JP2000007698A - ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法 - Google Patents
ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドを高純
度および著しく優れた収率で環化できる方法を開発する
ことである。 【解決手段】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの
環化方法。この方法では、(PrPO2)3(=無水プロ
パンホスホン酸)を使用することにより、開鎖ペンタペ
プチドまたはヘキサペプチド、特にH2N-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-NH(CH2)5-COOHおよびH2N-Phe-
D-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-COOH、が対応するシ
クロペプチドに定量的に環化される。
度および著しく優れた収率で環化できる方法を開発する
ことである。 【解決手段】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの
環化方法。この方法では、(PrPO2)3(=無水プロ
パンホスホン酸)を使用することにより、開鎖ペンタペ
プチドまたはヘキサペプチド、特にH2N-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-NH(CH2)5-COOHおよびH2N-Phe-
D-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-COOH、が対応するシ
クロペプチドに定量的に環化される。
Description
【0001】本発明は、ここに詳細に説明する様に、こ
こに参考として含める、1998年5月30日提出の独
国優先出願第19824449.5号に記載されてい
る。医学で治療目的に使用されている数多くのシクロペ
ンタペプチドおよびシクロヘキサペプチドが公知であ
る。これらのペプチドは、例えば所望のペンタペプチド
およびヘキサペプチドの開鎖形態を例えばペプチド合成
装置中で先ず製造し、次いでこれを縮合剤を使用して環
化することにより、一般的に製造されている。
こに参考として含める、1998年5月30日提出の独
国優先出願第19824449.5号に記載されてい
る。医学で治療目的に使用されている数多くのシクロペ
ンタペプチドおよびシクロヘキサペプチドが公知であ
る。これらのペプチドは、例えば所望のペンタペプチド
およびヘキサペプチドの開鎖形態を例えばペプチド合成
装置中で先ず製造し、次いでこれを縮合剤を使用して環
化することにより、一般的に製造されている。
【0002】例えば、R. Hirschmann, J. Med. Chem. 1
996, 39, 2441-2448には、ジフェニルホスホリルアジド
(DPPA)を使用してH2N-Phe-D-Trp-Ala-Thr(tB
u)-Phe-Pro-COOHを環化することにより、環状ソマ
トスタチンアゴニスト L-363,301 が収率82%で製造
されることが記載されている。さらに、WO96/20
216号には、ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベン
ゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウム(=HBTU)により、H2N-Ile-Le
u-Asp(OtBu)-Val-NH(CH2)5-COOHが収率67.7
%で環化されることが記載されている。
996, 39, 2441-2448には、ジフェニルホスホリルアジド
(DPPA)を使用してH2N-Phe-D-Trp-Ala-Thr(tB
u)-Phe-Pro-COOHを環化することにより、環状ソマ
トスタチンアゴニスト L-363,301 が収率82%で製造
されることが記載されている。さらに、WO96/20
216号には、ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベン
ゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウム(=HBTU)により、H2N-Ile-Le
u-Asp(OtBu)-Val-NH(CH2)5-COOHが収率67.7
%で環化されることが記載されている。
【0003】そこで本発明の目的は、ペンタペプチドお
よびヘキサペプチドを高純度および著しく優れた収率で
環化できる方法を開発することである。この目的は驚く
べきことに、環化剤として無水プロパンホスホン酸(=
T3P)を使用することにより達成できることが分かっ
た。
よびヘキサペプチドを高純度および著しく優れた収率で
環化できる方法を開発することである。この目的は驚く
べきことに、環化剤として無水プロパンホスホン酸(=
T3P)を使用することにより達成できることが分かっ
た。
【0004】本発明は、開鎖ペンタペプチドまたはヘキ
サペプチドを無水プロパンホスホン酸と反応させること
を含んでなる、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドの
環化方法、に関する。無水プロパンホスホン酸(PrP
O2)3は、当業者には公知であり、市販されている。
サペプチドを無水プロパンホスホン酸と反応させること
