NO330030B1 - Fremgangsmate for fremstilling av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), samt rettkjedede pentapeptider som mellomprodukter i syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal). - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), samt rettkjedede pentapeptider som mellomprodukter i syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal). Download PDFInfo
- Publication number
- NO330030B1 NO330030B1 NO20014383A NO20014383A NO330030B1 NO 330030 B1 NO330030 B1 NO 330030B1 NO 20014383 A NO20014383 A NO 20014383A NO 20014383 A NO20014383 A NO 20014383A NO 330030 B1 NO330030 B1 NO 330030B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nmeval
- dphe
- asp
- arg
- gly
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 26
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 29
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)OC DLLHGHUMLSLOID-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABAPWZXRLIZDL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)OC1=CC=CC=C1 HABAPWZXRLIZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KEULITJLZYZYPU-AWEZNQCLSA-N 4-o-benzyl 1-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEULITJLZYZYPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N Thymophthalein Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)C)=C1C LDKDGDIWEUUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av det sykliske pentapeptid syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Sykliske pentapeptider, blant dem også syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) og dets fysiologisk akseptable salter, er beskrevet i EP 0 770 622. Foreliggende oppfinnelse skal anses som en utvelgelsesoppfinnelse i forhold til EP 0 770 622. Videre er det kjent sykliske peptider, blant annet syklo(Arg-aza-Gly-Asp-D-Phe-NmeVal), fra WO 99/01472. Eksempel 1 viser at beskyttelsesgruppen på arginin er Pbf i likhet med i den foreliggende oppfinnelse. Asparaginsyren er derimot beskyttet av en tertiær butylester (OtBu), mens den i den foreliggende oppfinnelse er beskyttet av en benzylester (OBzl).
Generelt fås sykliske peptider ved ringslutning av et rettkjedet forløpermolekyl under vanlige betingelser for peptidsyntese. For at selektiv binding av to aminosyrer eller to segmenter, bestående av en rekke aminosyrer, eller alternativt ringslutning av et rettkjedet peptid, kan garanteres, må de tilsvarende grupper i aminosyrene som ikke er ment å delta i reaksjonen, blokkeres ved hjelp av passende beskyttelsesgrupper. Det ble derfor utviklet forskjellige av beskyttelsesgrupper for amino-, karboksyl-, hydroksyl-, tiol- eller karboksamidgrupper, og også for guanidingrupper eller for imidazolnitrogenatomet, som ved deres kombinasjon gjør det mulig med en bred variasjons-mulighet med hensyn til optimaliseringen av reaksjonene som er nevnt tidligere. Syntesen av de rettkjedete forløpermolekyler, de rettkjedete peptider, kan dessuten utføres ved hjelp av to fremgangsmåter, på den ene side ved hjelp av en fastfasepeptidsyntese, på den andre side i oppløsning. I dette tilfellet er det mulig med trinnvise sammenkoblinger av aminosyrene eller fragmentkondensasjoner av segmenter av aminosyrer. De respektive sammenkoblingstrinn kan igjen utføres ved å anvende forskjellige kondensasjonsreagenser, slik som karbodiimider, karbodiimidazol, de av uroniumtypen, slik som TBTU, eller ifølge fremgangsmåter
med blandet anhydrid eller fremgangsmåter med aktiv ester.
Oppfinnelsen ble basert på det formål å utvikle en ny, forbedret fremgangsmåte for fremstilling av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) sammenlignet med de tidligere kjente fremgangsmåter.
Det ble overraskende funnet at ved syntesen av syklo-peptidet syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) ved ringslutning av et rettkjedet forløpermolekyl, fører kombinasjonen av beskyttelsesgruppene 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf) for guanidinogruppen i sidekjeden til argininet, og benzyl (Bzl) for karboksylgruppen i sidekjeden til asparaginsyren til en optimalisering med hensyn til utbyttet.
