JP2000007698A - ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法 - Google Patents
ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドを高純
度および著しく優れた収率で環化できる方法を開発する
ことである。 【解決手段】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの
環化方法。この方法では、（ＰｒＰＯ2）3（＝無水プロ
パンホスホン酸）を使用することにより、開鎖ペンタペ
プチドまたはヘキサペプチド、特にＨ2Ｎ-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨおよびＨ2Ｎ-Phe-
Ｄ-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨ、が対応するシ
クロペプチドに定量的に環化される。
度および著しく優れた収率で環化できる方法を開発する
ことである。 【解決手段】 ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの
環化方法。この方法では、（ＰｒＰＯ2）3（＝無水プロ
パンホスホン酸）を使用することにより、開鎖ペンタペ
プチドまたはヘキサペプチド、特にＨ2Ｎ-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨおよびＨ2Ｎ-Phe-
Ｄ-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨ、が対応するシ
クロペプチドに定量的に環化される。
Description
【０００１】本発明は、ここに詳細に説明する様に、こ
こに参考として含める、１９９８年５月３０日提出の独
国優先出願第１９８２４４４９.５号に記載されてい
る。医学で治療目的に使用されている数多くのシクロペ
ンタペプチドおよびシクロヘキサペプチドが公知であ
る。これらのペプチドは、例えば所望のペンタペプチド
およびヘキサペプチドの開鎖形態を例えばペプチド合成
装置中で先ず製造し、次いでこれを縮合剤を使用して環
化することにより、一般的に製造されている。
こに参考として含める、１９９８年５月３０日提出の独
国優先出願第１９８２４４４９.５号に記載されてい
る。医学で治療目的に使用されている数多くのシクロペ
ンタペプチドおよびシクロヘキサペプチドが公知であ
る。これらのペプチドは、例えば所望のペンタペプチド
およびヘキサペプチドの開鎖形態を例えばペプチド合成
装置中で先ず製造し、次いでこれを縮合剤を使用して環
化することにより、一般的に製造されている。
【０００２】例えば、R. Hirschmann, J. Med. Chem. 1
996, 39, 2441-2448には、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）を使用してＨ2Ｎ-Phe-Ｄ-Trp-Ala-Thr(tB
u)-Phe-Pro-ＣＯＯＨを環化することにより、環状ソマ
トスタチンアゴニスト L-363,301 が収率８２％で製造
されることが記載されている。さらに、ＷＯ９６／２０
２１６号には、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウム（＝ＨＢＴＵ）により、Ｈ2Ｎ-Ile-Le
u-Asp(OtBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨが収率６７.７
％で環化されることが記載されている。
996, 39, 2441-2448には、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）を使用してＨ2Ｎ-Phe-Ｄ-Trp-Ala-Thr(tB
u)-Phe-Pro-ＣＯＯＨを環化することにより、環状ソマ
トスタチンアゴニスト L-363,301 が収率８２％で製造
されることが記載されている。さらに、ＷＯ９６／２０
２１６号には、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウム（＝ＨＢＴＵ）により、Ｈ2Ｎ-Ile-Le
u-Asp(OtBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨが収率６７.７
％で環化されることが記載されている。
【０００３】そこで本発明の目的は、ペンタペプチドお
よびヘキサペプチドを高純度および著しく優れた収率で
環化できる方法を開発することである。この目的は驚く
べきことに、環化剤として無水プロパンホスホン酸（＝
Ｔ3Ｐ）を使用することにより達成できることが分かっ
た。
よびヘキサペプチドを高純度および著しく優れた収率で
環化できる方法を開発することである。この目的は驚く
べきことに、環化剤として無水プロパンホスホン酸（＝
Ｔ3Ｐ）を使用することにより達成できることが分かっ
た。
【０００４】本発明は、開鎖ペンタペプチドまたはヘキ
サペプチドを無水プロパンホスホン酸と反応させること
を含んでなる、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドの
環化方法、に関する。無水プロパンホスホン酸（ＰｒＰ
Ｏ2）3は、当業者には公知であり、市販されている。
サペプチドを無水プロパンホスホン酸と反応させること
