PL202996B1 - Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy - Google Patents

Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy

Info

Publication number
PL202996B1
PL202996B1 PL349646A PL34964600A PL202996B1 PL 202996 B1 PL202996 B1 PL 202996B1 PL 349646 A PL349646 A PL 349646A PL 34964600 A PL34964600 A PL 34964600A PL 202996 B1 PL202996 B1 PL 202996B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nmeval
dphe
asp
arg
gly
Prior art date
Application number
PL349646A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Joinczyk
Markus Arnold
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL202996B1 publication Critical patent/PL202996B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) oraz liniowe pentapeptydy.
Cykliczne pentapeptydy, a wśród nich także cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) oraz ich fizjologicznie tolerowane sole opisano w opisie patentowym EP 0 770 622. Obecny wynalazek uważać należy za wybiórczy w stosunku do wynalazku opisanego w opisie patentowym EP 0 770 622.
Ogólnym sposobem syntezy cyklicznych peptydów jest cyklizacja cząsteczki liniowego prekursora w typowych warunkach syntezy peptydów.
W celu zagwarantowania selektywnego połączenia dwóch aminokwasów lub dwóch segmentów składających się z aminokwasów, lub alternatywnie cyklizacji liniowego peptydu, odpowiednie grupy funkcyjne aminokwasów, które nie są przewidziane do wzięcia udziału w reakcji muszą być zablokowane przez odpowiednie grupy ochronne. Opracowano różne typy grup ochronnych funkcji aminowej, karboksylowej, hydroksylowej, tiolowej lub karboksyamidowej a także guanidynowej lub azotu imidazolowego. W kontekście optymalizacji wymienionych poprzednio reakcji kombinacja wymienionych grup udostępnia szeroki wachlarz wyboru odpowiednich wariantów. Synteza cząsteczek liniowych prekursorów peptydów liniowych może być ponadto prowadzona dwoma sposobami, z jednej strony poprzez syntezę peptydów na fazie stałej, a z drugiej strony w roztworze. W takim wypadku możliwe jest sprzęganie kolejnych aminokwasów lub kondensacja fragmentów aminokwasów. Odpowiednie etapy sprzęgania mogą być z kolei przeprowadzane z zastosowaniem różnych reagentów do kondensacji, takich jak karbodiimidy, karbodiimidazole, reagenty typu soli uroniowych takie jak TBTU lub takie, które stosowane są w sposobie mieszanych bezwodników lub aktywnych estrów.
Celem wynalazku było opracowanie nowego, ulepszonej w stosunku do znanych procesów, sposobu otrzymywania cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Niespodziewanie stwierdzono, ze podczas syntezy cyklopeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) przez cyklizację cząsteczki liniowego prekursora do optymalizacji w kontekście wydajności reakcji prowadzi kombinacja grup ochronnych odpowiednio grupy guanidynowej w bocznym łańcuchu argininy w postaci grupy 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofuran-5-sulfonylowej (Pbf) oraz grupy karboksylowej w bocznym łańcuchu kwasu asparaginowego w postaci grupy benzylowej (Bzl).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) poprzez cyklizację liniowych pentapeptydów wybranych z grupy:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, następnie usunięcie grup zabezpieczających oraz ich jeżeli jest to stosowne opcjonalnym przekształceniu do jego fizjologicznie tolerowanych soli.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) jak opisano charakteryzujący się tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
Warunki reakcji cyklizacji liniowych pentapeptydów wybranych z grupy
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, w kontekście wyboru środka odwadniającego, niereaktywnego rozpuszczalnika oraz temperatury reakcji oraz dalszej przemiany do fizjologicznie tolerowanych soli zostały już poprzednio opisane w EP 0 770 622.
