JP2002539137A

JP2002539137A - シクロ（Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ）の調製方法

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Publication number: JP2002539137A
Application number: JP2000604062A
Authority: JP
Inventors: アルフレットヨンツィック、; マルクスアーノルト、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2002-11-19
Anticipated expiration: 2020-03-01
Also published as: HUP0200369A3; UA71608C2; JP4762418B2; CA2366694C; US6822074B1; SE1159296T3; SK285387B6; ZA200108335B; HK1044780B; CZ20013214A3; MY120083A; WO2000053627A1; CZ299879B6; EP1159296B1; EP1159296A1; ATE267839T1; CN1200947C; AR022905A1; NO330030B1; CN1343220A

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨまたはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＯＨから成る群から選択された線状ペンタペプチドを環化し、それに続いて保護基を分離し、および任意選択的に生理的に問題のないその塩にさらに変換することによって、環状ペンタペプチドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を生成する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は環状ペンタペプチド、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−
ＮＭｅＶａｌ）の新規調製方法に関する。

【０００２】シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）およびその生理
的に許容される塩を含む環状ペンタペプチドは、欧州特許第０７７０６２２号に
開示されている。本発明は、欧州特許第０７７０６２２号に関する選択発明とみ
なすことができる。

【０００３】一般に環状ペプチドは、ペプチド合成の通常の条件下で、線状前駆体分子を環
化することによって得られる。

【０００４】２個のアミノ酸、または幾つかのアミノ酸から成る２個のセグメントの選択的
結合、あるいは線状ペプチドの環化を保証し得るためには、その反応に関与しな
いアミノ酸の対応する官能基を、適当な保護基によってブロックすることである
。したがって、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基または
カルボキサミド基、さらにグアニジン基またはイミダゾール窒素に対する様々な
タイプの保護基が開発され、その組合せによって、前記反応の最適化に関して広
範に可能な多様性を実現している。その上、一方は固相ペプチド合成により、他
方は溶液中、の二つの方法によって、線状前駆体分子即ち線状ペプチドの合成を
実行することができる。この場合、アミノ酸の段階的結合またはアミノ酸セグメ
ントの断片縮合が可能である。カルボジイミド、カルボジイミダゾール等の様々
な縮合剤、ＴＢＴＵ等のウロニウム型縮合剤を用い、または混合酸無水物法や活
性エステル法に従って、個々の結合段階を順に実行することができる。

【０００５】本発明は、既知の方法と比較して、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈ
ｅ−ＮＭｅＶａｌ）の新規で改良された調製法を開発する目的に基づいていた。

【０００６】驚くべきことに、線状前駆体分子の環化による環状ペプチド、シクロ（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の合成において、アルギニン側鎖
中のグアニジノ基に対し２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラ
ン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、アスパラギン酸側鎖中のカルボキシル基に対し
ベンジル（Ｂｚｌ）、と両保護基を組み合わせることによって、収率が最適化さ
れることが判明した。

【０００７】したがって、本発明はＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）
−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨから成る群から選択された線状ペンタペプチドの環化、それに続く保護基の除去
、および適当であるならば、生理的に許容可能な塩へさらに変換し、環状ペンタ
ペプチドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の調製方法に関する。

【０００８】本発明はさらに、線状ペンタペプチドＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−Ｎ
ＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨを環化する前記の環状ペンタペプ
チドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の調製方法に関する。

【０００９】Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨから成る群から選択した線状ペプチドの環化の反応条件は、脱水剤、不活性溶媒
、反応温度の選択および生理的に許容可能な塩へさらに変換すること関して、欧
州特許第０７７０６２２号に既に開示されている。

【００１０】通例の条件下で（これに対して次を参照。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ
．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１年、また
はＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、第１版
、ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９９４年、Ｈ．Ｋｕｎｚ、Ｈ．ＷａｌｄｍａｎｎｉｎＣｏｍｐ
ｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、６巻（Ｂ．Ｍ．Ｔ
ｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ編）、Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９１年、ｐｐ．６３１〜７０１）、例えば触媒（例
えば便宜的に炭素のような支持体上の、パラジウムのような貴金属触媒）の存在
下で水素で処理することによって、アスパラギン酸側鎖上のベンジル保護基を除
去することができる。適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール、またはＤＭＦ等のアミド、あるいは例えば水との混合物等の別の不活性溶
媒との混合物である。概して水素化分解は、約０から１００℃の間の温度および
約１から２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃の温度および１〜１
０バールの圧力で実行される。

