CZ24398A3 - Způsob přípravy derivátu dolastatinu 15, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu - Google Patents
Způsob přípravy derivátu dolastatinu 15, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ24398A3 CZ24398A3 CZ98243A CZ24398A CZ24398A3 CZ 24398 A3 CZ24398 A3 CZ 24398A3 CZ 98243 A CZ98243 A CZ 98243A CZ 24398 A CZ24398 A CZ 24398A CZ 24398 A3 CZ24398 A3 CZ 24398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- formula
- pro
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 claims description 10
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- SZNKRADUZXAHCO-MERQFXBCSA-N (2s)-n-benzylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)NCC1=CC=CC=C1 SZNKRADUZXAHCO-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 3
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODXKZAUFHEYGO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(O)C(O)C(Cl)=O JODXKZAUFHEYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIKQYIJSJGRRS-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCC(N(C)C)C(O)=O UNIKQYIJSJGRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-1-ene Chemical compound CC(Cl)=C PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZRDLZYOQSBCNG-UHFFFAOYSA-N 2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(N)=O IZRDLZYOQSBCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)=O Chemical compound CCCP(=O)=O NJTZSWLQBQJUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu příprdvy derivátu pentapepbidu, kterým je do 1 astat, i n. meziproduktu pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu
Dosavadní stav techniky
Dolaslatun 15 pepi.idioká účinná látka, izolovaná z Dolabella auricularia (G.R. Pett.it a kol . J Org. Chem 54, str. 6005, 19891 a stukt.urá1 ně podobné syntetické peptidy ( světový patentový spis číslo WO 93/284241 jsou slibnými novými účinnými látkami, které jsou částečně již. ve stavu klinických zkoušek. Tzolace z přírodního zdroje <6,2 mg na Dolabella auricularia o hmotnosti 2 600 kgl je bezvýhledná, a proto se zájem soust,ředí na vhodný způsob syntézy, aby byla účinná látka dostupná v dost,a tečném množství a v dost.a tečné čistotě v provozním měřit,ku.
Jsou popsány dva způsoby přípravy (iolastatinu 15: podle elegant.ní systézy (G.R. Pettit, a kol . , J. Am. Chem. Soc. 113, str 6692, 1991 a Tebrahedron 50, st.r. 12097, 19941 se tiolastatin 15 připravuje z pro 1 i nmethy 1 est.erhydrooh 1 cir i du (schéma 1 1
Schéma 1
VII ProOMe - HCl ▼
VIII MeVal - ProOMe ·
Schéma 1
IX
Val - MeVal - ProOMe
9 · · * i 9 9 * 9 «4 k 9 9 9 * ·
I 9 9 »9 99« k 9 9 9 9
9999 99 χ Me2Val - Val - MeVal - ProOMe
(XII)
Dolastatin 15
Tento 7DHsnt) má však některé nedostatky
Výchozí sloučenina pro1 inmeťhy1esterhydroehlorid je mimořádně hygroskopická. Při výrobě se musí pečlivě dbát na vyloučení vlhkost,), jinak se krystalická výchozí látka roztěká za částečné hydrolýzy esteru, Provozní výroba je prnt.n obtížná .
2. Dipeptid vzorce VIJI má sklon k cyklizaci na diketopíperazin vzorce XIII •
• t · · ·
Při této cyk 1ixaci dochází v laboratorním ztrátám výtěžku, avšak tyto ztráty výtěžku j sou sávažné.
měřítku k nepatrným př i provo^ní výrobě
Při výrobě sloučenin vzorné VTTT, IX a X se používá vždy methylesteru Při potřebném zpracování ve vodném prostředí dochází k částečnému zmýdelnění těchto esterů na karboxylové kyseliny Také tato vedlejší reakce získává při zpracování ve velkém měřítku na významu, jelikož se doby styku produktů s vodou při reakcích ve větším měřítku prodlužují
4. K hydrolýze jsou citlivé také stavební jednotky depsipeptidu XII, jelikož při izolaci a při výrobě konečného produktu přicházejí do styku s vodou dvakrát ba prodlevy při provozní výrobě vede i ztrátám výtěžku.