Usuwanie benzylowej grupy ochronnej na łańcuchu bocznym kwasu asparaginowego może być przeprowadzone w warunkach typowych (por. T.W. Greene i P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Wiley, New York 1991 lub P.J. Kocienski Protective Groups, wydanie 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1994, H. Kunz, H. Waldmann Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Wyd. B. M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, str. 631-701), poprzez np. działanie wodorem w obecności katalizatora (np. katalitycznego metalu szlachetnego jak
PL 202 996 B1 pallad, korzystnie na węglu jako nośniku). Jako rozpuszczalniki nadają się np. alkohole jak metanol lub etanol lub amidy jak DMF lub alternatywnie ich mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami. Wodorolizę przeprowadza się z reguły w temperaturach między 0 i 100° i ciśnieniach między 1 i 200 bar, korzystnie 20-30° i 1-10 bar.
Grupę ochronną Pbf, którą do chemii peptydów wprowadził LA. Carpino et al. Tet. Lett. 1993, 34, 7829-7832, usuwa się na przykład poprzez działanie 95% kwasem trifluorooctowym (TFA). Grupa ochronna Pbf w tym wypadku wykazuje większą labilność w stosunku do TFA niż podobne strukturalnie grupy 4-metoksy-2,3,6-trimetylosulfonylowa (Mtr) oraz 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonylowa (Pmc), które w kontekście syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) także można stosować jako grupy zabezpieczające łańcuchów bocznych.
TFA stosowany jest korzystnie w nadmiarze bez dodatku dodatkowego rozpuszczalnika. TFA można także stosować jako mieszaninę z niereaktywnymi rozpuszczalnikami tak jak na przykład w postaci kombinacji TFA/dichlorometan w stosunku 6:4. TFA można ponadto stosować z dodatkiem 1-10% korzystnie 2% wody. Temperatury reakcji usuwania grup zabezpieczających zawierają się w granicach 0 i 50°C, korzystnie mię dzy 15 i 30° (temperatura pokojowa).
Poniżej objaśniono znaczenie skrótów użytych powyżej i poniżej dla oznaczenia reszt aminokwasowych:
Asp kwas asparaginowy,
Arg arginina,
Gly glicyna,
Phe fenyloalanina,
Val walina,
Poniżej wyjaśniono inne stosowane skróty:
Boc tert-butoksykarbonyl,
BzI benzyl,
CHA cykloheksyloamina,
D aminokwas szeregu D,
DCCI dicykloheksylokarbodiimid,
DMAP dimetyloaminopirydyna,
DMF dimetyloformamid,
EDCI chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu,
Et etyl,
Fmoc 9-fluorenylometoksykarbonyl,
HOBt 1-hydroksybenzotriazol,
Me metyl,
MTBE eter metylowotertbutylowy,
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylosulfonyl,
NMe N-metylowana grupa α -aminowa,
NMP N-metylopirolidon,
OtBu ester tert-butylowy,
OMe ester metylowy,
OEt ester etylowy,
Pbf 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofurano-5-sulfonyl,
Pmc 2,2,5,7,8-pentametylochromano-6-sulfonyl,
POA fenoksyacetyl,
Pr propyl,
Su sukcynimid,
TBTU tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy,
TFA kwas trifluorooctowy,
Z benzyloksykarbonyl.
Ponadto stwierdzono niespodziewanie, ze specyficzny dobór grup ochronnych bocznych łańcuchów Pbf na Arg oraz Bzl na Asp nawet w syntezie peptydów liniowych, które jak wspomniano poprzednio, są przejściowymi produktami syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), prowadzi do
PL 202 996 B1 zwiększonych wydajności w odpowiednich etapach syntezy. W wyniku tego całkowita wydajność cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) wzrasta, wynikiem czego jest obniżenie kosztów syntezy.