を含んでなる、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドの
環化方法、に関する。無水プロパンホスホン酸（ＰｒＰ
Ｏ2）3は、当業者には公知であり、市販されている。
【０００５】本発明の反応は、有機溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｎ−メチルピロリドンま
たは酢酸エチル、の中で行なうのが好適である。塩基性
化合物、特に第３級アミン、例えばジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルモルホリン、メチ
ルモルホリン、ピリジンまたはコリジン、の存在がさら
に有利である。
ルホルムアミド、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｎ−メチルピロリドンま
たは酢酸エチル、の中で行なうのが好適である。塩基性
化合物、特に第３級アミン、例えばジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、エチルモルホリン、メチ
ルモルホリン、ピリジンまたはコリジン、の存在がさら
に有利である。
【０００６】反応は通常、温度−１０〜＋３０℃、好ま
しくは＋５〜２５℃で行なう。反応時間は２〜６０時間
でよい。ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸（Ｔ
3Ｐ）を３〜７倍、好ましくは４〜５倍モル過剰で使用
するのが有利である。塩基性化合物は、Ｔ3Ｐに対して
０.８：１〜１.５：１の比率で、好ましくはほぼ等モル
量で使用するのが好適である。反応完了後、例えば高真
空中で留別して、溶剤を除去し、ペプチドを通常通りに
水中に溶解させ、凍結乾燥させる。
しくは＋５〜２５℃で行なう。反応時間は２〜６０時間
でよい。ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸（Ｔ
3Ｐ）を３〜７倍、好ましくは４〜５倍モル過剰で使用
するのが有利である。塩基性化合物は、Ｔ3Ｐに対して
０.８：１〜１.５：１の比率で、好ましくはほぼ等モル
量で使用するのが好適である。反応完了後、例えば高真
空中で留別して、溶剤を除去し、ペプチドを通常通りに
水中に溶解させ、凍結乾燥させる。
【０００７】本発明の反応は、Ｈ2Ｎ-Phe-Ｄ-Trp-Ala-T
hr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨおよびＨ 2Ｎ-Ile-Leu-Asp(O-
tBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨ の環化に特に有利で
あり、その際完全な転化が達成される。
hr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨおよびＨ 2Ｎ-Ile-Leu-Asp(O-
tBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨ の環化に特に有利で
あり、その際完全な転化が達成される。
【０００８】下記の諸例では次の略号を使用する。 Ｔ3Ｐ＝無水プロパンホスホン酸、（ＰｒＰＯ2）3 Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチ
ルウロニウム ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＣＰ＝塩化トリチルポリスチレン樹脂 ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチ
ルウロニウム ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＣＰ＝塩化トリチルポリスチレン樹脂 ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
【０００９】
【実施例】例１ Ｈ2Ｎ-Phe-Ｄ-Trp-Ala-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨ（Ｈ
２） 開鎖ペプチドＨ２をApplied Biosystems製の433 A ペプ
チド合成装置中で合成した。キャリヤー樹脂としてTCP-
樹脂-L-Pro-Fmoc(PepChem, Tuebingen) を装填量０.６
２ミリモル/gで使用した。樹脂０.５ｇ（０.３１ミリモ
ル）に３.１倍過剰の各アミノ酸をダブルカップリング
により装填した。カップリング試薬としてＴＢＴＵをＨ
ＯＢＴおよびＤＩＰＥＡと共に使用した。酢酸（５０
％）、メタノール（１０％）およびジクロロメタン（４
０％）を使用し、完成したペプチドを樹脂から１.５時
間で開裂させた。真空中で開裂試薬を除去した後、ペプ
チドをジエチルエーテルから沈殿させ、吸引濾別し、水
中に溶解させ、凍結乾燥させた。
２） 開鎖ペプチドＨ２をApplied Biosystems製の433 A ペプ
チド合成装置中で合成した。キャリヤー樹脂としてTCP-
樹脂-L-Pro-Fmoc(PepChem, Tuebingen) を装填量０.６
２ミリモル/gで使用した。樹脂０.５ｇ（０.３１ミリモ
ル）に３.１倍過剰の各アミノ酸をダブルカップリング
により装填した。カップリング試薬としてＴＢＴＵをＨ
ＯＢＴおよびＤＩＰＥＡと共に使用した。酢酸（５０
％）、メタノール（１０％）およびジクロロメタン（４