Prodlužující se dov tomto případě ke
Druhý způsob přípravy dolastat.inu 15 popsal Ponet a kol . (Tetrahedron 48, 20, str. 4115 až 4122, 19921, přičemž se vychází z terč.-butylesteru prolinu (Schéma 21.
Schéma 2
XIV Pro - OtBu x HC1
XV Pro - Pro - OtBu
XVI MeVal - Pro - Pro - OtBu
XVII Val - MeVal - Pro - Pro - Ot Bu
XVIII ZVal - Val - MeVal - Pro - Pro - OtBu
XIX zval - Val - MeVal - Pro - Pro - OH
• ·
Hydrochlorid prnl i nt.ftrc . - but.yl est.eru je méně hygronko pický než methy 1 ester, používaný při způsobu podle schéma 1 , Dipept.id vzorce XV má poněkud menší sklon k vytváření diketopiperaainti než raethylester vzorce VITI. Drahá, nákladně vyrobitelná stavební jednotka XX se používá v pozdějších stupních syntézy, takže se této sloučeniny používá méně.
Nevýhodou způsobu podle schéma 2 je skutečnost, že terč.butylester je výrobně dražší než raethylester. Rovněž je drahé štěpení tohoto esteru trifluoroctovou kyselinou, přičemž při tomto štěpení vzniká hořlavý a výbušný plyn a fluor obsahují cí, těžko 1 i k v i dova t.e 1 ný odpad
Po zreagování sloučenin dolastatinu 15 se kromě toho methylovými skupinami, jak je ztrácí v dalším stupni syntézy vzorce XTX a XX za získiání musí Z-zbytek nahradit dvěma zřeumé ze schéma 3 Přitom se ještě 30 % hodnotného nroduktu.
Schéma .3
ZVal - Val - MeVal - Pro - Pro - (XX) (XXI) l
Dolastatin 15
Oba shora popsané způsoby se také hodí pro přípravu čet• 4 4 4
44 4444 ných účinných látek podle světového patentového spisu WO 93/ 23424, které jsou strukturně příbuzná dolastatinu 15. Například se může spojovat, te trapept i dkyse 1 i na vzorce XI s proliobenzy1amidem na účinnou látku číslo 234 podle světového patentového spisu WO 93/23424 (schéma 41.
Schéma 4
Me2Val - Val - MeVal - Pro - Pro - NHBz = účinná látka číslo 234 podle WO 93/23424
Obdobně je mošno nechávat reagovat pentapeptidkyse1 i nu vzorce XIX podle schéma 2 s dipeptidem za získání heptapeptidu vzorce XVTT, ze kterého se pak může připravovat účinná látka číslo 1 podle světového patentového spisu WO 93/23424 (schéma 5) .
Schéma 5
ZVal
XIX
ZVal
Val - MeVal - Pro - Pro - OH + Val “ Phe - NH2 l
Val - MeVal - Pro - Pro - Val - PheNH2
Me2Val l
Val - MeVal - Pro pro - Val - PheNH2 účinná látka číslo 1 podle WO 93/23424
00 *· 0 ·· ·· « * 0 · · · · · · · 0 0 0 0000 00 00 0· 0000 0000 0 0·0 0 · 000 000 000
0000 0· · ·· · · sloučeninu vzorce XIX a XT vé působení na výtěžky a na syntézy.
nalezen způsoh usnadňující a zjednodušující přípravu
Při výrobě účinně látky přes mají shora popsané prohěmy nepřízni technickou proveditelnost pept. i dové Nyní však hvl s překvapením získání uvedených účinných látek přírodní látky do 1 astat, in 15.
Podstata vvná1ezu
Způsob přípravy derivátu pentapept i dli obecného vzorce T
Cr A (I) kde znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce NR1R3, kde znamená na sobě nezávisle
R1 a R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu s až třemi substituenty na sobe nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovnu skupinu s 1 až f> atomy uhlíku, t.r i f 1 uoritief, hýlovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu, dále znamená benzylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu a atom halogenu,
R3 skupinu ethylovou, isopropy1ovou, isobuty1ovou, terč. -buty« · • · • · · • «ι·»
- 7 ·· lovou nebo 1-methylpropylovnu.