W tym wypadku zarówno podczas peptydowej syntezy na fazie stał ej jak i podczas syntezy w roztworze uzyskuje się wzrost wydajnoś ci dla syntezy liniowych peptydów
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)- ly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, w szczególności
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
Aminokwasy lub fragmenty aminokwasów z grupami ochronnymi stosowane w obu sposobach syntetycznych zwykle otrzymuje się sposobami syntezy aminokwasów i peptydów, takimi jak opisane w klasycznych monografiach: Principles of Peptide Synthesie, red. M. Bodansky, Springer Verlag Berlin 1984; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), 1.c, Volumen 15/II, 1974, str. 1 do 806, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Calbiochem/Novabiochem Catalogue and Synthesis Handbook 1999; Synthesis Notes or Peptide Synthesis Protocols, red. M.W. Pennington oraz B.M. Dunn w: Methods in Molecular Biology, Vol. 35, Humana Press Totowa N.J. 1994, konkretnie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla wymienionych reakcji. Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
Podstawowe reguły syntezy peptydów na fazie stałej opisane zostały przez B.F. Gysina oraz RB. Merrifielda (J. Am.Chem.Soc. 1972, 94, 3102). Opisaną poprzednio syntezę liniowych peptydów na fazie stałej, ich wyodrębnianie i oczyszczanie przeprowadza się jak opisano przez A. Jonczyk i J. Meienhofer w Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp., red. V. Hruby i D.H. Rich, Pierce Comp. III, str. 7377, 1983 lub analogicznie w Angew. Chem. 1992, 104, 375-391.
Szczególnie korzystnie synteza jednego z liniowych peptydów, jak opisano powyżej, przebiega zbieżnie (konwergentnie) przez kondensację fragmentów.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), charakteryzujący się tym, że syntezę liniowego peptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH przeprowadza się zbieżnie (konwergentnie) przez kondensację fragmentów tripetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, z dipeptydem H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochroną funkcji karboksylowej, a następnie usuwa się grupy R1 oraz R2.
Jak opisano poprzednio R1 jest grupą ochronną funkcji aminowej. Termin „grupa ochronna funkcji aminowej jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania (blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi. Typowymi takim grupami są w szczególności niepodstawione lub podstawione grupy acylowe. arylowe, aryloalkoksymetylowe lub aryloalkilowe. Ponieważ grupy zabezpieczające po planowanej reakcji (lub szeregu reakcji) są usuwane, z reguły ich rodzaj i wielkość nie stanowią dla procesu parametru krytycznego; korzystnymi są jednak takie o 1-20 atomach C. Termin „grupa acylowa w kontekś cie omawianego procesu używany jest w najszerszym znaczeniu. Obejmuje grupy acylowe tworzone przez alifatyczne, aryloalifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak również w szczególności grupy alkoksykarbonylowe, alkenyloksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim aryloalkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są grupy formylowa lub alkanoilowe jak acetylowa, propionyliowa, butyrylowa; aryloalkanoilowe jak fenyloacetylowa; aryloilowe jak benzoilowa lub toluilowa; aryloksyalkanoilowe jak fenoksyacetylowa; alkoksykarbonylowe jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, Boc, 2-jodoetoksykarbonylowa; alkenyloksykarbonylowe jak aryloksykarbonylowa (Aloc), aryloalkiloksykarbonylowe jak CBZ (synonimiczna z Z),
4-metoksybenzyloksykarbonylowa (MOZ), 4-nitrobenzyloksykarbonylowa lub 9-fluorenylometoksykarkarbonylowa Fmoc; 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonylowa; trimetylosililoetoksykarbonylowa (Teoc) lub arylosulfonylowe jak 4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylosulfonylowa (Mtr). Ponadto jako grupa ochronna funkcji aminowej grupa znana jest także trytylowa (Trt). Korzystnymi grupami zabezpieczającą funkcje aminowe są Boc, Fmoc oraz Aloc, ponadto Z, grupa benzylowa i acetylowa. Szczególnie korzystna jest grupa Boc.
