JP2012527417A - {[(2s,5r,8s,11s)−5−ベンジル−11−(3−グアニジノ−プロピル)−8−イソプロピル−7−メチル−3,6,9,12,15−ペンタオキソ−1,4,7,10,13−ペンタアザ−シクロペンタデカ−2−イル]−酢酸}の新規な固体物質およびそれらを得るための方法 - Google Patents
{[(2s,5r,8s,11s)−5−ベンジル−11−(3−グアニジノ−プロピル)−8−イソプロピル−7−メチル−3,6,9,12,15−ペンタオキソ−1,4,7,10,13−ペンタアザ−シクロペンタデカ−2−イル]−酢酸}の新規な固体物質およびそれらを得るための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式Iによる化合物
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(I)
の固体物質であって、格子定数
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
を有する単位セルを特徴とする該式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態を含む固体物質である。
ULP1:a1=9.5±0.5Å、
b1=26.0±1.5Å、および
c1=14.3±0.7Å,
ならびに
ULP2:a2=9.8±0.5Å、
b2=20.0±1.5Å、および
c2=15.4±0.7Å
からなる群から選択される格子定数(ULP)を有する単位セルをそれぞれ有する、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
ULP1:a1=9.5±0.3Å、
b1=26.0±1.0Å、および
c1=14.3±0.5Å、
ならびに
ULP2:a2=9.8±0.3Å、
b2=20.0±1.0Å、および
c2=15.4±0.5Å
からなる群から選択される格子定数(ULP)を有する単位セルをそれぞれ有する、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
格子定数a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Å、およびc=15.4±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態A1、
格子定数a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=14.1±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S1、
格子定数a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Å、およびc=14.7±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S2、ならびに
格子定数a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=13.9±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S3
から選択される、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
格子定数a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Å、およびc=15.4±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態A1、
格子定数a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=14.1±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±2°を有する、とりわけα=90°±1°、β=91°±1、γ=90°±1°を有する、とりわけα=90°、β=91.2°、γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S1、
格子定数a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Å、およびc=14.7±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S2、ならびに
格子定数a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=13.9±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S3
から選択される、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
グラファイトモノクロメーターおよびCCD検出器を備えた、好ましくは298K±5Kの温度でMoKα放射線を使用する、Oxford Diffraction製のエクスカリバー回折計、および/または
グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを備えた、好ましくは298K±5Kの温度でMoKα放射線を使用する、Nonius製のCAD4四軸回折計
で行われる単結晶X線によって、場合により追加の構造データと一緒に得ることができる。
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
を有する単位セルを特徴とし、
とりわけ、上記および/または下記に特徴付けられる。
i)伝送、とりわけIR伝送、ラマン強度等のスペクトルデータ、
ii)粉末X線回折強度(PXRD強度)、および/または
iii)相対湿度(rhまたはr.h.)等の分析パラメーター等
に付されているパーセンテージ(または%)は、好ましくは相対的パーセンテージ(すなわち、各最大値のパーセント)である。
3431cm−1(s)、3339cm−1(s)、3189cm−1(s)、2962cm−1(m)、2872cm−1(m)、1676cm−1(s)、1660cm−1(s)、1617cm−1(s)、1407cm−1(s)、1316cm−1(m)、1224cm−1(m)、1186cm−1(m)、711cm−1(m)。
3431cm−1(s)、3339cm−1(s)、3189cm−1(s)、3031cm−1(m)、2962cm−1(m)、2872cm−1(m)、1676cm−1(s)、1660cm−1(s)、1617cm−1(s)、1539cm−1(s)、1493cm−1(s)、1407cm−1(s)、1358cm−1(m)、1316cm−1(m)、1247cm−1(m)、1224cm−1(m)、1186cm−1(m)、994cm−1(w)、921cm−1(w)、711cm−1(m)、599cm−1(m)。