R4 skupinu ethylovou, isoprnpy1ovou, isobutylovou, terc.-butylnurm nebo 1 - methylpropy1ovou,
R·-’ skupinu ethylovou, i snpropy 1 ovou , isobutylnvou, terč. -buty1ovou nebo 1 - methylpropy1ovou , spočívá podle vynálezu v tom,
Se se převádí prolinamíri obecného vzorce T T
(II) kde R1 a R2 maj í vzorce Til shora uvedený význam, na dipeptid obecného
(III) kde R1 převád í a R2 maj í shora uvedený význam na tripeptid obecného vzorce IV získaný dipeptid se
0' ·· ·
- R kde Rl, R2 a R3 máji shora uvedený význam se převádí na tetrapeptid obecného 72orce V získaný trípeptid • · ·.
. · · • · • · • ' · • · · · • · ··
kde Rý R2 , R3 a R4 maní shora uvedený význam, získaný tetrapeptid se převádí na pentapept. id obecného vzorce T a takto získaný peni.apept. i d obecného vzorce T se popřípadě působením pro 1y1endopeptidázy (PEP) hydrolyzuje na pent.apepí idkarbnxylovou kyselinu obecného vzorce VI.
Způsob podle vynálezu je tedy vyznačený tím, ěe se vychází z prolinamidů obecného vzorce TI a přes pept.ídy obecného vzorce ITT, TV a V se získá účinná látka obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II, ITT, IV, V a T se mohou používat v podohě volných zásad. Často je však výhodné používat je v podobě solí s různými kyselinami Jakožto kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, hromovodíková, fosforečná, sírová, malonová, štíavelová, fumarová, maleinová, toluensulfonová a methansulfonová • to « ·» · · to · · · « · · ··* · ··· • · · ·«·* 4 to·· · · · « to · to • to to* to ·· · «· · • · · to to toto ·«*«
- 9 Sloučeniny ohecného vzorce T 3 VI jsou známy světového patentového spisu WO 53/23424. Představují hodnotné peptidové ličinné létkv a mohou se dále zpracovávat na další účinné látky, ;iako je například přírodní látka dolastatin 15. Za tímto účelem se sloučenina obecného vzorce VT aktivuje o sobe známým a kol. (Tetrahedron reagovat se stavební způsobem a způsobem, který popsal Poncet 48, str. 4115 až 4122. 1992) se nechává jednotkou vzorce XX
VI +
(XX)
-► Dolastatin 15 (pro případ, kdy R3 , R4 a
Další ličinné látkv podle světového
R5 znamená isopropyl) patentového spisu WO
93/23424 se lískají o sobě 2námými způsoby peptidové kopulace ze sloučeniny obecného vzorce VI a z aminokyselin popřípadě 2 pept. i dů
Výhody nového způsobu přípravy uvedených derivátů penta peptidu obecného vzorce I a zvláště přírodní látky dolastatin 15 jsou nás1edujcicí:
Výchozími látkymi jsou dobře dostupné prolinamidy, které nejsou hygroskopické ani v podnhě svých krystalických hydrochlor i dů
Pří přípravě dipeptidu je vytváření diketopiperazinů. Jak kit tak také při způsobu, který jen v podřadné míře nebezpečí při způsobu, který popsal Petpopsal Poncet, se musí počítat • · • fl ♦ « · flflflfl!
> flflfl • « · * « • fl a flfl flfl především při delších prodlevách při výrobě v technickém měřítku s vytvářením diket.opipera^inú.
V průběhu nového způsobu je pří všech kopul sáních stupních koncová karboxylová skupina jakožto amid velmi účinně chráněná a za použití prolylendopeptidásy ( PEP) vysoce .specificky a jednoduše odštěpiteiná. Podle Pettita používaný methylester se naproti tomu částečně štěpí, zatímco je podle Ponceta používaný terčbuty1 ester technicky obtížněji při pravítelný a při odštěpování působí potíže.
Stavební jednotky vzorce XX jsou při zpúsohn podle vynalezu pot.řehně v posledním stupni syntézy. takže je této látky potřeba méně než při způsobu podle Ponceta proveditelném za vysokých nákladů.