Oppfinnelsen vedrører derfor en fremgangsmåte for fremstilling av det sykliske pentapeptid
syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
ved ringslutning av et rettkjedet pentapeptid valgt fra gruppen bestående av:
påfølgende beskyttelsesgruppefjerning og, om det er passende, videre omdannelse til dets fysiologisk akseptable salter.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av det sykliske pentapeptid
syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
som beskrevet, kjennetegnet ved at det rettkjedete pentapeptid H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH ringsluttes.
Reaksjonsbetingelsene for denne ringslutningen av de rettkjedete peptider valgt fra gruppen bestående av:
når det gjelder valget av dehydratiseringsmidlet, det inerte oppløsningsmiddel og reaksjonstemperaturen, og den videre omdannelse til dets fysiologisk akseptable salter, er allerede blitt beskrevet i EP 0 770 622.
Fjerningen av det benzylbeskyttelsesgruppen på sidekjeden til asparaginsyren kan skje under vanlige betingelser (for dette, jf.: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. utg., Wiley, New York 1991, eller P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. utg., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann i Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6 (red. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford. 1991, s. 631-701), f eks ved å behandle med hydrogen i nærvær av en katalysator (f eks en slik edelmetallkatalysator som palladium, hensiktsmessig på en slik bærer som karbon). Egnede oppløsningsmidler er f eks slike alkoholer som metanol eller etanol, eller slike amider som DMF, eller alternativt blandinger med ytterligere inerte oppløsnings-midler, slik som f eks blandinger med vann. Som regel utføres hydrogenolysen ved temperaturer mellom ca 0 og 100 °C, og ved trykk mellom ca 1 og 200 bar, fortrinnsvis ved 20-30 °C og 1-
10 bar.
Pbf-beskyttelsesgruppen som ble innført i peptidkjemien av L.A. Carpino et al., Tet. Lett. 1993, 34, 7829-7832, fjernes
f eks ved behandling med 95 % trifluoreddiksyre (TFA). Pbf-beskyttelsesgruppen utviser i dette tilfellet en større labili-tet i forhold til TFA enn de strukturelt like beskyttelsesgruppene 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl (Mtr) og 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sylfonyl (Pmc), som også er mulige som sidekjedebeskyttelsesgrupper når det gjelder syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
TFA brukes fortrinnsvis i et overskudd uten tilsetning av ytterligere oppløsningsmiddel. TFA kan også anvendes som en blanding med et inert oppløsningsmiddel, slik som f eks kombinasjonen TFA/diklormetan i forholdet 6:4. TFA kan dessuten også anvendes med en tilsetning av 1-10 %, fortrinnsvis 2 %, vann. Reaksjonstemperaturen for spaltingen er hensiktsmessig mellom ca 0 og ca 50 °C, og reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 15 og 30 °C (romtemperatur).
Forkortelsene for aminosyrer angitt ovenfor og nedenunder, står for radikalene av de følgende aminosyrer:
Asp asparaginsyre
Arg arginin
Gly glysin
Phe fenylalanin
Val valin
Ovenfor og nedenunder har dessuten det følgende betyd-ningene :
Boe tert.-butoksykarbonyl
Bzl benzyl
CHA sykloheksylamin
D karakterisering av en D-aminosyre
DCCI disykloheksylkarbodiimid
DMAP dimetylaminopyridin
DMF dimetylformamid
EDCI N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-
hydroklorid
Et etyl
Fmoc 9-fluorenylmetoksykarbonyl
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
Me metyl
MTBE metyl-tert.-butyleter
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl
NMe N-metylert a-aminogruppe
NMP N-metylpyrrolidon
OtBu tert.-butylester
OMe metylester
OEt etylester
Pbf 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
Pmc 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl
POA fenoksyacetyl
Pr propyl
Su succinimid
TBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat
TFA trifluoreddiksyre
Z benzyloksykarbonyl
Det er dessuten overraskende funnet at den spesifikke utvelgelse av sidekjedebeskyttelsesgruppene Pbf på Arg og Bzl på Asp selv i syntesen av de rettkjedete peptidene som, som nevnt tidligere, er mellomprodukter ved syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), fører til forbedrede utbytter i de respektive syntesetrinn. Som et resultat av dette, økes utbyttet av syklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) totalt, og som et resultat av dette, senkes kostnadene ved syntesen.
