CZ293445B6 - Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu - Google Patents
Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293445B6 CZ293445B6 CZ1998243A CZ24398A CZ293445B6 CZ 293445 B6 CZ293445 B6 CZ 293445B6 CZ 1998243 A CZ1998243 A CZ 1998243A CZ 24398 A CZ24398 A CZ 24398A CZ 293445 B6 CZ293445 B6 CZ 293445B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- pentapeptide
- pro
- tert
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 claims description 18
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 claims description 18
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- -1 izopropyiovou Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SZNKRADUZXAHCO-MERQFXBCSA-N (2s)-n-benzylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)NCC1=CC=CC=C1 SZNKRADUZXAHCO-MERQFXBCSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WOXWRWOEURENTO-NSHDSACASA-N (2s)-n-benzylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)NCC1=CC=CC=C1 WOXWRWOEURENTO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 UAGFTQCWTTYZKO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(=C)OC(Cl)=O AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Způsob přípravy derivátu pentapeptidu obecného vzorce I, kde znamená A OH nebo NR.sup.1.n.R.sup.2.n., kde znamená na sobě nezávisle R.sup.1.n. a R.sup.2.n. H, C.sub.1-7.n.alkyl, fenyl s až 3 substituenty ze souboru C.sub.1-6.n.alkyl, CF.sub.3.n., NO.sub.2.n. a halogen, dále znamená benzyl s až 3 substituenty ze souboru C.sub.1-6.n.alkyl, CF.sub.3.n., NO.sub.2.n. a halogen, R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5 .n.ethyl, izopropyl, izobutyl, terc.-butyl nebo 1-methylpropyl, při kterém se vychází z prolinamidu obecného vzorce II a ze získaného peptidu se popřípadě skupina -NR.sub.1.n.R.sub.2.n., kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, hydrolyticky odštěpuje.ŕ
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátu pentapeptidu, kterým je dolastatin, meziproduktu pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu.
Dosavadní stav techniky
Dolastatin 15, peptidická účinná látka, izolovaná zDolabella auricularia (G. R. Pettit a kol., J. Org. Chem. 54, str. 6005,1989) a strukturálně podobné syntetické peptidy (WO 93/23424) jsou slibnými novými účinnými látkami, které jsou částečně již ve stavu klinických zkoušek. Izolace z přírodního zdroje (6,2 mg na Dolabella auricularia o hmotnosti 2600 kg) je bezvýhledná, a proto se zájem soustředí na vhodný způsob syntézy, aby byla účinná látka dostupná v dostatečném množství a v dostatečné čistotě v provozním měřítku.
Jsou popsány dva způsoby přípravy dolastatinu 15: podle elegantní syntézy (G. R. Pettit a kol., J. Am. Chem. Soc. 113, str. 6692, 1991 a Tetrahedron 50, str. 12097, 1994) se dolastatin 15 připravuje z prolinmethylesterhydrochloridu (schéma 1).
Schéma 1
VII ProOMe - HC1
VIiT MeVal - ProOMe !
IX Val - MeVal - ProOMe x Me2Val - Val - MeVal - ProOMe
XI Me2Val - Val - MeVal - ProOH
Dolastatin 15 (XII)
- 1 CZ 293445 B6
Tento způsob má však některé nedostatky:
1. Výchozí sloučenina prolinmethylesterhydrochlorid je mimořádně hygroskopická. Při výrobě se musí pečlivě dbát na vyloučení vlhkosti, jinak se krystalická výchozí látka roztěká za částečné hydrolýzy esteru. Provozní výroba je proto obtížná.
2. Dipeptid vzorce VIII má sklon k cyklizaci na diketopiperazin vzorce XIII
(XIII)
Při této cyklizaci dochází v laboratorním měřítku k nepatrným ztrátám výtěžku, avšak tyto ztráty výtěžku při provozní výrobě jsou závažné.
3. Při výrobě sloučenin vzorce VIII, IX a X se používá vždy methylesteru. Při potřebném zpracování ve vodném prostředí dochází k částečnému zmýdelnění těchto esterů na karboxylové kyseliny. Také tato vedlejší reakce získává při zpracování ve velkém měřítku na významu, jelikož se doby styku produktů s vodou při reakcích ve větším měřítku prodlužují.