Způsob podle vynálezu znamená nejen dobrý přístup ke dolastatinu 15, nýbrž současně umožňuje velmi praktickou syntézu četných účinných látek, které se uvádějí ve světovém patentovém spise WO 93/23424. Uvedený patentový spis popisuje způsob přípravy ant, i neopl ast i ckých peptidů syntézou přes pevnou fázi . Tento způsob je pro výrobu v technickém měřítku velmi málo vhodný.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří klady praktického provedení.
Prolinamidy obecného vzorce TT se připravují z derivátů prolinu obecného vzorce ΧΧΓ, kde znamená A aktivující substituenty, jako skupinu met, hoxykarbony 1 ovou nebo pi valnylovou a P chránící skupinu, například terč.-butnxykarbonylovou skupinu (BOČI nebo benzy1oxykarbony1ovou skupinu (Z).
XXI
II • » » ♦ * *
1 * * « « * · · · . · · « « * · · ·
Příklady provRiipní vynálezu
Příklad 1
Prolinbsnzy1amidhydroch1orid
Do roztoku 99.7 g Z-prol inu a 58 ml t.r iethylaminu v 1 litru methylenchloridu se při teplotě -10 až 15 C přikape 48,2 g chloridu pívalinové kyseliny. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě -10 C a v průběhu půl hodiny se přidá při teplotě -10 C 42, 8 g heuy.ylaminii v 500 τη 1 methylenchloridu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teploto místnosti. Methy1ench1oridový roztok se promyje dvakrát, 500 ml vody, dvakrát. 500 ml 10% vodného roztoku hydrngenuhl íčitanu sodného, dvakrát. 500 ml vody, dvakrát, 500 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a dvakrát, 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 120 g produktu, který se vyjme do 200 ml ethylacetátu. Do roztoku v ethylacetátu se přidá 1,2 litry n-heptanu, míchá se po dobu jedné hodiny, odsaje se a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 C Takt, o z í skaný 7. - prol i nhenzv 1 amid (110 g , teplot, a tání o
až 94 C) se rozpustí v 1,5 litru methanolu. Po přidání 0,5 g palladia na uhlí (10%) se zavádí vodík. Roztok přijme při teplotě míst,nosí, i v průběhu 1,5 hodin 0,5 1 i trů vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá 4,0 g žlutého oleie, který se může dále používat, bez čištění Vysoce čistý produkt, se získá vysráž.ením prolinbenzy1amidhydrochloridu. K tomu se rozpust,]' 4, 1 g prol i nbenzy 1 am i du ve 400 ml isopropanolu Přidá sp 63 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v isopropanolu, získaná suspenze se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 až -5 C, odsaje se a promyje se dvakrát 250 ml isoproo pannlu. Zbytek se vysuší ve vakuu při teplotě 50 C. Získají c
se 4 g prolinbenzy1amidhydrochloridu [alfa]2% = -45
Dipept.id obecného vzorce TTT se připravuje z prolinamidů obecného vzorce TT a z vhodných derivátů prolinu o sobě známý-12• fl ·· ·· · • * » · · · · «4 · « · · ♦ fl · · · ♦ · ··»· • · v · fl fl • 4 · 4 ♦ · 4· · « > » » • fl · · fl · · · fl fl * « fl • · fl fl «4 mi způsoby kopulace peptidu.
Příklad 2
Pro-Pro-NHR?: x HCI
Do roztoku 2.49 g Z-prolinu a 202,4 ml triethylaminu ve 2 q
litrech methylenchloridu se při teplotě -5 až 10 C přikape v průběhu 20 minut 120,6 g chloridu píval i nové kyseliny. Míchá se po dobu 60 minul, při teplotě -55 C a v průběhu půl hodiny se přidá při teplotě -5 až -10 C roztok 2.46 y pro 1 i nhenzylamí dhydroch 1 or i du ve 300 ml methanolu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě pod 0 0 a 15 hodin při teplotě místnosti.