*「s」=強(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱(好ましくは透過率>70%)
IRまたはFT−IRスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。
3064cm−1(w)、2976cm−1(m)、2934cm−1(m)、2912cm−1(m)、2881cm−1(m)、1603cm−1(w)、1209cm−1(w)、1029cm−1(w)、1003cm−1(m)、852cm−1(w)。
3064cm−1(w)、2976cm−1(m)、2934cm−1(m)、2912cm−1(m)、2881cm−1(m)、1677cm−1(w)、1648cm−1(w)、1603cm−1(w)、1584cm−1(w)、1465cm−1(w)、1407cm−1(w)、1314cm−1(w)、1242cm−1(w)、1209cm−1(w)、1129cm−1(w)、1029cm−1(w)、1003cm−1(m)、943cm−1(w)、901cm−1(w)、852cm−1(w)、623cm−1(w)、589cm−1(w)。
「s」=強(好ましくは相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(好ましくは0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(好ましくは相対ラマン強度<0.02)。
S1(好ましくは、メタノール−水溶媒和物および/またはメタノール溶媒和物とも称される)、
S2(好ましくは、エタノール−水溶媒和物および/またはエタノール溶媒和物とも称される)、および
S3(好ましくは、無水物および/または四水和物とも称される)。これらの好ましい例は、四溶媒和物としてさらに特徴付けされ得る。
3319cm−1(s)、3067cm−1(s)、2966cm−1(s)、1668cm−1(s)、1541cm−1(s)、1395cm−1(s)、704cm−1(m)。
3428cm−1(s)、3319cm−1(s)、3067cm−1(s)、2966cm−1(s)、2874cm−1(m)、1668cm−1(s)、1541cm−1(s)、1455cm−1(s)、1395cm−1(s)、1232cm−1(m)、704cm−1(m)。
*「s」=強(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱(好ましくは透過率>70%)。
3069cm−1(m)、2931cm−1(s)、1666cm−1(m)、1607cm−1(w)、1443cm−1(w)、1339cm−1(w)、1205cm−1(w)、1004cm−1(s)、911cm−1(m)。
3069cm−1(m)、2931cm−1(s)、1666cm−1(m)、1607cm−1(w)、1585cm−1(w)、1443cm−1(w)、1339cm−1(w)、1205cm−1(w)、1122cm−1(w)、1033cm−1(w)、1004cm−1(s)、936cm−1(w)、911cm−1(m)、825cm−1(w)、624cm−1(w)、519cm−1(w)。
「s」=強(好ましくは相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(好ましくは0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(好ましくは相対ラマン強度<0.02)
ラマンまたはFT−ラマンスペクトルは、好ましくは、各固体物質用の試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。
異なる水およびアルコール分圧を表す水−アルコール混合雰囲気、好ましくは水−エタノール雰囲気下における、
a)式Iによる化合物の非晶質材料、または
b)水和物形態
の調節は、両方の事例において、使用される各条件に応じて、式Iによる化合物1分子当たり最大4分子の水または最大2分子のエタノールを有し異なる化学量論を呈する結晶性溶媒和物、例えば、四水和物S3(4分子の水)またはジエタノレートS2(2分子のエタノール、例えば図31を参照))を生じた。水の定量化についてカールフィッシャー滴定によって、およびエタノールの定量化についてHS−GCによって測定した際の化学量論を、図30に描写する。該図表には、式Iによる化合物1分子当たり4分子を超える水を有する化学量論(stochiometries)を表す点も描写されている。四水和物の結晶格子中には4分子を超える水のためのスペースはないため、過剰量の4分子を超える水は吸着した水分を表す。
[シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)]・[アルコール]x・[H2O](y)(ここで、0≦x≦4かつ0≦y≦4)、
より具体的には:
[シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)]・[アルコール]x・[H2O](4−x)ここで、0≦x≦4)(四水和物とテトラアルコレートとの間の相互変換について)
または
[シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)]・[アルコール]x・[H2O](y)ここで、0≦y≦4かつx≦2−0.5*yかつx≦1)(四水和物とジヒドレート−アルコレート、より具体的にはジヒドレート−モノアルコレートとの間の相互変換について)。(「*」=乗算記号)。
上記および/または下記で詳細に論じられているジヒドレート−ジアルコレート混合、および
ジヒドレート−アルコレートまたはジヒドレート−モノアルコレート(式[シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)]・[アルコール]x・[H2O](y)ここで、0≦y≦4かつx≦2−0.5*yかつx≦1によって記載される通り)、より具体的にはS1および/またはS2によって例示される、好ましくはそれらの脱溶媒和物(より低い水および/またはアルコール含有量を呈するもの)との間で変換可能である。
a=9.4Å、b=25.9Å、c=14.1Å(±0.1Å)、β=91.2°(±0.1)、V約3430(±10)Å3。
3311cm−1(s)、2965cm−1(m)、2875cm−1(w)、1668cm−1(s)、1542cm−1(s)、1396cm−1(m)、1028cm−1(w)、707cm−1(m)。