Forbedringen i utbytte oppnås i dette tilfellet både i fastfasepeptidsyntesen og i syntesen i oppløsning av de rettkjedete peptider: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-0H,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH eller
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
særlig H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH.
De beskyttede aminosyrer eller aminosyrefragmenter som anvendes i de to syntesefremgangsmåtene, fremstilles på vanlig måte ved hjelp av fremgangsmåter innen aminosyre- og peptidsyntese, slik som beskrevet i standardverkene Principles of Peptide Synthesis, red. M. Bodansky, Springer Verlag Berlin 1984; Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , l.c, volum 15/11, 1974, s. 1-806, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Calbiochem/Novabiochem Catalogue and Synthesis Handbook 1999; Synthesis Notes or Peptide Synthesis Protocols, red. M.W. Pennington og B.M. Dunn i Methods in Molecular Biology, vol. 35, Humana Press Totowa N.J. 1994, nemlig under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte reaksjoner. Det kan også gjøres bruk i dette tilfellet av varianter som er kjent, men ikke nærmere nevnt her.
De underliggende prinsipper for fastfasepeptidsyntese er blitt fastlagt av B.F. Gysin og R.B. Merrifield (J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3102 ff.). Fastfasesyntesen av de rettkjedete peptider som er beskrevet tidligere, deres fjerning og rensing utføres som beskrevet av A. Jonczyk og J. Meienhofer i Peptides, Proe, 8. Am. Pept. Symp., red. V. Hruby og D.H. Rich, Pierce Comp. III, s. 73-77, 1983 eller analogt med teknikkene beskrevet i Angew. Chem. 1992, 104, 375-391.
Særlig foretrukket finner syntesen av ett av de rettkjedete peptidene, slik som beskrevet tidligere, sted parallelt med fragmentkondensasjon.
Oppfinnelsen vedrører derfor dessuten en fremgangsmåte for fremstilling det sykliske pentapeptid syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), kjennetegnet ved at syntesen av det rettkjedete peptid H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH utføres parallelt med fragmentkondensasjon av et tripeptid Rx<->Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, hvor R<1>er en aminobeskyttelsesgruppe, med et dipeptid H-Arg(Pbf)-Gly-R<2>, hvor R2 er en karboksylbeskyttelsesgruppe, og beskyttelsesgruppene R<1>og R2 fjernes så.
R<1>er, som beskrevet tidligere, en aminobeskyttelsesgruppe. Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og ved-rører grupper som er egnet for beskyttelse (eller blokkering) av en aminogruppe mot kjemiske reaksjoner. Typiske grupper av denne type er særlig usubstituerte eller substituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgrupper. Ettersom aminobeskytt-elsesgruppene fjernes etter den ønskede reaksjon (eller reaksjonssekvens), er deres type og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning; de som har 1-20 C-atomer, er imidlertid foretrukket. Uttrykket "acylgruppe" skal fortolkes i sin videste betydning i forbindelse med den foreliggende fremgangsmåte. Det omfatter acylgrupper avledet fra alifatiske, aralifatiske, alisykliske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, og også særlig alkoksykarbonyl-, alkenyloksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og spesielt aralkoksykarbonyl-grupper. Eksempler på acylgrupper av denne type er formyl eller alkanoyl, slik som acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl, slik som fenylacetyl; aroyl, slik som benzoyl eller toluyl; aryl-oksyalkanoyl, slik som fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, Boe, 2-jodetoksykarbonyl; alkenyloksykarbonyl, slik som aryloksykarbonyl (Aloe), aralkyloksykarbonyl, slik som CBZ (synonymt med Z) , 4-metoksybenzyloksykarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloksykar-bonyl eller 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc); 2-(fenylsul-fonyl)etoksykarbonyl; trimetylsilyletoksykarbonyl (Teoc) eller arylsulfonyl, slik som 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl (Mtr). Trityl (Trt) er dessuten også kjent som en aminobeskyttelsesgruppe. Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er Boe, Fmoc og Aloe, dessuten Z, benzyl og acetyl. Boe er særlig foretrukket.