Roztok se promyje jedním 1 i trém vody, jedním litrem 10% octové kyseliny, jedním litrem vody, jedním 1 i trém 10% roztoku hydroxidu sodného a jedním litrem vody. Organická fáze se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do 1 lit.ru methanolu a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Methanol se nahradí
2,5 1 isopropanolu Po přidání 30 g palladia na uhlí (5%) se zavádí vodík po dobu čtyř hodin až do nasycení vodíkem. Po přidání 120 ml nasyceného isopropano1ovéhn roztoku chorovodíku se katalyzát.or odfilt.ruje. Matečný louh se zahustí a zbytek se smíchá se 400 ml isopropanolu. Po započetí krystalizace se přidají 2 litry methy 1 - t.erc . -butyl et.heru Míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, odsaje se, promyje se methylterc . -butyl etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 277 g (81,3 % teorie) Pro-Pro-NHBz x HCI o teplotě tání 185,5 až 187 C. (alfa]2op = -96 \
Tripeptidy obecného vzorce TV se získají z d i pept. i du obecného vzorce ITT a ze vhodných derivátů N-methy1aminokyse1 in (například N-methy1va1 i η, N-methy11euci η, N-methy1 i soleucin,
N-methy1 - terč.-1eucin) o sobě známým způsohem kopulace peptidu.
0 0 v
0· 00 » 0 0 κ
0 »00* «000 « ··· * 0 0 0 0 0 Φ
0000 0· · « 0 b 0 00
PP í k1 ad 3
MeVa 1 - Pro - Pro-NHRz x HC1
Do roztoku 199.5 g %-MeVal a 253 y Prn - Prn - NHBk x HC1 a
O
417 g di isopropy1ethy1am i nu se při teplotě -5 a?. 10 C přikape v průběhu 40 minut 636 g 50% roztoku anhydridů prnpanfosforečné kyseliny v ethylacetátu. Míchá se po dobu 15 hodin při tep' lotě místnosti, přidá se jeden litr vody a organická fáze se promyje 750 ml 10% kysel my octové. 750 ml vody, 750 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 750 ml vody Organická fáze se za husí, í a zbytek se vyjme do 2,5 1 isopropano!u Po přidání 90 g palladia na uhlí (5%) se zavádí vodík po dobu osmí hodin Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří . Zbytek se rozpust,! v 800 ml isopropanolu. smíchá se se 100 ml isopropano1ouého c
roztoku chlorovodíku a odpaří se při teplotě 45 C Po přidání 2 litrů methy 1 - terč . - blity 1 e thorii se míchá přes noc pří teplotě místnosti, odsaje se, promyje se isopropanolem a usuší se. Získá se 313 g (92.5 % teorie) líeVa 1 - Pro - Pro - NHRz x H01 o teplotě tání 243 až 244 'C. ralfal2°n = -141 \
Tetrapeptidy obecného vzorce V se získaní z tripeptidů obecnétio vzorce TV a ze vhodných derivátů aminokyselin valín, a 1f a -aminomáse1ná kyše lina, leucin, terč. -leucin a i soleuc i n.
Příklad 4
Val-MeVa1-Pro-Pro-NHRz x HC1
Do roztoku 188,5 g Z-valimi a 151 g triethy1ami nu v 1,5 1 methylenchloridu se při teplotě -5 až -10 0 při kape v průběhu 20 minut, 94,5 g chloridu píval inové kyseliny. Míchá se po dobu d
minut pří teplotě -5 až -10 C a v průběhu 40 minut při teplotě -5 až -10 C. se 337,5 g MeVa 1 - Pro - Pro - NHRz x HC1 po částech přidá. Míchá se 15 hodin při teplotě místnosti, přidá ·· *
I · · <
> * . · · · <
, ..· « · · , a · « « * · · · · · I ► · * · » « * · · · · · ·
4 • * * ,· · · · , se 750 ml vody a organická fáze se promyje 750 ml 10% kyseliny nct.nué. 750 m1 vody. 750 ml 10% rodinku hydroxidu sodného a
750 ml vody Organická f áse se zahusti a zbytek se rozpustí ve 2 1 methanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu iedné hodiny. Po přidání 30 a palladia na uhlí (5%), suspendovaného v b0 ml vody se zavádí vodík az do nasycení (2,5 hodin). Katal yzátor se odfiltruje a roztok se nahustí Zbytek se rozpustí v b00 ml isopropanolu a okyselí se 120 ml 30% isopropanol ického chlorovodíku. Po naočkování se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Do krystalické kaše se přidali dva litry methyl - herc. -butyletheru. Míchá se dvě hodiny, odsaje se, promyie se isopropanolew a usuší se Získá se 30b g (74, 1 % teorie) Val-MeVal- Pro-Pro-NHRz x HCl o teplotě tání 205 až 208,5