3311cm−1(s)、3067cm−1(m)、2965cm−1(m)、2937cm−1(m)、2875cm−1(w)、1668cm−1(s)、1542cm−1(s)、1456cm−1(m)、1396cm−1(m)、1028cm−1(w)、707cm−1(m)。
*「s」=強(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱(好ましくは透過率>70%)。
3067cm−1(w)、2936cm−1(s)、1668cm−1(m)、1606cm−1(w)、1446cm−1(w)、1338cm−1(w)、1203cm−1(w)、1033cm−1(w)、1004cm−1(s)、904cm−1(m)、624cm−1(w)。
3067cm−1(w)、2936cm−1(s)、1668cm−1(m)、1606cm−1(w)、1585cm−1(w)、1446cm−1(w)、1338cm−1(w)、1203cm−1(w)、1123cm−1(w)、1033cm−1(w)、1004cm−1(s)、904cm−1(m)、824cm−1(w)、624cm−1(w)、523cm−1(w)。
「s」=強(好ましくは相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(好ましくは0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(好ましくは相対ラマン強度<0.02)。
a=9.3Å、b=26.6Å、c=14.7Å(±0.1Å)、V約3600(±10)Å3。
3306cm−1(s)、2968cm−1(m)、1668cm−1(s)、1546cm−1(s)、1395cm−1(m)、1223cm−1(w)、1049cm−1(w)、705cm−1(w)。
3306cm−1(s)、2968cm−1(m)、2872cm−1(m)、1668cm−1(s)、1546cm−1(s)、1452cm−1(w)、1395cm−1(m)、1223cm−1(w)、1086cm−1(w)、1049cm−1(w)、746cm−1(w)、705cm−1(w)。
*「s」=強(好ましくは透過率≦50%)、「m」=中(好ましくは50%<透過率≦70%)、「w」=弱(好ましくは透過率>70%)。
3068cm−1(w)、2934cm−1(s)、1668cm−1(w)、1606cm−1(w)、1449cm−1(w)、1337cm−1(w)、1204cm−1(w)、1120cm−1(w)、1004cm−1(m)、904cm−1(w)、825cm−1(w)、624cm−1(w)、521cm−1(w)。
3068cm−1(w)、2934cm−1(s)、1668cm−1(w)、1606cm−1(w)、1586cm−1(w)、1449cm−1(w)、1337cm−1(w)、1204cm−1(w)、1120cm−1(w)、1033cm−1(w)、1004cm−1(m)、904cm−1(w)、825cm−1(w)、624cm−1(w)、521cm−1(w)。
「s」=強(好ましくは相対ラマン強度≧0.04)、「m」=中(好ましくは0.04>相対ラマン強度≧0.02)、「w」=弱(好ましくは相対ラマン強度<0.02)。
異なる溶媒中における四水和物形態S3の溶解度:
i)本発明による固体物質の、前記溶媒または溶媒混合物からの結晶化および/または析出、ならびに/あるいは
ii)好ましくは濾過もしくは遠心分離等の物理的手段によって、または沈降および/もしくはデカントによって、前記溶媒から本発明による固体物質を分離すること
によって達成される。
a)式Iの化合物の非晶質または本質的に非晶質の材料、
b)式Iの化合物の酸付加または塩基付加塩、
c)式Iの化合物の酸付加または塩基付加塩の非晶質または本質的に非晶質の固体物質、ならびに
b)好ましくは、前記化合物および/またはその塩の合成から得られる通りの、粗製の式Iの化合物および/またはその酸付加もしくは塩基付加塩の溶液
ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)および/またはその酸付加もしくは塩基付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
b)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の分子内塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ/または結晶化するステップと、
c)本発明による固体物質を場合により単離するステップと、
を含むプロセスである。
i)本発明による固体形態とは異なる式Iの化合物の固体形態、
ii)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)および/またはその酸付加もしくは塩基付加塩の溶液[ここで、該溶液は、好ましくは粗製溶液であるか、シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の合成から得られる、より好ましくは直接得られるもののいずれかである]、ならびに/あるいは
iii)本発明による固体形態とは異なる式Iの化合物の固体形態を溶解して得られるもの
から選択される。
a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の酸付加または塩基付加塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
b)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の分子内塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ/または結晶化するステップと、
c)本発明による固体物質を場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
概して、示されている温度範囲の高い方の端における温度は、本発明による無水物または非溶媒和物の形成を助長する傾向がある
概して、示されている温度範囲の低い方の端における温度は、本発明による溶媒和物の形成を助長する傾向がある。
i)5から90重量%のメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコールと、
ii)10から95重量%の水と
を含む溶媒混合物の使用は、好ましくは、本発明による溶媒和物の形成を助長する。
i)5から50重量%、とりわけ10から60重量%の、好ましくはメタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコールと、
ii)50から95重量%、とりわけ40から90重量%の水と
を含む溶媒混合物の使用は、好ましくは、本発明による溶媒和物の形成を助長する。
