎖及び軽鎖可変
ドメイン(受付番号AAD09194及びAAD09195)。抗GD2ガング
リオシドモノクローナル抗体重鎖及び軽鎖については結晶構造が解析されている
(受付番号2554841、2554842を参照)。葉酸受容体に結合する抗
体が報告されており(結合タンパク質)、卵巣癌のマーカーとして同定されてい
る(受付番号NP000793を参照)。抗CA125モノクローナル可変領域
重鎖及び軽鎖核酸配列も報告されており、カセットベクターへの挿入に用いられ
ている(受付番号AAB33454、33455)。
ある。
抗体の産生方法の出現以来、改良された方法が当該技術分野において公知となっ
ている(例えば、Dean,C.J.in Methods in Molec
ular Biology Vol.80:Immunochemical P
rotocols,2nd ed.(Pound,J.D.editor,Hu
mana Press,Inc.,Totowa NJ,1998) chap
ter 4;及びAusbel,F.M.et al.,Short Prot
ocols in Molecular Biology,2nd ed.(C
urrent Protocols,John Wiley & Sons,N
Y NY,1992) chapter 11を参照)。これは、今や、特定の
抗原に結合するモノクローナル抗体を産生させる定型的なやり方である。所望で
あれば、高親和性結合抗体を選択するためのスクリーニングプロトコルも改善さ
れている。
起源である。
の治療に応答して患者が産生するHAMA(ヒト抗マウス抗体)である。この障
壁を克服する方法には、マウスタンパク質の抗原性アミノ酸の代わりに抗原性が
低いものと思われるヒトタンパク質配列を用いることによるネズミ抗体タンパク
質のヒト化が含まれる。他の方法は結合特異性決定アミノ酸残基又は領域のヒト
タンパク質フレームワークへのグラフト化を含む。
、又は免疫原性を減少させるように突然変異誘発を受けている抗体の選択を可能
にする(例えば、Antibody Engineering(McCaffe
rty,J.et al.editors,Oxford Universit
y Press,1996)を参照のこと。近年、トランスジェニックマウスへ
のヒト免疫グロブリン遺伝子の置換により、ヒト核酸配列起源のものである抗体
、したがってモノクローナル抗体を産生させるのにネズミ宿主を用いることが可
能となっている。
治療用分子を作製することも可能である。例えば、適切な酵素での消化により、
又は組換えDNA法によってより小さいタンパク質を産生させることにより、全
抗体タンパク質を縮小することができる。適切な断片は少なくとも全分子の抗原
結合部分を含み、Fab、F(ab)2、F(ab)3、Fv又は一本鎖Fv(
一本鎖抗体;SCA)構築体が含まれ得る。
ノクローナル抗体ベースの成分が免疫原性及び潜在的なHAMAを減少させるよ
うな改変から恩恵を受け得ることが想像される。
述の免疫治療剤のターゲッティング成分として利用することもできる。機能的に
は、標的腫瘍関連抗原に対する受容体の特異性及び親和性に依存して、特異的受
容体は特異的抗体と同様にターゲッティングに有用であり得る。必ずしも腫瘍関
連ではない類似タンパク質への交差反応性結合の衝撃を最小にするように注意を
払うべきである。
インである細胞エフェクター部分を組み込む。
、そのサイトカインの受容体を担持する細胞によるサイトカイン特異的生物学的
応答を誘発するために含むことができる。サイトカインは十分に特徴付けられて
おり、したがって、本発明はそのように限定されるものと解釈されるものではな
い。サイトカインにはサブクラスとしてケモカインと呼ばれる分子が含まれる。
本発明の脈絡において、ケモカインはサイトカイン・スーパーファミリーの一メ
ンバーと考えられる。したがって、サイトカインという用語は、ここで用いられ
る場合、一般にサイトカイン及びケモカインの両者を指す。サイトカイン技術の
説明については、Callard and Gearing,The Cyto
kine Facts Book,Academic Press,Inc.,
1994を参照のこと。ケモカイン技術の説明については、Vaddi et
al.The Chemokine Facts Book,Academic
Press,Inc.,1997を参照のこと。サイトカインに関連する多く
の核酸及び/又はアミノ酸配列は、様々なサービス、すなわち、NCBI(国立
バイオテクノロジー情報センター;www3.ncbi.nim.nlh.go
v)によってインターネットを介してアクセス可能な公共のデータベースから入
手可能であり、一般には名称及び受付番号によって識別される(ここで引用され
る配列情報へのアクセスの幾つかの非限定的な例は、識別番号への参照を伴う「
受付番号参照」というコメントによってこれを参照する)。
は対立遺伝子多様性のため種内で変化することもある。治療しようとする哺乳動
物の種に従い、使用に適するサイトカインを選択することができる。複数の対立
遺伝子が存在する場合、サイトカインの活性に従って選択することができ、又は
対立遺伝子変種の混合物を選りすぐりのサイトカインとして用いることができる
。したがって、本発明の方法の獣医学的使用を治療しようとする動物の種に対し
てあつらえることができ、又は、標的の種に由来するものが利用可能ではない場
合、より密接に関連する種に由来するサイトカインの選択が選択される。ヒトの
治療には、既知であるならばヒト相同体を用いることが好ましい。
2393参照)、CNTF(受付番号4758020参照)、EGF(受付番号
p01133参照)、Epo(受付番号4503589参照)、FGF(受付番
号CAB61690参照)、Flt3L、G−CSF(受付番号CAA2729
0参照)、GM−CSF(受付番号4503077参照)、I−309/TCA
−3、ガンマ−IP−10(受付番号P02778参照)、IFNアルファ(受
付番号P01563参照)、IFNベータ(受付番号P01574参照)、IF
Nガンマ(受付番号P01579参照)、IL−1〜IL−18(受付番号P0
1583、P01584、P01585、P08700、P05112、P05
113、P05231、P13232、P41324、P15248、P223
01、P20809、P29459、P46658、P35225、P4022
2、P40933、Q14005、NP002181、Q14116参照)、L
IF(受付番号AAC05174参照)、LT(受付番号4504031参照)
、MCP−1〜MCP−3、M−CSF(受付番号4503075参照)、MI
F(受付番号4505185参照)、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、
MIP−2、NGF(受付番号4505391参照)、NT−3(受付番号P2
0783参照)、NT−4(受付番号P34130参照)、OSM(受付番号P
13725参照)、PBP(受付番号4505621参照)、PBSF、PGF
D、PF−4、RANTES、SCF(受付番号P21583参照)、TGFア
ルファ(受付番号P01135参照)、TGFベータ(受付番号P01137参
照)、TNFアルファ(受付番号P01375参照)、Tpo(受付番号P40
225参照)又はVEGF(受付番号AAD03710参照)が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
61参照)、EMF−1(受付番号P08317参照)、ENA−78(受付番
号A55010参照)、エオタキシン(受付番号BAA84579参照)、GC
P−2(受付番号P80162参照)、HCC−1(g1004267参照)、
I−309(受付番号g4506833参照)、IL−8(受付番号AAA59
158参照)、IP−9(受付番号CAA75510参照)、IP−10(受付
番号4504701参照)、リンホタクチン(受付番号4506853参照)、
MCP−1(受付番号4506841参照)、MCP−2(受付番号P8007
5参照)、MCP−3(受付番号CAB59723.1参照)、MCP−4(受
付番号Q99616参照)、MGSA(受付番号P09341参照)、MIG(
受付番号P35625参照)、MIP−1アルファ(受付番号P10855参照
)、MIP−1ベータ(受付番号P13236参照)、MIP−2、NAP−2
(受付番号P20775参照)、PF4(受付番号4505733参照)、RA
NTES(受付番号4506847参照)、SCM−1(受付番号P47992
参照)又はSDF−1(受付番号P48061参照)が含まれるが、これらに限
定されるものではない。本発明において用いるのに好ましいサイトカインにはI
L−2及びIL−12、又は少なくとも無傷の分子全体のエフェクター活性の一
部を保持する、それらの生物学的に活性な断片が含まれる。
、標準分子生物学技術を用いて調製することができる。遺伝子を発現させるため
の方法は当該技術分野において公知である(例えば、Goeddel,D.V.