【００１１】Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３、３４、７８２９〜
７８３２によってペプチド化学に導入されたＰｂｆ保護基は、例えば９５％トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより除去される。この場合のＰｂｆ保
護基は、構造上類似の保護基である、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフ
ェニルスルホニル（Ｍｔｒ）および２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン
−６−スルホニル（Ｐｍｃ）よりＴＦＡに対して不安定であり、後者の保護基も
シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の合成に関する側
鎖保護基として使用可能である。ＴＦＡは、さらに溶媒を添加することなく過剰
に使用されるのが好ましい。ＴＦＡは、例えば比６：４のＴＦＡ／ジクロロメタ
ンの組合せ等、不活性溶媒との混合物として使用することもできる。その上、１
〜１０％、好ましくは２％の水を添加してＴＦＡを使用することもできる。その
開裂のための反応温度は便宜上約０から約５０℃の間であり、１５から３０℃の
間（室温）で反応を実行するのが好ましい。

【００１２】以上および以下に列挙するアミノ酸の略号は、次のアミノ酸の基を表す。Ａｓｐアスパラギン酸ＡｒｇアルギニンＧｌｙグリシンＰｈｅフェニルアラニンＶａｌバリンさらに、以上および以下では次の略号は示したとおりの意味を有する。Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＢｚｌベンジルＣＨＡシクロヘキシルアミンＤＤ−アミノ酸の特徴づけＤＣＣＩジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣＩＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩ＥｔエチルＦｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニルＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅメチルＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルＭｔｒ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルＮＭｅＮ−メチル化α−アミノ基ＮＭＰＮ−メチルピロリドンＯｔＢｕｔｅｒｔ−ブチルエステルＯＭｅメチルエステルＯＥｔエチルエステルＰｂｆ２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スル
ホニルＰｍｃ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルＰＯＡフェノキシアセチルＰｒプロピルＳｕコハク酸イミドＴＢＴＵ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸ＴＦＡトリフルオロ酢酸Ｚベンジルオキシカルボニルさらに驚くべきことに、前記のようにシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰ
ｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）合成の中間体である線状ペプチドの合成においても、Ａｒ
ｇにＰｂｆ、ＡｓｐにＢｚｌの側鎖保護基を特別に選択することによって、各合
成段階の収率が改善されることが判明した。その結果、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の収率が全体として増加し、その結果合成
コストが低下する。

【００１３】この場合の収率改善は、各線状ペプチドＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨ、特に、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−
Ｇｌｙ−ＯＨの固相ペプチド合成、溶液中合成の両方においても実現される。

【００１４】２種の合成法で使用される保護アミノ酸または保護アミノ酸断片は、通常はＰ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍ．Ｂｏｄ
ａｎｓｋｙ編、ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇＢｅｒｌｉｎ１９８４年；
ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ［ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ］
、１９７４年１５／１１巻、１から８０６ページ中の引用箇所、Ｇｅｏｒｇ
ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｎ
ｏｖａｂｉｏｃｈｅｍＣａｔａｌｏｇｕｅａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓＨ
ａｎｄｂｏｏｋ１９９９年；ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢ
ｉｏｌｏｇｙ、３５巻、ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓＴｏｔｏｗａＮ．Ｊ．１
９９４年中のＳｙｎｔｈｅｓｉｓＮｏｔｅｓｏｒＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓＰｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ｍ．Ｗ．ＰｅｎｎｉｎｇｔｏｎおよびＢ．
Ｍ．Ｄｕｎｎ編に記載の、アミノ酸やペプチド合成の方法によって、即ち公知で
前記反応に適当な反応条件下で調製される。この場合、公知ではあるが、本明細
書でより詳細に説明していない変法も用いることができる。