i)5から90重量%、好ましくは5から50重量%の、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコールと、
ii)10から95重量%、好ましくは50から95重量%の水と
を含む。
i)式I化合物の非晶質材料または本質的に非晶質の材料を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書において記載されている通りの溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から結晶化または再結晶化するステップと、場合により、
ii)このようにして得られた本発明による固体物質を、固体/流体分離技術、好ましくは本明細書において記載されている通りの固体/流体分離技術によって、とりわけ濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含む、または好ましくはこれらから本質的になる。
a)本発明による第一の固体物質を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物、好ましくは本明細書において記載されている通りの溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、結晶化し、かつ/または再結晶化するステップと、場合により、
b)このようにして得られた本発明による第二の固体物質を、固体/流体分離技術、好ましくは本明細書において記載されている通りの固体/流体分離技術によって、とりわけ濾過によって、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップと
を含む、または好ましくはこれらから本質的になる。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、好ましくは本明細書において定義されている通りの、極性および/またはプロトン性溶媒または固体混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解し、かつ/または懸濁させることによって接触させるステップと、
b)好ましくはpH値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
c)このようにして得られた本発明による固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から結晶化し、かつ/または析出させ、場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは水から本質的になる、またはそれからなる極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と、好ましくは前記塩を前記溶媒に溶解し、かつ/または懸濁させることによって接触させるステップと、
b)好ましくはpH値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
c)このようにして得られた本発明による固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から好ましくは結晶化し、かつ/または析出させ、場合により単離するステップと
を含むプロセスである。
a)化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の酸付加または塩基付加塩、好ましくは酸付加塩を極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物
[ここで、前記溶媒または溶媒混合物は、
水、ならびに60から99.9重量%の水と0.1から40重量%の、好ましくはメタノールおよびエタノールから選択される少なくとも1種のアルコールとの混合物から選択され、
より好ましくは、前記溶媒または溶媒混合物は水である]
と、好ましくは前記塩を前記溶媒または溶媒混合物に溶解し、かつ/または懸濁させることによって接触させるステップと、
b)好ましくはpH値を調整することにより、前記塩を化合物シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)の遊離塩基または好ましくは分子内塩に変換するステップと、
c)このようにして得られた本発明による固体物質を、好ましくは、前記溶媒または溶媒混合物にアルコール、好ましくはメタノールおよび/またはエタノールを、得られた溶媒混合物中の水とアルコールとの重量比が約1:1から約1:9の間になるまで添加することによって、結晶化し、かつ/または析出させ、場合により前記得られた溶媒混合物から前記固体物質を単離するステップと
を含むプロセスである。
a1=8.1±0.5Å、
b1=12.9±0.7Å、および
c1=35.4±1.5Å
を有する単位セルを、より好ましくは、単位セル格子定数(ULP)ULP3:
a1=8.1±0.3Å、
b1=12.9±0.5Å、および
c1=35.4±1.0Å,
を有する単位セルを、とりわけ、単位セル格子定数(ULP)ULP3:
a1=8.1±0.1Å、
b1=12.9±0.1Å、および
c1=35.4±0.1Å
を有する単位セルを特徴とする。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(I)
の固体物質であって、前記固体物質は、格子定数(ULP)ULP3:
a1=8.1±0.5Å、
b1=12.9±0.7Å、および
c1=35.4±1.5Å
を有する単位セル、
より好ましくは、単位セル格子定数(ULP)ULP3:
a1=8.1±0.3Å、
b1=12.9±0.5Å、および
c1=35.4±1.0Å
を有する単位セル、
とりわけ、単位セル格子定数(ULP)ULP3:
a1=8.1±0.1Å、
b1=12.9±0.1Å、および
c1=35.4±0.1Å
を有する単位セルを特徴とする式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態を含む。
ULP1:a1=9.5±0.5Å、
b1=26.0±1.5Å、および
c1=14.3±0.7Å、
ULP2:a2=9.8±0.5Å、
b2=20.0±1.5Å、および
c2=15.4±0.7Å、
ならびに
ULP3:a3=8.1±0.5Å、
b3=35.4±1.5Å、および
c3=12.9±0.7Å
からなる群から選択される格子定数(ULP)を有する単位セルをそれぞれ有する、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む固体物質である。
ULP1:a1=9.5±0.3Å、
b1=26.0±1.0Å、および