を含んでなる、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドの
環化方法、に関する。無水プロパンホスホン酸(PrP
O2)3は、当業者には公知であり、市販されている。
【0005】本発明の反応は、有機溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド、CH2Cl2、N−メチルピロリドンま
たは酢酸エチル、の中で行なうのが好適である。塩基性
化合物、特に第3級アミン、例えばジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルモルホリン、メチ
ルモルホリン、ピリジンまたはコリジン、の存在がさら
に有利である。
ルホルムアミド、CH2Cl2、N−メチルピロリドンま
たは酢酸エチル、の中で行なうのが好適である。塩基性
化合物、特に第3級アミン、例えばジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルモルホリン、メチ
ルモルホリン、ピリジンまたはコリジン、の存在がさら
に有利である。
【0006】反応は通常、温度−10〜+30℃、好ま
しくは+5〜25℃で行なう。反応時間は2〜60時間
でよい。ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸(T
3P)を3〜7倍、好ましくは4〜5倍モル過剰で使用
するのが有利である。塩基性化合物は、T3Pに対して
0.8:1〜1.5:1の比率で、好ましくはほぼ等モル
量で使用するのが好適である。反応完了後、例えば高真
空中で留別して、溶剤を除去し、ペプチドを通常通りに
水中に溶解させ、凍結乾燥させる。
しくは+5〜25℃で行なう。反応時間は2〜60時間
でよい。ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸(T
3P)を3〜7倍、好ましくは4〜5倍モル過剰で使用
するのが有利である。塩基性化合物は、T3Pに対して
0.8:1〜1.5:1の比率で、好ましくはほぼ等モル
量で使用するのが好適である。反応完了後、例えば高真
空中で留別して、溶剤を除去し、ペプチドを通常通りに
水中に溶解させ、凍結乾燥させる。
【0007】本発明の反応は、H2N-Phe-D-Trp-Ala-T
hr(tBu)-Phe-Pro-COOHおよびH 2N-Ile-Leu-Asp(O-
tBu)-Val-NH(CH2)5-COOH の環化に特に有利で
あり、その際完全な転化が達成される。
hr(tBu)-Phe-Pro-COOHおよびH 2N-Ile-Leu-Asp(O-
tBu)-Val-NH(CH2)5-COOH の環化に特に有利で
あり、その際完全な転化が達成される。
【0008】下記の諸例では次の略号を使用する。 T3P=無水プロパンホスホン酸、(PrPO2)3 Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル TBTU=テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾト
リアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチ
ルウロニウム HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール TCP=塩化トリチルポリスチレン樹脂 DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン DMF=ジメチルホルムアミド
リアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチ
ルウロニウム HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール TCP=塩化トリチルポリスチレン樹脂 DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン DMF=ジメチルホルムアミド
【0009】
【実施例】例1 H2N-Phe-D-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-COOH(H
2) 開鎖ペプチドH2をApplied Biosystems製の433 A ペプ
チド合成装置中で合成した。キャリヤー樹脂としてTCP-
樹脂-L-Pro-Fmoc(PepChem, Tuebingen) を装填量0.6
2ミリモル/gで使用した。樹脂0.5g(0.31ミリモ
ル)に3.1倍過剰の各アミノ酸をダブルカップリング
により装填した。カップリング試薬としてTBTUをH
OBTおよびDIPEAと共に使用した。酢酸(50
%)、メタノール(10%)およびジクロロメタン(4
0%)を使用し、完成したペプチドを樹脂から1.5時
間で開裂させた。真空中で開裂試薬を除去した後、ペプ
チドをジエチルエーテルから沈殿させ、吸引濾別し、水
中に溶解させ、凍結乾燥させた。
2) 開鎖ペプチドH2をApplied Biosystems製の433 A ペプ
チド合成装置中で合成した。キャリヤー樹脂としてTCP-
樹脂-L-Pro-Fmoc(PepChem, Tuebingen) を装填量0.6
2ミリモル/gで使用した。樹脂0.5g(0.31ミリモ
ル)に3.1倍過剰の各アミノ酸をダブルカップリング
により装填した。カップリング試薬としてTBTUをH
OBTおよびDIPEAと共に使用した。酢酸(50