【００１５】固相ペプチド合成の基本原理はＢ．Ｆ．ＧｙｓｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉ
ｆｉｅｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２年、９４、３１０２以降）
によって記載されている。前記の線状ペプチドの固相合成、その除去および精製
は、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｒｏｃ．８ｔｈＡｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．、Ｖ．
ＨｒｕｂｙおよびＤ．Ｈ．Ｒｉｃｈ編、ＰｉｅｒｃｅＣｏｍｐ．ＩＩＩ、７３
〜７７ページ、１９８３年においてＡ．ＪｏｎｃｚｙｋおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈ
ｏｆｅｒに記載のように、またはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９２、１０４、３
７５〜３９１に記載の技法と同様にして実行される。

【００１６】特に好ましくは、前記のような線状ペプチドのいずれかの合成を断片縮合によ
って集束的に行うことである。

【００１７】したがって、本発明はさらに、線状ペプチドＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成が、Ｒ¹をアミノ保
護基とするトリペプチドＲ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−
ＯＨと、Ｒ²をカルボキシル保護基とするジペプチドＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇ
ｌｙ−Ｒ²の断片縮合によって集束的に実行され、次いで保護基Ｒ¹およびＲ²が
除去されることを特徴とする、環状ペンタペプチド、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の調製法に関する。

【００１８】前記のＲ¹はアミノ保護基である。「アミノ保護基」という表現は公知であり
、化学反応からアミノ基を保護（またはブロック）するために適当な基に関する
。このタイプの典型的な基は、特に、未置換の、または置換されたアシル、アリ
ール、アラルコキシメチルまたはアラルキルの各基である。所望の反応（または
一連の反応）の後にアミノ保護基は除去されるので、その性質や大きさは他の点
では重大なものではない。しかし、１〜２０個のＣ原子を有するアミノ保護基が
好ましい。「アシル基」という表現は、本発明の方法に関してはできる限り広い
意味で解釈される。脂肪族、芳香脂肪族、脂環族、芳香族または複素環族のカル
ボン酸やスルホン酸から誘導されるアシル基、および特に、アルコキシカルボニ
ル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキ
シカルボニルの各基も、その表現の中に含まれる。このタイプのアシル基の例は
、ホルミル、またはアセチル、プロピオニル、ブチリル等のアルカノイル、フェ
ニルアセチル等のアラルカノイル、ベンゾイル、トルイル等のアロイル、フェノ
キシアセチル等のアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｂｏｃ、２−ヨード
エトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（Ａ
ｌｏｃ）等のアルケニルオキシカルボニル、ＣＢＺ（Ｚと同義）、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアラルキルオキシ
カルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、または４−メトキシ−２，３，６−トリメ
チルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）等のアリールスルホニルである。さらに、ト
リチル（Ｔｒｔ）もアミノ保護基として知られている。好ましいアミノ保護基は
、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＡｌｏｃであり、さらにＺ、ベンジルおよびアセチル
である。Ｂｏｃは特に好ましい。

【００１９】前記のＲ²はカルボキシル保護基である。「カルボキシル保護基」という表現
も公知であり、化学反応からカルボン酸のヒドロキシル基を保護するために適当
な基に関する。このタイプの典型的な基は、前述の未置換か、または置換された
アリール、アラルキル、アロイルまたはアシルの各基、さらにまたアルキル基、
アルキルシリル基、アリールシリル基またはアラルキルシリル基である。所望の
化学反応や一連の反応後に再び除去されるので、カルボキシル保護基およびそれ
と同義になるがヒドロキシル保護基の性質および大きさは重大なものではない。
しかし、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキ
シル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル等のアラルキル基、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイル等の
アロイル基、アセチル、ピバロイル等のアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、メ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基だけでなく、さらにアリル、トリメ
チルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはトリエチルシリル等のアルキルシリル基、ト
リメチルシリルエチル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ
）等のアラルキルシリル基である。好ましいヒドロキシル保護基は、メチル、ベ
ンジル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＴＢＳである。メチルおよびｔｅｒ
ｔ−ブチルが特に好ましい。

【００２０】一般に、アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基に対する好ましい保護基は、メ
チル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の線状または分岐アルキル基、またはベンジ
ル等のアリールアルキル基である。本発明による方法ではベンジル基である。