c1=14.3±0.5Å、
ULP2:a2=9.8±0.3Å、
b2=20.0±1.0Å、および
c2=15.4±0.5Å
ならびに
ULP3:a3=8.1±0.5Å、
b3=35.4±1.5Å、および
c3=12.9±0.7Å
からなる群から選択される格子定数(ULP)を有する単位セルをそれぞれ有する、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
格子定数a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Å、およびc=15.4±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態A1、
格子定数a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=14.1±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S1、
格子定数a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Å、およびc=14.7±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S2、
格子定数a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=13.9±0.1Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態S3、ならびに
格子定数a=8.1±0.3Å、b=35.4±1.0Å、およびc=12.9±0.5Åを有する単位セルを特徴とする結晶形態H1
から選択される、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
格子定数a=9.8±0.1Å、b=19.5±0.5Å、およびc=15.4±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態A1、
格子定数a=9.4±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=14.1±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±2°を有する、とりわけα=90°±1°、β=91°±1、γ=90°±1°を有する、とりわけα=90°、β=91.2°、γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S1、
格子定数a=9.3±0.1Å、b=26.6±0.5Å、およびc=14.7±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S2、ならびに
格子定数a=9.6±0.1Å、b=25.9±0.5Å、およびc=13.9±0.1Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態S3、ならびに
格子定数a=8.1±0.3Å、b=35.4±1.0Å、およびc=12.9±0.5Åを有する、好ましくはα=β=γ=90°±1°を有する、とりわけα=β=γ=90°を有する単位セルを特徴とする結晶形態H1
から選択される、式Iの化合物の、1つまたは複数の、好ましくは1、2、3または4つの、より一層好ましくは1または2つの結晶形態を含む。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−[NMe]Val)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−[NMe]−Val)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)=シクロ(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)=シクロ(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val)=cRGDfNMeV=c(RGDfNMeV)。
分析法
IR分光法:
FT−IRスペクトルは、好ましくは、Brukerベクター22分光計で室温にて得られる。したがって、European Pharmacopeia第6版2.02.24章において記載されている通りの標準的技術を使用するのが好ましい。FT−IRスペクトルは、好ましくは、試料調製技術としてKBrペレットを使用して得られる。したがって、約3mgの試料を挽き、KBrと混合し、その結果、混合物を乳鉢中で挽く。スペクトル取得のために2cm−1のスペクトル分解能および32スキャンを選択する。FT−IRスペクトルは、好ましくはBruker OPUSソフトウェアを使用して、好ましくはベースライン補正される。
FT−ラマンスペクトルは、好ましくは、NdYAGレーザー(波長1064nm)を備えたBruker RFS100分光計で室温にて得られる。したがって、European Pharmacopeia第6版2.02.48章において記載されている通りの標準的技術を使用するのが好ましい。FT−ラマンスペクトルは、好ましくは、試料ホルダーとしてアルミニウムカップを使用して得られる。約5mgの試料を試料ホルダーに機械的に詰める。ラマンスペクトル取得のために、好ましくは、1cm−1または2cm−1のスペクトル分解能、500スキャンおよび500mWのレーザー出力を選択する。
TG計測は、好ましくは、Mettler Toledo TG851で実行される。計測は、好ましくは、European Pharmacopeia第6版2.02.34章において記載されている通りの標準的技術によって実現される。約10〜20mgの各試料を、好ましくは蓋のないアルミニウム100μL鍋中で調製する。計測は、好ましくは、窒素雰囲気(50mL/分)中、5K/分の加熱速度で実行される。
DSC計測は、好ましくは、Mettler Toledo DSC821で実行される。計測は、好ましくは、European Pharmacopeia第6版2.02.34章において記載されている通りの標準的技術によって実現される。約2〜10mgの各試料を、好ましくは、孔の開いた蓋付きのアルミニウム40μL鍋中で調製する。計測は、好ましくは、窒素雰囲気(50mL/分)中、5K/分の加熱速度で実行される。
粉末X線回折パターンは、好ましくは、線形PSD検出器を備えたStoe StadiP 611KLで室温にて、好ましくはEuropean Pharmacopeia第6版2.9.33章において記載されている通りの標準的技術によって得られる。したがって、1.5406Å、1.7889Åの波長をそれぞれ有するCu−Ka1またはCo−Ka1放射線を使用するのが好ましい。約30mgの試料を、好ましくは毛細管中で調製する。スキャンは、好ましくは、刻み幅0.02°で5°から72°、150秒の積分時間で実行される。