C. lalfal2on = - 179,5 ' .
Pentapeptidy obecného vzorce V se získá a i z tetrapeptidú a 2fi vhodných derivátů aminokyselin valin, ami no isomáse1ná kyselina, terc.-leucin a isolencin. Koncové methylové skupiny se mohly zavést po kopulaci za získáni penfapept. i du. Nebo se také mohou použ í vat vhodné deriváty N N-di met, hyl val inu, N. N-dimethy 1 am i no i somáse 1 né kyše 1 i ny, N. N-dimefny11euc i nu, N, N, - d i met hyl terč . - 1 uecinu a N, N-dimethyl i soltuicinu
Př i k1 ad 5
Me2Va1-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl (účinná látka číslo 234 podle W0 93/23424)
Do rostoku 8,7 g N, N - d i met, hyl vabnn , 27 ,4 g Val-MeVal Pro-Pro-NHBz x HCl a 21 , b g triethylarainu ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až -b C přikape v průběhu 20 minut 42,4 g 50% roztoku anhydridu propanfosforečné kyseliny. Míchá se po dobu jedné hodiny v chladu přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje 50 ml vody a zahustí se. Zbytek se rozpustí v 50 ml isopropanolu a okysel i se 10 ml 30% iso9· ΦΦ
I · · « • · * · · 9 ·
9 9
9 propanol i ekého chlorovodíku. Naočkuje se, přidá aa při teplotě říCi C 150 mí methyl terč, -butyl etheru míchá se přes noc odsaje se, promyje se isopropano1em a usuší se. Získá se 29,9 g <88,3 % teorie) MeaVal-Val-MeVal-Pro- Pro-NHRx x HCl [al fa]20r> = - 180, 3
Pentapept, i dkyse 1 i ny obecného vzorce VT se lískají e pentapept i dam i du obecného vzorce V hydrolýzou pro 1 y 1 endnpept i dá sou (T Yoshimoto a kol . . 1980. J. Biochem 110, str
J. Riol. Chem , 255, str. 478b,
873, 1991). Obzvláště vhodnými substráty jsou benzylemidy. Alkylamidy se mohou také hydrolyzovat., reagují však podstatné pomaleji
Pentapept, i dkarbnxy 1 ová kysel i na obecnábo vzorce VTa = Me2Va1 -Va1 -MeVa1 -Pro-ProOH je vhodným předstupněm pro přírodní látku dolastatin 15. K tomuto účelu se pentapept, i dkarhoxy 1 ová kyselina obecného vzorce VTa kopuluje s amidem hydroxykyse1 iny obecného vzorce XX. Vhodný způsob přípravy amidu hydroxykyse1 i ny obecného vzorce XX popsal .7. Poncet, a kol ťTetrahedron 48 (20), str 4115 až 412.2, 1992)
Příklad 0
Přícrava dolastat i nu 15
Do roztoku fc,0 g pentapept. i dkarboxy 1 ové kyseliny obecného vzorce VTa, 3,0 g amidu hydroxykyse1 iny obecného vzorce XX, 2 g DMAPj a 2, 0 g triethylaminu ve 150 ml methylench1oridu při ď
teplotě 0 0 se přikape roztok 2.,4 g i sopropeny 1 ch 1 or f nrm i át,u € ve 20 ml methylenchloridu. Míchá se 15 minul, při teplotě 0 C. a 4 hodiny při teplotě místnosti . Promyje se vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahusti se Zbytek se rozpustí v systému hexan/ethylacetát a chromatografuje se na silikagelu. Získá se 5,8 g amorfní pevné látky.
v » ···< ««* * » * * • · * ♦ · · · *··· • · · ·« ·*·««· ···· · • · · ♦ · · ··· ··*·«· *· · · · · · f, Prúrnys l_ová uyuž i te 1 nnst.
