KR100385096B1 - 고체상반응을통한아자펩티드유도체의제조방법 - Google Patents

고체상반응을통한아자펩티드유도체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노기를 가지고 있는 수지에 아미노산, 카르보닐 화합물 및 히드라진 유도체를 고체상(solid phase)에서 반응시켜 화학식 1의 아자펩티드(azapeptide) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 아미노산의 C 말단을 적당한 고체상에 붙이고 일반적인 펩티드 합성법에 따라 원하는 만큼 결합을 늘려간 후, 원하는 위치에서 카르보닐디이미다졸(carbonyl diimidazole; CDI)로 펩티드의 N 말단을 활성화시키고 여기에 히드라진 유도체를 반응시킨 뒤 다시 적당한 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하여 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 고체상에서 다양한 아자펩티드 유도체를 빠르고 손쉽게 제조할 수 있는 우수한 제조방법이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서, X 및 Y는 명세서에 정의한 바와 같다.)

Description

고체상 반응을 통한 아자펩티드 유도체의 제조방법
본 발명은 고체상(solid phase) 반응을 이용하여 빠르고 용이하게 아자펩티드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
의약품을 제조하는 데 있어서, 펩티드 화합물은 그 효능과 선택성이 우수할 뿐 아니라, 그 구조를 결손, 첨가, 고리화, 키랄성의 반전(inversion of chirality) 또는 결합골격의 변형 등에 의해 변경함으로써 원래의 펩티드 화합물보다 더 우수한 생물학적 활성을 나타낼 수 있는 여러 가지 모양의 유도체들을 제조할 수 있기 때문에 꾸준한 연구가 이루어지고 있다. 즉, 순수한 펩티드로부터 출발하여 목적에 맞게 그 구조를 변형시킨 펩티드 유도체들은 의약품 제조에 있어 많은 장점을 제시하고 있으며, 신약개발을 더욱 가속화시킬 수 있다.
아자아미노산(azaamino acid)은 아미노산의 α-위치 탄소를 질소로 바꾼 화합물을 말하며, 이러한 아자아미노산이 하나 또는 그 이상 포함되어 있는 펩티드 결합을 아자펩티드(azapeptide)라고 한다. 이러한 아자펩티드는 곁사슬의 상대적인 공간이나 분자 전체의 극성에는 거의 영향을 미치지 않으면서 분자의 형태(conformation)에 변화를 주어 원래의 펩티드와는 다른 화학적 및 생물학적 성질을 갖게된다.
생물학적 활성을 갖는 아자펩티드에 포함되는 아자아미노산으로는 엔케팔린(enkephalins)의 아자페닐알라닌(azaphenylalanine); 폴리오바이러스 3Cpro 프로테아제(protease)의 억제제에서의 아자글루타민산(azaglutamic acid); 인간 백혈구 엘라스타제(HLE; human leukocyte elastases), 돼지췌장 백혈구 엘라스타제 억제제 및 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(lutenizing hormone releasing hormone)의 아자알라닌류(azalanines); 및 인간 백혈구 엘라스타제의 아자노루이신(azanoleucine)과 아자노발린(azanovaline) 등이 있으며, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류와 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme) 억제제에도 아자아미노산이 존재한다. 이외에도 파파인을 억제하는 아자펩티드 에스테르, HIV-1 단백질 가수분해효소 억제제로 사용되는 합성 아자펩티드류인 CGP 53820 등을 아자아미노산의 예로 들 수 있다.
펩티드의 골격을 변형시킨 아자펩티드는 여러 가지 방법에 의해 제조되었는데, 그 중에서도 아자아미노산을 제조하여 일반적인 펩티드 결합의 형성단계에 삽입하는 방법이 주로 사용되었다.
하기 반응식에 아자펩티드 결합을 형성하는 기존의 방법을 도시하였다.
즉, 이소시아네이트류, 활성화된 에스테르류, 산염화물, 아조리드류 및 카보네이트류 화합물을 아자아미노산과 반응시키거나, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온류 및산염화물을 아민류 화합물과 반응시켜 아자펩티드 결합이 형성되게 한다.