動的蒸気収着計測は、好ましくは、SMS DVSイントリンシックシステムで得られる。結果は、好ましくは、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH. Weinheim 2006(9章:Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。約2〜10mgの試料を、好ましくは、アルミニウム100μL鍋中に秤量し、微量天秤付きDVS機器の試料インキュベーターに入れる。加湿(humidifcation)には、好ましくは、200mL/分の窒素全流量(乾式流および湿式流を組み合わせたもの)を使用する。水蒸気収着等温線は、好ましくは、25℃にて、主として10%相対湿度ステップを用い、0%相対湿度から98%相対湿度の範囲内で取得する。すべての相対湿度ステップについて、好ましくはdm/dt≦0.0005wt%/分の平衡条件を、10分の最小相対湿度ステップ時間、および上述したdm/dt基準(criterai)に到達しない場合にタイムアウトとして使用するのが好ましい360分の最大相対湿度ステップ時間で使用する。
1.25gのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×HClを10mlの水に溶解する。濃アンモニア水溶液の使用によって、pHを約6.8に調整する。4Cで終夜静置した後、結晶が現れ、これを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、風乾させる。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
1.41gのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFAを10mlの水に溶解する。濃アンモニア水溶液の使用によって、pHを約6.8に調整する。周囲温度で終夜静置した後、結晶が現れ、これを濾過によって分離し、氷冷水で洗浄し、風乾させる。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
5.04gのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFAを100mlの水に溶解し、25%NH3水溶液でpHを約7.0に調整する。溶液を、ポンプAの力で2ポンプ勾配系RP−HPLCカラム(リクロソルブRP8(10um)50×250mm)に注入する。最初に、カラムを水で溶離し、第二に、化合物のクロマトグラフィー精製を、20ml/分で2時間、水中15〜25%の2−プロパノールの勾配での溶離によって行う。215/254nmで検出する。画分を収集し、プールする。プールからの2−プロパノールの蒸発中に、結晶性内塩シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)が析出し、濾過によって収集する。母液を濃縮して、追加の結晶性生成物を得る。
1gのシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)を、20mlの水/2−プロパノール8:2体積に40℃で溶解する。室温(25℃)で2日後、結晶性化合物が析出した。
結晶形態S3から、X線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、四水和物が、単位セル当たり4個の式Iによる分子を具備することを示す。
分子式 C27H40N8O7×4H2O
分子量 661.25g/mol
結晶サイズ (0.65×0.45×0.08)mm3
温度 298K
回折計 Nonius−CAD4
光線 MoKα
波長 0.71093Å
単色 グラファイト(graphit)
結晶 斜方晶系
空間群 P212121
格子a 9.460(2)Å
b 13.853(3)Å
c 25.910(6)Å
α=β=γ=90°
単位セル当たりの式Iの化合物の分子数 4。
結晶形態A1から、X線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、無水物が、単位セル当たり4個の式Iによる分子を具備することを示す。
分子式 C27H40N8O7
分子量 588.67g/mol
結晶サイズ (0.30×0.24×0.24)mm3
温度 298K
回折計 エクスカリバー−Oxford Diffration
光線 MoKα
波長 0.71093Å
単色 グラファイト
結晶 斜方晶系
空間群 P212121
格子a 9.7944(5)Å
b 15.3877(7)Å
c 19.5090(2)Å
α=β=γ=90°
単位セル当たりの式Iの化合物の分子数 4。
形態S2の一具体例を表す結晶から、X線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある化合物の配座は、ジヒドレート−モノエタノレートが、単位セル当たり4個の式Iによる分子を具備することを示す。
分子式 C27H40N8O7×C2H5OH×2H2O
分子量 669.75g/mol
結晶サイズ (0.24×0.16×0.04)mm3
温度 298K
回折計 エクスカリバー−Oxford Diffration
光線 MoKα
波長 0.71093Å
単色 グラファイト
結晶 斜方晶系
空間群 P212121
格子a 9.3212(4)Å
b 13.7377(7)Å
c 26.337(2)Å
α=β=γ=90°
単位セル当たりの式Iの化合物の分子数 4。
結晶形態H1は、以下の手順に従って得られる。結晶形態S2を、式Iの化合物の濃度が15mg/mLである透明溶液が得られるまで、0.9%生理食塩水に溶解する。溶液を、4から9週間振とうし続けながら+5℃で保存し、それにより、小さい棒形状の結晶が析出する。このようにして得られた結晶の単結晶X線回折は、結晶形態H1であることを証明している。
結晶形態H1から、X線分析のために結晶を選択する。ペプチドの正確な共有構造および結晶性固体状態にある生成物の配座は、水晶振動子当たり4個のシクロペプチドを有する七水和物が形成されたことを示す。
分子式 C27H40N8O7×7H2O
分子量 714.81
結晶サイズ (0.50×0.24×0.20)mm3
温度 298K
回折計 エクスカリバー−Oxford Diffration
光線 MoKα
長さ 0.71093Å
単色 グラファイト
結晶 斜方晶系
群 P212121
格子a 8.1349(3)Å
b 12.9357(4)Å
c 35.435(10)Å
α=β=γ=90°
単位セル当たりの式Iの化合物のモル数 4。