Způsob přípravy derivátů pentapept i du a zvláště* přírodní laťky do 1 astat i n 15 při kterém sh vychází 7. dobře dostupných proí inamidů, které nejsou hygrnskop 1 oké ani v podobě svých krystalických hydrochloridu, nebezpečí vytváření di keton iperazinů je nepatrné, koncová karboxylová skupina je velmi účinně chráněná a je jednoduše odštěpíte 1 ná .
Claims (4)
- Způsob přípravy derivátu pentapent.idu obecného vzorce T0 R3 (I) kde znamenáA hydroxylovou skupi nu nebo skupinu obecného vzorce NRtR2 kde znamená na sobě nezávisleR1 a R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy oblíku, tenylovou skupinu s až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až f> atomy uhl íku tri f liinrmethylovou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu, dále znamená benzylovou skupinu s až třemi siihsti t.uenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. trifluormetbylnvou skupinu, nitroskupinu a atom halogenu.R2 skupinu ethylovou, isopropy1ovou. i sobi itv1ovou terč -hutylovnu nebo 1 - methylpropy1ovou.R4 skupinu ethylovou, isopropy1ovou, isobuty1ovou. terc.-buty1ovou nebo 1-methylprnpylovou,RS skupinu ethylovou, isopropy1ovou, isobuty1ovou, terč -huty lovou nebo 1 - methylpropylovou,94 ·· • « · · · pro 1 inarnidI · · ·-18vyznačuj ící obecného v^orcp TT se t. í m. že převádí {II)
« kde R1 a R2 maj í vzorce TTT shora uvedený význam, na dipeptid nheeného N (III) H pý 0 ·. / cr N \ R2 kde R1 a R2 ma jí shora i ivedený význam . získaný dipspt.id se převádí na tripeptid obecného vzorce TV kde R1 .. R2 se převádí a R2 mají shora uvedeny význam, na tetrapept i d obecného vzorce V získaný tripeptid • · 4 4 4 4 4 • 44« 4 4 44 • 4 4··4 · 4444 4 « 4 4 4 4 4 • 4 4 44 44 · 19 *-( nprnvnrtrt—nbrtínkw—P9—m—zák 1 πτΊζ—mezi uďruililíhu—urAžkuími) kde R1. R2 . R3 a R4 peptid sh převádí získaný pentapept, i d prn1y1endnpepti dázy mají shora uvedený význam získaný Lebrana pentapept. i d obecného vzorce Γ a takto obecného uzorop T se popřípadě působením ( PRP) hydrolyzuje na pentapeptidkarboxylo- - 2.Zoůsob Dodlp nároku 1, vyznač u “i ící tím. že nechávali reagovat sloučeniny obecného vzorce TI, TTT, IV, V a T v Dodnhě svých solí
- 3, Meziprodukt,/ pro přípravu pept, i d í ckých účinných látek obecného vzorce TV a V, kde ma ií R1 . R2 , R3 a R4 v nároku 1 uveriený význam.