이러한 기존의 제조방법들은 주로 액상에서 수작업에 의해 수행되는데, 액상반응은 합성과정의 각 단계마다 후처리를 해야 하는 단점이 있다. 그에 비해 고체상 반응은 원하는 펩티드가 불용성 고체상인 수지에 부착되어 합성되기 때문에 합성과정 중 잔존하는 반응물 또는 불필요한 중간 생성물 등은 세척에 의해 쉽게 제거될 수 있다는 장점이 있다.
이에 본 발명자들은 신약 개발에 유용한 여러가지 아자펩티드 유도체를 빠르고 손쉽게 제조하기 위해 연구를 계속하여 오던 중, 펩티드 합성기를 이용하여 고체상에서 아자펩티드를 합성하는 방법을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 고체상 반응을 통하여 다양한 종류의 아자펩티드 유도체를 빠르고 손쉽게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 아미노산의 C 말단을 적당한 고체상에 붙이고 일반적인 펩티드 합성법에 따라 원하는 만큼 결합을 늘려간 후, 원하는 위치에서 카르보닐디이미다졸로 펩티드의 N 말단을 활성화시키고 여기에 히드라진 유도체를 반응시킨 뒤 다시 적당한 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하여 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 아미노 또는 아미노산의 곁사슬에 해당하는 군들에서 선택되며, 그 중 바람직하기로는 X가
및이며,
Y가 NH2-,및에서 선택된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에서는 화학식 1의 "-CO-N-N-"의 한쪽 말단 만이 아미노산의 곁사슬인 경우와 양쪽 말단이 모두 아미노산의 곁사슬인 경우로 나누어 설명하고자 한다.
I. 화학식 1의 "-CO-N-N-"의 한쪽 말단 만이 아미노산의 곁사슬인 경우:
아미노기를 가지고 있는 수지에 카르보닐 화합물을 결합시켜 펩티드의 N 말단을 활성화시키고 히드라진 유도체를 반응시킨 후, 여기에 다른 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하여 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조한다.
이 경우 사용되는 수지에는 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(이하, "Fmoc"라 약칭한다)로 보호된 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시 수지가 있다.
상기한 제조방법을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 X가이고, Y가 NH2-인 아세틸 아미노이소부틸 아자글리실 아미드(Ac.Aib-Azagly.NH2) 화합물의제조방법을 하기 반응식 1로 나타내었다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐(이하, "Fmoc"라 약칭한다)기로 보호된 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)페녹시 수지를 N-메틸피롤리돈(이하, "NMP"라 약칭한다)으로 침윤시킨 뒤 피페리딘과 NMP로 처리하여 수지에서 보호기를 제거한 뒤 카르보닐디이미다졸(이하, "CDI"라 약칭한다)을 첨가하여 반응시킨 다음 히드라진을 첨가하여 반응시켜 아자글리실-수지(azagly-resin)을 얻는다.
아자글리실-수지에 Fmoc-Aib, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우라늄 헥사포스페이트(이하, "HBTU"라 약칭한다) 및 디이소프로필 에틸아민(이하, "DIEA"라 약칭한다)을 넣어 펩티드 결합이 형성되게 한다. 이때 반응시간은 30∼35분 정도가 적절하다. 펩티드 결합이 형성되면 피페리딘과 NMP로 처리하여 보호기를 제거하고 아세트산 무수물(Ac2O)로 아미노이소부틸 아자글리실-수지의 N 말단을 아세틸화하여 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실-수지(Ac.Aib-Azagly-resin)를 얻는다.
상기에서 얻은 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실-수지에 트리플루오르아세트산(이하, "TFA"라 약칭한다)를 가하여 수지로 부터 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실을 분리시키고, 수지는 메틸렌 클로라이드(이하, "DCM"이라 약칭한다)로 세척하여 제거한 뒤 재결정한 다음 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하고 건조시켜 순수한 고체상의 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실 아미드를 얻는다.