R<2>er, som beskrevet tidligere, en karboksylbeskyttelsesgruppe. Uttrykket "karboksylbeskyttelsesgruppe" er også generelt kjent og henviser til grupper som er egnet for beskyttelse av hydroksylgruppen i en karboksylsyre mot kjemiske reaksjoner. Typiske grupper av denne type er de ovenfor nevnte usubstituerte eller substituerte aryl-, aralkyl-, aroyl- eller acylgrupper, dessuten også alkylgrupper, alkyl-, aryl- eller aralkylsilyl grupper. Typen og størrelsen av karboksylbeskyttelsesgruppene, og synonymt med dette, av hydroksylbeskyttelsesgruppene, er ikke av avgjørende betydning ettersom de fjernes igjen etter den ønskede kjemiske reaksjon eller reaksjonssekvens; grupper som har 1-20, særlig 1-10 C-atomer, er foretrukket. Eksempler på hydroksylbeskyttelsesgrupper er blant annet aralkylgrupper, slik som benzyl, 4-metoksybenzyl eller 2,4-dimetoksybenzyl, aroyl-grupper, slik som benzoyl eller p-nitrobenzoyl, acylgrupper, slik som acetyl eller pivaloyl, p-toluensulfonyl, alkylgrupper, slik som metyl- eller tert.-butyl-, men også allyl-, alkyl-silylgrupper, slik som trimetylsilyl- (TMS), triisopropylsilyl-(TIPS), tert.-butyldimetylsilyl- (TBS) eller trietylsilyl-, trimetylsilyletyl- eller aralkylsilylgrupper, slik som tert.-butyldifenylsilyl (TBDPS). Foretrukne hydroksylbeskyttelsesgrupper er metyl, benzyl, acetyl, tert.-butyl og TBS. Metyl og tert.-butyl er særlig foretrukket.
Generelt er foretrukne beskyttelsesgrupper for karboksylgruppen i asparaginsyresidekjeden rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller tert.-butyl, eller arylalkylgrupper, slik som benzyl; ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, benzyl.
Generelt er foretrukne beskyttelsesgrupper for guanidinogruppen i argininsidekjeden Z, Boe, Mtr eller Pmc; ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, Pbf.
Frigjøringen av beskyttelsesgruppen som anvendes i hvert tilfelle, er kjent fra litteraturen (f eks T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. utg., Wiley, New York 1991, eller P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. utg., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). I dette tilfellet kan det også gjøres bruk av varianter som er i og for seg kjent, men som ikke er nærmere nevnt her.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte, som beskrevet tidligere, kjennetegnet ved at tripeptidet R<1->Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, hvor R<1>er en aminobeskyttelsesgruppe, fremstilles ved hjelp av lineær syntese ved omsetning av Z-DPhe-OH med H-NMeVal-OMe, hvorved man får H-DPhe-NMeVal-OMe, og så omsetning av dette med et aktivert R<1->Asp(OBzl)-OH-derivat og spalting av metylesteren.
Et foretrukket derivat av R<1->Asp(OBzl)-OH er succinimidet R<1->Asp(OBzl)-OSu. Ytterligere aktive estere som kan anvendes, er kjent fra den vanlige litteratur vedrørende peptidsyntese, som beskrevet tidligere.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte, slik som beskrevet tidligere, kjennetegnet ved at dipeptidet H-Arg(Pbf)-Gly-R<2>, hvor R2 er en karboksylbeskyttelsesgruppe, fremstilles ved hjelp av lineær syntese ved å omsette Z-Arg(Pbf)-OH og beskyttelsesgruppen Z fjernes.
