JPH02255651A - ジェム―ジアミノ誘導体 - Google Patents

ジェム―ジアミノ誘導体

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JPH02255651A
JPH02255651A JP2042318A JP4231890A JPH02255651A JP H02255651 A JPH02255651 A JP H02255651A JP 2042318 A JP2042318 A JP 2042318A JP 4231890 A JP4231890 A JP 4231890A JP H02255651 A JPH02255651 A JP H02255651A
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JP
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nitro
gem
phenoxy
propionyl
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JP2042318A
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English (en)
Inventor
Laura Gazerro
ラウラ・ガゼーロ
Massimo Pinori
マッシーモ・ピノーリ
Antonio Silvio Verdini
アントニオ・シルビオ・ベルディーニ
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Sclavo SpA
Eni Tecnologie SpA
Original Assignee
Sclavo SpA
Eniricerche SpA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｘ　　Ｎ）Ｉ　　ＣＨ　　Ｎ）Ｉｔ （式中、Ｒは官能基が好適に保護されたアミノ酸の側鎖
であり：Ｘは２−ニトロ−ベンゾイル、４−クロロ−ブ
チリル、アセトアセチル、４−プロモーブチリル、（２
−ニトロ−フェノキシ）一アセチル及び２−メチル−２
−　（２’−ニトロ−フェノキシ）プロピオニルの中か
ら選ばれるアシル基である）で表される新規なジェム−
ジアミノ誘導体、レトロ逆転（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒ
ｓｏ）ペプチドへジェム−ジアミノ残基を導入する際に
おける該誘導体の使用、及び該新規化合物（Ｉ）を使用
してジェム−ジアミノ残基を導入するレトロ逆転ペプチ
ドの合成に係る。
レトロ逆転ペプチドは、アミノ酸配列における１以上の
アミド結合の方向の逆転によってト特徴づけられる擬似
ペプチドである。
これらの擬似ペプチド（対応する本来のべブチドのもの
と同様の側鎖位相性を保持する）は、しばしば未変性分
子と同じ生物活性を有するが、血漿ペプチダーゼの減成
作用に対する感受性が乏しく、これにより、インビボ活
性が持続する［Ｐ．　Ｖ。
Ｐａｌｌａｉら「インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ペプチド・プロティン・リサーチ（Ｉｎｔ．　Ｊ。
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．）Ｊ　２１
，　ｐｐ８４−９２（１９８３）；　ＭＣｈｏｒｅｖら
ｒＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．Ｊ　２６．　　ｐｐｌ２
９−３５（１９８３）：Ｍ．　Ｐｉｎｏｒｉら「ペプチ
ド化学（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ柴及
び榊原編、ｐｐ６４５−４８、財団法人蛋白研究所。
大阪（１９ｇ？）；　Ｎ．　Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉらｒ
ｌｎｔ．　Ｊ．　ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ
ｓ．Ｊ　１７，　ｐｐ７２−７８（１９８１）；　Ｍ．
　Ｃｈｏｒｅｖら「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）Ｊ　
ｖｏｌ．２０４，　ｐｐｌ２１０−１２（１９７９）：
　ｒケミカル・アブストラクッ（ＣｈｅｍＡｂｓｔｒ．
）Ｊ　１０１，　２３１００５ａ：　ｒｃｈｅｍ．　Ａ
ｂｓｔｒｌ　１０２。
１６０５４８ｎ，　１８５４７０ｕ及び２２１２０２ｕ
参照〕。
特に、ペプチド結合の方向の一部構造（ａ）〜Ｎｌ（−
ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−ＮＦｆ−ＣＩ（（Ｒ’）一Ｃｏ　〜
から一部構造（ｂ） 〜ＮＨ−ＣＩ（Ｒ）−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ’）−Ｃｏ
　〜への逆転は、末端アミノ基及びカルボキシ基の位置
の変更を生ずることなく、ペプチド配列に２一置換マロ