%)、メタノール(10%)およびジクロロメタン(4
0%)を使用し、完成したペプチドを樹脂から1.5時
間で開裂させた。真空中で開裂試薬を除去した後、ペプ
チドをジエチルエーテルから沈殿させ、吸引濾別し、水
中に溶解させ、凍結乾燥させた。
【0010】 環化:0.0192g(0.025ミリモル)のH2をD
MF 25mlに溶解させた。この溶液に、DIPEA
0.026ml(0.15ミリモル)およびT3 P(DM
F中50%濃度)0.079ml(0.125ミリモル)を
加えた。反応時間は室温で48時間であった。次いで、
高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解させ、凍
結乾燥させた。出発ペプチドに対して、c(Phe-D-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-CO) への環化が完了した。
MF 25mlに溶解させた。この溶液に、DIPEA
0.026ml(0.15ミリモル)およびT3 P(DM
F中50%濃度)0.079ml(0.125ミリモル)を
加えた。反応時間は室温で48時間であった。次いで、
高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解させ、凍
結乾燥させた。出発ペプチドに対して、c(Phe-D-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-CO) への環化が完了した。
【0011】例2 H2N-Ile-Leu-Asp(OtBu)-Val-NH(CH2)5-COOH
(H4) TCP樹脂0.5g(0.725ミリモル)にFmoc-6-ア
ミノカプロン酸0.384g(1.087ミリモル)を装
填した。これには、アミノ酸をジクロロメタン4mlに溶
解させ、DIPEA 0.2mlを加え、溶液全体を乾燥
樹脂に加えた。5分間攪拌した後、残りのDIPEAを
加えた(合計3.26ミリモル)。反応時間は1時間で
あった。次いでメタノール0.4mlを加え、混合物を2
0分間攪拌した。この樹脂を濾別し、3×ジクロロメタ
ン、2×DMFおよび3×メタノールで洗浄した。精製
後、デシケーター中で樹脂を乾燥させた。
(H4) TCP樹脂0.5g(0.725ミリモル)にFmoc-6-ア
ミノカプロン酸0.384g(1.087ミリモル)を装
填した。これには、アミノ酸をジクロロメタン4mlに溶
解させ、DIPEA 0.2mlを加え、溶液全体を乾燥
樹脂に加えた。5分間攪拌した後、残りのDIPEAを
加えた(合計3.26ミリモル)。反応時間は1時間で
あった。次いでメタノール0.4mlを加え、混合物を2
0分間攪拌した。この樹脂を濾別し、3×ジクロロメタ
ン、2×DMFおよび3×メタノールで洗浄した。精製
後、デシケーター中で樹脂を乾燥させた。
【0012】開鎖ペプチドH4をApplied Biosystems製
の433 A ペプチド合成装置中で合成した。キャリヤー樹
脂としてFmoc-6-アミノカプロン酸-TCP-樹脂(PepChem,
Tuebingen) を1.45ミリモル/g装填で使用した。樹脂
0.25g(0.362ミリモル)に1.4倍過剰の各ア
ミノ酸をダブルカップリングにより装填した。カップリ
ング試薬としてTBTUをHOBTおよびDIPEAと
共に使用した。酢酸(50%)、メタノール(10%)
およびジクロロメタン(40%)を使用し、完成したペ
プチドを樹脂から1.5時間で開裂させた。真空中で開
裂試薬を除去した後、ペプチドをジエチルエーテルから
沈殿させ、吸引濾別し、水中に溶解させ、凍結乾燥させ
た。
の433 A ペプチド合成装置中で合成した。キャリヤー樹
脂としてFmoc-6-アミノカプロン酸-TCP-樹脂(PepChem,
Tuebingen) を1.45ミリモル/g装填で使用した。樹脂
0.25g(0.362ミリモル)に1.4倍過剰の各ア
ミノ酸をダブルカップリングにより装填した。カップリ
ング試薬としてTBTUをHOBTおよびDIPEAと
共に使用した。酢酸(50%)、メタノール(10%)
およびジクロロメタン(40%)を使用し、完成したペ
プチドを樹脂から1.5時間で開裂させた。真空中で開
裂試薬を除去した後、ペプチドをジエチルエーテルから
沈殿させ、吸引濾別し、水中に溶解させ、凍結乾燥させ
た。
【0013】 環化:0.01g(0.0159ミリモル)のH4をDM
F 16mlに溶解させた。この溶液に、DIPEA
0.0166ml(0.095ミリモル)およびT3 P
(DMF中50%濃度)0.051ml(0.08ミリモ
ル)を加えた。反応時間は室温で48時間であった。次
いで、高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解さ
せ、凍結乾燥させた。c(Ile-Leu-Asp(O-tBu)-Val-NH
(CH2)5-CO) への環化が完了した。
F 16mlに溶解させた。この溶液に、DIPEA
0.0166ml(0.095ミリモル)およびT3 P
(DMF中50%濃度)0.051ml(0.08ミリモ
ル)を加えた。反応時間は室温で48時間であった。次
いで、高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解さ
せ、凍結乾燥させた。c(Ile-Leu-Asp(O-tBu)-Val-NH
(CH2)5-CO) への環化が完了した。
Claims (10)
- 【請求項1】開鎖ペンタペプチドまたはヘキサペプチド