Jak opisano poprzednio R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej. Termin „grupa ochronna funkcji karboksylowej jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania (blokowania) przed reakcjami chemicznymi grupy hydroksylowej kwasu karboksylowego. Typowymi
PL 202 996 B1 takimi grupami są w szczególności wymienione powyżej niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aryloalkilowe, aryloiloe lub acylowe, ponadto także grupy alkilowe, arylowe, aryloalkilosililowe. Ponieważ grupy ochronne funkcji karboksylowej i synonimicznie grupy ochronne funkcji hydroksylowej po planowanej reakcji (lub szeregu reakcji) są usuwane, z reguły ich rodzaj i wielkość nie stanowią dla procesu parametru krytycznego; korzystnymi są jednak takie o 1-20 atomach C, w szczególności 1-10 atomach C. Przykładami grup zabezpieczających funkcję hydroksylową są między innymi grupy aryloalkilowe takie jak grupa benzylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,4-dimetoksybenzylowa, grupy aroilowe takie jak takie jak benzoilowa lub p-nitrobenzoilowa, grupy acylowe jak acetylowa lub piwaloilowa, p-toluenosulfonylowa, grupy alkilowe takie jak metylowa lub tert-butylowa, lecz również allilowa, grupy alkilosililowe takie jak trimetylosiliowa (TMS), triizopropylosiliowa (TIPS), tertbutylodimetylosililowa (TBS) lub trietylosililowa, trimetylosilioetylowa lub aryloalkilosiliowe takie jak tert-butylodifenylosililowa (TBDPS). Preferowanymi grupami ochronnymi funkcji hydroksylowej są grupy metylowa, benzylowa, acetylowa, tert-butylowa lub TBS. Szczególnie preferowane są grupy metylowa i tert-butylowa.
Generalnie preferowanymi grupami ochronnymi funkcji karboksylowej łańcucha bocznego kwasu asparaginowego są liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe takie jak grupa metylowa, etylowa lub tert-butylowa lub grupy aryloalkilowe takie jak benzylowa; w procesie według wynalazku grupą taką jest grupa benzylowa.
Generalnie preferowanymi grupami ochronnymi grup guanidynowych łańcucha bocznego argininy są Z, Boc, Mtr lub Pmc; w procesie według wynalazku grupą taką jest grupa Pbf.
Usuwanie grupy ochronnej w dowolnych z opisywanych przypadków przeprowadza się według sposobu, który opisany jest w literaturze (np. T.W. Greene i PGM. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie 2, Wiley, New York 1991 lub P.J. Kocienski Protective Groups, wydanie 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1994). Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
Przedmiotem wynalazku jest sposób, opisany powyżej, charakteryzujący się tym. że tripeptyd R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aktywowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH oraz rozkłada się ester metylowy.
Preferowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH jest sukcynimid R1-Asp(OBzl)-OSu. Inne aktywne estry, które można stosować, jak opisano powyżej, znane są z typowej literatury dotyczącej syntezy peptydów.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób, jak opisano powyżej, charakteryzujący się tym, że dipeptyd H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-Arg(Pbf)-OH oraz usuwa się grupę Z.
Podobnie przedmiotem wynalazku są liniowe polipeptydy, wybrane z grupy składającej się z:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
Jako produkty przejściowe syntezy cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-GlyAsp-DPhe-NMeVal) przez
a) poddanie dipeptydu H-Arg(Pbf)-Gly-R2, otrzymanego w liniowej syntezie Z-Arg(Pbf)-OH z H-Gly-R2, a następnie usunięciu grupy zabezpieczają cej Z, reakcji z
b) tripeptydem R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, otrzymanym w liniowej syntezie Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, usuni ę cie grupy zabezpieczają cej Z, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie sprzęganie tego peptydu z aktywnym estrem R1-Asp(OBzl)-OH, a następnie rozłożenie estru metylowego, w schemacie konwergentnym, co prowadzi do liniowego pentapetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-R2,
c) usuwanie grup ochronnych R2 i R1,
d) cyklizację uwalnianego pentapeptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH do cyklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal),
e) usuwanie benzylowej grupy ochronnej,
PL 202 996 B1
f) usuwanie grupy ochronnej Pbf TFA oraz opcjonalnie przekształcanie tworzącego się w etapie a-f trifluorooctanu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) do innych fizjologicznie tolerowanych soli.
Innymi fizjologicznie tolerowanymi solami są na przykład sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas siarkowy, kwas siarkawy, kwas ditionowy, azotowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfamidowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas oktanowy, kwas dekanowy, kwas heksadekanowy, kwas oktadekanowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- i etanosulfonowe, kwas benzenosulfonowy, kwas trimetoksybenzoesowy, kwas adamantanokarboksylowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas glikolowy, kwas embonowy (Merck lndex 12 wyd: 7136), kwas chlorofenoksyoctowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, prolina, kwas glioksalowy, kwas palmitynowy, kwas parachlorofenoksymasłowy, kwas cykloheksanokarboksylowy, fosforan 1-glukozy, kwasy mono- i dinaftalenosulfonowe lub kwas laurylosiarkowy.