ン酸残基（ｃ） 〜　ＣＯ−　Ｃ）ｌ（Ｒ’）−　ＣＯ　　〜及びジェム
−ジアミノ残基（ｄ） 〜ＮＨ−　ＣＦＩ（Ｒ）　一ＮＨ〜 を導入することによって行われるＣＭ．　Ｇｏｏｄｍａ
ｎ及びＭ．　Ｃｈｏｒｅｖ　ｒＡｃｃｔ．　Ｃｈｅｍ．
　Ｒｅｓ．Ｊ　ｖｏｌ．ｌ２，　ｐｌ７（１９７９）参
照］。
ジェム−ジアミノ残基の調製及び擬似ペプチド鎖への挿
入は、このようなジェム−ジアミノ誘導体の不安定性（
自然に加水分解して、アンモニア及び相当するアルデヒ
ドを生成する）のため非常に困難である。
実際には、ジェム−ジアミノ誘導体は、有機化学におい
て公知の各種の転移法（クルチウス、ロッセン、ホフマ
ン）の１つによりカルボキシ基をアミノ基に変化させる
ことによって相当するＮ−アシル−アミノ酸から、又は
さらに簡単には、アミノ酸の第１級アミドを原料として
、酸化剤ＩＩ。
［ビス（トロフルオロアセトキシ）］ヨードベンゼンを
使用してカルボキシアミド基を第１級アミノ基に変化さ
せることによって調製される［Ａ．　Ｐｅｓｓｌら「ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・ケミカル・
コミュニケーション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、Ｎ　ｐ１９５（１９８３）
参照］。アミノ官能基用の保護基としてウレアチンタイ
プ（ＢＯＣ，ＺＦｍｏｃ）又は非ウレアチンタイプ（Ｔ
ＦＡ、　Ｎｐｓ、　Ｄｐｐ等）の一般的な保護基を使用
することによって得られたモノアシルジアミンは不安定
であり、ペプチド合成では有利に使用されない（Ｐ、Ｖ
、　Ｐａ１ｌａｉらの上述の文献参照）。
モノペプチジル−及びモノマロニルジアミンは比較的安
定であることが証明されており、現在行われている擬似
ペプチド鎖へのジェム−ジアミノ残基に導入法は、アミ
ノ酸の第１級アミドを含有するペプチド又は擬似ペプチ
ドフラグメントを形成し、つづいて、ＴＩＢを使用して
ジェム−ジアミノにこれを転移させるものである。
この手法（バリエーションＡ及びＢ）は下記のスキーム
Ｉで表される。
スキームＩ バリエーション（Ａ） （Ｌ） Ｐ、、、ＡＡ、、−＋　　　　ＮＨＣＨ（Ｒ）　　　　
Ｃ０ＮＨ＊Ｐ、、、ＡＡｌｌ−１−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）　
　−ＮＨ３０ＴＦＡＯ（式中、Ｐは末端アミノ酸基用の
保護基である。）バリエーション（Ｂ） ＣＨ（Ｒ）−Ｃｏ−ＡＡ、、２．、、ＰＣＯ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（Ｒ）　−Ｃ０ＮＨ２ＴＦＡ”　０ＨｓＮ−Ｃ）Ｉ（
Ｒ）−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＯ−ＡＡ、＋ｔ、
　、　、Ｐ（式中、Ｐ′は末端カルボニル用の保護基で
ある。）バリエーション（Ｂ）では、残基の側鎖が、原
料のアミドのものと逆の配置のアミノ酸のものと位相的
に同様の配置であることが明らかである。同様に、２以
上の近接する結合がレトロ逆転される場合には、本来の
配列とは逆の配置の他のアミノ酸残基は、マロニル残基
とジアミノ残基との間に挿入されなければならない。
この手法の主な制限は、他のアミノ酸又はマロニル残基
をＴＩＢの酸化作用に供する必要があることである。
このような制限は、固相重合では、一般的方法がバリエ
ーション（Ｂ）を利用するものであり、ペプチドの末端
カルボキシセグメントをＴＩＢの作用に供すごことが避
けられないため、さらに重大である。
発明者らは、一般式（１） ％式％ （式中、Ｒはジェム−ジアミノ残基として導入されるア
ミノ酸の側鎖（官能基は好適に保護されている）であり
；Ｘは２−ニトロ−ベンゾイル、４−クロロ−ブチリル
、アセトアセチル、４−ブロモ−ブチリル、（２−ニト
ロ−フェノキシ）−アセチル及び２−メチル−２−（２
’−ニトロ−フェノキシ）プロピオニルの中から選ばれ
るアシル基である）で表される好適なモノアシル化ジェ
ム−ジアミノ誘導体を使用することによって、引続いて
ジェム−ジアミノ残基をペプチド又は擬似ペプチド鎖に
導入できることを見出し、本発明に至った。
一般式（Ｉ）のモノアシル化ジェム−ジアミノ誘導体は
、塩形として及び遊離塩基として安定な化合物である。
これらは、好適な条件下において、アミノ酸、部分的に
保護されたマロン酸誘導体又は擬似ペプチド鎖を構成す
るペプチド又は擬似ペプチドフラグメントと良好に反応
する。アシル基Ｘは、ジェム−ジアミノ残基を過剰の塩
基性条件（ｐＨ＞　８　）及び／又は高温条件に長時間
さらさない公知の方法によって容易に除去される。最後
に、該誘導体は、相当するＮ−アシル−アミノ酸（Ｈ）
Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ （式中、Ｘ及びＲは前記と同意義である）を原料として
、又は相当するメチルエステルを原料として、カルボキ
シアミド（ＩＩＩ） Ｘ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＮＨ２ に変化させ、これらを常法に従ってＴＩＢで処理するこ
とによって容易に合成される。
さらに詳述すれば、カルボキシアミド（ＩＩＩ）は、ア