editor,Methods in Enzymology Vol 185
:Gene Expression Technology (Academi
c Press,Inc.,NY NY,1991)を参照のこと)。また、サ
イトカインは商業的源から入手することもできる(すなわち、Sigma、セン
トルイス、MO)。
分に連結する、好ましくはサイトカインである細胞エフェクター成分を組み込む
。腫瘍結合成分とエフェクター成分との連結は様々な方法によって達成すること
ができる。
カインを用いることにより、腫瘍抗原を担持し、もしくはそれに関連する細胞に
対する免疫応答を補強する免疫治療用抗癌試薬が記述されている。これらの免疫
治療剤は抗腫瘍抗原/サイトカイン融合タンパク質と呼ばれ、これは、この融合
タンパク質が、サイトカインと予め選択された腫瘍関連抗原と免疫反応する組換
え免疫グロブリン(Ig)ポリペプチドとの融合を含むためである。
剤は、抗原結合部分を少なくとも含む抗体タンパク質断片とサイトカインの生物
学的シグナル伝達機能を保持するのに十分なサイトカインのエフェクター部分を
少なくとも含むサイトカインとの融合構築体を包含する。本発明の融合タンパク
質は直接であっても、リンカーペプチド(1つもしくは複数)によって架橋され
ていてもよい。
、特には、例えば、米国特許第5,650,150号(Gillies)に記載
され、融合タンパク質の調製及び使用に関連するその開示は参照することにより
明白にここに組み込まれる。
もよく、そのようなことから本発明はそのように限定されるものと解釈されるも
のではない。例えば、モノクローナル抗体から誘導される組換えIg重鎖の調製
が公知であるように、サイトカイン及びIg重鎖を用いる融合タンパク質の調製
が公知である。加えて、モノクローナル抗体の調製は確立された技術であり、腫
瘍抗原に対するそのような抗体の調製方法が公知である。モノクローナル抗体の
調製に関する教示には「Monoclonal Antibodies and
Cancer Therapy」,Alan R.Liss,Inc.,ed
s,Reisfeld and Sell,1985が含まれる。
的なN末端可変領域を含むIg重鎖又は軽鎖ポリペプチドである。融合タンパク
質は、典型的には、サイトカインのアミノ末端アミノ酸へのペプチド結合によっ
て結合する、カルボキシ末端であるIgポリペプチドを有する。Igポリペプチ
ドが重鎖である場合、そのIg重鎖は、典型的には、CH1及びCH2ドメイン
をさらに含み、任意にCH3ドメインをさらに含んでいてもよい。しかしながら
、所望であれば、そのような定常領域ドメインを除去して、結果として生じる融
合タンパク質構築体の免疫原性、サイズ、又は非特異的結合を減少させることが
できる。重鎖及び軽鎖ドメインの会合を容易にするため、重鎖Fvが軽鎖Fvに
結合している連結Fv分子を構築することが望ましい。この結合は一方の鎖のカ
ルボキシ末端から他方のアミノ末端へのものであり、再折り畳み/ドメイン会合
の後に抗原結合ポケットを立体的に大きく変化させることのないようにするのに
十分な長さである。
免疫反応するIg重鎖を含む。別の実施形態において、好ましい融合タンパク質
はサイトカインIL−2、及び腫瘍関連抗原Ep−CAM(別名KSA、KS1
/4抗原)と免疫反応するIg重鎖を含む。これらの実施形態の例示的な融合タ
ンパク質は、以下に、それぞれ、ch14.18−IL−2及びKS1/4−I
L−2として記述されている。
きる。例えば、高親和性ビオチン−アビジン系を利用して、ビオチン(又はアビ
ジン)に連結する腫瘍関連抗原特異的抗体鎖、及び適切な結合体(アビジン又は
ビオチン)に連結するサイトカインを含む独立のビオチニル化タンパク質を、適
切な連結を用いて構築することができる。使用時に、ビオチニル化抗体タンパク
質をイン・ビトロ又はイン・ビボで、投与の前又は後にサイトカインタンパク質
に結合させ、ビオチン−アビジン複合体によって連結する腫瘍抗原結合成分及び
エフェクターサイトカイン成分を有する二官能性免疫治療剤を作製することがで
きる。
に入手可能な試薬を用いて調製することができる。ビオチニル化腫瘍抗原ターゲ
ッティング抗体を利用する特徴の1つはビオチン分子が複数のアビジン結合部位
を有することであり、これは、各々が抗体に結合するというエフェクター成分、
例えば、アビジン連結サイトカインのより大きな相乗作用、又は2つ以上のエフ
ェクター成分の組み合わせ使用を可能にする。他の直接化学的結合方法及び試薬
も当該技術分野において公知であり、直接又は介在リンカーを用いての、エフェ
クター分子への抗体の結合に適用されている。(例えば、Haugland a
nd You,in Methods in Molecular Biolo
gy Vol.80:Immunochemical Protocols,2 nd ed.(Pound,J.D.editor,Humana Press
,Inc.,Totowa NJ,1998) chapter 17;及びH
ermanson,G.T.Bioconjugate Techniques
(Academic Press,Ny NY,1996)を参照)。したが
って、本発明の免疫治療剤は、抗原結合部分を少なくとも含む抗体タンパク質断
片とサイトカインの生物学的シグナル伝達機能を保持するのに十分なサイトカイ
ンのエフェクター部分を少なくとも含むサイトカインとの間に、上述のビオチニ
ル化構築体をも包含する。
免疫治療剤はサイトカインではないエフェクター部分を組み込むことができる。
細胞エフェクター成分は毒素又は他の方法で腫瘍に損傷を与える細胞毒性剤でも
あり得ることが想像される。したがって、他の有用な抗腫瘍治療薬には、抗原結
合部分を少なくとも含む抗体タンパク質断片と放射性同位体、免疫毒素、細胞毒
性ペプチド又は細胞毒性剤との構築体が含まれ得る。
結合体が抗癌剤として用いられている。モノクローナル抗体の抗原結合特異性は
腫瘍部位に局在化するターゲッティング能力を提供し、これに対して放射標識は
細胞毒性を提供する(Hermanson,G.T.Bioconjugate
Techniques (Academic Press,Ny NY,19
96) chapter 8を参照)。これらの放射免疫結合体は本発明の方法
において抗腫瘍治療薬としての使用に適するものであり得る。
腫瘍治療について試験されている。(Hermanson,G.T.Bioco
njugate Techniques(Academic Press,Ny
NY,1996) chapter 8を参照)。このような結合体は本発明
の方法における使用に適するものであり得る。
物毒素との結合体も抗腫瘍治療に用いることができる(Hermanson,G
.T.Bioconjugate Techniques (Academic
Press,Ny NY,1996)を参照)。このような結合体は本発明の
方法において用いるのに適するものであり得る。
操作は、異なる結合特異性を有する2つの抗体を結合するハイブリッド分子であ
る二特異的抗体(BsAbs)の作製を可能にする。このようにして、標的腫瘍
への特異的結合を細胞エフェクター医薬品(すなわち、サイトカイン、薬物又は
毒素)への結合と組み合わせ、腫瘍細胞の治療を局在化することができる(例え
ば、French,R.R.,in Methods in Molecula
r Biology Vol.80:Immunochemical Prot
ocols,2nd ed.(Pound,J.D.editor,Human
a Press,Inc.,Totowa NJ,1998)chapter
12を参照)。このような二官能性又は他の様式で多官能性の抗体は本発明の方
法における使用に適するものであり得る。
生阻害(抗血管新生)治療及び抗腫瘍免疫治療の組み合わせ使用に基づく。2つ
以上の型の血管新生阻害剤を2つ以上の型の抗腫瘍免疫治療剤と組み合わせて用
いることができる。この組み合わせ使用は同時に、連続的に、又は治療の間に期