【００２１】一般に、アルギニン側鎖のグアニジノ基に対する好ましい保護基は、Ｚ、Ｂｏ
ｃ、ＭｔｒまたはＰｍｃである。本発明による方法ではＰｂｆである。

【００２２】各場合に使用される保護基の遊離は、文献から公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹ
ｏｒｋ、１９９１年、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇＧｒｏｕｐｓ、第１版、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ−ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４年）。この場合、それ自体公知では
あるが、本明細書でより詳細には説明していない変法も用いることができる。

【００２３】本発明は、Ｒ¹がアミノ保護基であるトリペプチドＲ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−
ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨが、Ｚ−ＤＰｈｅ−ＯＨをＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ｏ
Ｍｅと反応させることによりＨ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅを与え、次い
でこれを活性化Ｒ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ誘導体と反応させ、かつそのメ
チルエステルを開裂させることによる線状合成によって調製される前記の方法に
関する。

【００２４】Ｒ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨの好ましい誘導体は、コハク酸イミドＲ¹−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕである。使用可能なその他の活性エステルは、前記の
ようなペプチド合成に関する通常の文献から知られている。

【００２５】さらに、本発明は、Ｒ²がカルボキシル保護基であるジペプチドＨ−Ａｒｇ（
Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ｒ²が、Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨを反応させることによ
る線状合成によって調製され、保護基Ｚが除去される、前記のような方法に関す
る。

【００２６】同様に、本発明は、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮｍｅＶａ
ｌ）の合成中間体としての、Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨから成る群から選択される線状ペンタペプチドに関する。

【００２７】本発明は、ａ）Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨのＨ−Ｇｌｙ−Ｒ²との線状合成と、その後
の保護基Ｚの除去によって調製されるジペプチドＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ
−Ｒ²をｂ）Ｚ−ＤＰｈｅ−ＯＨのＨ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅとの線状合成および保護
基Ｚの除去によってＨ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅを与え、その後にこの
ペプチドをＲ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＨの活性エステルに結合させ、さらに
メチルエステルを除去することによって調製されるトリペプチドＲ¹−Ａｓｐ（
ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨと反応させることによって、集束的
に線状ペンタペプチドＲ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａ
ｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ｒ²を与え、ｃ）保護基Ｒ¹およびＲ²を除去し、ｄ）遊離したペンタペプチドＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨを環化することによって、シクロ（Ａｒｇ
（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を与え、ｅ）ベンジル保護基を除去し、ｆ）Ｐｂｆ保護基をＴＦＡで除去し、任意選択的に、段階ａ〜ｆ）によって生成された、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のトリフルオロ酢酸塩を、さらに別の生理的に
許容可能な塩に変換することによって、環状ペンタペプチドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を調製する方法に関する。

【００２８】さらに生理的に許容可能な塩は、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、
塩酸や臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、たとえばオルトリン酸等のリン酸、ス
ルファミン酸等の無機酸の塩、さらに、有機酸の塩、とりわけ脂肪族、脂環族、
芳香脂肪族、芳香族、複素環族の一塩基や多塩基のカルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸
、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ
ク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホ
ン酸やエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマ
ンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロ
ロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸
、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、
グルコース−１−リン酸、ナフタレンモノスルホン酸やナフタレンジスルホン酸
、またはラウリル硫酸の塩である。

【００２９】特に好ましい生理的に許容可能な塩は、シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ
Ｐｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の塩酸塩または内部塩である。

【００３０】Ｒ¹がＢｏｃでＲ²がｔｅｒｔ−ブチルの場合、側鎖保護基のＰｂｆとＢｚｌを
攻撃することなく、これらのｔｅｒｔ−ブチル様末端保護基をギ酸で開裂するこ
とができる。

【００３１】以下の実施例では、個々の合成段階に関する特定の実施形態を記載する。

【００３２】以上および以下では、全ての温度を℃で示してある。

【００３３】実施例１Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨの合成１．Ｚ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ２６．５ｇのメタノール２００ｍｌ溶液に、ト
リメチルクロロシラン２５．３ｍｌを滴下して加え、混合物を終夜撹拌する。反
応混合物を溶媒から取出し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ
）中に溶解し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃および水で洗浄する。溶媒を除去後、残渣をメ
タノールおよび１ＮＨＣｌに溶解し、水で濡らしたＰｄ／Ｃ（１０％）と混合
し、穏やかなＨ₂気流中で水素化する。反応終了後、触媒をろ過して除き、ろ過
物を溶媒から取出し、残渣を酢酸エチルから再結晶する。Ｈ−ＮＭｅＶａｌ−Ｏ
Ｍｅ塩酸塩が７５％の収率で得られる。