ンモニアで飽和したアルコール溶液での処理によってＮ
−アシル−アミノ酸から容易に合成される。別法として
、ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、Ｎ−アシ
ル−アミノ酸を１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの
アンモニウム塩と反応させることによっても得られる。
ＴＩＢを使用するカルボキシアミド（ＩＩＩ）からアミ
ン（Ｉ）への変換に関して、ジェム−ジアミノ誘導体（
Ｉ）を得るためには、たとえばＡ、　Ｐｅ５ｓｉらによ
りｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍ
ｍｕｎ、Ｊ　ｐ１９５（１９８３）に既に記載された反
応条件、又はＰ、Ｖ、　Ｐａ１ｌａｉらによりｒｅｎｔ
、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、
Ｊ　２１．　ｐｐ８４−９２（１９８３）に既に記載さ
れた反応条件が利用される。
しかしながら、必要であれば、他の公知の方法（たとえ
ばＭ、　Ｃｈｏｒｅｖ及びＭ、　Ｇｏｏｄｍａｎによっ
てｒｌｎｔ。
Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ　
ｖｏｌ、２１．　ｐｐ２５ｇ−６８（１９８３）に開示
された方法）によってジェム−ジアミノ誘導体（Ｉ）を
合成できる。
原料のＮ−アシル−アミノ酸メチルエステル（ＩＩ）（
一般に公知物質である）も、一般的なアシル化法によっ
て調製される。Ｎ−アシル−アミノ酸（ＩＩ）は、これ
らのエステルから簡単な加水分解によって得られる。
上述の如く、一般式（Ｉ）の化合物は、相当するジェム
−ジアミノ残基を所望の擬似ペプチド配列に組込むこと
によって、各種のペプチド合成法（溶液中又は固相での
合成、段階的又はフラグメントによる）で便利に使用さ
れる。
これに関連して、一般式（Ｉ）の化合物は、ペプチド合
成で公知の方法、たとえば活性化エステル法を使用する
場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
においてジシクロへキシルカルボジイミドと反応され、
混合アンヒトリッド法では、アミノ酸、部分的に保護さ
れたマロニル誘導体、゛又はペプチド又は擬似ペプチド
フラグメントと反応される。
縮合反応の終了時、従来の合成法において公知の方法を
利用し、ペプチド構造を害せず、各々の特殊な保護基に
関して代表的な温和な条件下で保護基Ｘを除去する。
さらに詳述すれば、Ｘが２−ニトロ−ベンゾイル基であ
る場合、代表的な除去法は、水素化によってニトロ基を
アミノ基に還元し、ついで銅塩で処理するものである［
Ａ、に、　Ｋｏｕｌら「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ）Ｊ　２９．　ｐｐ６２５−２８（１９７３
）］。
これに対して、Ｘが４−クロロ又は４−プロモーブチリ
ル基である場合、選ばれる脱保護法は、アセトン又はア
セトン／水の存在下、過塩素酸銀で処理するものである
［Ｈ，Ｐｅｔｅｒら「ヘルベデイ力・シミ力・アクタ（
Ｈｅｌｖｅｔｔｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）Ｊ　
ｖｏｌ。
ＸＬＶＩ、　ｐｐ５７７−８６（１９６３）参照」。サ
ラニ、アセトアセチル基は、等モル量のアリールヒドラ
ジン（代表的にはフェニルヒドラジン）を、保護された
ジェム−ジアミノ残基を含有するレトロ逆転ペプチド又
はそのフラグメントを含有する酢酸溶液に添加すること
によって容易に除去されるＣＦ。
Ｄ’Ａｎｇｅｌｉら「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ
ｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）Ｊ　ｖｏｌ、
１０．　ｐｐ６０５−８（１９６５）参照コ。
（２−ニトロ−フェノキシ）アセチル基は、水素及びパ
ラジウムによる水素化によって、又は炭素に担持したパ
ラジウムの存在下におけるＫＢＨ，での処理によって除
去される。
最後に、本発明の好適な態様に従って保護基Ｘとして２
−メチル−２−（２’−ニトロフェノキシ）プロピオニ
ル基（ＩＶ） Ｊ２ を使用した場合、該保護基は、溶液中での合成法では、
一般にパラジウムスポンジの存在下におけるトリエチル
シランでの処理によって、固相合成法では、大過剰量の
塩化スズのジメチルホルムアミド溶液での処理によって
除去される。
側鎖に存在する官能基用の保護基（ジェム−ジアミノ誘
導体の反応パートナ−及び誘導体自体の両方に関して）
は、使用する保護基Ｘ、選択する除去方法及びその後の
合成法に従って好適に選択される。
特に、たとえば式（ｒＶ）の基が保護基Ｘとして使用さ
れる場合には、その後行われる除去法とは独立して、側
鎖の保護のために一般的な酸レイビル保護基（代表的に
は第３級アルキルエステル又はエーテル）を使用でき、
塩化スズによる除去法が利用される場合には、ベンジル
タイプの保護基に対しては害を及ぼさず、これらの保護
基は接触水素化によって除去される。
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、イタリー国特許