Oppfinnelsen vedrøres likeledes de rettkjedete pentapeptider, valgt fra gruppen bestående av: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH,
H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH,
H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH,
H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH eller
H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
som mellomprodukter ved syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Fysiologisk akseptable salter er f eks salter av uorganiske syrer, slik som svovelsyre, svovelsyrling, ditionsyre, salpeter-syre, hydrohalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer, slik som f eks ortofosforsyre, sulfaminsyre, dessuten organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flere-basiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f eks maursyre, eddiksyre, propionsyre, heksansyre, oktansyre, dekansyre, heksadekansyre, oktadekansyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melke-syre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, benzensulfonsyre, trimetoksybenzosyre, adamantankarboksylsyre, p-toluensulfonsyre, glykolsyre, embonsyre, klorfenoksyeddiksyre, asparaginsyre, glutaminsyre, prolin, glyoksylsyre, palmitinsyre, paraklorfenoksyisosmørsyre, sykloheksankarboksylsyre, glukose-1-fosfat, naftalenmono- og disulfonsyrer eller laurylsvovelsyre.
Særlig foretrukne fysiologisk akseptable salter er hydro-kloridet eller innersaltene av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Dersom R1 er Boe og R<2>er tert.-butyl, kan disse terminale, tert.-butyllignende beskyttelsesgrupper spaltes med maursyre uten at sidekjedebeskyttelsesgruppene Pbf og Bzl angripes.
De følgende eksempler beskriver bestemte utførelsesformer av de enkelte syntesetrinn.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. Eksempel 1:
Syntese av Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH
1. 25,3 ml trimetylklorsilan tilsettes dråpevis til en oppløsning av 26,5 g Z-NMeVal-OH i 200 ml metanol, og blandingen omrøres over natten. Reaksjonsblandingen fris fra oppløsnings-midlet og resten tas opp i metyl-tert.-butyleter (MTBE) og vaskes med 5 % Na2C03og vann. Etter fjerning av oppløsnings-midlet tas resten opp i metanol og IN HC1, det blandes med vannfuktet Pd/C (10 %) og hydrogeneres i en svak strøm av H2. Etter fullførelse av reaksjonen frafiltreres katalysatoren, filtratet fris fra oppløsningsmidlet og resten rekrystalliseres fra etylacetat. Det fås H-NMeVal-OMe-hydroklorid i et utbytte på 75 %. 2. En oppløsning av 16,1 g Z-DPhe-OH, 10 g H-NMeVal-OMe-hydroklorid og 10,1 ml diisopropyletylamin i 100 ml diklormetan avkjøles til 0-5 °C, og 11,35 g EDCI tilsettes. Blandingen omrøres først i 1 time ved 0-5 °C og så over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes og resten tas opp i MTBE og vaskes med Na2C03(5 %), IN HC1 og vann, og tørkes. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fås Z-DPhe-NMeVal-OMe i et utbytte på 84,5 %. 3. 12 g Z-CPhe-NMeVal-OMe oppløses i 80 ml THF og 20 ml vann, det blandes med 10 mg tymolftalein og behandles dråpevis med 10 M NaOH inntil det fås en blåfarging av indikatoren. Etter avfarging av indikatoren behandles blandingen gjentatte ganger dråpevis med 10 M NaOH. Når en avfarging av indikatoren ikke lenger observeres, reguleres den til pH 2 med 10 % vandig KHS04-oppløsning, metanol fjernes og produktet ekstraheres med MTBE. Etter tørking med Na2S04utfelles CHA-saltet fra filtratet ved tilsetning av 2,9 ml CHA. Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA fås i et utbytte på 90 %. 4. 16,4 g Z-DPhe-NMeVal-OH x CHA (sykloheksylammoniumsalter) omrøres i 250 ml MTBE og 100 ml H3P04(10 %) inntil alt er
oppløst. Etter fjerning av vannfasen vaskes den organiske fase med vann og mettet NaCl-oppløsning, og tørkes. Oppløsningsmidlet fjernes og resten tas opp 15,2 ml 2 N NaOH og 150 ml THF, og etter tilsetning av den fuktige katalysator (1 g Pd/C (10 %)), hydrogeneres det i en svak strøm av H2. Katalysatoren frafiltreres, og den klare oppløsning behandles med 12,1 g Boc-Asp(OBzl)-OSu og 4,5 ml trietylamin, og det omrøres over natten ved romtemperatur. Etter fjerning av oppløsningsmidlet tas resten opp i MTBE og vaskes med H3P04(10 %), vann og mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase behandles med 3,3 ml CHA. Det resulterende salt Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA frafiltreres og tørkes under vakuum. Utbyttet er 93 %.