【００３４】２．Ｚ−ＤＰｈｅ−ＯＨ１６．１ｇ、Ｈ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅ塩酸塩１０
ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１０．１ｍｌのジクロロメタン１００ｍｌ
溶液を０〜５℃に冷却し、ＥＤＣＩ１１．３５ｇを添加する。まず混合物を０
〜５℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＭＴ
ＢＥ中に溶解し、Ｎａ₂ＣＯ₃（５％）、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄後、乾燥す
る。溶媒を除去後、Ｚ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅが８４．５％の収率で
得られる。

【００３５】３．Ｚ−ＣＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅ１２ｇをＴＨＦ８０ｍｌと水２
０ｍｌの溶液に溶解し、チモールフタレイン１０ｍｇと混合し、その指示薬が青
く発色するまで、１０ＭＮａＯＨで滴下処理する。指示薬が脱色したとき、混
合物を１０ＭＮａＯＨで繰返し滴下処理する。指示薬の脱色がそれ以上認めら
れなくなったら、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液でそれをｐＨ２に調節し、メタノー
ルを除去し、生成物をＭＴＢＥで抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、ＣＨＡ２．
９ｍｌを添加することによって、ろ液からＣＨＡ塩を沈殿させる。Ｚ−ＤＰｈｅ
−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ・ＣＨＡが９０％の収率で得られる。

【００３６】４．Ｚ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ・ＣＨＡ（シクロヘキシルアンモニウ
ム塩）１６．４ｇを完全に溶解するまで、ＭＴＢＥ２５０ｍｌとＨ₃ＰＯ₄（１０
％）１００ｍｌの中で撹拌する。水相を除去後、有機相を水および飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、乾燥する。溶媒を除去し、残渣を２ＮのＮａＯＨ１５．２ｍｌ
とＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、湿った触媒（Ｐｄ／Ｃ（１０％）１ｇ）を添加
後、穏やかなＨ₂気流中で水素化する。触媒をろ過除去し、透明溶液をＢｏｃ−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕ１２．１ｇとトリエチルアミン４．５ｍｌで処理
し、室温で終夜撹拌する。溶媒を除去後、残渣をＭＴＢＥに溶解し、Ｈ₃ＰＯ₄（
１０％）、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＣＨＡ３．３ｍｌで
処理する。生成した塩、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ
−ＯＨ・ＣＨＡをろ過して取出し、真空乾燥する。収率は９３％である。

【００３７】実施例２Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕの合成１．Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ・ＣＨＡ３３．０ｇを完全に溶解するまで
、酢酸３００ｍｌとＨ₃ＰＯ₄３００ｍｌの中で撹拌する。水相を除去後、有機
相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥する。溶媒を除去後、残渣をＨ−
Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ８．３８ｇと共にジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶
解し、０°に冷却する。次いでジイソプロピルエチルアミン１７．１２ｍｌとＴ
ＢＴＵ１６．０５ｇを添加し、混合物を０°で６０分、さらに室温で終夜撹拌
する。溶媒を除去し、酢酸エチル２５０ｍｌで置換する。Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（５％
）、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄後、溶媒を除去する。Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕが８６％の収率で得られる。

【００３８】２．Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ３０ｇのＴＨＦ３５０ｍｌ溶
液を水で濡れたＰｄ／Ｃ（１０％）３ｇと混合し、穏やかなＨ₂気流下での水素
化によってＺ基を除去する。次いで触媒をろ過除去し、溶媒を除去する。残渣を
酢酸エチルに溶解し、実施例２．１と同様にさらに処理する。Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂ
ｆ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕは８６％の収率で得られる。

【００３９】実施例３Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨの合成１．Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ・ＣＨＡ
１．２３ｇを通常法で遊離酸に変換し、これをＨ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−
ＯｔＢｕ０．８１ｇおよびＤＭＡＰ０．２２ｇと共にジクロロメタン１２．
５ｍｌの中に溶解する。溶液を０〜５℃に冷却し、ＥＤＣＩ０．３４５ｇで処
理する。それを０〜５℃で２時間、さらに室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、
残渣をＭＴＢＥに溶解し、さらに実施例２．１と同様にさらに処理する。Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−
ＯｔＢｕが８２％の収率で得られる。