願第２３０９８　Ａ７８８号に開示された方法に従って
、２−置換マロン酸の環状エステル、いわゆる一般式（
Ｖ） （式中、Ｒ゛は各種アミノ酸（各官能基は保護されてい
る）の側鎖である）で表されるメルドラム酸（Ｍｅｌｄ
ｒｕｍ　ａｃｉｄ）と、トリアルキルシリルハライド及
びＮ、Ｑ−ビス−トリアルキルアセトアミドの中から選
ばれる少なくとも等モル量のシリル化剤の存在下で反応
される。
縮合反応の終了後、温和な酸加水分解によってトリアル
キルシリル基を除去し、上述の方法によって保護基Ｘを
除去する。
本発明の目的に関して、好適な一般式（１）で表される
化合物としては、Ｒがグリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン（ＥＰ−Ａ−２１５４１０に開示
されたニューロテンシンのレトロ逆転ペプチド類似体の
調製に適する）、トレオニン（ＥＰ−Ａ−２５３１９０
に開示されたタフトシンのレトロ逆転類似体の合成に適
する）、アルギニン、アスパラギン酸（イタリー国特許
願第２３０９９　Ａ／８８号に開示されたサイモペンチ
ンのビーレトロ逆転類似体の調製に適する）、フェニル
アラニン（「サイエンス」２０４、　ｐ１２１０−２（
１９７９）に記載されたエンセフ７リンアミド（ｅｎｃ
ｅｐｈａｌｉｎａｍｉｄｅ）のレトロ逆転類似体の調製
に適する）、チロシン、プロリン（ｒｌｎｔ、　Ｊ。
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ　１７．
　ｐｐ７２−８８（１９８１）に記載されたＬＨ−ＲＨ
のレトロ逆転類似体の調製に適する）、トリプトファン
（「バイオケミストリー（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
＞Ｊ　２４．（８）、　ｐｐ１９３３−４１（１９８５
）に記載されたソマチステイン（ｓｏｍａｔｉｓｔａｉ
ｎ）のレトロ逆転類似体の調製に適する）、及びリシン
（ｒｅｎｔ、　’Ｊ。
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ　２４（
６）、　ｐｐｓｓ：３−６（１９８４）に記載されたＢ
ＰＰｇ−のレトロ逆転類似体の調製に適する）の各種ア
ミノ酸の好適に保護された側鎖である化合物である。
さらに好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが前記の意義
であり、Ｘが２−メチル−２−（２’−ニトロ−フェノ
キシ）プロピオニル基である化合物である。
以下の実施例は、一般式（Ｔ）の化合物及び擬似ペプチ
ド配列の合成における該化合物の使用を説明するもので
あるが、本発明の精神を限定するものではない。
実施例に ヱｈｅ−Ｎ且ｄ 室温において攪拌しながら、アンモニアの飽和メタノー
ル（１５０ｍＯ）溶液中に２−メチル−２−（２’−ニ
トロ−フェノキシ）プロピオニル−フェニルアラニンメ
チルエステル（ＭＮＰ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ）（１４ｇ：３
６．２ミリモル）を溶解させた。２日後、アンモニアを
蒸発させ、混合物を蒸発乾固させ、残渣をエチルエーテ
ルで抽出した。
ついで、ＭｅＯＨ／　Ｅｔ＊０から再結晶して、連記の
化合物（Ｍ、Ｐ、＝１３８−３９℃）１０．６７ｇ（理
論値の８０％に相当）を得た。
生成物の同定を、ＩＲ，’ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分
析法によって行った。生成物の単一性を、下記実験条件
下でのＨＰＬＣによって確認した。
カラム：　Ｈｉｂａｒ　ＲＰ−１８（１０μ、　２５Ｘ
０．４ｃｍ）検出器：　Ｊａｓｃｏ−ＵＶ　２５４及び
２３０ｒ＋ｍ溶液Ａ：９０％Ｈ，０，１０％ＭｅＣＮ、
　０．１％ＴＦＡ溶液Ｂ　：　ＭｅＣＮ、　０．１％Ｔ
ＦＡグラディエント二〇から４０％Ｂ（２０分）及び８
０％Ｂ（１０分） 保持時間（ｔ＊）：　２１．６９分 実施例２ 室温で攪拌しながら、実施例１の化合物（２ｇ；５．４
ミリモル）を、ＴＩＢ（２，４ｇ：５．４ミリモル）を
含有するＭｅＣＮ／　ＨｓＯ溶液（１／　１．ｖ／ｖ、
７０ｍＱ）に添加した。
４時間後、アセトニトリルを除去し、混合物を０．１Ｎ
　ＨＯ２（５，４ｍＱ）で酸性化し、蒸発乾固させ、残
渣を少量のＥｔｔＯで抽出して連記の化合物（Ｍ、Ｐ、
＝１３２℃（ｄｅｃ、））１．９７ｇ（９８，５％）を
得た。
生成物の構造を’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析法に
よって確認した。
実施例１に記載の条件下で実施したＨＰＬＣ分析では、
ｔｌ１１８．４９分のシングルピークを示した。
実施例３ 室温において攪拌しながら、ＭＨＩの飽和メタノール（
２０ｍＯ）溶液に２−メチル−２−（２’−二トローフ
エノキシ）プロピオニル−アラニンメチルエステル（Ｍ
ＮＰ−Ａｌａ−ＯＭｅ）（１，６５ｇ　；　５．４ミリ
モル）を溶解させた。２日後、ＮＨａを蒸発させ、混合
物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔａｏで抽出して連記の化