間を挟んでなすことができる。特定の治療薬のいずれをも治療の過程で2回以上
投与することができる。本発明の方法では血管新生阻害治療薬及び抗腫瘍免疫治
療剤の組み合わせ使用が考慮されており、これは、個々の治療薬各々の腫瘍細胞
増殖阻害効果の相乗作用を生じることが可能であり、個々の成分を単独で投与す
ることによって見出されるものよりも有効な治療を生じる。したがって、一側面
において、本発明の方法は、単独で投与した場合には有効な血管新生又は抗腫瘍
細胞活性を生じないであろう量の血管新生阻害剤及び抗腫瘍免疫治療剤を、組み
合わせて患者に投与することを包含する。
えば、アンタゴニスト及び抗腫瘍免疫治療剤(例えば、好ましい実施形態におけ
る抗原/サイトカイン融合タンパク質)を混合後に、すなわち同時に投与するこ
とができ、又は連続的に、すなわち別々に投与することができる。さらに、アン
タゴニスト及び融合タンパク質を、投与間の約3週間の間隔内で、すなわち、実
質的に最初の活性剤の直後から最初の薬剤の投与後約3週間までで、別々に投与
することができる。加えて、順序を変更することができる、すなわち、αvβ3 アンタゴニストを融合タンパク質の投与前に投与することができ、又は投与を逆
の順番で実施することができることが意図されている。
に、血管新生阻害量の血管新生阻害剤、例えば、αvβ3アンタゴニスト、及び
生物学的応答を誘発するのに十分な量の抗腫瘍免疫治療剤を投与することも包含
する。例えば、サイトカイン及び組換え免疫グロブリン(Ig)ポリペプチド鎖
を有する二官能性融合タンパク質であって、Ig鎖が腫瘍関連細胞表面抗原を担
持する腫瘍細胞に特異的な可変領域を含み、かつIg鎖がペプチド結合によって
サイトカインに結合している二官能性融合タンパク質のような場合には、サイト
カイン特異的生物学的応答を誘発するのに十分なものである。並びに、免疫治療
剤が細胞毒性剤を含む場合、その量は標的腫瘍細胞内に細胞毒性生物学的応答を
誘発するようなものである。
手順と共に実施することができる。これに関して、この方法は外科的手順に続い
て実施することができる。その代わりに、第1の活性剤の投与と第2の活性剤の
投与との間隔に外科的手順を実施することもできる。この方法の例は、以下に記
載される本発明と外科的腫瘍除去との組み合わせである。
で投与することを含む。例えば、同時投与が実施される場合、αvβ3アンタゴ
ニスト及び抗腫瘍免疫治療剤の両者を含む治療用組成物を約2日〜約3週間の期
間にわたって1つのサイクルで投与する。その後、この治療サイクルを、開業医
の判断に従い、必要に応じて繰り返すことができる。同様に、連続的な適用が意
図される場合、個々の治療薬各々の投与時間を、典型的には、同じ期間をカバー
するように調整する。サイクル間の間隔は約ゼロから2ヶ月まで変化し得る。
ることができる。経路には静脈内、皮下、筋肉内、同所注射、同所輸液、経口適
用等が含まれ得る。
学的に許容し得る担体中に含み、したがって、本発明は、組成物中の活性剤(1
種類もしくは複数種類)の濃度が列挙される活性剤をここに記載される量だけ送
達(投与)するのに十分なものである限り、組成物に関して限定されるものと解
釈されるものではない。
ン融合タンパク質の投与量は、毎日体重キログラム当たり0.01mg〜10m
g、好ましくは約0.1〜1mg、より好ましくは約0.6mgである。
射量が望ましい放射線用量に依存して適切に調整できる場合、毎日体重キログラ
ム当たり、典型的には0.01mg〜10mg、好ましくは約0.1〜1mg、
より好ましくは約0.6mgであり得る。放射線治療に適することが見出されて
いる同位体には、57−コバルト;67−銅;99m−テクネチウム;123−
ヨウ素;131−ヨウ素;及び111−インジウム等である。放射性医薬品及び
投与量は放射性同位体及び標的組織に依存して変化する。悪性新生物の免疫放射
線治療は、免疫治療剤が腫瘍部位及び/又は細胞を標的とするため、伝統的な放
射線治療よりも高い用量を用いることができる。例えば、B細胞を標的とする放
射性免疫治療剤を用いるB細胞非ホジキンリンパ腫の治療は、0.4mCui/
体重kg(1mCui=37Mbq)の最大寛容用量を有することが見出された
。(Witzig,TE et al.,(1999)「Phase I/II
trial of IDEC−Y2B8 radioimmunothera
py for treatment of relapsed or refr
actory CD20(+) B−cell non−Hodgkin’e
lymphoma」J.Clin.Oncol. 17(12):3793−8
03)。しかしながら、特定の腫瘍又は腫瘍転移に標的設定された放射性免疫治
療は、このリンパ腫の治療よりも高い寛容用量を可能にし得る。ヌードマウスに
おいて、18.5Mbqの111−インジウム標識抗体の2用量の投与が寛容で
あった。(Saga T,et al.,(1999)「Radioimmun
otherapy of human glioma xenografts
in nude mice by indium−111 labelled
internalising monoclonal antibody」 E
ur.J.Cancer 35(8):1281−5)。
mg〜1000mg、好ましくは約20〜100mg、より好ましくは約50m
gである。
αvβ3アンタゴニスト及び免疫系におけるサイトカインによって阻害すること
が可能である全ての動物に適用されることは理解される。したがって、本発明は
全ての哺乳動物、特にはヒトに対して実施することができる。
治療様式の候補である様々な腫瘍が存在することは公知である。血管新生を誘発
する成長を生じ得る腫瘍には、神経外胚葉、上皮及び同様の組織から生じる腫瘍
が含まれる。例示的な腫瘍及び腫瘍転移には、アデノーマ、血管肉腫、星状細胞
腫、上皮カルチノーマ、胚細胞種、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管内
皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神経
芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、奇形腫等が含まれる。
提供するパッケージング及び/又はキットを含むシステムが意図されている。腫
瘍又は腫瘍転移内の腫瘍細胞を治療するためのキットは、 a)腫瘍又は腫瘍転移内の血管新生を阻害することが可能な血管新生阻害剤、
例えば、αvβ3アンタゴニスト; b)サイトカイン及び組換え免疫グロブリン(Ig)ポリペプチド鎖を有し、
Ig鎖が腫瘍関連細胞表面抗原を担持する腫瘍細胞に特異的な可変領域を含み、
Ig鎖がペプチド結合によってサイトカインに結合する抗腫瘍免疫治療剤、例え
ば、二官能性融合タンパク質試薬;及び c)方法において腫瘍及び腫瘍転移の治療に該試薬を用いるための使用説明書
; のパッケージを含む。
として処方され、したがって、キットに収容して配布するのに適する様々な形態
のうちのいずれでもよい。このような形態には、液体、粉末、錠剤、懸濁液及び
本発明のアンタゴニスト及び/又は融合タンパク質を提供するための同様の処方
が含まれ得る。これらの試薬は、本発明に従って別々に投与するのに適する別々
の容器で提供することができ、又は、その代わりに、パッケージ中に単一の容器
で組成物の状態に組み合わせて提供することができる。
、他のあらゆる抗腫瘍免疫治療剤、例えば、上記のものを含んでいてもよい。
な量の試薬を含むことができる。典型的には、パッケージは、ここに記載される
治療の1サイクルに十分な量を含む。パッケージのラベルにより、本発明の方法
による腫瘍及び/又は転移の治療的処置への封入される試薬の組み合わせ又は連
続使用を指示することができる。このようなパッケージのラベルは各々の試薬バ
イアル、及び/又は材料の完全なパッケージに貼付することができる。
れらの使用説明書は、本発明による腫瘍又は腫瘍転移の治療へのアンタゴニスト