を無水プロパンホスホン酸と反応させることを含んでな
ることを特徴とする、ペンタペプチドまたはヘキサペプ
チドの環化方法。 - 【請求項2】開鎖ペンタペプチドがH2N-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-NH(CH2)5-COOHである、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項3】開鎖ヘキサペプチドがH2N-Phe-D-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-COOHである、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項4】反応が有機溶剤中で行なわれる、請求項1
〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項5】反応がジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、酢酸エチルまたはN−メチルピロリドン中で行な
われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項6】反応が塩基性化合物の存在下で行なわれ
る、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項7】反応が、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、N
−エチルモルホリンまたはコリジンの存在下で行なわれ
る、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項8】反応が温度−10〜+30℃、好ましくは
+5〜25℃で行なわれる、請求項1〜7のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項9】ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸
が3〜7倍モル過剰で使用される、請求項1〜8のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項10】塩基性化合物が無水プロパンホスホン酸
に対して0.8:1〜1.5:1の比率で使用される、請
求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19824449.5 | 1998-05-30 | ||
DE1998124449 DE19824449A1 (de) | 1998-05-30 | 1998-05-30 | Verfahren zur Cyclisierung von Penta- und Hexapeptiden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000007698A true JP2000007698A (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=7869558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15011399A Pending JP2000007698A (ja) | 1998-05-30 | 1999-05-28 | ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0962465A1 (ja) |
JP (1) | JP2000007698A (ja) |
DE (1) | DE19824449A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008503452A (ja) * | 2004-06-19 | 2008-02-07 | アルキミカ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3473629B1 (en) | 2016-06-20 | 2022-11-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for producing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal of same |
-
1998
- 1998-05-30 DE DE1998124449 patent/DE19824449A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-18 EP EP99109732A patent/EP0962465A1/de not_active Withdrawn
- 1999-05-28 JP JP15011399A patent/JP2000007698A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008503452A (ja) * | 2004-06-19 | 2008-02-07 | アルキミカ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0962465A1 (de) | 1999-12-08 |
DE19824449A1 (de) | 1999-12-02 |
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