合物（Ｍ、Ｐ、＝　９５−９６℃）１．４２　ｇ（９４
％）を得た。
生成物の構造をＩＲ，’ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析
法によって確認した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）：ｔ＊＝１４．２
３分実施例４ 室温において攪拌しながら、実施例３の化合物（１ｇ；
３．４ミリモル）を、ＴＩＢ（１，４６ｇ；３．４ミリ
モル）を含有するＭｅＣＮ／　Ｈ２０溶液（１／　ｌ、
ｖ／ｖ、２０ｍＱ）に添加した。
５時間後、アセトニトリルを蒸発させ、混合物を０．１
Ｎ　［＋（３，４ｍ０）で酸性化し、蒸発乾固させ、残
渣を少量のＥｔｌＯで抽出して連記の化合物（Ｍ、Ｐ＝
１３３℃（ｄｅｃ、））０．９８９　（９５％）を得た
。
生成物の構造をＩＲ，’ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析
法によって確認した。
実施例１に記載の条件下行ったＨＰＬＣ分析では、ｔ、
１１．７０分のシングルピークを示した。
実施例５ ＭＮＰ　−Ａｌａ　−ｍ　Ｔ　ｒ　’Ｂｕ　−ＯＨ固さ
せ、残渣をＨ２Ｏで抽出し、Ａｃ０Ｅｔの存在下、０．
１Ｎ　ＨＣＱテ酸性化した（ｐＨ３）。ツイテ、Ａｃ０
Ｅｔテ２回抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた
。
ヘキサンを含有するＥｔｌＯからの晶析によって連記の
生成物（Ｍ、Ｐ、　＝　８７−８９℃）１．６ｓｇ（９
７％）を得た。
生成物の構造を’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析法に
よって確認した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）：ｔ、＝２４．７
７分実施例６ ＭＮＰ　−Ｐｈｅ　−ｍ　Ｔ　ｒ　’Ｂｕ　−ＯＨ室温
において攪拌しながら、実施例４の化合物（１ｇ、３．
３ミリモル）及び５−［（４−ｔ−ブトキシ−フェニル
）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン［（Ｍ）Ｔｙｒ（’Ｂｕ）コ（１ｇ；３
．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＱ）に
溶解させた。
得られた溶液にＮ、Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセト
アミド（ＢＳＡ）　（２，４２ｍＱ　；９．８５ミリモ
ル）をゆっくりと添加した。１０時間後、反応混合物を
蒸発乾室温において攪拌しながら、実施例２の化合物（
１，８ｇ、４．８ミリモル）及び（Ｍ）Ｔｙｒ（’Ｂｕ
）　（１，４７ｇ４．８ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（７０ｍＱ）に溶解させた。
得られた溶液にＢＳＡ（３，５２ｍ０　；　１４．４ミ
リモル）をゆっくりと添加した。１０時間後、反応混合
物を蒸発乾固させ、残渣をＨ，Ｏで抽出し、Ａｃ０Ｅｔ
の存在下、０．１Ｎ　ＨＣＱで酸性化した（ｐＨ３，０
）。ついで、Ａｃ０Ｅｔで２回抽出し、有機相を乾燥さ
せ、蒸発乾固させた。
ヘキサンを含有するＥｔ、Ｏからの晶析によって連記の
生成物（Ｍ、Ｐ、　＝　６１−６２℃＞２．８９　（１
００％）を得た。
生成物の構造を’　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析法に
よって確認した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）・ｔ、＝　２７．
６５分実施例７ 室温において攪拌しながら、Ｎａ−フルオレニルメトキ
シカルボニル−アラニン（０，９ｇ；２．９ミリモル）
をＣＨｉＣＱ　＊　（２０ｍｌ）に溶解させ、得られた
溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）（０，４７Ｈ；３．４５ミリモル）のＤＭＦ（１，５
ｍＱ）溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（０，５９５
ｇ；２．９ミリモル）のＣＨｉＣＱ　ｓ（５ｍｏ）溶液
を添加した。１０分後、濾過して実施例２の化合物（１
ｇ　、２．６５ミリモル）を収容する容器に注入し、ト
リエチルアミン（０，３７ｍＯ２，６５ミリモル）で中
和した。−夜装置して温度を自然に室温に上昇させ、そ
の後、生成したジシクロヘキシル尿素（ＣＣＵ）を濾去
した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＡｃ０Ｅｔで抽出し
た。有機相を５％ＮａＨＣＯｓ水溶液、ついで５％ＫＩ
ＳＯａ水溶液で処理し、最後に中性となるまで水で洗浄
し、乾燥させた。
蒸発によって溶媒を除去し、ＥｔｔＯを添加することに
よつて生成物（Ｍ、Ｐ、　＝　１４７−１４８℃）１．
６５９　（９８％）を沈殿させた。
生成物の構造を”　ＨＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析法に
よって確認した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）：ｔ、＝　２９．