Eksempel 2
Syntese av H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu
1. 33,0 g Z-Arg(Pbf)-OH x CHA omrøres i 300 ml eddiksyre og 300 ml H3PO4inntil alt er oppløst. Etter fjerning av vannfasen vaskes den organiske fase med vann og mettet NaCl-oppløsning, og tørkes. Etter fjerning av oppløsningsmidlet, oppløses resten i 250 ml diklormetan med 8,38 g H-Gly-OtBu x HC1 og avkjøles til 0 °C. 17,12 ml diisopropyletylamin og 16,05 g TBTU tilsettes så og blandingen omrøres i 60 min ved 0 °C og over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes og erstattes med 250 ml etylacetat. Etter vasking med Na2C03-oppløsning (5 %), vann og mettet NaCl-oppløsning fjernes oppløsningsmidlet. Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu fås i et utbytte på 8 6 %. 2. En oppløsning av 30 g Z-Arg(Pbf)-Gly-OtBu i 350 ml THF blandes med 3 g vannfuktet Pd/C (10 %), og Z-gruppen fjernes ved hydrogenering under en forsiktig H2-strøm. Katalysatoren frafiltreres så og oppløsningsmidlet fjernes. Resten tas opp i etylacetat og behandles videre som i eksempel 2.1. H-Arg-(Pbf)-Gly-OtBu fås i et utbytte på 86 %.
Eksempel 3
Syntese av H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH
1. 1,23 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH x CHA omdannes til den frie syre på vanlig måte, og denne oppløses i 12,5 ml diklormetan med 0,81 g H-Arg(Pbf)-Gly-OtBu og 0,22 g DMAP. Oppløs-ningen avkjøles til 0-5 °C og behandles med 0,345 g EDCI. Den omrøres i 2 timer ved 0-5 °C og over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes, resten tas opp i MTBE og behandles videre som i eksempel 2.1. Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu fås i et utbytte på 82 %.
2. 2,3 g Boc-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OtBu oppløses i 23 ml 95 % maursyre for fjerning av endebeskytt-elsesgruppene og konsentreres under vakuum etter 30 min. Produktet tritureres med eter, frafiltreres og tørkes under vakuum. Det fås H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH
i et utbytte på 95 %.
Eksempel 4
Syntese av syklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal)
En oppløsning av 11,9 g H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH x HCOOH i 60 ml NMP tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 7,25 g TBTU og 7,45 ml N-metylmorfolin i 180 ml N-metylpyrrolidon. Reaksjonsoppløsningen omrøres i 20 timer og tilsettes så dråpevis til en oppløsning av 47,5 g NaHC03i 1800 ml vann. Utfellingen frafiltreres og tørkes under vakuum. Det fås syklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal) i et utbytte på 73,4 %.
Eksempel 5
Syntese av syklo (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
1. En oppløsning av 2 g syklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal i 26 ml THF blandes med 0,5 g Pd/C (10%). Hydrogen sendes gjennom i 2 timer, blandingen befris for katalysatoren, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Produktet krystalliserer etter tilsetning av 32 ml aceton og frafiltreres og tørkes. Det fås syklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) i et utbytte på 83 %. 2. 1,5 g syklo(Arg(Pbf)-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) oppløses i 15 ml 95 % TFA. Etter 1 time tilsettes oppløsningen dråpevis til 150 ml isopropyleter, og det faste stoff frafiltreres og tørkes. Det tørkede produkt oppløses i 30 ml isopropanol/vann i forholdet 1:2 og behandles med ionebytter III (acetatform, Merck KGaA). Den filtrerte oppløsning konsentreres og frysetørkes. Det fås syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) som et innersalt i et utbytte på 96 %.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av det sykliske pentapeptid
syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
ved ringslutning av et rettkjedet pentapeptid valgt fra gruppen bestående av: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH og H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
etterfølgende beskyttelsesgruppefjerning og, dersom det er hensiktsmessig, videre omdannelse til dets fysiologisk akseptable salter.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av det sykliske pentapeptid
syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)
ifølge krav 1,
karakterisert vedat det rettkjedede pentapeptid H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH ringsluttes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat syntesen av det rettkjedede peptid H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH utføres parallelt med fragmentkondensasjon av et tripeptid R<1->Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, hvor R<1>er en aminobeskyttelsesgruppe, med et dipeptid H-Arg (Pbf)-Gly-R2, hvor R<2>er en karboksylbeskyttelsesgruppe, og beskyttelsesgruppene R<1>og R<2>fjernes så.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat tripeptidet R<1->Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, hvor R<1>er en aminobeskyttelsesgruppe, fremstilles ved lineærsyntese ved omsetning av Z-DPhe-OH og H-NMeVal-OMe, hvorved man får H-DPhe-NMeVal-OMe, og dette omsettes så med et aktivert R<1->Asp(OBzl)-OH-derivat og metylesteren spaltes.