II. 화학식 1의 "-CO-N-N-"의 양쪽 말단이 모두 아미노산의 곁사슬인 경우:
아미노산의 C 말단 부위를 수지에 부착시킨 후 아미노산을 계속 반응시켜 펩티드 결합을 형성케 한 뒤 원하는 위치에서 카르보닐 화합물로 펩티드의 N 말단을 활성화시킨 후 히드라진 유도체를 반응시킨 다음 여기에 다른 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하여 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조한다.
이 경우 사용되는 수지에는 4-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지가 있다.
상기한 제조방법을 보다 구체적으로 설명하기 위하여, X가
이고, Y가인 아세틸-페닐알라닌 알라닌 아자글리실루시닐 아미드(Ac.Phe-Ala-Azagly-Leu.NH2)의 제조방법을 하기 반응식 2로 나타내었다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서 보는 바와 같이, 4-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지에 t-부틸 옥시 카르보닐기(이하, "Boc"라 약칭한다)로 보호된 루이신(Boc-Leu)을 넣어NMP에서 반응시킨다. 이때 Boc-Leu은 히드록시벤조트리아졸(HOBT)와 디사이클로헥실카르보디이미다졸(DCC)로 활성화시킨 뒤 수지와 반응시키며, 반응시간은 50분 정도가 적절하다. 루시닐-수지의 질소말단에 부착된 보호기는 TFA 및 DIEA로 처리하여 제거한다.
상기에서 얻은 루시닐-수지는 CDI를 첨가하여 NMP에서 반응시키 후 보호기로 보호된 히드라진(Boc-NHNH2)을 첨가하여 반응시키며, 보호기는 상기한 방법과 동일하게 제거하여 아자글리실 루시닐-수지를 얻는다.
상기에서 얻은 아자글리실 루시닐-수지에 보호기로 보호된 알라닌(Boc-Ala)을 상기와 같은 방법으로 활성화시켜 아자글리실 루시닐-수지의 질소 말단에 부착시키고, 상기와 같은 방법으로 보호기를 제거한다. 여기에 다시 보호기로 보호된 페닐알라닌(Boc-Phe)을 상기와 같이 활성화시킨 뒤 아자글리실 루시닐-수지의 질소말단에 부착시키고, 상기와 같은 방법으로 보호기를 제거한 다음 마지막 아미노산인 페닐알라닌에 부착된 보호기를 제거하고 아세트산 무수물로 아세틸화한다. 이때 펩티드 결합이 형성되는 동안 반응의 수율을 증가시키기 위해서 디메틸설폭사이드(이하, "DMSO"라 약칭한다)나 DIEA 등을 첨가하고, 각 펩티드 결합 반응 후 반응되지 않은 아미노산은 제거하여 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐-수지를 얻는다.
상기에서 얻은 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐-수지에 티오아니솔과 에탄디티올을 넣고 여기에 TFA 및 트리플루오르메탄술포닐 산(이하,"TFMSA"라 약칭한다)을 더 첨가하여 수지에서 펩티드를 떼어낸 뒤 수지를 제거하고 얻어진 펩티드를 재결정한 다음 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하고 건조시켜 순수한 고체상의 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐 아미드를 얻는다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 1의 화합물 중 대표적인 화합물에는 다음과 같은 물질이 있다.
1) 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실 아미드(Ac.Aib-Azagly.NH2)
2) 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐 아미드
(Ac.Phe-Ala-Azagly- Leu.NH2)
3) 페닐알라닐 글리실 아자글리실 알라닌(H-Phe-Gly-Azagly-Ala.OH)
4) 글리실 아자글리실 알라닌(H.Gly-Azagly-Ala.OH)
이하, 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실 아미드
(단계 1) 아자글리실-수지의 제조
4-(2' ,4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸) 페녹시 수지 1mmol을 NMP에서 충분히 침윤시키고 15% 피페리딘과 NMP로 2분동안 처리한 뒤 다시 15% 피페리딘과 NMP로 23분 동안 처리하여 Fmoc를 제거하였다. 여기에 CDI 4mmol을 첨가하고 5시간 동안 NMP에서 반응시킨 뒤 히드라진 7.8mmol을 첨가하여 2시간 동안 더 반응시킨 뒤 NMP로 세척하여 아자글리실-수지를 얻었다.