９３分実施例８ Ｈ−Ｐｈｓ　−ｍ　Ｔ　ｒ　ｔＢｕ　−０Ｈ−Ｈ■実施
例９ Ｈ−Ｐｈｅ”−Ｐｈｅ”−ｍ　　Ｔ　　ｒ”−Ｌ　　ｓ
’０ＨＰｄスポンジの存在下、実施例６の化合物（１，
２ｇ、２０４ミリモル）をメタノール（２ｍｌｌｌ）に
溶解させ、混合物にトリエチルシラン（ＥｔａＳｉＨ）
　（５＋ｎ１ｌ）　）を添加した。４５分後、触媒を濾
去し、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＣＴｏ■、及び
水で抽出し、０．１Ｎ　ＨＣＱでｐＨ３、５に酸性化し
た。ついで、ＣＨ，ω雪で抽出し、水相を加熱して溶媒
を蒸発させ、凍結乾燥して連記の化合物（Ｍ、Ｐ、　＝
　７０−７３℃）０．７３０ｇ　（８５％）を得た。
生成物の構造を’　Ｉ（ＮＭＲ及びＦＡＢ−質量分析法
によって確認した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）：２種類のジアス
テレオマーに関し、ｔ＋＋１０．０５分及び１９．２６
分の２つのピークを示す。
連記化合物を調製するため、内部対照アミノ酸としてノ
ルロイシン（Ｎｌｅ）及びハンドルとしてｐ−ヒドロキ
シメチルフェノキシ酢酸を有するポリアミド樹脂を使用
し、固相合成法を採用した。荷電量は１　ｍｅｑ／　Ｑ
である。Ｃ末端ロイシン残基を前記変性樹脂０，５ｇと
縮合させた。
反応器にＦｍｏｃ　−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　−ＯＨ（１
ミリモル）、ＮＭＭ（１１０μＱ；１ミリモル）及びＤ
ＭＡＰ（０，０１２９：０．１ミリモル）を導入してエ
ステル化反応を行った。室温において攪拌しながら、反
応を４５分間実施した。
ついで、混合物をピペリジン／　ＤＭＦ（１／　５．ｖ
／　ｖ）で処理してＦｍｏｃＮ−保護基を除去し、その
後、ＤＭＦに溶解した実施例６の化合物（０，５９２ｇ
　；１　ミリモル）、ＤＣＣ（０，２０６ｇ、　１当量
）及びＨＯＢＴ（０，１６９ｇ；１．２５当量）を添加
した。室温において攪拌しながら、アシル化反応を３時
間実施した。
５ｎＣＱ　＊　・２Ｈ＊Ｏの２Ｍ　ＤＭＦ（８ｍｌ））
溶液による連続する２つの処理によって（１回目は１５
分間、２回目は４５分間実施した）ＭＮＰＮ−保護基を
除去した。
ついで、ＤＭＦ（８ｍｌｌｌ）での洗浄を各回１分間で
行い、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の
ＤＭＦ（１／　１０．ｖ／　ｖ）溶液（８ｍＱ）で３回
処理した（各回１分間）。最後に、樹脂をＤＭＦ（８ｍ
Ｑ）で５回洗浄した。
その後、通常の固相合成法によってアミノ酸誘導体（Ｂ
ｏｃ−Ｐｈｅ）　、０を縮合させた。
このようにして合成したテトラペプチドを樹脂から開裂
させ、濃Ｈ（Ｑでの処理（１０ｍｌｌ）　、　８分間、
０℃）によって乾燥させた。ついで、所望のペプチドを
イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ（実施例１に記載の条件下）：２種類のジアス
テレオマーに関し、ｔｄｌ、０５分及び１１．４４分の
２つのピークを示す。
実施例１０ ＭＮＰ　−０Ｈ（２，５３ｇ　；　１１．２６ミリモル
）をＣＨＩＣＱ　＊　（２０ｍＱ）に溶解させ、ＤＣＣ
Ｉ（１，１６ｇ　；５．６３ミリモル）を添加した。混
合物を５分間攪拌し、生成したＣＣＵを濾去し、得られ
た透明な溶液をＬ　　Ｔｈｒ（Ｂｕ’）　　ＮＨｔ（０
，９８ｇ　；５．６３ミリモル）及びＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ）　（０，６２ｍＱ　；５．６３ミリモル
）を含有するＣＨｔＣＱｚ３０−中に添加した。反応混
合物を２２℃で１時間攪拌し、ついで有機相をＮａＨＣ
Ｏ，水溶液（５％、Ｗ／Ｖ）、クエン酸水溶液（５％、
ｗ／ｖ）で抽出し、ｐＨが中性となるまで水で抽出した
。有機相をＮａ、ＳＯ，にて乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去し、所望の生成物に相当する無色の油状物（ＨＮＭ
Ｒ及びＦＡＢ−質量分析法により確認：　ＨＰＬＣ分析
によつて単一性を確認：収率８８％）を得た。
２）ｌ−２−ルー２−２゛−二　ロフェノ　シＭＮＰ　
　Ｌ　　Ｔｈｒ（Ｂｕ’）　　ＮＨｔ（０，２５Ｑ　；
Ｏ’、６５ミリモル）をＣＨｓＣＯＯＮＨ４でｐＨ＝３
．５に緩衝化したアセトニトリル（ＡｃＣＮ）−水混合
物（２／１．ｖ／ｖ）に溶解した。ＴＩＢのＡｃＣＮ溶
液Ｃ０，２７Ｑ　；０．６５ミリモル）をゆっくりと添
加し、溶液を２２℃で２時間攪拌した。混合物を水で希
釈し、有機相を減圧下で除去し、水相をジエチルエーテ
ルで分配して生成したヨードベンゼンを除去し、ついで
、凍結乾燥して生成物を回収した。調製ＲＰ−）ＩＰＬ
ｃ（２３０Ｘ　２０ｍｍ）カラム、　１ｉｃｈｒｏｐｒ
ｅｐＲＰ　−１８（２５−４０ｐ　ｍ）、溶離剤ＡｃＣ
Ｎ／　Ｈ＊０／　ＴＦＡ（３５／６４．９１０．１）、
流量８−７分でＭＮＰ　−ｇ　−Ｔｈｒ（Ｂｕ’）を精
製した（ＵＶ　２３０ｎｍで検知）。化合物の構造をＦ
ＡＢ−質量分析法及び’　ＨＮＭＲ分析で確認した。ク