4. K hydrolýze jsou citlivé také stavební jednotky depsipeptidu XII, jelikož při izolaci a při výrobě konečného produktu přicházejí do styku s vodou dvakrát. Prodlužující se doba prodlevy při provozní výrobě vede i v tomto případě ke ztrátám výtěžku.
Druhý způsob přípravy dolastatinu 15 popsal Ponet a kol. (Tetrahedron 48, 20, str. 4115 až 4122, 1992), přičemž se vychází z terc-butylesteru prolinu (Schéma 2).
Schéma 2
| XIV | Pro - | OtBu x HC1 |
| XV | Pro - | Pro - OtBu |
| XVI | MeVal | - Pro - Pro - OtBu |
| XVII | Val - | MeVal - Pro - Pro - Ot Bu |
| XVIII | ZVal - | Val - MeVal - Pro -· Pro - OtBu |
| XIX | ZVal - | Val - MeVal - Pro - Pro - OH |
-2CZ 293445 B6
Dolastatin 15 (XX)
Hydrochlorid prolin terc-butylesteru je méně hygroskopický než methylester, používaný při způsobu podle schématu 1. Dipeptid vzorce XV má poněkud menší sklon k vytváření diketo5 piperazinu než methylester vzorce VIII. Drahá, nákladně vyrobitelná stavební jednotka XX se používá v pozdějších stupních syntézy, takže se této sloučeniny používá méně.
Nevýhodou způsobu podle schématu 2 je skutečnost, že /erc-butylester je výrobně dražší než methylesteru. Rovněž je drahé štěpení tohoto esteru trifluoroctovou kyselinou, přičemž při tomto ío štěpení vzniká hořlavý a výbušný plyn a fluor obsahující, těžko likvidovatelný odpad.
Po zreagování sloučenin vzorce XIX a XX za získání dolastatinu 15 se kromě toho musí Zzbytek nahradit dvěma methylovými skupinami, jak je zřejmé ze schématu 3. Přitom se ztrácí v dalším stupni syntézy ještě 20 % hodnotného produktu.
Schéma 3
ZVal - Val - MeVal - Pro - Pro - (XX) (XXI) l
Dolastatin 15
Oba shora popsané způsoby se také hodí pro přípravu četných účinných látek podle WO 93/23424, které jsou strukturně příbuzné dolastatinu 15. Například se může spojovat tetrapeptidkyselina vzorce XI s prolinbenzylamidem na účinnou látku číslo 234 podle WO 93/23424 (schéma 4).
-3CZ 293445 B6
Me2Val Schéma 4
Me2Val - Val - MeVal - Pro - Pro - NHBz
- účinná látka číslo 234 podle WO 93/23424
Obdobně je možno nechávat reagovat peptapeptidkyselinu vzorce XIX podle schématu 2 s dipeptidem za získání heptapeptidu vzorce XVII, ze kterého se pak může připravovat účinná látka číslo 1 podle WO 93/23424 (schéma 5).
Schéma 5
| ZVal XIX | - Val - MeVal | - Pro - Pro | - OH | |||
| + 1 | Val | - Phe | - nh2 | |||
| ZVal | Y - Val 1 | - MeVal | - Pro | - Pro | - Val | - PheNH2 |
| MejVal | ♦ - Val | - MeVal | - Pro | - Pro | - Val | - PheNH2 |
= účinná látka číslo 1 podle WO 93/23424.
Přitom, stejně jako v celé přihlášce vynálezu, zkratka Me značí methyl, zkratka OtBu značí terciární butylát a Bz značí benzyl.
Při výrobě účinné látky přes sloučeninu vzorce XIX a XI mají shora popsané problémy nepříznivé působení na výtěžky a na technickou proveditelnost peptidové syntézy.
Nyní však byl s překvapením nalezen způsob usnadňující získání uvedených účinných látek a zjednodušující přípravu přírodní látky dolastatin 15.