Szczególnie korzystną fizjologicznie tolerowaną solą jest chlorowodorek lub wewnętrzne sole cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
W wypadku kiedy R1 oznacza grupę Boc i R2 oznacza grupę tert-butylową wymienione terminalne grupy tert-butylowe, które są analogiczne do grup ochronnych mogą być usunięte pod działaniem kwasu mrówkowego bez naruszania grup ochronnych bocznych łańcuchów w postaci Pbf oraz Bzl.
Poniższe przykłady opisują poszczególne etapy specyficznych aplikacji według wynalazku.
Wszystkie temperatury wymienione w opisie podano w °C.
P r z y k ł a d 1
Synteza Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH
1. 25,3 ml trimetylochlorosilanu dodaje się kroplami do roztworu 26,5 g Z-NMeVal-OH w 200 ml i całość miesza się przez noc. Z mieszaniny reakcyjnej usuwa się rozpuszczalniki i pozostałość przenosi się do eteru metylowo-tert-butylowego (MTBE) i przemywa się 5% Na2CO3 oraz wodą. Po usunięciu rozpuszczalników, pozostałość przenosi się do metanolu i 1N HCI wymieszanego z wilgotnym (woda) Pd/C (10%) oraz uwodornia się w delikatnym strumieniu H2. Po zakończeniu reakcji odsącza się katalizator, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje się z octanu etylu. Uzyskuje się z wydajnością 75% chlorowodorek H-NMeVal-OMe.
2. Roztwór 16,1 g Z-DPhe-OH, 10 g chlorowodorku H-NMeVal-OMe oraz 10,1 ml diizopropyloetyloaminy w 100 ml dichlorometanu oziębia się do temperatury 0-5° oraz dodaje się 11,35 g EDCI. Całość najpierw miesza się przez godzinę w temperaturze 0-5°, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do MTBE i przemywa się Na2CO3 (5%), 1N HCI oraz wodą i suszy się. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się Z-DPhe-NMeVal-OMe z wydajnością 84,5%.
3. 12 g Z-DPhe-NMeVal-OMe rozpuszcza się w 80 ml THF oraz 20 ml wody, miesza się z 10 mg tymoloftaleiny i kroplami dodaje się 10 M NaOH aż do uzyskania niebieskiego koloru wskaźnika. Po odbarwieniu wskaźnika do mieszaniny ponownie dodaje się kroplami 10 M NaOH. Kiedy nie obserwuje się już odbarwiania wskaźnika 10% roztworem KHSO4 ustawia się wartość pH 2, usuwa się metanol i produkt ekstrahuje się MTBE. Po osuszeniu Na2SO4 wytrąca się sól CHA przez dodanie do przesączu 2,9 ml CHA. Uzyskuje się Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA z wydajnością 90%.
4. 16,4 g Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA (soli cykloheksyloaminy) miesza się z 250 ml MTBE oraz 100 ml H3PO4 (10%) aż do rozpuszczenia całości. Po usunięciu warstwy wodnej warstwę organiczną przemywa się wodą oraz nasyconym roztworem NaCI oraz suszy się. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do 15,2 ml 2N NaOH oraz 150 ml THF i po dodaniu wilgotnego katalizatora (1 g Pd/C (10%)) uwodornia się w delikatnym strumieniu H2. Odsącza się katalizator i klarowny roztwór poddaje się działaniu 12,1 g Boc-Asp(OBzl)-OSu oraz 4,5 ml trietyloaminy i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do MTBE oraz przemywa się H3PO4 (10%) wodą oraz nasyconym roztworem NaCI. Warstwę organiczną poddaje się działaniu 3,3 ml CHA. Otrzymany Boc-Asp(Obzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA odsącza się oraz suszy się pod próżnią. Wydajność wynosi 93%.