(단계 2) 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실-수지의 제조
상기에서 얻은 아자글리실-수지에 Fmoc-Aib 3mmol, HBTU 및 DIEA을 넣어 30∼35분 동안 반응시켜 Fmoc-아미노이소부틸 아자글리실-수지가 형성되게 한 뒤 15% 피페리딘과 NMP로 처리하여 Fmoc를 제거하고, 아세트산 무수물(Ac2O)로 아미노이소부틸 아자글리실-수지의 질소 말단을 아세틸화 하여 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실-수지를 얻었다.
(단계 3) 아세틸-아미노이소부틸 아자글리 아미노의 제조
상기에서 얻은 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실-수지에 TFA 9.25㎖과 0.25㎖의 물을 첨가하여 2시간 동안 교반하여 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실과 수지를 분리시키고, 수지는 DCM으로 세척하여 제거한 뒤 여과액은 감압증류하여 약 5㎖ 정도까지 제거한 뒤 냉동보관하였던 에틸에테르(Et2O)로 재결정하였다. 이렇게 하여 얻어진 펩티드는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 이용하여 정제한 뒤 동결건조시켜 순수한 고체상의 표제 화합물을 얻었다.
MS/ESI ; 203(M+H).
<실시예 2> 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐아미드
(단계 1) 루시닐-수지의 제조
4-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지 0.1mmol을 t-부틸 옥시 카르보닐기(Boc)로 보호된 루이신(Boc-Leu)을 넣어 NMP에서 반응시켰다. 이때 Boc-Leu은 미리 HOBT와 DCC로 40∼45분 정도 처리하여 활성화 시킨 뒤 수지와 50분 정도 반응시켰다. 수지에 부착된 루신의 질소말단에 부착된 보호기는 25% TFA/DCM에서 3분, 50% TFA/DCM에서 11분 동안 처리한 뒤 5%의 DIEA/NMP로 재처리하였다.
(단계 2) 아자글리실 루시닐-수지의 제조
상기에서 얻은 루시닐-수지에 CDI 2mmol을 첨가하여 NMP에서 반응시켰다. 이때 수지를 NMP로 충분히 세척한 뒤 카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응이 완료되면 수지를 NMP로 충분히 세척한 뒤 보호기로 보호된 히드라진(Boc-NHNH2) 1mmol을첨가하고 1시간 동안 더 반응시켰다. 보호기는 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 제거하여 아자글리실 루시닐-수지를 얻었다.
(단계 3) 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐-수지의 제조
상기에서 얻은 아자글리실 루시닐-수지에 보호기로 보호된 알라닌(Boc-Ala)을 상기 (단계 1)의 방법과 동일한 방법으로 활성화 시켜 아자글리실 루시닐-수지의 질소 말단에 부착시키고, 상기 (단계 1)의 방법과 동일한 방법으로 보호기를 제거하였다. 여기에 다시 보호기로 보호된 페닐알라닌(Boc-Phe)을 상기 (단계 1)의 방법과 동일한 방법으로 활성화시킨 뒤 알라닐 아자글리실 루시닐-수지의 질소 말단에 부착시키고, 보호기를 제거한 다음 말단 아미노산인 페닐알라닌에 부착된 보호기를 제거하고 아세트산 무수물로 아세틸화하였다. 이때 펩티드 결합이 형성되는 동안 반응의 수율을 증가시키기 위해서 DMSO나 DIEA 등을 첨가하였으며, 각 펩티드 결합 반응 후 반응되지 않은 아미노산은 제거하여 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐-수지를 얻었다.