-4CZ 293445 B6
Podstata vynálezu
Způsob přípravy derivátu pentapeptidu obecného vzorce I
(J), kde znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR*R2, kde znamená na sobě nezávisle
R1 a R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu, dále znamená benzylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu,
R3
R4
R5 skupinu ethylovou, izopropylovou, izobutylovou, terc-butylovou nebo 1-methylpropylovou, skupinu ethylovou, izopropylovou, izobutylovou, terc-butylovou nebo 1-methylpropylovou, skupinu ethylovou, izopropylovou, izobutylovou, /erc-butylovou nebo 1-methylpropylovou, spočívá podle vynálezu v tom, že se převádí prolinamid obecného vzorce II
(ii)z kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, na dipeptid obecného vzorce III
(lil).
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, získaný dipeptid se převádí na tripeptid obecného vzorce IV
-5CZ 293445 B6 (iv)z
kde R1, R° a R3 mají shora uvedený význam, získaný tripeptid se převádí na tetrapeptid obecného vzorce V
<v>, kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, získaný tetrapeptid se převádí na pentapeptid obecného vzorce I a takto získaný pentapeptid obecného vzorce I se popřípadě působením prolylendopeptidázy (PEP) hydrolyzuje na pentapeptidkarboxylovou kyselinu obecného vzorce VI.
Způsob podle vynálezu je tedy vyznačený tím, že se vychází z prolinamidů obecného vzorce II a přes peptidy obecného vzorce III, IV a V se získá účinná látka obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II, III, IV, V a I se mohou používat v podobě volných zásad. Často je však výhodné používat je v podobě solí s různými kyselinami. Jakožto kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, malonová, šťavelová, fumarová, maleinová, toluensulfonová a methansulfonová.
Sloučeniny obecného vzorce I a VI jsou známy z WO 93/23424. Představují hodnotné peptidové účinné látky a mohou se dále zpracovávat na další účinné látky, jako je například přírodní látka dolastatin 15. Za tímto účelem se sloučenina obecného vzorce VI aktivuje o sobě známým způsobem a způsobem, který popsal Poncet a kol. (Tetrahedron 48, str. 4115 až 4122, 1992) se nechává reagovat se stavební jednotkou vzorce XX
-6CZ 293445 B6 (XX)
VI +
> Dolastatin 15 (pro případ, kdy R3, R4 a R5 znamená isopropyl).
Další účinné látky podle WO 93/23424 se získají známými způsoby peptidové kopulace ze sloučeniny obecného vzorce VI a z aminokyselin, popřípadě z peptidů.
Výhody nového způsobu přípravy uvedených derivátů pentapeptidu obecného vzorce I a zvláště přírodní látky dolastatin 15 jsou následující:
Výchozími látkami jsou dobře dostupné prolinamidy, které nejsou hygroskopické ani v podobě 10 svých krystalických hydrochloridů.
Při přípravě dipeptidu je jen v podřadné míře nebezpečí vytváření diketopiperazinů. Jak při způsobu, který popsal Pettit, tak také při způsobu, který popsal Poncet, se musí počítat především při delších prodlevách při výrobě v technickém měřítku s vytvářením diketopiperazinů.
V průběhu nového způsobu je při všech kopulačních stupních koncová karboxylová skupina jakožto amid velmi účinně chráněná a za použití prolylendopeptidázy (PEP) vysoce specificky a jednoduše odštěpitelná. Podle Pettita používaný methylester se naproti tomu částečně štěpí, zatímco je podle Ponceta používaný terc-butylester technicky obtížnější připravitelný a při odště20 pování působí potíže.
Stavební jednotky vzorce XX jsou při způsobu podle vynálezu potřebné v posledním stupni syntézy, takže je této látky potřeba méně než při způsobu podle Ponceta, proveditelném za vysokých nákladů.
Způsob podle vynálezu znamená nejen dobrý přístup ke dolastatinu 15, nýbrž současně umožňuje velmi praktickou syntézu četných účinných látek, které se uvádějí v WO 93/23424. Uvedený patentový spis popisuje způsob přípravy antineoplastických peptidů syntézou přes pevnou fázi. Tento způsob je pro výrobu v technickém měřítku velmi málo vhodný.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Prolinamidy obecného vzorce II se připravují z derivátů prolinu obecného vzorce XXI, kde znamená A aktivující substituenty, jako skupinu methoxykarbonylovou nebo pivaloylovou a P 35 chránící skupinu, například terc-butoxykarbonylovou skupinu (BOC) nebo benzyloxykarbonylovou skupinu (Z).