及び融合タンパク質の組み合わせ使用の方法に関連する。腫瘍、患者及び疾患状
態に依存してこれらの方法が広範に変化し得る限り、使用説明書はそれに従って
投与の手順を指定するように変化させることができる。本発明は、本発明の方法
によるアンタゴニスト及び融合タンパク質の組み合わせ使用に関する特徴以外に
、使用説明書の性質に限定されるものと考えられるものではない。
合した腫瘍抗原結合抗体、又は細胞毒性剤、例えば、細胞毒性ペプチドもしくは
細胞毒性薬等が含まれ得る。
eld,RB,(1969)「Solid−Phase Peptide Sy
nthesis」,Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol
Biol.,32:221−96;Merrifield,RB,(1969
)「The synthesis of biologically acti
ve peptides and proteins」,JAMA 210(7
):1247−54;及びFields,G.B.and Noble,R.L
.,(1990)「Solid phase peptide synthes
is utilizing 9−fluorenylmethoxycarbo
nyl amino acids」,Int.J.Peptide Prote
in Res.,35(3):161−214によって記載される標準固相合成
技術を用いて合成した。
Val−OMe(配列番号1)を60ミリリットル(ml)のメタノールに溶解
し、これに1.5mlの2N水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物を形成した
。次に、この混合物を20度C(20℃)で3時間攪拌した。蒸発させた後、残
滓を水中にとり、希HClでpH3に酸性化して酢酸エチルで抽出した。その抽
出物をNa2SO4で乾燥させて再度蒸発させ、生じたBOC−Gly−DAr
g−Gly−Asp−Phe−Val−OH(配列番号2)をジオキサン中の2
N HCl 20mlと共に20℃で2時間攪拌した。生じた混合物を蒸発させ
てH−Gly−DArg−Gly−Asp−Phe−Val−OH(配列番号3
)を得、続いてそれを1800mlのジクロロメタン及び200mlのジメチル
ホルムアミド(DMF)の混合液に溶解した後、0℃に冷却した。その後、0.
5gのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI)、0.3gの1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBt)及び0.23mlのN−メチルモルホリンを
攪拌しながら連続的に添加した。
た。この溶液を濃縮し、混合床イオン交換器で処理して塩を除去した。生じる樹
脂を濾過によって除去した後、清澄化溶液を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィ
ーによって濾過することでシクロ(Gly−DArg−Gly−Asp−Phe
−Val)(配列番号4)を回収した。
よって同定される以下のペプチドを同様に得た:シクロ(Arg−Gly−As
p−DPhe−Val)(配列番号5);シクロ(Arg−Ala−Asp−D
Phe−Val)(配列番号6);シクロ(Arg−DAla−Asp−Phe
−Val)(配列番号8);シクロ(Arg−Gly−Asp−Phe−DVa
l)(配列番号7);及びシクロ(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe
Val)(メチル化はバリン残基のアミド結合のα−アミノ窒素に位置する)(
配列番号11)。
プチドは、62184に存在するTFA塩ではなく塩HClを含むことによって
のみ後者と区別される(配列番号5)。同じことがペプチド69601及び62
185(配列番号6)並びに85189及び121974(配列番号11)に言
える。
号11)、TFA塩の合成 Fmoc−Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−DPhe−NM
eVal−ONa(配列番号14)は、固相Merrifield型手順を用い
て、NMeVal、DPhe、Asp(OBut)、Gly及びFmoc−Ar
g(Mtr)を段階的様式で4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−ポリス
チレン樹脂(Wang型樹脂)に連続的に添加することによって合成する(ペプ
チド合成の通例のMerrifield型の方法を適用する)。ポリスチレン樹
脂及びアミノ酸残基前駆体はAldrich、Sigma又はFluka ch
emical社から商業的に入手可能である。アミノ酸残基の連続添加が完了し
た後、TFA/ジクロロメタンの1:1混合液を用いて樹脂をペプチド鎖から除
去することでFmoc−Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−DP
he−NMeVal−OH生成物(配列番号15)を得る。次に、ピペリジン/
DMFの1:1混合液でFmoc基を除去することで粗製Arg(Mtr)−G
ly−Asp(OBut)−DPhe−NMeVal−OH前駆体(配列番号1
6)を得、次にそれをHPLCによって通例の様式で精製する。
0.6gのArg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−DPhe−NMe
Val−OH(上で合成)(配列番号16)の溶液を85mlのジクロロメタン
(Aldrich)で希釈し、50mgのNaHCO3を添加する。ドライアイ
ス/アセトン混合物中で冷却した後、40μlのジフェニルホスホリルアジド(
Aldrich)を添加する。室温で16時間整地した後、溶液を濃縮する。そ
の濃縮物をゲル濾過し(イソプロパノール/水 8:2中のSephadex
G10カラム)、次にHPLCによって通例の様式で精製する。TFA(トリフ
ルオロ酢酸)/H2O(98:2)で処理することによりシクロ−(Arg−G
ly−Asp−DPhe−NMeVal)(ここでは「シクロ(RGDfN−M
eV)」とも呼ばれる;配列番号11)×TFAを得、次にこれをHPLCによ
って通例の様式で精製する;RT=19.5;FAB−MS(M+H):589
。
1)×TFAを水中に懸濁させた後、真空下で蒸発させてTFAを除去すること
により、上で生成した環状ペプチドからTFA塩を除去する。形成された環状ペ
プチドを「内部塩」と呼び、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−N
MeVal)(配列番号11)と命名する。この環状ペプチドは内部電子的に互
いに相殺する2つの反対に帯電する残基を含んで全体として無荷電の分子を形成
するため、「内部塩」という用語を用いる。これらの荷電残基のうちの一方は酸
性部分を含み、他方の荷電残基はアミノ部分を含む。この酸性部分及びアミノ部
分が互いに近接する場合、酸性部分をアミノ部分によって脱プロトン化すること
ができ、これにより全体として中性電荷を有するカルボン酸/アンモニア塩が形
成される。
列番号11)×HClを得るためのHCl処理 80mgのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(
配列番号11)を0.01M HClに5〜6回溶解し、各々の溶解操作の後に
凍結乾燥する。引き続くHPLCによる精製でシクロ−(Arg−Gly−As
p−DPhe−NMeVal)(配列番号11)×HClを得る;FAB−MS
(M+H):589。
番号11)×MeSO3Hを得るためのメタンスルホン酸処理 80mgのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(
配列番号11)を0.01M MeSO2H(メタンスルホン酸)に5〜6回溶