5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3,karakterisert vedat dipeptidet H-Arg(Pbf)-Gly-R<2>, hvorR<2>er en karboksylbeskyttelsesgruppe, fremstilles ved hjelp av lineærsyntese ved omsetning av Z-Arg(Pbf)-OH og H-Gly-R<2>, og fjerning av beskyttelsesgruppen Z.
6. Rettkjedede pentapeptider, valgt fra gruppen bestående av: H-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-OH, H-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-OH, H-Asp(OBzl)-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-OH, H-DPhe-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-OH og H-NMeVal-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBzl)-DPhe-OH,
som mellomprodukter i syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19910727 | 1999-03-11 | ||
| PCT/EP2000/001751 WO2000053627A1 (de) | 1999-03-11 | 2000-03-01 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON CYCLO-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014383D0 NO20014383D0 (no) | 2001-09-10 |
| NO20014383L NO20014383L (no) | 2001-11-02 |
| NO330030B1 true NO330030B1 (no) | 2011-02-07 |
Family
ID=7900511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014383A NO330030B1 (no) | 1999-03-11 | 2001-09-10 | Fremgangsmate for fremstilling av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), samt rettkjedede pentapeptider som mellomprodukter i syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal). |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6822074B1 (no) |
| EP (1) | EP1159296B1 (no) |
| JP (1) | JP4762418B2 (no) |
| KR (1) | KR100645002B1 (no) |
| CN (1) | CN1200947C (no) |
| AR (1) | AR022905A1 (no) |
| AT (1) | ATE267839T1 (no) |
| AU (1) | AU762540B2 (no) |
| BR (1) | BR0008863A (no) |
| CA (1) | CA2366694C (no) |
| CZ (1) | CZ299879B6 (no) |
| DE (1) | DE50006598D1 (no) |
| DK (1) | DK1159296T3 (no) |
| ES (1) | ES2221616T3 (no) |
| HK (1) | HK1044780B (no) |
| HU (1) | HUP0200369A3 (no) |
| ID (1) | ID30126A (no) |
| MY (1) | MY120083A (no) |
| NO (1) | NO330030B1 (no) |
| PL (1) | PL202996B1 (no) |
| PT (1) | PT1159296E (no) |
| RU (1) | RU2243974C2 (no) |
| SE (1) | SE1159296T5 (no) |
| SK (1) | SK285387B6 (no) |
| TW (1) | TWI269798B (no) |
| UA (1) | UA71608C2 (no) |
| WO (1) | WO2000053627A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108335B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0814519D0 (en) | 2008-08-08 | 2008-09-17 | Imp Innovations Ltd | Process |
| EP2430162A4 (en) * | 2009-05-15 | 2013-04-24 | Ca Nat Research Council | DNA SEQUENCES AND METHOD OF PROCESSING ENCODING CARYOPHYLLACEAE AND CARYOPHYLLACEAE-SIMILAR CYCLOPEPTIDE TREATMENTS |
| ES2578026T3 (es) * | 2009-05-20 | 2016-07-20 | Merck Patent Gmbh | Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos |
| CN102652015B (zh) | 2009-12-10 | 2016-08-03 | 默克专利有限公司 | 包含寡肽、优选西仑吉肽的药物组合物 |
| JP2014516996A (ja) | 2011-06-09 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | キャリア中のシレンギチドの懸濁液による癌および転移の処置 |
| WO2019234108A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Methods for the synthesis of arginine-containing peptides |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1038741B (de) * | 1956-09-14 | 1958-09-11 | Eberhard Brecklinghaus | Aus Gummi oder einem anderen elastischen Werkstoff bestehender Kantenschoner fuer Treppenstufen aus Beton od. dgl. |
| US3630660A (en) * | 1968-10-31 | 1971-12-28 | Burlington Industries Inc | Process for removal of moisture and/or solvents from textile materials |
| UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
| EP0953573A3 (en) | 1993-01-13 | 1999-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pentapeptide with specific conformation, its production and use |
| JPH06263798A (ja) * | 1993-01-13 | 1994-09-20 | Takeda Chem Ind Ltd | βターン及びγターンを有する環状ペンタペプチド、その製造方法および用途 |