R1 / + HN \
R2
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prolinbenzylamidhydrochlorid
Do roztoku 99,7 g Z-prolinu a 58 ml triethylaminu v 1 litru methylenchloridu se při teplotě -10 až 15 °C přikape 48,2 g chloridu pivalinové kyseliny. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě -10 °C a v průběhu půl hodiny se přidá při teplotě -10 ° 42,8 g benzylaminu v 500 ml methylenchloridu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Methylenchloridový roztok se 15 promyje dvakrát 500 ml vody, dvakrát 500 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 500 ml vody, dvakrát 500 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a dvakrát
500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 120 g produktu, který se vyjme do 200 ml ethylacetátu. Do roztoku v ethylacetátu se přidá 1,2 litru n-heptanu, míchá se po dobu jedné hodiny, odsaje se a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Takto získaný Z-prolinbenzyl20 amid (110 g, teplota tání 93 až 94 °C) se rozpustí v 1,5 litru methanolu. Po přidání 0,5 g palladia na uhlí (10%) se zavádí vodík. Roztok přijme při teplotě místnosti v průběhu 1,5 hodin 0,5 litru vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá 4,6 g žlutého oleje, který se může dále používat bez čištění. Vysoce čistý produkt se získá vysrážením prolinbenzylamidhydrochloridu. K tomu se rozpustí 4,1 g prolinbenzylamidu ve 400 ml izopropanolu. Přidá se 63 ml nasyceného 25 roztoku chlorovodíku v izopropanolu, získaná suspenze se míchá po dobu dvou hodin při teplotě až -5 °C, odsaje se a promyje se dvakrát 250 ml izopropanolu. Zbytek se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získají se 4 g prolinbenzylamidhydrochloridu. [alfa]20 D = -45°.
Dipeptid obecného vzorce III se připravuje zprolinamidů obecného vzorce II a z vhodných 30 derivátů prolinu o sobě známými způsoby kopulace peptidů.
Příklad 2
Pro-Pro-NHB2 x HCI
Do roztoku 249 g Z-prolinu a 202,4 ml triethylaminu ve 2 litrech methylenchloridu se při teplotě -5 až 10 °C přikape v průběhu 20 minut 120,6 g chloridu pivalinové kyseliny. Míchá se po dobu 60 minut při teplotě -55 °C a v průběhu půl hodiny se přidá při teplotě -5 až -10 °C roztok 246 g 40 prolinbenzylamidhydrochloridu ve 300 ml methanolu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě pod 0 °C a 15 hodin při teplotě místnosti. Roztok se promyje jedním litrem vody, jedním litrem 10% octové kyseliny, jedním litrem vody, jedním litrem 10% roztoku hydroxidu sodného a jedním litrem vody. Organická fáze se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do 1 litru methanolu a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Methanol se nahradí 2,5 I izopropa45 nolu. Po přidání 30 g palladia na uhlí (5%) se zavádí vodík po dobu čtyř hodin až do nasycení vodíkem. Po přidání 120 ml nasyceného izopropanolového roztoku chlorovodíku se katalyzátor odfiltruje. Matečný louh se zahustí a zbytek se smíchá se 400 ml izopropanolu. Po započetí krystalizace se přidají 2 litry methyl-terc-butyletheru. Míchá se po dobu 15 hodin při teplotě
-8CZ 293445 B6 místnosti, odsaje se, promyje se methyl-tórc-butyletherem a vy suší se ve vakuu. Získá se 277 g (81,3 % teorie) Pro-Pro-NHBz x HC1 o teplotě tání 185,5 až 187 °C. [alfa]20 D = -96°.
Tripeptidy obecného vzorce IV se získají z dipeptidu obecného vzorce III a za vhodných derivátů N-methylaminokyselin (například N-methylvalin, N-methylleucin, N-methylizoleucin, Nmethyl-terc-leucin) o sobě známým způsobem kopulace peptidů.