a)本発明による結晶性四溶媒和物、とりわけ結晶形態S1およびS2は、メタノール/水混合物(70v%:30v%)中、25℃で2日間の撹拌時間、およびエタノール/水混合物(60v%:40v%)中、25℃で18日間の撹拌時間での、形態A1からのスラリー変換によってそれぞれ得ることができる。一般的手順:
約500mgのシレンジタイドの形態A1を、5mlの溶媒に室温で分散させる。分散液を磁気撹拌子により上述した時間にわたって撹拌し、最後に濾過する。
約20mgの疑似多形形態(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)および20mgのシレンジタイドの形態A1を、300μlの水/アルコール混合物に0℃または室温(25℃)で分散させる。分散液を磁気撹拌子により室温(25℃)で24時間および追加で3週間(長期実験)撹拌し、最後に濾過する。
i)S1:
約1gの疑似多形形態(例えば、S2、S3またはこれらの混合物)を、乾燥器(dessicator)内シリカゲル上で乾燥させる。次いで、材料を、乾燥器内100%メタノール蒸気雰囲気で5日間保存する。
約1gの疑似多形形態(例えば、S3、S1またはこれらの混合物)を、乾燥器内シリカゲル上で乾燥させる。次いで、材料を、乾燥器内100%エタノール蒸気雰囲気で5日間保存する。
シレンジタイド(多形A1およびS3の混合物、275,5g)を、脱イオン水(700ml)およびエタノール(700ml)の混合物に懸濁させる。懸濁液を室温で24時間撹拌し、次いで5℃に冷却する。生成物を吸引濾過によって単離し、冷エタノールで洗浄する。60℃での72時間の真空下乾燥により、270gのシレンジタイド(結晶形態S2)、3.6%のEtOH、HPLC純度:99.9%)を得る。
シレンジタイドの形態A1は、水中25℃での疑似多形形態(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)からのスラリー変換によって得ることができる。温度上昇(50℃)は、形態A1への変換を加速させる。
純粋形態の形態A1も、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、生理NaCl溶液、リン酸緩衝溶液(pH7.4)、およびアセトン、アセトニトリル、イソプロパノールと水との1:1(v:v)混合物中、疑似多形形態(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)とA1との(1:1)混合物を用いる室温(25℃)での競合スラリー変換実験によって製造することができる。
加えて、形態A1は、異なる温度における、異なるアルコール含有量を有する水/メタノールおよび水/エタノール混合物中、疑似多形形態(例えば、S1、S2、S3またはこれらの混合物)と形態A1との(1:1)混合物を用いる競合スラリー変換実験によって製造することができる。以下の表に、純粋形態A1を導く実験のための条件を収載する。
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)×TFA×H2SO4(400g)を、水(1600ml)に59℃で溶解する。アンモニア水溶液(30%)の添加によってpHをpH=6.8に調整する。メタノール(9600ml)を3時間かけて溶液に添加する。得られた混合物を3時間以内で23℃に冷却し、この温度で終夜撹拌する。次いで、混合物を5℃に冷却し、もう2時間撹拌する。析出した粗生成物を吸引濾過によって単離し、冷メタノールで洗浄する。50℃での48時間の真空下乾燥により、335gのシレンジタイド(結晶形態S2、HPLC:99.8%)を得る。
A1を得るための好ましくかつ極めて効率的な方法は、次の製造プロセスから発展するような、シレンジタイドの原材料から出発する水からの結晶化によるものである。
結晶形態S3に関する動的蒸気実験には、SMS DVS Iシステムを使用する。結果は、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH. Weinheim 2006(9章:Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られた。水蒸気収着挙動は、初期乾燥ステップ(0%rh)内での水分子(およそ9wt%)の損失を示す。水吸着サイクル中に、上昇したrhで、格子中における水分子の集合が示される(およそ10重量%)。第二の脱着サイクルにおいて、この量の水の損失がある。形態S3の水蒸気収着等温線(25℃)を、図29に描写する。
動的蒸気実験には、SMS DVSイントリンシックを使用する。結果は、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH. Weinheim 2006(9章:Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約8wt%の質量損失を示し、これは、メタノール蒸気収着実験において観察されるメタノール質量増加よりもわずかに少ない。水蒸気吸着時、格子中における水分子の集合が観察され、上昇したrhで約8wt%の最大重量増加がある。第二の脱着サイクルにおいては、約9.9wt%の総質量損失が観察される。シレンジタイドジヒドレートジ−メタノレートについて、算出されるメタノール含有量は、9.3wt%に等しい。形態S1の水蒸気収着等温線(25℃)を、図13に表示する。
動的蒸気実験には、SMS DVSイントリンシックを使用する。結果は、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH. Weinheim 2006(9章:Water Vapour Sorptionおよびその中の参考文献)において記載されている通りの標準的技術によって得られる。水蒸気収着挙動は、第一の脱着サイクルにおいて約6.5wt%の質量損失を示し、これは、エタノール蒸気収着実験において観察されるエタノール質量増加よりも少ない。水蒸気吸着時、格子中における水分子の集合が観察され、上昇したrhで約6.4wt%の最大重量増加がある。第二の脱着サイクルにおいては、約9.2wt%の総質量損失が観察される。シレンジタイドジヒドレートジ−エタノレートについて、算出されるエタノール含有量は、12.5wt%に等しい。形態2の水蒸気収着等温線(25℃)を、図20に表示する。
a)