- 4. Sloučenina obecného vzorce VT, kde znamenají R2 , R3 a R4 methylovou skupinu prn přípravu dolastatinu 15.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19527575A DE19527575A1 (de) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24398A3 true CZ24398A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ293445B6 CZ293445B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=7767995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998243A CZ293445B6 (cs) | 1995-07-28 | 1996-07-12 | Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965700A (cs) |
| EP (1) | EP0842190B1 (cs) |
| JP (1) | JP3941883B2 (cs) |
| KR (1) | KR100445124B1 (cs) |
| AT (1) | ATE185349T1 (cs) |
| AU (1) | AU705143B2 (cs) |
| CA (1) | CA2223911C (cs) |
| CZ (1) | CZ293445B6 (cs) |
| DE (2) | DE19527575A1 (cs) |
| ES (1) | ES2138363T3 (cs) |
| HU (1) | HU227981B1 (cs) |
| IL (1) | IL122704A (cs) |
| TW (1) | TW418212B (cs) |
| WO (1) | WO1997005162A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966371B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6426331B1 (en) | 1998-07-08 | 2002-07-30 | Tularik Inc. | Inhibitors of STAT function |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2001083517A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives |
| US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
| MX2024002571A (es) | 2021-09-03 | 2024-03-20 | Toray Industries | Composicion farmaceutica para tratamiento y/o prevencion de cancer. |
| WO2024178360A2 (en) * | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Ambrx, Inc. | Auristatin analogs and antibody conjugates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180925B (en) * | 1979-06-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem |
| JPH03141298A (ja) * | 1989-10-25 | 1991-06-17 | M D Res Kk | 活性ペプチド |
| EP0642530B1 (en) * | 1992-05-20 | 1998-08-12 | BASF Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
-
1995
- 1995-07-28 DE DE19527575A patent/DE19527575A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700636A patent/KR100445124B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 CA CA002223911A patent/CA2223911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 AT AT96925744T patent/ATE185349T1/de active
- 1996-07-12 DE DE59603295T patent/DE59603295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 WO PCT/EP1996/003073 patent/WO1997005162A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-12 US US08/983,460 patent/US5965700A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 JP JP50716097A patent/JP3941883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 ES ES96925744T patent/ES2138363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 EP EP96925744A patent/EP0842190B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CZ CZ1998243A patent/CZ293445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 AU AU66154/96A patent/AU705143B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 HU HU9802570A patent/HU227981B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 IL IL12270496A patent/IL122704A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 TW TW085108763A patent/TW418212B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ZA ZA9606371A patent/ZA966371B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2223911C (en) | 2009-03-24 |
| ZA966371B (en) | 1998-01-26 |
| KR19990035975A (ko) | 1999-05-25 |
| DE59603295D1 (de) | 1999-11-11 |
| HU227981B1 (hu) | 2012-07-30 |
| KR100445124B1 (ko) | 2004-11-16 |
| EP0842190A1 (de) | 1998-05-20 |
| AU705143B2 (en) | 1999-05-13 |
| JP3941883B2 (ja) | 2007-07-04 |
| CA2223911A1 (en) | 1997-02-13 |
| CZ293445B6 (cs) | 2004-04-14 |
| DE19527575A1 (de) | 1997-01-30 |
| US5965700A (en) | 1999-10-12 |
| ATE185349T1 (de) | 1999-10-15 |
| IL122704A (en) | 2001-06-14 |
| HUP9802570A3 (en) | 1999-06-28 |
| JPH11509850A (ja) | 1999-08-31 |
| WO1997005162A1 (de) | 1997-02-13 |
| AU6615496A (en) | 1997-02-26 |
| EP0842190B1 (de) | 1999-10-06 |
| ES2138363T3 (es) | 2000-01-01 |
| HUP9802570A2 (hu) | 1999-04-28 |
| TW418212B (en) | 2001-01-11 |
| IL122704A0 (en) | 1998-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108113B (fi) | Menetelmä HIV-proteaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi | |
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| AU600226B2 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| HU207869B (en) | Process for producing nor-statin and nor-cyclostatin containing polypeptides | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| JPH01308298A (ja) | テトラペプチド | |
| IE57747B1 (en) | New peptide derivatives and salts thereof,pharmaceutical preparations containing them,and process and intermediates for their manufacture | |
| CZ24398A3 (cs) | Způsob přípravy derivátu dolastatinu 15, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu | |
| US6329502B1 (en) | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors | |
| GB2130590A (en) | Peptides | |
| FI64349B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glycin och dess salter | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US5500414A (en) | Derivatives of peptides usable as inhibitors of bacterial collagenases | |
| EP1140854A2 (en) | Methods for the synthesis of alpha-hydroxy-beta-amino acid and amide derivatives | |
| US5945543A (en) | Process for producing α-(N,N dialkyl)-amino carboxlic acid amides | |
| Ohno et al. | Partial enzymic deprotection in the synthesis of a protected octapeptide bearing a free terminal carboxyl group | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| CZ288448B6 (en) | Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor | |
| DK173690B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af tripeptider | |
| JP4050238B2 (ja) | Ｋｐｖトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法 | |
| CA1141374A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
| NO172894B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av l-alanyl-l-prolinderivater | |
| JPS63275552A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| CS250444B1 (cs) | Způsob přípravy pepti ΊΊ na bázi molekuly kyse’iny pressinové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140712 |