PL 202 996 B1
P r z y k ł a d 2
Synteza H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu
1. 33,0 g Z-Arg(Pbf)-OH x CHA miesza się z 300 ml kwasu octowego oraz 300 ml H3PO4 aż do rozpuszczenia. Po usunięciu warstwy wodnej przemywa się warstwę organiczną wodą oraz nasyconym roztworem NaCI. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość razem z H-Gly-OtBu x HCI rozpuszcza się w 250 ml dichlorometanu i chłodzi się do 0°. Następnie dodaje się 17,12 ml diizopropyloetyloaminy oraz 16,05 g TBTU i całość miesza się przez 60 min. w temperaturze 0° oraz przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się i zastępuje 250 ml acetonu. Po przemyciu Na2CO3 roztwór (5%), wodą oraz nasyconym roztworem NaCI usuwa się rozpuszczalnik. Uzyskuje się Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 86%.
2. Roztwór 30 g Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu w 350 ml THF miesza się z 3 g wilgotnego (woda) Pd/C (10%) i usuwa się grupę Z przez uwodornienie w delikatnym strumieniu H2. Odsącza się katalizator i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość przenosi się do octanu etylu i przerabia dalej jak opisano w przykładzie 2.1 Uzyskuje się H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 86%.
P r z y k ł a d 3
Synteza H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH
1. 1,23 g Boc-Asp(Obzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA typowym sposobem przekształca się do wolnego kwasu, który rozpuszcza się w 12,5 ml dichlorometanu razem z 0,81 g H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu oraz 0,22 g DMAP. Roztwór oziębia się do temperatury 0-5° oraz dodaje się 0,345 g EDCI. Całość miesza się przez 2 godzinę w temperaturze 0-5°, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do MTBE i przerabia dalej jak w przykładzie 2.1. Uzyskuje się Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu z wydajnością 82%.
2. W celu usunięcia terminalnych grup ochronnych 2,3 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeValArg(Pbf)-Gly-OtBu rozpuszcza się w 23 ml 95% kwasu mrówkowego oraz zatęża się pod próżnią przez 30 minut. Produkt rozciera się w eterze, odsącza się oraz suszy pod próżnią. Uzyskuje się H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH z wydajnością 95%.
P r z y k ł a d 4
Synteza cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)
Roztwór 11,9 g H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH w 60 ml NMP, mieszając, dodaje się kroplami do roztworu 7,25 g TBTU oraz 7,45 ml N-metylomorfoliny w 180 ml N-metylopirolidonu. Roztwór reakcyjny miesza się przez 20 godzin, a następnie kroplami dodaje się go do roztworu 47,5 g NaHCO3 w 1800 ml wody. Wytrącony osad odsącza się i suszy pod próżnią. Uzyskuje się cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) z wydajnością 73,4%.
P r z y k ł a d 5
Synteza cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
1. Roztwór 2 g cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) w 26 ml THF miesza się z 0,5 g Pd/C (10%). Przez 2 godziny przepuszcza się wodór, z mieszaniny reakcyjnej usuwa się katalizator oraz usuwa się pod próżnią rozpuszczalnik. Produkt krystalizuje się po dodaniu 32 ml acetonu, odsącza się i suszy. Uzyskuje się cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) z wydajnością 83%.
2. 1,5 g cyclo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) rozpuszcza się w 15 ml 95% TFA. Po jednej godzinie roztwór kroplami dodaje się do eteru izopropylowego i odsącza się części stałe i suszy. Suchy produkt rozpuszcza się w 30 ml mieszaniny izopropanol/woda 1:2 oraz poddaje się go działaniu wymieniacza jonowego III (forma octanowa; Merck KGaA). Przesączony roztwór zatęża się i suszy przez wymrażanie. Otrzymuje się cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) w postaci wewnętrznej soli z wydajnością 96%.