Příklad 3
MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1
Do roztoku 199,5 g Z-MeVal a 253 g Pro-Pro-NHBz x HC1 a 417 g diizopropylethylaminu se při teplotě -5 až 10 °C přikape v průběhu 40 minut 636 g 50% roztoku anhydridu propanfosforečné kyseliny v ethylacetátu. Míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, přidá se jeden litr vody a organická fáze se promyje 750 ml 10% kyseliny octové, 750 ml vody, 750 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 750 ml vody. Organická fáze se zahustí a zbytek se vyjme do 2,5 1 izopropanolu. Po přidání 90 g palladia na uhlí (5%) se zavádí vodík po dobu osmi hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí v 800 ml izopropanolu, smíchá se se 100 ml izopropanolového roztoku chlorovodíku a odpaří se při teplotě 45 °C. Po přidání 2 litrů methyl-terc-butyletheru se míchá přes noc při teplotě místnosti, odsaje se, promyje se izopropanolem a usuší se. Získá se 313 g (92,5 % teorie) MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1 o teplotě tání 243 až 244 °C. [alfa]20 D = -141°.
Tetrapeptidy obecného vzorce V se získají ztripeptidů obecného vzorce IV a ze vhodných derivátů aminokyselin valin, alfa-aminomáselná kyselina, leucin, fórc-leucin a izoleucin.
Příklad 4
Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1
Do roztoku 188,5 g Z-valinu a 151 g triethylaminu v 1,5 1 methylenchloridu se při teplotě -5 až 10 °C přikape v průběhu 20 minut 94,5 g chloridu pivalinové kyseliny. Míchá se po dobu 90 minut při teplotě -5 až 10 °C a v průběhu 40 minut při teplotě -5 až -10 °C se 337,5 g MeVal-ProPro-NHBz x HC1 po částech přidá. Míchá se 15 hodin při teplotě místnosti, přidá se 750 ml vody a organická fáze se promyje 750 ml 10% kyseliny octové, 750 ml vody, 750 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 750 ml vody. Organická fáze se zahustí a zbytek se rozpustí ve 2 1 methanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po přidání 30 g palladia na uhlí (5%), suspendovaného v 60 ml vody se zavádí vodík až do nasycení (2,5 hodin). Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Zbytek se rozpustí v 600 ml izopropanolu a okyselí se 120 ml 30% izopropanolického chlorovodíku. Po naočkování se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Do krystalické kaše se přidají dva litry methyl-terc-butyletheru. Míchá se dvě hodiny, odsaje se, promyje se izopropanolem a usuší se. Získá se 306 g (74,1 % teorie) Val-MeVal-ProPro-NHBz x HC1 o teplotě tání 205 až 208,5 °C. [alfa]20 D = -179,5°.
Pentapeptidy obecného vzorce V se získají z tetrapeptidů a ze vhodných derivátů aminokyselin valin, aminoizomáselná kyselina, /erc-leucin a izoleucin. Koncové methylové skupiny se mohly zavést po kopulaci za získání pentapeptidu. Nebo se také mohou používat vhodné deriváty N,Ndimethylvalinu, Ν,Ν-dimethylaminoizomáselné kyseliny, Ν,Ν-dimethylleucinu, N,N-dimethylterc-leucinu a N,N-dimethylizoleucinu.
-9CZ 293445 B6
Příklad 5
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1 (účinná látka číslo 234 podle WO 93/23424)
Do roztoku 8,7 g N,N-dimethylvalinu, 27,4 g Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1 a 21,6 g triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až -6 °C přikape v průběhu 20 minut 42,4 g 50% roztoku anhydridu propanfosforečné kyseliny. Míchá se po dobu jedné hodiny v chladu přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje 50 ml vody a zahustí se. Zbytek se rozpustí v 50 ml izopropanolu a okyselí se 10 ml 30% izopropanolického chlorovodíku. Naočkuje se, přidá se při teplotě 60 °C 150 ml methyl-rerc-butyletheru, míchá se přes noc, odsaje se, promyje se izopropanolem a usuší se. Získá se 29,9 g (88,3 % teorie) Me2Val-ValMeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1. [alfa]20 D = -180,3°.