(단계 4) 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐아미드의 제조
상기에서 얻은 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐-수지에 티오아니솔 0.2㎖과 에탄디티올(EDT) 0.1㎖을 넣고 10분 동안 교반시킨 뒤 여기에 TFA 2㎖를 더 첨가하여 10분 동안 교반한 다음 TFMSA 1㎖을 더 첨가하여 2시간 동안 더 교반시켜 수지에서 펩티드를 떼어낸 뒤 수지를 제거하고 얻어진 펩티드를 냉동보관했던 에틸에테르로 재결정한 다음 역상-고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 순수한 고체상의 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐아미드를얻었다.
MS/ESI ; 449(M+H).
<실시예 3> 페닐알라닐 글리실 아자글리실 알라닌
4-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지, 보호기로 보호된 루이신(Boc-Leu) 및 보호기로 보호된 알라닌 대신 4-히드록시메틸 페닐 아세트아미도 메틸 수지, 보호기(Boc)로 보호된 알라닌(Boc-Ala) 및 보호기로 보호된 글리신을 사용하여 상기 실시예 2의 방법과 동일한 방법으로 제조하여 페닐알라닐 글리실 아자글리실 알라닌을 얻었다. 이때 상기 실시예 2에서 펩티드의 질소 말단을 아세틸화하는 과정은 생략하였다.
MS/ESI ; 352(M+H).
이상에서 살펴본 바와 같이, 아미노산의 C 말단을 적당한 고체상에 붙이고 일반적인 펩티드 합성법에 따라 원하는 만큼 결합을 늘려간 후, 원하는 위치에서 카르보닐디이미다졸로 펩티드의 N 말단을 활성화시키고 여기에 히드라진 유도체를 반응시킨 뒤 다시 적당한 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하여 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조하는 본 발명의 제조방법은 아자펩티드 유도체를 고체상에서 제조하기 때문에 크로마토그래피 또는 재결정화 등의 후처리 공정이 필요없이 빠른 시간내에 고순도의 아자펩티드 유도체를 다양하게 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 아자펩티드 유도체를 제조하는 방법은 매우 경제적이고 효과적으로 다양한 종류의 아자펩티드 유도체를 제조할 수 있는 우수한 방법이다.

Claims (5)

  1. 4-(2', 4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지 또는 4-메틸 벤즈하이드릴 수지에 아미노산, 카르보닐 화합물 및 보호기로 보호된 Boc-HN-NH2인 히드라진 유도체를 고체상에서 반응시켜 화학식 1의 아자펩티드 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    X는
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Y는
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 1의 Y가 아미노기인 경우, 수지의 N 말단에 카르보닐 화합물을 결합시켜 수지 말단을 활성화시킨 다음 보호기로 보호된 Boc-HN-NH2인 히드라진 유도체를 반응시킨 뒤 여기에 다른 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 아자펩티드 유도체의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 1의 X 및 Y가 아미노기가 아니고 각각 독립적으로 선택되는 경우, 아미노산의 C 말단 부위를 수지에 부착시키고, 아미노산을 계속 반응시켜 펩티드 결합을 형성케 한 뒤 원하는 위치에서 카르보닐 화합물로 펩티드의 N 말단을 활성화시키고, 보호기로 보호된 Boc-HN-NH2인 히드라진 유도체를 반응시킨 다음 적당한 아미노산을 반응시켜 펩티드 결합이 반복적으로 형성되게 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 아자펩티드 유도체의 제조방법.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 N 말단을 활성화시킨 뒤 보호기로 보호된 Boc-HN-NH2인 히드라진 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 아자펩티드 유도체의 제조방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제조되는 아자펩티드 유도체는 아세틸-아미노이소부틸 아자글리실 아미드(Ac.Aib-Azagly.NH2), 아세틸-페닐알라닐 알라닐 아자글리실 루시닐 아미드(Ac.Phe-Ala-Azagly-Leu.NH2), 페닐알라닐 글리실 아자글리실 알라닌(Phe-Gly-Azagly-Ala.OH) 또는 글리실 아자글리실 알라닌(H.Gly-Azagly-Ala.OH)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 아자펩티드 유도체의 제조방법.
KR1019980006493A 1998-02-27 1998-02-27 고체상반응을통한아자펩티드유도체의제조방법 KR100385096B1 (ko)

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