解し、各々の溶解操作の後に凍結乾燥する。引き続くHPLCによる精製でシク
ロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(配列番号11)×
MeSO3Hを得る;RT=17.8;FAB−MS(M+H):589。
の誘導体化を含み、正常生理学的pH条件(pH7.5)よりも僅かに高いもの
に露出される場合、分子内に存在する他のスルフヒドリル基とジスルフィド結合
を分子内で形成して環状ペプチドを形成する。加えて、チオエステル環化ペプチ
ドを精製するため、非環式ペプチド前駆体のC末端カルボン酸部分をその分子内
に存在する遊離スルフヒドリル部分と反応させることができる。
融合タンパク質の構築及び特徴付けはこれまでに記述されている(Xiang,
R.ら(1997);Gillies,S.ら(1992)前出)。両構築体の
抗原結合特性はそれらのそれぞれの抗体のものと同一であり、特異的EL−2活
性は商業的に入手可能なrhIL−2と等しかった。インテグリンαvβ3アン
タゴニスト環状ペプチド121974(シクロ(RGDfN−MeV))(配列
番号11)及び対照ペプチド135981(シクロ(RADfN−MeV)(配
列番号13)を合成し、特徴付けした。
した(Becker,J.C.ら(1996);Xiang,R.ら(1996
);Lode,H.N.ら(1998)前出)。NXS2及びCT26−KSA
細胞上にインテグリンαvβ3細胞が存在しないことは抗マウスCD61(イン
テグリンβ3鎖)抗体(Pharmingen、La Jolla、CA)を用
いて示した。両細胞系は、陽性対照として用いられるインテグリンαvβ3陽性
B16FG3及びB78−D14ネズミメラノーマ細胞とは対照的に、FACS
分析においてシグナルがないことが明らかになった(1μg抗マウスCD61m
Ab/106細胞)。さらに、NXS2細胞は、陽性対照として用いられる抗G
D2抗体ch14.18(10μg/ml、4℃、24h)とは対照的に、抗マ
ウスCD61mAb(10μg/ml、4℃、24h)でコートしたプラスチッ
クに付着することができなかった。しかしながら、全ての腫瘍細胞はFACSに
よってαvインテグリンを発現し、かつビトロネクチンに付着し、インテグリン
αvβ5の存在が示される。
p.)及び同時メトファン吸入(Pitman−Moore、Mundelei
n、IL)によって麻酔した。インテグリンαvアンタゴニスト及び対照ペプチ
ドを投与するための浸透圧ポンプ(Alzet(登録商標)、モデル2001、
Palo Alto、CA)は17.5μg/hの送達速度で用いた。これらの
ポンプは製造者のガイドラインに従って取り扱い、無菌条件下で背部皮下組織に
移植した。全てのポンプは移植後第7日に取り替え、抗血管処理の第10日に除
去した。全ての動物実験はNIH Guide for the Care a
nd Use of Laboratory Animalsに従って行った。
特異的結合を遮断した。抗マウスCD31及び抗マウスCD45mAb(Pha
rmingen、La Jolla、CA)(1:100)とのインキュベーシ
ョン及びローダミン標識ヤギ抗ラット抗体(1:300)での染色を加湿チャン
バー内、室温で行った。各々のインキュベーションの後にPBSで洗浄した(×
3)。高出力野(HPF)当たりの血管及び白血球細胞カウントを顕微鏡により
200×倍で決定した(Brooks,P.C.,et.al.,(1995)
「Anti−integrin alpha v beta 3 blocks
human breast cancer growth and angi
ogenesis in human skin」,J.Clin.Inves
. 96,1815−1822)。代表的な領域を、それぞれ、200×(血管
)及び800×(白血球細胞)で写真撮影した。
L−2融合タンパク質)の相乗効果を3種類全ての同系モデルにおいて、それぞ
れ、確立された皮下腫瘍(110−130μl)を有するマウスで決定した。
ンパク質を用いる抗腫瘍免疫治療コンパートメント特異的免疫治療との組み合わ
せ治療の原発腫瘍に対する効果を図式的に示す。図1Aは、NXS2神経芽細胞
腫の皮下注射(2×106)によって誘発された原発腫瘍からの結果を示す。図
1Bは、CT26−KSA大腸カルチノーマの皮下注射(2×106)によって
誘発された原発腫瘍からの結果を示す。図1Cは、B78−D14メラノーマ細
胞の皮下注射(2×106)によって誘発された原発腫瘍からの結果を示す。確
立された腫瘍(110−130mm3)の治療は、腫瘍特異的抗体−IL−2融
合タンパク質huKS1/4−IL−2(10μg、大腸カルチノーマ)及びc
h14.18−IL−2(5μg、神経芽細胞腫、10μg、メラノーマ)(×
5)の毎日の静脈内注射、並びに血管特異的インテグリンαvアンタゴニスト又
は対照ペプチドの浸透圧ポンプを17.5μg/h(頂部)で7日間用いての連
続皮下輸液によって開始した。治療開始の時間は黒い矢印によって示す。各実験
群(n=6)におけるマウスの原発腫瘍のサイズはマイクロキャリパ測定によっ
て決定した(幅×長さ×幅/2)(平均±標準誤差)。治療開始時の確立された
腫瘍のサイズと比較した組み合わせ治療を施したマウスの原発腫瘍サイズの退行
は、全ての対照(P>0.05)とは対照的に、3種類の異なる同系腫瘍モデル
において統計的に有意であった(P<0.001、ウィルコクソン順位和検定)
。
使用を開始した。インテグリンαvアンタゴニスト及びIL−2融合タンパク質
で治療したマウスのみが、3種類全てのモデルにおいて、50〜90%の範囲の
腫瘍退行を提示した(P<0.001)。実際、神経芽細胞腫及び大腸カルチノ
ーマ細胞を接種した動物の半分はそれらの原発腫瘍を完全に拒絶した(データは
示さず)。これは、最良で、対照と比較してそれぞれ成長を遅延させる、単一治
療として用いられる各々の方策とは対照的であった。続いて、各々の治療様式及
びそれらの組み合わせの血管及び腫瘍コンパートメントに対する効果を分析した
。
み合わせ抗血管新生及び腫瘍特異的免疫治療に続く組織学を行った。簡単に述べ
ると、ホルマリン固定原発腫瘍をパラフィンに埋め込み、続いてヘマトキシリン
/エオシン染色した。壊死領域及び白血球浸潤を同定した。
疫治療治療の効果を図式的に示す。確立された原発神経芽細胞腫を有するマウス
(n=6)に、各々の治療を単独で施す対照を含めて、図1に記載されるように
脈管構造特異的インテグリンCC、アンタゴニスト、非特異的ペプチド対照及び
腫瘍特異的ch14.18−IL−2融合タンパク質を用いる組み合わせ治療を
施した。治療の最後に、s.c.腫瘍を外科的に除去した。各々の腫瘍の凍結切
片を、それぞれ血管内皮細胞(CD−31)及び白血球浸潤(CD45)に特異
的な抗体を用いる免疫組織化学によって分析した。後者は、ch14.18−I
L−2融合タンパク質によって誘発される腫瘍コンパートメント特異的免疫応答
の十分に確立されたマーカーである(Becker,J.C.ら(1996)前
出;Xiang,R.ら(1996)前出;Lode,H.N.ら(1998)
前出)。
タンパク質及びそれらの組み合わせのいずれかを用いる血管及び腫瘍コンパート
メント治療の後の、原発腫瘍の血管密度の結果を示す(*P<0.001、スチ
ューデントのT検定)。図2Bは、それぞれ血管及び腫瘍コンパートメント治療
の後の、原発腫瘍の白血球浸潤の結果を示す(*P<0.001、スチューデン
トのT検定)。
同時に血管新生の50%減少を示し(図2)、血管コンパートメントの有効なタ
ーゲッティングが示された。この場合、腫瘍コンパートメントは直接には影響を
受けない(図1)。対照的に、抗−GD2−IL−2融合タンパク質のみで治療
したマウスでは明瞭な白血球浸潤が明らかとなったが、これはこの抗腫瘍コンパ
ートメント指向治療の十分に確立された特徴であり(Becker,J.C.ら
(1996)前出;Xiang,R.ら(1996)前出;Lode,H.N.