Pentapeptidkyseliny obecného vzorce VI se získají z pentapeptidamidů obecného vzorce V hydrolýzou prolylendopeptidázou (T. Yoshimoto a kol., J. Biol. Chem., 255, str. 4786, 1980, J. Biochem. 110, str. 873, 1991). Obzvláště vhodnými substráty jsou benzylamidy. Alkylamidy se mohou také hydrolyzovat, reagují však podstatně pomaleji.
Pentapeptidkarboxylová kyselina obecného vzorce Via = Me2Val-Val-MeVal-Pro-ProOH je vhodným předstupněm pro přírodní látku dolastatin 15. K tomuto účelu se pentapeptidkarboxylová kyselina obecného vzorce Via kopuluje s amidem hydroxykyseliny obecného vzorce XX. Vhodný způsob přípravy amidu hydroxykyseliny obecného vzorce XX popsal J. Poncet a kol. (Tetrahedron 48 (20), str. 4115 až 4122, 1992).
Příklad 6
Příprava dolastatinu 15
Do roztoku 6,0 g pentapeptidkarboxylové kyseliny obecného vzorce Via, 3,0 g amidu hydroxykyseliny obecného vzorce XX, 2 g DMAP+ a 2,0 g triethylaminu ve 150 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C se přikape roztok 2,4 g izopropenylchlorformiátu ve 20 ml methylenchloridu. Míchá se 15 minut při teplotě 0°C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se rozpustí v systému hexan/ethylacetát a chromatografuje se na silikagelu. Získá se 5,8 g amorfní pevné látky.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy derivátů pentapeptidu a zvláště přírodní látky dolastatin 15, při kterém se vychází z dobře dostupných prolinamidů, které nejsou hygroskopické ani v podobě svých krystalických hydrochloridů, nebezpečí vytváření diketopiperazinů je nepatrné, koncová karboxylová skupina je velmi účinně chráněná a je jednoduše odštěpitelná.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátu pentapeptidu obecného vzorce I kde znamenáA hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR*R2, kde znamená na sobě nezávisleR1 a R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu, dále znamená benzylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu,R3 skupinu ethylovou, izopropyiovou, izobutylovou, terc-butylovou nebo 1-methylpropylovou,R4 skupinu ethylovou, izopropyiovou, izobutylovou, terc-butylovou nebo 1-methylpropylovou,R5 skupinu ethylovou, izopropyiovou, izobutylovou, terc-butylovou nebo 1-methylpropylovou, vyznačující se tím, že se převádí prolinamid obecného vzorce II kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, na dipeptid obecného vzorce III kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, získaný dipeptid se převádí na tripeptid obecného vzorce IV-11 CZ 293445 B6 (iv)z kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, získaný tripeptid se převádí na tetrapeptid obecného vzorce V kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, získaný tetrapeptid se převádí na pentapeptid obecného vzorce I a takto získaný pentapeptid obecného vzorce I se popřípadě působením prolylendopeptidázy hydrolyzuje na pentapeptidkarboxylovou kyselinu obecného vzorce VI (VI).
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II, III, IV, V a I v podobě svých solí.
- 3. Meziprodukty pro způsob podle nároku 1 obecného vzorce IV a V, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1.