ロマトグラフィー後の収率は６４％であった。
−ジ　　ン　　Ｍ　Ｌ　ｓ　ＴＦＡ ４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（３
２，２ｇ　；２００ミリモル）をＣＨ＊ＣＱ＊　６００
ｍ０中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、４−ジメチルア
ミノピリジン（２５，６Ｑ　；２１０ミリモル）及びＣ
ＨｔＣＱ　ｓ（１００ｍＱ）に溶解した無水トリフルオ
ル酢酸（２９，４ｍ０．２１０　ミリモル）を滴加した
。３０分後、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
有機相をＮａｔＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、油状残渣（４８ｇ）を得た。激しく攪拌しながら（
２２℃）、ＩＮ　Ｈ■５００　ｍＱを少量づつ添加し、
添加を１５分間で行った。ＩＮ　ＮａＯＨによってｐＨ
を６に調節し、溶液を１００℃に１５分間加熱し、２２
℃に冷却し、濃縮した。水相をＣＨ２ＣＱ　２で３回抽
出し、有機相をＮａ、ＳＯａで乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去し、油状生成物（ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより単一
性を確認：２７ｇ）を得た。この生成物を、ＮａＢＣＨ
，ＣＮ（３，３ｇ　；５２ミリモル）及び２．２−ジメ
チル−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、１
２ｇ；８４ミリモル）を含有するＤＭＦ　５０ｍ１に添
加した。２２℃に１時間放置した後、水（１５０ｍＱ　
）を添加し、ｐＨを４．５に調節し、生成した沈殿物を
濾去し、冷水で洗浄し、Ｅｔ＊Ｏで抽出し、減圧下で乾
燥させた。
化合物の構造をＮＭＲ及び質量分析法によって確認した
。
Ｍ、Ｐ、：　１３１−１３２℃ 元素分析（Ｃ＋　ｔＬ　ｓＯｓＮＦｍ）　：理論値　Ｃ
４６，３，Ｈ５，１５，Ｎ　４．５実測値　Ｃ４６，５
，Ｈ５，３，Ｎ　４．６収量：　１７．５ｇ 収率：２８％（原料アルデヒドに対して算定）洗浄した
。クエン酸を添加することによってｐＨを３．５とし、
溶液を塩化メチレンで数回抽出した。
有機相を合わせ、％ａｌＳＯａで乾燥させ、蒸発を行っ
てＭ、Ｐ、１１２−３℃を有する白色の固状物、（５，
４ｉ；ｌ　；８６％）を得た。
”　ＨＮＭＲによって構造を確認した。
前記工程３）で得られた化合物［（Ｍ）Ｌｙｓ（ＴＦＡ
）コ（６，２２ｇ；２０ミリモル）の水（５０ｍＱ）溶
液を、２８　ＮａＯＨを添加してｐｉ４１２．５とした
。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し
た。ジ−ｔ−ブチルカーボネート（８，７２ｇ　；４０
　ミリモル）のジオキサン（７５ｎ＃　）溶液を添加し
、反応混合物を室温に温め、ｐＨを９に維持しながら２
時間攪拌した。減圧下でジオキサンを蒸発させ、水溶液
をｎ−ヘキサンでＴＨＦ中に、プロリル−（Ｎｏ−二ト
ロ）アルギニンベンジルエステル塩酸塩（）Ｉａ２・Ｐ
ｒｏＡｒｇ（ＮＯｔ）ＯＢｚｌ）０．１ｇ（０，２２ミ
リモル）を（Ｍ）　Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　１　、１当量
（００７６ｇ、０．２４ミリモル）と共に懸濁化した。
混合物を０℃に冷却し、ＢＳＡのＴＨＦ溶液（０，１１
７ｍＱ　；０．４８ミリモル）を滴加した。溶液を室温
に温め、ＴＭＳＣ（０、０２８ｍＱ　：０．２２ミリモ
ル）を添加した。水分を排除するため、すべての操作を
窒素雰囲気下で実施した。
３時間後、ＴＭＳＣ１当量をさらに添加し、混合物を一
夜攪拌した。混合物を５％（ｐ／　ｖ）ＮａＨＣＯｓで
希釈し、ＥｔＯＡｃで分配した。水相のｐＨを３．５に
調節し、混合物を再度ＥｔＯＡｃで分配した。有機相を
ｐＨが中性となるまで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せた。
最後に溶媒を除去し、白色の泡状物（０，１２ｇ：８１
．８％）を得た。得られた化合物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（
条件；溶離剤Ａ：水（１％ＡｃＣＮ、　０．１％ＴＦＡ
）　；溶離Ｂ：ＡｃＣＮ（０，１％ＴＦＡ）　：カラム
１ｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ　−１８，１０μｍ。
２５０Ｘ　４６關；流量：１．５ｍＣ１／分；線状グラ
デイエンド：１０−７０％溶融離剤Ｂ（１０分）、つい
で７０％溶離剤Ｂ：検出：ＵＶ　２３０ｎｍ；　ｔ＝１
１．２１分）においてシングルピークとして分析された
。化合物の構造をＦＡＢ−質量分析法及びＮＭＲ分析法
によって確認した。
エスールＭＮＰ　−Ｔｈｒ　Ｂｕ’　　ＲＳ　ｍＬ　ｓ
　ＢｏｃＰｒｏＡｒ　　ＮＯ０Ｂｚｌ ＣＨｔＣＱ＊（３ｍＱ、ＤＭＦ３　４滴を添加）中に、
（Ｒ，Ｓ）ｍＬｙｓ（Ｂｏｃ）ＰｒｏＡｒｇ（ＮＯｔ）
ＯＢｚｌ（０，１７ｇ；０．２５６ミリモル）をＨＯＢ
ｔ（０，０３５ｇ；０．２５６ミリモル）と共に溶解し