ら(1998)前出)、s.c.腫瘍の成長の実質的な低下につながる(図1)
。
合タンパク質の組み合わせで治療したマウスのみで、抗−GD2−IL−2融合
タンパク質単独で治療したマウスと比較して腫瘍への白血球の浸潤の5倍の増加
が明らかとなり、かつ血管新生の同様の減少が示された。炎症細胞の増加は組織
学及び免疫組織化学によって立証され、マクロファージの流入のためであったが
、これは細胞残滓の除去の間に壊死組織において頻繁に見られるパターンである
。実際、このような壊死領域は、各々の成分で別々に治療した対照とは反対に、
組み合わせ治療の後に腫瘍内にのみ存在していた。
する 原発腫瘍の成功に終わる治療に加えて、より関連のある疑問は、遠隔転移がこ
のような組み合わせ抗血管及び抗腫瘍特異的治療策によって影響を受けるかどう
かである。これには、突発性肝転移を特徴とする神経芽細胞腫モデルにおいて取
り組んだ。このために、抗血管新生性インテグリンαvアンタゴニストでの原発
腫瘍の治療を抗体IL−2融合タンパク質による抗腫瘍免疫治療と連続的に組み
合わせた。
ンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメント特異的免疫療法との連続組み合わせの
突発性肝神経芽細胞腫転移に対する効果を図式的に示す。この抗血管治療は、確
立された原発腫瘍を有するマウスにおいて、図1について記載されるように合計
10日間で開始した。原発腫瘍を外科的に除去した後、5μgのch14.18
−IL−2融合タンパク質を毎日i.v.注射することにより(×5)、マウス
に腫瘍コンパートメント特異的免疫療法を施した。突発性肝転移の数は肝病巣の
顕微鏡カウントによって決定した(n=8)(**P<0.01、ウィルコクソ
ン順位和検定)。
剤での治療が無効である(F<0.01)(図3)全ての対照とは反対に、肝転
移の1.5−2対数減少を提示した。実際、組み合わせ治療を施したマウスの4
/8では肝転移が全く存在しないことが明らかになったが、これに対して残りの
動物は1−5小転移性病変のみを示した。本質的に、インテグリンαv、アンタ
ゴニストとch14.18−IL−2融合タンパク質との同時組み合わせによっ
て同様の結果が得られた。(図4頂部)。
ンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメント特異的免疫療法との同時組み合わせの
突発性肝神経芽細胞腫転移に対する効果を図式的に示す。突発性転移は、2×1
06NXS2神経芽細胞腫細胞s.c.での原発腫瘍の誘発に続いて誘発された
。インテグリン、又はアンタゴニスト(17.5μg/h)及び腫瘍特異的ch
14.18−IL−2融合タンパク質(5μg×5)での治療を原発腫瘍の除去
の前(図4A)又はその後(図4B)に開始した。突発性肝転移は肝病巣の顕微
鏡カウントによって決定した(n=8)(*P<0.01、ウィルコクソン順位
和検定)。
存して、肝転移の完全な非存在(図4A)又は>1.5対数減少(図5B)が明
らかとなった(P<0.01)。これは、各々の薬剤を単一治療として用いた場
合に治療が無効であった全ての対照と反対であった。
方策である。腫瘍脈管構造の内皮細胞をターゲッティングすることにより、腫瘍
をうまく治療することができる。血管新生性血管上に発現するαvインテグリン
との相互作用によって脈管構造を標的とするペプチドアンタゴニスト(Broo
ks,P.C.ら,(1994) Science 前出;Friedland
er,M.ら,(1995)前出)は血管の形成を抑制し、それに続く腫瘍の成
長を劇的に退行させる。これは、3つの活発に成長する原発腫瘍及び1つの突発
的に転移する腫瘍を治療することによって示された。用いられるインテグリンα v アンタゴニストは主としてαvβ3に対するものであったが、これは密接に関
連するインテグリンαvβ3も結合する。試験した大腸カルチノーマ及び神経芽
細胞腫は明らかにαvβ3を欠くが、幾らかのαvβ5を発現するようである。
メラノーマモデルもαvβ3を発現する。しかしながら、このインテグリンアン
タゴニストの効果は、神経芽細胞腫モデルについて示されるように(図2)、3
種類の全ての動物モデルにおいて明らかに腫瘍脈管構造に制限される。重要なこ
とには、腫瘍脈管構造へのターゲッティングの抗腫瘍効果は腫瘍コンパートメン
トに対する同時攻撃によって増幅され、これは原発腫瘍及び突発性転移の両者に
対して有効である。これは特に関連性があり、それは、原発腫瘍の切除の後に血
管新生阻害剤の循環レベルが減少することから治療に先立つ原発腫瘍の除去が神
経芽細胞腫転移の成長及び汎発を増加させるという他の腫瘍モデルにおいて十分
文書化されている知見ためである(Holmgren,L.ら,(1995)前
出;Folkman,J.,(1995)前出)。血管及び腫瘍コンパートメン
トへの同時ターゲッティングは非常に有効であることが立証されているが、それ
は、これが腫瘍細胞の栄養状態の低下と腫瘍細胞の活発な破壊とを組み合わせ、
それが原発腫瘍の退行及び遠隔転移の根絶につながるためである。これは、同系
モデルにおいてs.c.腫瘍の成長の抑制のみを生じる2つの異なる抗血管新生
治療策(Mauceri,H.J.,et.al.,(1998)「Combi
ned effects of angiostatin and ioniz
ing radiation in antitumor therapy」,
Nature 394,287−291)を用いる単一血管コンパートメント指
向アプローチとは対照的である。
L−2融合タンパク質によって活性化され、かつ腫瘍微小環境を指向する炎症細
胞が介在する。重要なことには、この抗血管新生策は、十分に確立された血管供
給を有する原発腫瘍の成長抑制においては非常に有効であるものの、単一治療と
して用いられたときに遠隔微小転移に対する同様の効力を欠く(図3、4)。し
かしながら、乏しい血管新生を特徴とする小腫瘍負荷を伴うそのような最小残留
疾患設定においては、組み合わせ治療において用いられる抗腫瘍コンパートメン
ト治療アームが単一治療として用いられたときに非常に有効である(Xiang
,R.ら,(1997)前出;Lode,H.N.ら,(1998)前出)。こ
の状況において、抗血管新生治療の役割の1つは、微小転移誘発血管新生及びそ
れに続く転移病巣の拡大を抑制することである。(Volpert,O.V.ら
,((1998)前出)。これは、その次に、腫瘍コンパートメント指向治療に
よるそのような微小転移の根絶を容易にするが、これは最小残留疾患設定におい
て最適に有効である(Becker,J.C.ら,(1996)前出)。
である。この報告における結果は、特異的抗血管新生及び免疫治療の組み合わせ
が原発腫瘍の退行及び微小転移の根絶において相乗作用することを示す。両治療
様式、すなわち、αvインテグリンアンタゴニスト及び抗体−インターロイキン
−2融合タンパク質が現在単一治療として臨床評価の最中であるため、それらの
組み合わせの相乗作用は癌治療に対する新規かつ有効なツールを提供する。
ろん、本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。さらに、現在
公知であるか又は後に開発される、当業者の範囲内にあるような本発明の変形は
、以下で請求される本発明の範囲内に入るものと考えられる。
IL2融合タンパク質での抗腫瘍コンパートメント特異的免疫治療を用いる組み
合わせ治療の効果を図式的に示し、NXS2神経芽細胞腫を皮下注射(2×10 6 )することによって誘導した原発腫瘍からの結果を示す。
IL2融合タンパク質での抗腫瘍コンパートメント特異的免疫治療を用いる組み
合わせ治療の効果を図式的に示し、CT26−KSA大腸カルチノーマを皮下注
射(2×106)することによって誘導した原発腫瘍からの結果を示す。
IL2融合タンパク質での抗腫瘍コンパートメント特異的免疫治療を用いる組み
合わせ治療の効果を図式的に示し、B78−D14メラノーマ細胞を皮下注射(
2×106)することによって誘導した原発腫瘍からの結果を示す。
を図式的に示し、インテグリンαvアンタゴニスト、ch14.18−IL−2
融合タンパク質のいずれか、及びそれらの組み合わせを用いる血管及び腫瘍コン
パートメント治療に続く、原発腫瘍の血管密度についての結果を示す(*P<0
.001、スチューデントのT検定)。
を図式的に示し、それぞれ、血管及び腫瘍コンパートメント治療の後の、原発腫
瘍の白血球浸潤についての結果を示す(*P<0.001、スチューデントのT
検定)。
アンタゴニスト及び抗体−IL−2融合タンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメ
ント特異的免疫治療の連続組み合わせの効果を図式的に示す。突発性肝転移の数
は肝病巣の顕微鏡カウントによって決定した(n=8)(**P<0.01、ウ
ィルコクソン順位和検定)。
ニスト及び抗体−IL−2融合タンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメント特異
的免疫治療の実質的に同時の組み合わせの効果を図式的に示し、原発腫瘍の除去
の前に開始された、インテグリン又はアンタゴニスト(17.5μg/h)及び
腫瘍特異的ch14.18−IL−2融合タンパク質(5μg×5)を用いる治
療からの結果が示される。
ニスト及び抗体−IL−2融合タンパク質を用いる抗腫瘍コンパートメント特異
的免疫治療の実質的に同時の組み合わせの効果を図式的に示し、原発腫瘍の除去
の後に開始された、インテグリン又はアンタゴニスト(17.5μg/h)及び
腫瘍特異的ch14.18−IL−2融合タンパク質(5μg×5)を用いる治
療からの結果が示される。
Claims (51)
- 【請求項1】 患者において腫瘍細胞を治療するための方法であって、該患
者に腫瘍細胞増殖阻害量の: a)血管新生阻害剤;及び b)細胞エフェクター成分及び腫瘍関連抗原ターゲッティング成分を含む抗腫
瘍免疫治療剤、 を投与することを包含する方法。 - 【請求項2】 前記血管新生阻害剤及び前記抗腫瘍免疫治療剤を実質的に同
時に投与する、請求項1の方法。 - 【請求項3】 前記血管新生阻害剤及び前記抗腫瘍免疫治療剤を約3週間の
間隔内で連続的に投与する、請求項1の方法。 - 【請求項4】 前記血管新生阻害剤を前記抗腫瘍免疫治療剤の前に投与する
、請求項3の方法。 - 【請求項5】 前記抗腫瘍免疫治療剤を前記血管新生阻害剤の前に投与する
、請求項3の方法。 - 【請求項6】 前記投与を、腫瘍又は腫瘍転移を前記患者から前記間隔内で
外科的に除去する間に行う、請求項3の方法。 - 【請求項7】 前記投与を、腫瘍又は腫瘍転移を前記患者から外科的に除去
した後に行う、請求項1の方法。 - 【請求項8】 前記血管新生阻害剤がαvβ3アンタゴニストである、請求
項1の方法。 - 【請求項9】 前記血管新生阻害剤を1日当たり体重キログラム当たり10
mg〜1000mgの投与量で投与する、請求項1の方法。 - 【請求項10】 前記抗腫瘍免疫治療剤を1日当たり体重キログラム当たり
0.01mg〜10mgの投与量で投与する、請求項1の方法。 - 【請求項11】 前記αvβ3アンタゴニストが、ペプチド、RGD含有ペ
プチド、抗αvβ3モノクローナル抗体、抗αvβ3受容体モノクローナル抗体
、及びαvβ3模倣体(αvβ3 mimetic)からなる群より選択される
、請求項8の方法。 - 【請求項12】 前記RGD含有ペプチドがアミノ酸残基配列シクロ(RG
DfN−MeV)(配列番号11)を有する、請求項11の方法。 - 【請求項13】 前記抗腫瘍免疫治療剤の細胞エフェクター成分がサイトカ
インである、請求項1の方法。 - 【請求項14】 前記サイトカインが、BDNF、CNTF、EGF、Ep
o、FGF、Flt3L、G−CSF、GM−CSF、I−309/TCA−3
、ガンマ−IP−10、IFNアルファ、IFNベータ、IFNガンマ、IL−
1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8
、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、
IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、LIF、LT、MCP−1
、MCP−2、MCP−3、M−CSF、MIF、MIP−1アルファ、MIP
−1ベータ、MIP−2、NGF、NT−3、NT−4、OSM、PBP、PB
SF、PGFD、PF−4、RANTES、SCF、TGFアルファ、TGFベ
ータ、TNFアルファ、Tpo及びVEGFからなる群より選択される、請求項
13の方法。 - 【請求項15】 前記サイトカインがケモカインであり、かつC10、EM
F−1、ENA−78、エオタキシン、GCP−2、HCC−1、I−309、
IL−8、IP−10、リンホタクチン、MCP−1、MCP−2、MCP−3
、MGSA、MIG、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、MIP−2、N
AP−2、PF4、RANTES、SCM−1及びSDF−1からなる群より選
択される、請求項13の方法。 - 【請求項16】 前記抗腫瘍免疫治療剤の腫瘍関連抗原ターゲッティング成
分が、腫瘍関連抗原標的に結合する可変領域を含む免疫グロブリン(Ig)ポリ
ペプチドである、請求項1の方法。 - 【請求項17】 前記腫瘍関連抗原標的が、AFP、CA125、CEA、
CD19、CD20、CD44、CD45、EGF受容体、GD2、GD3、G
M1、GM2、Her−2/Neu、Ep−CAM(KSA;KS1/4抗原)
、IL−2受容体、Lewis−Y、Lewis−X(CD15)、メラノーマ
関連プロテオグリカンMCSP、PSA及びトランスフェリン受容体からなる群
より選択される、請求項16の方法。 - 【請求項18】 前記抗腫瘍免疫治療剤がサイトカインIL−2、及び腫瘍
関連抗原GD2と免疫反応するIg重鎖を含む、請求項1の方法。 - 【請求項19】 前記抗腫瘍免疫治療剤がサイトカインIL−2、及び腫瘍
関連抗原KSA(Ep−CAM;KS1/4抗原)と免疫反応するIg重鎖を含
む、請求項1の方法。 - 【請求項20】 前記腫瘍細胞が神経外胚葉性又は上皮性である、請求項1
の方法。 - 【請求項21】 前記腫瘍細胞が、アデノーマ、血管肉腫、星状細胞腫、上
皮カルチノーマ、胚細胞種、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、
血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神経芽細胞
腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫及び奇形腫からなる群より選択さ
れる、請求項1の方法。 - 【請求項22】 少なくとも1種類の血管新生阻害剤;及び少なくとも1種
類の抗腫瘍免疫治療剤を含む治療用組成物であって、該抗腫瘍免疫治療剤が腫瘍
関連抗原ターゲッティング成分に連結する細胞エフェクター成分を含む組成物。 - 【請求項23】 a)腫瘍又は腫瘍転移内で血管新生を阻害するのに十分な
量の、少なくとも1種類の血管新生阻害剤;及び b)生物学的応答を誘発するのに十分な量の、少なくとも1種類の抗腫瘍免疫
治療剤、 を含む、請求項22の治療用組成物。 - 【請求項24】 前記血管新生阻害剤がαvβ3アンタゴニストである、請
求項22の組成物。 - 【請求項25】 前記αvβ3アンタゴニストが、ペプチド、RGD含有ペ
プチド、抗αvβ3モノクローナル抗体、抗αvβ3受容体モノクローナル抗体
、及びαvβ3模倣体からなる群より選択される、請求項24の組成物。 - 【請求項26】 前記アンタゴニストが、アミノ酸残基配列シクロ(RGD
fN−MeV)(配列番号11)を有するRGD含有ペプチドである、請求項2
5の組成物。 - 【請求項27】 前記抗腫瘍免疫治療剤の細胞エフェクター成分がサイトカ
インである、請求項22の組成物。 - 【請求項28】 前記サイトカインが、BDNF、CNTF、EGF、Ep
o、FGF、Flt3L、G−CSF、GM−CSF、I−309/TCA−3
、ガンマ−IP−10、IFNアルファ、IFMベータ、IFNガンマ、IL−
1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8
、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、
IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、LIF、LT、MCP−1
、MCP−2、MCP−3、M−CSF、MIF、MIP−1アルファ、MIP
−1ベータ、MIP−2、NGF、NT−3、NT−4、OSM、PBP、PB
SF、PGFD、PF−4、RANTES、SCF、TGFアルファ、TGFベ
ータ、TNFアルファ、Tpo及びVEGFからなる群より選択される、請求項
27の組成物。 - 【請求項29】 前記サイトカインがケモカインであり、かつC10、EM
F−1、ENA−78、エオタキシン、GCP−2、HCC−1、I−309、
IL−8、IP−10、リンホタクチン、MCP−1、MCP−2、MCP−3
、MGSA、MIG、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、MIP−2、N
AP−2、PF4、RANTES、SCM−1及びSDF−1からなる群より選
択される、請求項27の組成物。 - 【請求項30】 前記抗腫瘍免疫治療剤の腫瘍関連抗原ターゲッティング成
分が、腫瘍関連抗原標的に結合する可変領域を含む免疫グロブリン(Ig)ポリ
ペプチド鎖である、請求項22の組成物。 - 【請求項31】 前記腫瘍関連抗原標的が、AFP、CA125、CEA、
CD19、CD20、CD44、CD45、EGF受容体、GD2、GD3、G
M1、GM2、Her−2/Neu、Ep−CAM(KSA)、IL−2受容体
、Lewis−Y、Lewis−X(CD15)、メラノーマ関連プロテオグリ
カンMCSP、PSA及びトランスフェリン受容体からなる群より選択される、
請求項30の組成物。 - 【請求項32】 前記抗腫瘍免疫治療剤が、サイトカインIL−2、及び腫
瘍関連抗原CD2と免疫反応するIg重鎖を含む融合タンパク質である、請求項
22の組成物。 - 【請求項33】 前記抗腫瘍免疫治療剤が、サイトカインIL−2、及び腫
瘍関連抗原KSA(Ep−CAM;KS1/4抗原)と免疫反応するIg重鎖を
含む融合タンパク質である、請求項22の組成物。 - 【請求項34】 前記腫瘍関連抗原標的が神経外胚葉性又は上皮性である腫
瘍細胞に由来するものである、請求項30の組成物。 - 【請求項35】 前記腫瘍関連抗原標的が、アデノーマ、血管肉腫、星状細
胞腫、上皮カルチノーマ、胚細胞種、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管
内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神
経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫及び奇形腫からなる群よ
り選択される腫瘍細胞に由来するものである、請求項30の組成物。 - 【請求項36】 腫瘍又は腫瘍転移内の腫瘍細胞を治療するためのキットで
あって、 a)該腫瘍又は該腫瘍転移内の血管新生を阻害することが可能な血管新生阻害
剤; b)細胞エフェクター成分及び腫瘍関連抗原ターゲッティング成分を含む抗腫
瘍免疫治療剤;並びに c)腫瘍及び腫瘍転移を治療する方法において該薬剤を用いるための使用説明
書; を含むパッケージを含むキット。 - 【請求項37】 前記血管新生阻害剤がαvβ3アンタゴニストである、請
求項36のキット。 - 【請求項38】 前記αvβ3アンタゴニストが、ペプチド、RGD含有ペ
プチド、抗αvβ3モノクローナル抗体、抗αvβ3受容体モノクローナル抗体
、及びαvβ3模倣体からなる群より選択される、請求項37のキット。 - 【請求項39】 前記RGD含有ペプチドがアミノ酸残基配列シクロ(RG
DfN−MeV)(配列番号11)を有するペプチドである、請求項38のキッ
ト。 - 【請求項40】 前記抗腫瘍免疫治療剤の細胞エフェクター成分がサイトカ
インである、請求項36のキット。 - 【請求項41】 前記サイトカインが、BDNF、CNTF、EGF、Ep
o、FGF、Flt3L、G−CSF、GM−CSF、I−309/TCA−3
、ガンマ−IP−10、IFNアルファ、IFMベータ、IFNガンマ、IL−
1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8
、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、
IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、LIF、LT、MCP−1
〜MCP−3、M−CSF、MIF、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、
MIP−2、NGF、NT−3、NT−4、OSM、PBP、PBSF、PGF
D、PF−4、RANTES、SCF、TGFアルファ、TGFベータ、TNF
アルファ、Tpo及びVEGFからなる群より選択される、請求項40のキット
。 - 【請求項42】 前記サイトカインがケモカインであり、かつC10、EM
F−1、ENA−78、エオタキシン、GCP−2、HCC−1、I−309、
IL−8、IP−10、リンホタクチン、MCP−1、MCP−2、MCP−3
、MGSA、MIG、MIP−1アルファ、MIP−1ベータ、MIP−2、N
AP−2、PF4、RANTES、SCM−1及びSDF−1からなる群より選
択される、請求項40のキット。 - 【請求項43】 前記抗腫瘍免疫治療剤の腫瘍関連ターゲッティング成分が
、腫瘍関連抗原標的に結合する可変領域を含む免疫グロブリン(Ig)鎖である
、請求項36のキット。 - 【請求項44】 前記腫瘍関連抗原標的が、AFP、CA125、CEA、
CD19、CD20、CD44、CD45、EGF受容体、GD2、GD3、G
M1、GM2、Her−2/Neu、Ep−CAM(KSA)、IL−2受容体
、Lewis−Y、Lewis−X(CD15)、メラノーマ関連プロテオグリ
カンMCSP、PSA及びトランスフェリン受容体からなる群より選択される、
請求項43のキット。 - 【請求項45】 前記抗腫瘍免疫治療剤が、サイトカインIL−2、及び腫
瘍関連抗原GD2と免疫反応するIg重鎖を含む融合タンパク質である、請求項
36のキット。 - 【請求項46】 前記抗腫瘍免疫治療剤が、サイトカインIL−2、及び腫
瘍関連抗原KSA(Ep−CAM;KS1/4抗原)と免疫反応するIg重鎖を
含む融合タンパク質である、請求項36のキット。 - 【請求項47】 前記腫瘍又は腫瘍転移が神経外胚葉性又は上皮性である、
請求項36のキット。 - 【請求項48】 前記腫瘍又は腫瘍転移が、アデノーマ、血管肉腫、星状細
胞腫、上皮カルチノーマ、胚細胞種、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管
内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、メラノーマ、神
経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫及び奇形腫からなる群よ
り選択される、請求項36のキット。 - 【請求項49】 前記血管新生阻害剤及び前記抗腫瘍免疫治療剤が前記パッ
ケージ内に別々の容器で提供される、請求項36のキット。 - 【請求項50】 前記血管新生阻害剤及び前記抗腫瘍免疫治療剤が前記パッ
ケージ内の単一容器内に組み合わされている、請求項36のキット。 - 【請求項51】 前記血管新生阻害剤及び前記抗腫瘍免疫治療剤が前記パッ
ケージ内の単一容器内に組み合わされており、かつ組み合わせ使用のためにラベ
ル貼付されている、請求項36のキット。
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