Claims (6)

1. Sposób otrzymywania cyklicznego pentapeptydu cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), znamienny tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd wybrany z grupy składającej się z: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
PL 202 996 B1
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą oraz, jeżeli jest to stosowne przekształca się do jednej z jego fizjologicznie tolerowanych soli.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizuje się liniowy pentapeptyd H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że syntezę liniowego peptydu H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH przeprowadza się konwergentnie przez kondensację fragmentów tripetydu R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, z dipeptydem H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochroną funkcji karboksylowej, a następnie usuwa się grupy R1 oraz R2.
4. Sposób otrzymywania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że tripeptyd R1-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, gdzie R1 jest grupą ochroną funkcji aminowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-DPhe-OH z H-NMeVal-OMe, co prowadzi do H-DPhe-NMeVal-OMe, a następnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z aktywowaną pochodną R1-Asp(OBzl)-OH oraz rozkłada się ester metylowy.
5. Sposób otrzymywania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że dipetyd H-Arg(Pbf)-Gly-R2, gdzie R2 jest grupą ochronną funkcji karboksylowej, otrzymuje się w liniowej syntezie poprzez poddanie reakcji Z-Arg(Pbf)-OH z H-Gly-R2oraz usuwa się grupę Z.
6. Liniowe pentapeptydy wybrane z grupy składającej się z:
H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH lub
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH, jako związki przejściowe w syntezie cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
PL349646A 1999-03-11 2000-03-01 Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy PL202996B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19910727 1999-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL202996B1 true PL202996B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=7900511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349646A PL202996B1 (pl) 1999-03-11 2000-03-01 Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6822074B1 (pl)
EP (1) EP1159296B1 (pl)
JP (1) JP4762418B2 (pl)
KR (1) KR100645002B1 (pl)
CN (1) CN1200947C (pl)
AR (1) AR022905A1 (pl)
AT (1) ATE267839T1 (pl)
AU (1) AU762540B2 (pl)
BR (1) BR0008863A (pl)
CA (1) CA2366694C (pl)
CZ (1) CZ299879B6 (pl)
DE (1) DE50006598D1 (pl)
DK (1) DK1159296T3 (pl)
ES (1) ES2221616T3 (pl)
HK (1) HK1044780B (pl)
HU (1) HUP0200369A3 (pl)
ID (1) ID30126A (pl)
MY (1) MY120083A (pl)
NO (1) NO330030B1 (pl)
PL (1) PL202996B1 (pl)
PT (1) PT1159296E (pl)
RU (1) RU2243974C2 (pl)
SE (1) SE1159296T5 (pl)
SK (1) SK285387B6 (pl)
TW (1) TWI269798B (pl)
UA (1) UA71608C2 (pl)
WO (1) WO2000053627A1 (pl)
ZA (1) ZA200108335B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0814519D0 (en) 2008-08-08 2008-09-17 Imp Innovations Ltd Process
WO2010130030A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 National Research Counsil Of Canada Dna sequences encoding caryophyllaceae and caryophyllaceae-like cyclopeptide precursors and methods of use
EP2432801B1 (en) * 2009-05-20 2016-03-23 Merck Patent GmbH Novel solid materials of {[2s, 5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them
MX2012006450A (es) 2009-12-10 2012-06-28 Merck Patent Gmbh Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos.
US10478501B2 (en) 2011-06-09 2019-11-19 Merck Patent Gmbh Method of treating disorders using a pharmaceutical composition of oligopeptides
WO2019234108A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-12 Dsm Ip Assets B.V. Methods for the synthesis of arginine-containing peptides

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1038741B (de) * 1956-09-14 1958-09-11 Eberhard Brecklinghaus Aus Gummi oder einem anderen elastischen Werkstoff bestehender Kantenschoner fuer Treppenstufen aus Beton od. dgl.
US3630660A (en) * 1968-10-31 1971-12-28 Burlington Industries Inc Process for removal of moisture and/or solvents from textile materials
UA43823C2 (uk) * 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
JPH06263798A (ja) * 1993-01-13 1994-09-20 Takeda Chem Ind Ltd βターン及びγターンを有する環状ペンタペプチド、その製造方法および用途
EP0606881B1 (en) * 1993-01-13 1999-05-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic pentapeptides having a beta-turn and a gamma-turn
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5767239A (en) * 1994-06-02 1998-06-16 Boehringer Mannheim Gmbh Process for preparing cardiodilatin fragments; highly purified cardiodilatin fragments and intermediate products for the preparation of same
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
DE19538741A1 (de) 1995-10-18 1997-04-24 Merck Patent Gmbh Cyclopeptidderivate
DE19613933A1 (de) 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
JP2002515036A (ja) * 1996-05-31 2002-05-21 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート α▲下Ｖ▼β▲下５▼媒介血管形成の抑制に有用な方法および組成物
DE19728524A1 (de) * 1997-07-04 1999-01-07 Merck Patent Gmbh Cyclische Azapeptide

Also Published As

Publication number Publication date
CN1200947C (zh) 2005-05-11
CA2366694C (en) 2010-07-20
NO330030B1 (no) 2011-02-07
JP4762418B2 (ja) 2011-08-31
SE1159296T3 (pl) 2004-08-24
HK1044780A1 (en) 2002-11-01
PT1159296E (pt) 2004-10-29
US6822074B1 (en) 2004-11-23
HUP0200369A2 (en) 2002-06-29
KR20010102503A (ko) 2001-11-15
HUP0200369A3 (en) 2002-09-30
EP1159296B1 (de) 2004-05-26
WO2000053627A1 (de) 2000-09-14
AR022905A1 (es) 2002-09-04
NO20014383L (no) 2001-11-02
DE50006598D1 (de) 2004-07-01
CN1343220A (zh) 2002-04-03
HK1044780B (zh) 2005-08-26
DK1159296T3 (da) 2004-09-27
ES2221616T3 (es) 2005-01-01
ID30126A (id) 2001-11-08
AU762540B2 (en) 2003-06-26
JP2002539137A (ja) 2002-11-19
BR0008863A (pt) 2002-01-02
AU4103400A (en) 2000-09-28
ZA200108335B (en) 2003-01-10
CZ20013214A3 (cs) 2001-12-12
UA71608C2 (en) 2004-12-15
TWI269798B (en) 2007-01-01
SK285387B6 (sk) 2006-12-07
CZ299879B6 (cs) 2008-12-17
SK12552001A3 (sk) 2002-05-09
EP1159296A1 (de) 2001-12-05
ATE267839T1 (de) 2004-06-15
KR100645002B1 (ko) 2006-11-10
SE1159296T5 (pl) 2004-09-07
NO20014383D0 (no) 2001-09-10
MY120083A (en) 2005-08-30
RU2243974C2 (ru) 2005-01-10
CA2366694A1 (en) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2602042C2 (ru) Способ производства дегареликса и его промежуточных соединений
US5977302A (en) Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides
EP2632934B1 (en) Process for the manufacture of degarelix and its intermediates
Romanovskis et al. Preparation of head‐to‐tail cyclic peptides via side‐chain attachment: implications for library synthesis
EP2181118A1 (en) Process for the production of pramlintide
CN106188231B (zh) 帕西瑞肽五肽中间体的合成与应用
JPH0354957B2 (pl)
PL202996B1 (pl) Sposób otrzymywania cyklo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) oraz liniowe pentapeptydy
US5698676A (en) Use of propylene oxide as an acid scavenger in peptide synthesis
US4728725A (en) Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a
MXPA01009111A (es) Procedimiento para preparar ciclo (asp-dfen-nmeval-arg-gli)
Abo-Ghalia et al. Optimized conventional synthesis of “RGD” and “RGDS” peptides and their sarcosine mimics as integrin GP IIb/IIIa antagonists
ES2200951T3 (es) Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos.
HU187503B (en) Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group
CZ288448B6 (en) Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor
FI77874B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider.
JPH07316193A (ja) ペプチド誘導体およびその用途
JPH07118293A (ja) ポリペプチドの製造方法
JPH02255651A (ja) ジェム―ジアミノ誘導体
PL145979B1 (en) Method of obtaining dipetides containing arginin as their c-terminal amino acid
KR19990071181A (ko) 고체상 반응을 통한 아자펩티드 유도체의 제조방법
GB2156822A (en) Biologically active tridecapeptides

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140301