た。溶液を０℃に冷却し、固状としてＤＣＣ（０，０５
３ｇ　；０．２５６ミリモル）を添加した。混合物を０
℃で１５分間攪拌し、ついで室温で１０分間攪拌し、こ
の間にＤＣＵが沈殿した。ＭＮＰ−ｇ−Ｔｈｒ（Ｂｕ’
）（０，１１ｇ　；０．３１　ミＩＪ　モル、ＣＨ＊Ｃ
Ｑ＊　２−中）溶液をＮＭＭ　３２μＱ（０，３ミリモ
ル）と共に添加し、ついで混合物を一夜攪拌した。ＣＣ
Ｕを濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯ
ＡＣで抽出した。有機相を５％（ｐ／　ｖ）ＮａＨＣＯ
ｓ、水、５％（ｐ／　ｖ）クエン酸及び水（ｐＨが中性
となるまで）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させた。溶媒
の除去後、白色の固状泡状物を得た（収量０．２ｇ　：
８０％）。完全に保護したペプチドは、ＲＰ−ＨＰＬＣ
（線状グラデイエンド：１０−７０％溶離剤Ｂ（１５分
）、ついで７０％溶離剤Ｂ；他の条件は上述のとおり）
においてシングルピーク（ｔ、＝　１８．３１分）とし
て分析された。構造をＦＡＢ−質量分析法及びＮＭＲ分
析法によって確認した。
７　）Ｈ−Ｔｈｒ　Ｂｕ’　　ＲＳ　ｍＬ　ｓ　Ｂｏｃ
　ＰｒｏＡｒ　　Ｎ。
ＯＢｘｌ ＭＮＦ　−ｇ　−Ｔｈｒ（Ｂｕ’　）（Ｒ，Ｓ）ｍＬｙ
ｓＰｒｏＡｒｇ（Ｎｏｔ）ＯＢｚｌ（０，２ｇ　；０．
２ミリモル）をＤＭＦｌ、：溶解し、固状５ｎＣＱｔ５
当量（０，２２５ｇ　；１．０ミリモル）を添加した。
溶液を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下で除去し後、残
渣を水で抽出し、凍結乾燥した。所望の化合物の脱塩を
Ｔ、Ｆ、　Ｇａｂｒｉｅｌ（ｒＩｎｔ、１Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ　ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、Ｊ３０．　ｐ４０−４３（
１９８７））の方法に従ってＲＰ−ＨＰＬＣで行い、ペ
プチドを凍結乾燥によって回収した。
収率；９８％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは官能基が好適に保護されたアミノ酸の側鎖
    であり；Ｘは２−ニトロ−ベンゾイル、４−クロロ−ブ
    チリル、アセトアセチル、４−ブロモ−ブチリル、（２
    −ニトロ−フェノキシ）−アセチル及び２−メチル−２
    −（２′−ニトロ−フェノキシ）プロピオニルの中から
    選ばれるアシル基である）で表される、ジェム−ジアミ
    ノ誘導体。 ２　請求項１記載のものにおいて、Ｘが２−メチル−２
    −（２′−ニトロ−フェノキシ）プロピオニル基である
    、ジェム−ジアミノ誘導体。 ３　請求項１記載のものにおいて、Ｒがグリシン、アラ
    ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、
    アルギニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、チロ
    シン、プロリン、トリプトファン及びリシンでなる群か
    ら選ばれるアミノ酸の好適に保護された側鎖である、ジ
    ェム−ジアミノ誘導体。 ４　請求項３記載のものにおいて、Ｒ中に存在する官能
    基が酸レイビル保護基によって保護されたものである、
    ジェム−ジアミノ誘導体。 ５　請求項４記載のものにおいて、前記保護基がｔ−ア
    ルコキシ基又はｔ−アルコキシカルボニル基である、ジ
    ェム−ジアミノ誘導体。 ６　少なくとも１のレトロ逆転ペプチド結合を含有する
    擬似ペプチド配列の製法において、アミノ酸、部分的に
    保護された２−置換マロン酸誘導体、２−置換マロン酸
    の環状エステル、又は好適なペプチド又は擬似ペプチド
    配列を、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは官能基が好適に保護されれアミノ酸の側鎖
    であり；Ｘは２−ニトロ−ベンゾイル、４−クロロ−ブ
    チリル、アセトアセチル、４−ブロモ−ブチリル、（２
    −ニトロ−フェノキシ）−アセチル及び２−メチル−２
    −（２′−ニトロ−フェノキシ）プロピオニルの中から
    選ばれるアシル基である）で表される化合物と縮合させ
    ることによってジェム−ジアミノ残基を導入することを
    特徴とする、擬似ペプチド配列の製法。 ７　請求項６記載の製法において、Ｘが２−メチル−２
    −（２′−ニトロ−フェノキシ）プロピオニル基である
    、擬似ペプチド配列の製法。 ８　請求項７記載の製法において、縮合反応の終了時、
    基Ｘの除去を、溶液中での合成の場合には、パラジウム
    スポンジの存在下におけるトリエチルシランでの処理、
    固相合成の場合には、ジメチルホルムアミドの中におけ
    る過剰の塩化スズでの処理によって行う、擬似ペプチド
    配列の製法。
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