０％）を使用し、完成したペプチドを樹脂から１.５時
間で開裂させた。真空中で開裂試薬を除去した後、ペプ
チドをジエチルエーテルから沈殿させ、吸引濾別し、水
中に溶解させ、凍結乾燥させた。
【００１０】 環化：０.０１９２ｇ（０.０２５ミリモル）のＨ２をＤ
ＭＦ ２５mlに溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ
０.０２６ml（０.１５ミリモル）およびＴ３ Ｐ（ＤＭ
Ｆ中５０％濃度）０.０７９ml（０.１２５ミリモル）を
加えた。反応時間は室温で４８時間であった。次いで、
高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解させ、凍
結乾燥させた。出発ペプチドに対して、c(Phe-Ｄ-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯ) への環化が完了した。
ＭＦ ２５mlに溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ
０.０２６ml（０.１５ミリモル）およびＴ３ Ｐ（ＤＭ
Ｆ中５０％濃度）０.０７９ml（０.１２５ミリモル）を
加えた。反応時間は室温で４８時間であった。次いで、
高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解させ、凍
結乾燥させた。出発ペプチドに対して、c(Phe-Ｄ-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯ) への環化が完了した。
【００１１】例２ Ｈ2Ｎ-Ile-Leu-Asp(OtBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨ
（Ｈ４） ＴＣＰ樹脂０.５ｇ（０.７２５ミリモル）にFmoc-6-ア
ミノカプロン酸０.３８４ｇ（１.０８７ミリモル）を装
填した。これには、アミノ酸をジクロロメタン４mlに溶
解させ、ＤＩＰＥＡ ０.２mlを加え、溶液全体を乾燥
樹脂に加えた。５分間攪拌した後、残りのＤＩＰＥＡを
加えた（合計３.２６ミリモル）。反応時間は１時間で
あった。次いでメタノール０.４mlを加え、混合物を２
０分間攪拌した。この樹脂を濾別し、３×ジクロロメタ
ン、２×ＤＭＦおよび３×メタノールで洗浄した。精製
後、デシケーター中で樹脂を乾燥させた。
（Ｈ４） ＴＣＰ樹脂０.５ｇ（０.７２５ミリモル）にFmoc-6-ア
ミノカプロン酸０.３８４ｇ（１.０８７ミリモル）を装
填した。これには、アミノ酸をジクロロメタン４mlに溶
解させ、ＤＩＰＥＡ ０.２mlを加え、溶液全体を乾燥
樹脂に加えた。５分間攪拌した後、残りのＤＩＰＥＡを
加えた（合計３.２６ミリモル）。反応時間は１時間で
あった。次いでメタノール０.４mlを加え、混合物を２
０分間攪拌した。この樹脂を濾別し、３×ジクロロメタ
ン、２×ＤＭＦおよび３×メタノールで洗浄した。精製
後、デシケーター中で樹脂を乾燥させた。
【００１２】開鎖ペプチドＨ４をApplied Biosystems製
の433 A ペプチド合成装置中で合成した。キャリヤー樹
脂としてFmoc-6-アミノカプロン酸-TCP-樹脂(PepChem,
Tuebingen) を１.４５ミリモル/g装填で使用した。樹脂
０.２５ｇ（０.３６２ミリモル）に１.４倍過剰の各ア
ミノ酸をダブルカップリングにより装填した。カップリ
ング試薬としてＴＢＴＵをＨＯＢＴおよびＤＩＰＥＡと
共に使用した。酢酸（５０％）、メタノール（１０％）
およびジクロロメタン（４０％）を使用し、完成したペ
プチドを樹脂から１.５時間で開裂させた。真空中で開
裂試薬を除去した後、ペプチドをジエチルエーテルから
沈殿させ、吸引濾別し、水中に溶解させ、凍結乾燥させ
た。
の433 A ペプチド合成装置中で合成した。キャリヤー樹
脂としてFmoc-6-アミノカプロン酸-TCP-樹脂(PepChem,
Tuebingen) を１.４５ミリモル/g装填で使用した。樹脂
０.２５ｇ（０.３６２ミリモル）に１.４倍過剰の各ア
ミノ酸をダブルカップリングにより装填した。カップリ
ング試薬としてＴＢＴＵをＨＯＢＴおよびＤＩＰＥＡと
共に使用した。酢酸（５０％）、メタノール（１０％）
およびジクロロメタン（４０％）を使用し、完成したペ
プチドを樹脂から１.５時間で開裂させた。真空中で開
裂試薬を除去した後、ペプチドをジエチルエーテルから
沈殿させ、吸引濾別し、水中に溶解させ、凍結乾燥させ
た。
【００１３】 環化：０.０１ｇ（０.０１５９ミリモル）のＨ４をＤＭ
Ｆ １６mlに溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ
０.０１６６ml（０.０９５ミリモル）およびＴ３ Ｐ
（ＤＭＦ中５０％濃度）０.０５１ml（０.０８ミリモ
ル）を加えた。反応時間は室温で４８時間であった。次
いで、高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解さ
せ、凍結乾燥させた。c(Ile-Leu-Asp(O-tBu)-Val-ＮＨ
(ＣＨ2)5-ＣＯ) への環化が完了した。
Ｆ １６mlに溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ
０.０１６６ml（０.０９５ミリモル）およびＴ３ Ｐ
（ＤＭＦ中５０％濃度）０.０５１ml（０.０８ミリモ
ル）を加えた。反応時間は室温で４８時間であった。次