異なる水およびアルコール分圧を表す水−エタノール混合雰囲気(液相中の異なるEtOH含有量(体積%、v%)に合わせて調整したもの)下での非晶質シレンジタイド(略称:Cil;シレンジタイド=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal))の調節により、シレンジタイド1分子当たり最大4分子の水および最大2分子のエタノールを有する異なる化学量論を呈する溶媒和物を生じた。水の定量化についてカールフィッシャー滴定(KF)によって、およびエタノールの定量化についてヘッドスペースガスクロマトグラフィー(HS−GC)(および核磁気共鳴分光法(NMR))によって測定した際の化学量論を、表3に描写する。該表においては、シレンジタイド1分子当たり4分子を超える水を有する化学量論を表す点も可視である。結晶格子中には4分子を超える水のためのスペースはないため、過剰量の4分子を超える水は吸着した水分を表す。
b)
メタノール雰囲気下での非晶質シレンジタイド(略称:Cil;シレンジタイド=シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の調節により、シレンジタイド1分子当たり2分子のメタノールを有する溶媒和物を生じた。
Claims (22)
- 式Iによる化合物
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(I)
の固体物質であって、格子定数
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
を有する単位セルを特徴とする、前記式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態を含む固体物質。 - 格子定数
a=9.5±0.5Å、
b=23.0±5.0Å、および
c=14.7±1.0Å
を有する単位セルを特徴とする前記式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態から本質的になる、請求項1に記載の固体物質。 - 前記単位セルが単斜晶系または斜方晶系である、請求項1および/または2に記載の固体物質。
- 前記式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態が、無水物、非溶媒和物および溶媒和物から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の固体物質。
- 前記溶媒和物が、水和物、メタノレートおよびエタノレート、ならびに/または水−メタノール混合溶媒和物、水−エタノール混合溶媒和物、水−メタノール−エタノール混合溶媒和物;ならびにそれらの混合物から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の固体物質。
- 障害の治療のための、前記請求項の一項または複数項に記載の固体物質。
- 癌性障害から選択される障害の治療のための、前記請求項の一項または複数項に記載の固体物質。
- 前記癌性障害が、脳腫瘍、肺癌、頭頸部癌、乳癌および前立腺癌、ならびにそれらの転移からなる群から選択される、請求項7に記載の固体物質。
- 患者における癌性障害を治療する方法であって、前記患者に、請求項1から8の一項または複数項に記載の固体物質を投与するステップを含む方法。
- 前記癌性障害が、請求項8に記載の群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 障害の治療用薬剤の製造のための、請求項1から8の一項または複数項に記載の固体物質の使用。
- 前記障害が、請求項7および/または8に記載の障害から選択される、請求項11に記載の使用。
- 式Iによる化合物を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、前記接触させるステップによって得られた請求項1から5の一項または複数項に記載の固体物質を、前記溶媒または溶媒混合物から単離するステップとを含む、請求項1から5の一項または複数項に記載の固体物質の製造プロセス。
- a)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)および/またはその酸付加もしくは塩基付加塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物と接触させるステップと、
b)シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)の分子内塩を、極性および/またはプロトン性溶媒または溶媒混合物から析出させ、かつ/または結晶化するステップと、
c)請求項1から5の一項または複数項に記載の固体物質を場合により単離するステップと
を含む、請求項1から5の一項または複数項に記載の固体物質の製造プロセス。 - 前記接触させるステップならびに/またはステップa)、b)および/もしくはc)が、5.5から8の範囲内のpH値で実施される、請求項13および/または14に記載のプロセス。
- 前記接触させるステップならびに/またはステップa)、b)および/もしくはc)が、ほぼ等電条件下で実施される、請求項13および/または14に記載のプロセス。
- 前記接触させるステップならびに/またはステップa)、b)および/もしくはc)が、−50℃から+200℃の間の温度範囲で実施される、請求項13から16の一項または複数項に記載のプロセス。
- 前記接触させるステップならびに/またはステップa)、b)および/もしくはc)の溶媒または溶媒混合物が、水、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項13から17の一項または複数項に記載のプロセス。
- ステップa)、b)および/またはc)の溶媒または溶媒混合物が、
i)5から90重量%の、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種のアルコールと、
ii)10から95重量%の水と
を含む、請求項1から5の一項または複数項に記載の固体物質の製造のための、請求項14から18の一項または複数項に記載のプロセス。 - ステップa)、b)および/またはc)の溶媒が、水、メタノールおよびエタノールから本質的になる、請求項1から4の一項または複数項に記載の固体物質の製造のための、請求項14から18の一項または複数項に記載のプロセス。
- ステップa)、b)および/またはc)が、約+60℃の温度で実施される、請求項2から4の一項または複数項に記載の無水物から本質的になる固体物質の製造のための、請求項14から18および20の一項または複数項に記載のプロセス。
- 式Iによる化合物
シクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(I)
の固体物質であって、前記形態が、請求項13から21の一項または複数項に記載のプロセスによって得られる式Iの化合物の1つまたは複数の結晶形態を含む固体物質。
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