【００４０】２．末端保護基を除去するために、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−
ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ２．３ｇを９５％ギ酸２
３ｍｌに溶解し、３０分後に真空で濃縮する。生成物をエーテルと共に粉砕し、
ろ過し、真空乾燥する。Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａ
ｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨ・ＨＣＯＯＨが９５％の収率で得られる。

【００４１】実施例４シクロ（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ
Ｖａｌ）の合成Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ・ＨＣＯＯＨ１１．９ｇのＮＭＰ６０ｍｌ溶液を、ＴＢＴＵ７．
２５ｇとＮ−メチルモルホリン７．４５ｍｌのＮ−メチルピロリドン１８０ｍｌ
の撹拌溶液に滴下して加える。反応溶液を２０時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ₃
４７．５ｇの水１８００ｍｌ溶液に滴下する。沈殿ろ過し、真空乾燥する。シク
ロ（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ
）が７３．４％の収率で得られる。

【００４２】実施例５シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の合成１．シクロ（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−Ｎ
ＭｅＶａｌ）２ｇのＴＨＦ２６ｍｌ溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．５ｇと
混合する。水素を２時間流通させ、混合物から触媒を除去し、溶媒を真空で除去
する。アセトン３２ｍｌを添加した後、生成物を結晶化し、ろ過、乾燥する。シ
クロ（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が８３％
の収率で得られる。

【００４３】２．シクロ（Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）１．５ｇを９５％ＴＦＡ１５ｍｌに溶解する。１時間後、溶液をイソプロピ
ルエーテル１５０ｍｌに滴下して加え、固体をろ過し、乾燥する。乾燥した生成
物を３０ｍｌのイソプロパノール／水１：２の中に溶解し、イオン交換樹脂ＩＩ
Ｉ（酢酸塩型、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ）で処理する。ろ過した溶液を濃縮し、凍
結乾燥する。シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が内
部塩として９６％の収率で得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ヨンツィック、アルフレットドイツ連邦共和国デー−64295 ダームシュタットシェップアリー 57 (72)発明者アーノルト、マルクスドイツ連邦共和国デー−63263 ノイ− イーセンブルクヴィルヘルム−ロイシュナー−シュトラーセ 31 Ｆターム(参考） 4H045 AA20 BA13 BA35 FA41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰ
ｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）
−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨから成る群から選択された線状ペンタペプチドの環化、それに続く保護基除去、
および適当であるならば、生理的に許容可能な塩へさらに変換し、環状ペンタペ
プチドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を調製する方法。
【請求項２】線状ペンタペプチド、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−
ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨを環化することを特徴とする、
請求項１に記載の環状ペンタペプチドシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を調製する方法。
【請求項３】線状ペプチド、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ
Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成が、Ｒ¹がアミノ保護基である
トリペプチド、Ｒ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨと、
Ｒ²がカルボキシル保護基であるジペプチド、Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−
Ｒ²との断片縮合によって集束的に実行され、次いで保護基Ｒ¹およびＲ²を除去
することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】Ｒ¹がアミノ保護基であるトリペプチド、Ｒ¹−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＨが、Ｚ−ＤＰｈｅ−ＯＨをＨ−ＮＭｅＶ
ａｌ−ＯＭｅと反応させることによりＨ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−ＯＭｅを与
える線状合成によって調製され、次いでこれを活性化Ｒ¹−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−ＯＨ誘導体と反応させ、かつそのメチルエステルを開裂させることを特徴とす
る、請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】Ｒ²をカルボキシル保護基とするジペプチド、Ｈ−Ａｒｇ（
Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ｒ²が、Ｚ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨをＨ−Ｇｌｙ−Ｒ²と反
応させ、保護基Ｚを除去することによる線状合成によって調製されることを特徴
とする、請求項１から３に記載の方法。
【請求項６】シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ
）の合成中間体としての、Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａ
ｌ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）−ＯＨ、Ｈ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ、Ｈ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）
−ＯＨ、またはＨ−ＮＭｅＶａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−ＤＰｈ
ｅ−ＯＨから成る群から選択される線状ペンタペプチド。