いで、高真空中で溶剤を除去し、ペプチドを水に溶解さ
せ、凍結乾燥させた。c(Ile-Leu-Asp(O-tBu)-Val-ＮＨ
(ＣＨ2)5-ＣＯ) への環化が完了した。
Claims (10)
- 【請求項１】開鎖ペンタペプチドまたはヘキサペプチド
を無水プロパンホスホン酸と反応させることを含んでな
ることを特徴とする、ペンタペプチドまたはヘキサペプ
チドの環化方法。 - 【請求項２】開鎖ペンタペプチドがＨ２Ｎ-Ile-Leu-Asp
(O-tBu)-Val-ＮＨ(ＣＨ2)5-ＣＯＯＨである、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】開鎖ヘキサペプチドがＨ2Ｎ-Phe-Ｄ-Trp-A
la-Thr(tBu)-Phe-Pro-ＣＯＯＨである、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項４】反応が有機溶剤中で行なわれる、請求項１
〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】反応がジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、酢酸エチルまたはＮ−メチルピロリドン中で行な
われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】反応が塩基性化合物の存在下で行なわれ
る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】反応が、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−エチルモルホリンまたはコリジンの存在下で行なわれ
る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】反応が温度−１０〜＋３０℃、好ましくは
＋５〜２５℃で行なわれる、請求項１〜７のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項９】ペプチドに対して無水プロパンホスホン酸
が３〜７倍モル過剰で使用される、請求項１〜８のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項１０】塩基性化合物が無水プロパンホスホン酸
に対して０.８：１〜１.５：１の比率で使用される、請
求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19824449.5 | 1998-05-30 | ||
| DE1998124449 DE19824449A1 (de) | 1998-05-30 | 1998-05-30 | Verfahren zur Cyclisierung von Penta- und Hexapeptiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007698A true JP2000007698A (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=7869558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15011399A Pending JP2000007698A (ja) | 1998-05-30 | 1999-05-28 | ペンタペプチドおよびヘキサペプチドの環化方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0962465A1 (ja) |
| JP (1) | JP2000007698A (ja) |
| DE (1) | DE19824449A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008503452A (ja) * | 2004-06-19 | 2008-02-07 | アルキミカ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI750188B (zh) | 2016-06-20 | 2021-12-21 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 用於製備經取代多環吡啶酮衍生物之方法及其結晶 |
-
1998
- 1998-05-30 DE DE1998124449 patent/DE19824449A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-18 EP EP99109732A patent/EP0962465A1/de not_active Withdrawn
- 1999-05-28 JP JP15011399A patent/JP2000007698A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008503452A (ja) * | 2004-06-19 | 2008-02-07 | アルキミカ、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0962465A1 (de) | 1999-12-08 |
| DE19824449A1 (de) | 1999-12-02 |
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