- 4. Použití sloučenin obecného vzorce VI, kde znamenají R2, R3 a R4 methylovou skupinu vyrobených podle nároku 1 pro přípravu dolastatinu 15.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19527575A DE19527575A1 (de) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24398A3 CZ24398A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ293445B6 true CZ293445B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=7767995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998243A CZ293445B6 (cs) | 1995-07-28 | 1996-07-12 | Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965700A (cs) |
| EP (1) | EP0842190B1 (cs) |
| JP (1) | JP3941883B2 (cs) |
| KR (1) | KR100445124B1 (cs) |
| AT (1) | ATE185349T1 (cs) |
| AU (1) | AU705143B2 (cs) |
| CA (1) | CA2223911C (cs) |
| CZ (1) | CZ293445B6 (cs) |
| DE (2) | DE19527575A1 (cs) |
| ES (1) | ES2138363T3 (cs) |
| HU (1) | HU227981B1 (cs) |
| IL (1) | IL122704A (cs) |
| TW (1) | TW418212B (cs) |
| WO (1) | WO1997005162A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966371B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6426331B1 (en) | 1998-07-08 | 2002-07-30 | Tularik Inc. | Inhibitors of STAT function |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| AU2000249828A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives |
| US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
| JPWO2023033129A1 (cs) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | ||
| WO2024178360A2 (en) * | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Ambrx, Inc. | Auristatin analogs and antibody conjugates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180925B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem |
| JPH03141298A (ja) * | 1989-10-25 | 1991-06-17 | M D Res Kk | 活性ペプチド |
| RU2116312C1 (ru) * | 1992-05-20 | 1998-07-27 | Басф Акциенгезельшафт | Производные пептида или их соли, фармацевтическая композиция |
-
1995
- 1995-07-28 DE DE19527575A patent/DE19527575A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700636A patent/KR100445124B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 AT AT96925744T patent/ATE185349T1/de active
- 1996-07-12 US US08/983,460 patent/US5965700A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 IL IL12270496A patent/IL122704A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 ES ES96925744T patent/ES2138363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CZ CZ1998243A patent/CZ293445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 DE DE59603295T patent/DE59603295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 JP JP50716097A patent/JP3941883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 EP EP96925744A patent/EP0842190B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CA CA002223911A patent/CA2223911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 HU HU9802570A patent/HU227981B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 WO PCT/EP1996/003073 patent/WO1997005162A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-12 AU AU66154/96A patent/AU705143B2/en not_active Ceased
- 1996-07-19 TW TW085108763A patent/TW418212B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ZA ZA9606371A patent/ZA966371B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2138363T3 (es) | 2000-01-01 |
| CA2223911C (en) | 2009-03-24 |
| HUP9802570A3 (en) | 1999-06-28 |
| IL122704A (en) | 2001-06-14 |
| DE59603295D1 (de) | 1999-11-11 |
| CZ24398A3 (cs) | 1998-07-15 |
| TW418212B (en) | 2001-01-11 |
| HUP9802570A2 (hu) | 1999-04-28 |
| EP0842190A1 (de) | 1998-05-20 |
| DE19527575A1 (de) | 1997-01-30 |
| HU227981B1 (hu) | 2012-07-30 |
| WO1997005162A1 (de) | 1997-02-13 |
| IL122704A0 (en) | 1998-08-16 |
| EP0842190B1 (de) | 1999-10-06 |
| KR100445124B1 (ko) | 2004-11-16 |
| US5965700A (en) | 1999-10-12 |
| JPH11509850A (ja) | 1999-08-31 |
| AU6615496A (en) | 1997-02-26 |
| ATE185349T1 (de) | 1999-10-15 |
| KR19990035975A (ko) | 1999-05-25 |
| ZA966371B (en) | 1998-01-26 |
| JP3941883B2 (ja) | 2007-07-04 |
| AU705143B2 (en) | 1999-05-13 |
| CA2223911A1 (en) | 1997-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| CA1095027A (en) | Dipeptide derivatives | |
| CZ293445B6 (cs) | Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP3165698B2 (ja) | チオアシル化試薬および中間体，チオペプチド，およびこれらの調製および使用法 | |
| US5514777A (en) | Methods of synthesis of peptidyl argininals | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| FI64349B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glycin och dess salter | |
| US5500414A (en) | Derivatives of peptides usable as inhibitors of bacterial collagenases | |
| JPH11228526A (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途 | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| HU220875B1 (en) | Pentapeptide derivative, production thereof and their intermediates | |
| JP2000154198A (ja) | 環状デプシペプチドの固相合成方法及びその中間体 | |
| CS277405B6 (en) | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid | |
| EA002724B1 (ru) | Способ получения азациклоалкилалканоилпсевдотетрапептидов | |
| KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
| JPH11509851A (ja) | α−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）−アミノカルボン酸アミドの製法 | |
| JP4050238B2 (ja) | Ｋｐｖトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法 | |
| SI8811355A (en) | Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives | |
| EP0038117A1 (en) | Methods for preparing anti-hypertensive agents | |
| US4186198A (en) | Chemical compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140712 |