| DE4310643A1 (de) | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| ATE226960T1 (de) * | 1994-06-02 | 2002-11-15 | Forssmann Wolf Georg | Verfahren zur herstellung von cardiodilatin- fragmenten, hochgereinigte cardiodilatin- fragmente und zwischenprodukte zu deren herstellung |
| DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| DE19538741A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
| DE19613933A1 (de) | 1996-04-06 | 1997-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| WO1997045137A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis |
| DE19728524A1 (de) | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Azapeptide |
-
2000
- 2000-01-03 UA UA2001106897A patent/UA71608C2/uk unknown
- 2000-03-01 CA CA2366694A patent/CA2366694C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 EP EP00920461A patent/EP1159296B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 AT AT00920461T patent/ATE267839T1/de active
- 2000-03-01 KR KR1020017011291A patent/KR100645002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ES ES00920461T patent/ES2221616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 PT PT00920461T patent/PT1159296E/pt unknown
- 2000-03-01 ID IDW00200102095A patent/ID30126A/id unknown
- 2000-03-01 CN CNB008048746A patent/CN1200947C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 JP JP2000604062A patent/JP4762418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 DE DE50006598T patent/DE50006598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 DK DK00920461T patent/DK1159296T3/da active
- 2000-03-01 HU HU0200369A patent/HUP0200369A3/hu unknown
- 2000-03-01 SK SK1255-2001A patent/SK285387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 SE SE00820481T patent/SE1159296T5/xx unknown
- 2000-03-01 AU AU41034/00A patent/AU762540B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 CZ CZ20013214A patent/CZ299879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 RU RU2001126541/04A patent/RU2243974C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 US US09/936,230 patent/US6822074B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 PL PL349646A patent/PL202996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 BR BR0008863-3A patent/BR0008863A/pt active Search and Examination
- 2000-03-01 MY MYPI20000799A patent/MY120083A/en unknown
- 2000-03-01 WO PCT/EP2000/001751 patent/WO2000053627A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-07 TW TW089104103A patent/TWI269798B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 AR ARP000101079A patent/AR022905A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-09-10 NO NO20014383A patent/NO330030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 ZA ZA200108335A patent/ZA200108335B/en unknown
-
2002
- 2002-08-29 HK HK02106365.2A patent/HK1044780B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010241171B2 (en) | Method for the manufacture of degarelix | |
| US8716439B2 (en) | Method of producing peptide | |
| EP1735345B1 (en) | Processes for preparing eptifibatide and pertinent intermediate compounds | |
| RU2602042C2 (ru) | Способ производства дегареликса и его промежуточных соединений | |
| WO2009003666A1 (en) | Process for the production of pramlintide | |
| US9850285B2 (en) | Process for preparing eptifibatide | |
| EP3613757A1 (en) | Solution phase routes for wnt hexapeptides | |
| NO330030B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), samt rettkjedede pentapeptider som mellomprodukter i syntesen av syklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal). | |
| MXPA01009111A (es) | Procedimiento para preparar ciclo (asp-dfen-nmeval-arg-gli) | |
| HU191414B (en) | Process for preparing vasopressine analogues with antagonistic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |