ES2578026T3 - Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos - Google Patents

Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2578026T3
ES2578026T3 ES10721335.7T ES10721335T ES2578026T3 ES 2578026 T3 ES2578026 T3 ES 2578026T3 ES 10721335 T ES10721335 T ES 10721335T ES 2578026 T3 ES2578026 T3 ES 2578026T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ray
given below
powder
radiation
miller indices
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10721335.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Jonczyk
Clemens Kuehn
Kerstin Seemann
Christoph Saal
Gerald Scholz
Soenke Petersen
Harald Untenecker
Michael Lange
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2578026T3 publication Critical patent/ES2578026T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Material sólido de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (I) en el que el material sólido comprende una o más formas cristalinas del compuesto de la fórmula I, caracterizado porque tiene una celda unitaria con los parámetros de red: a >= 9,5 ± 0,5 Å, b >= 23. 0 ± 5,0 Å, y c >= 14,7 ± 1,0 Å. en el que la celda unitaria es monoclínica u ortorrómbica.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
De preferencia, una o más formas cristalinas del compuesto de la fórmula I se seleccionan de anhidratos o ansolvatos y solvatos.
De preferencia, los solvatos se seleccionan de hidratos, metanolatos (solvatos de metanol) y etanolatos (solvatos de etanol) y mezclas de los mismos. Tales mezclas se seleccionan preferiblemente de solvatos de agua-metanol 5 mixtos, solvatos de agua-etanol mixtos, solvatos de metanol-etanol mixtos y solvatos de metanol-etanol-agua mixtos.
De preferencia, los anhidratos o ansolvatos de acuerdo con la invención y especialmente la forma cristalina A1, pueden caracterizarse, alternativa o adicionalmente, por una temperatura de fusión/descomposición de > 282°C, más preferiblemente de 288 ± 5°C o mayor, y especialmente de 288 ± 5°C.
Las temperaturas de fusión/descomposición y/o los comportamientos térmicos descritos en el presente documento,
10 se determinan preferiblemente por DSC (calorimetría diferencial de barrido) y TGA (análisis termogravimétrico). Los métodos DSC y TGA o, en general, los métodos termoanalíticos y los dispositivos apropiados para determinarlos se conocen en la técnica, por ejemplo, de la European Pharmacopeia 6ª edición, capítulo 2,02,34, en donde se describen las técnicas convencionales apropiadas. Más preferiblemente, para las temperaturas o comportamientos de fusión/descomposición y/o termoanálisis, en general, se usan un Mettler Toledo DSC 821 y/o Mettler Toledo TGA
15 851, de preferencia, como se describe en la European Pharmacopeia 6ª edición, capítulo 2,02,34.
Las mediciones de DSC y TGA que muestran el análisis térmico (Mettler-Toledo DSC 821, 5 K/min, gas de purga de nitrógeno 50 ml/min; Mettler-Toledo TGA 851, 5 K/min, gas de purga de nitrógeno 50 ml/min) y la temperatura de fusión/descomposición dada anteriormente se muestra en la figura 1 y figura 2.
De preferencia, los anhidratos o ansolvatos de acuerdo con la invención y, especialmente, la forma cristalina A1,
20 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por Difracción de rayos X de polvo y, más preferiblemente por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, que comprenden más preferiblemente 6 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 8 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y que comprenden especialmente todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
25 a)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
4
8,24 10,7 1 1 0
7
6,91 12,8 1 0 2
8
6,05 14,6 1 2 0
9
4,88 18,2 0 0 4
10
4,54 19,5 2 1 1
11
4,43 20,0 1 3 1
12
4,37 20,2 2 0 2
13
4,21 21,1 2 1 2
14
4,12 21,2 2 2 0
15
3,79 23,4 2 1 3
13
o más preferiblemente b)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
4
8,24 10,7 1 1 0
7
6,91 12,8 1 0 2
8
6,05 14,7 0 2 2
9
4,88 18,2 0 0 4
10
4,54 19,5 2 1 1
11
4,43 20,0 1 3 1
12
4,37 20,3 2 0 2
13
4,21 21,1 2 1 2
14
4,12 21,5 2 2 0
15
3,79 23,4 2 1 3
De preferencia, los anhidratos o ansolvatos de acuerdo con la invención y, especialmente, la forma cristalina A1, pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
a)
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
4
8,24 10,7 1 1 0
7
6,91 12,8 1 0 2
8
6,05 14,6 1 2 0
9
4,88 18,2 0 0 4
10
4,54 19,5 2 1 1
11
4,43 20,0 1 3 1
14
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
12
4,37 20,2 2 0 2
13
4,21 21,1 2 1 2
14
4,12 21,2 2 2 0
15
3,79 23,4 2 1 3
o más preferiblemente b)
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
4
8,24 10,7 1 1 0
7
6,91 12,8 1 0 2
8
6,05 14,7 0 2 2
9
4,88 18,2 0 0 4
10
4,54 19,5 2 1 1
11
4,43 20,0 1 3 1
12
4,37 20,3 2 0 2
13
4,21 21,1 2 1 2
14
4,12 21,5 2 2 0
15
3,79 23,4 2 1 3
De preferencia, los anhidratos o ansolvatos de acuerdo con la invención y especialmente la forma cristalina A1 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, más preferiblemente, que comprende 10 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 12 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
15
a)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
3
8,75 10,1 1 0 1
4
8,24 10,7 1 1 0
5
7,69 11,5 0 2 0
6
7,16 12,4 0 2 1
7
6,91 12,8 1 0 2
8
6,05 14,6 1 2 0
9
4,88 18,2 0 0 4
10
4,54 19,5 2 1 1
11
4,43 20,0 1 3 1
12
4,37 20,2 2 0 2
13
4,21 21,1 2 1 2
14
4,12 21,2 2 2 0
15
3,79 23,4 2 1 3
o más preferiblemente b)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,08 7,3 0
1
1
2
9,75 9,1 0 0
2
3
8,75 10,1 1 0 1
4
8,24 10,7 1 1 0
5
7,69 11,5 0 2 0
6
7,16 12,4 0 2 1
7
6,91 12,8 1 0 2
16
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
7
6,94 12,7 0 0 2
9
6,13 14,5 0 2 2
10
5,15 17,2 1 2 2
11
4,88 18,2 0 5 1
12
4,67 19,0 2 0 1
13
4,49 19,8 2 1 0
14
4,11 21,6 1 3 1
15
3,99 22,3 2 1 3
o más preferiblemente b)
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,98 6,8 0 2 0
2
12,25 7,2 0 1 1
3
8,91 9,9 1 1 0
4
7,83 11,3 1 0 1
5
7,50 11,8 1 1 1
6
7,34 12,1 0 3 1
7
6,94 12,8 0 0 2
9
6,13 14,5 0 2 2
10
5,15 17,3 1 2 2
11
4,88 18,3 0 5 1
12
4,67 19,1 2 1 0
13
4,49 19,8 2 0 1
14
4,11 21,7 1 1 3
15
3,99 22,4 2 3 1
22
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente los tetrahidratos de acuerdo con la invención y, especialmente, la forma cristalina S3 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, que comprende más preferiblemente 10 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 13 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
a)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,98 6,8 0 2 0
2
12,25 7,2 0 1 1
3
8,91 9,9 1 0 1
4
7,83 11,3 1 1 0
5
7,50 11,8 1 1 1
6
7,34 12,1 0 3 1
7
6,94 12,7 0 0 2
8
6,50 13,6 0 4 0
9
6,13 14,5 0 2 2
10
5,15 17,2 1 2 2
11
4,88 18,2 0 5 1
12
4,67 19,0 2 0 1
13
4,49 19,8 2 1 0
14
4,11 21,6 1 3 1
15
3,99 22,3 2 1 3
o más preferiblemente 10 b)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
12,98 6,8 0 2 0
2
12,25 7,2 0 1 1
3
8,91 9,9 1 1 0
23
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
4
7,83 11,3 1 0 1
5
7,50 11,8 1 1 1
6
7,34 12,1 0 3 1
7
6,94 12,8 0 0 2
8
6,50 13,7 0 4 0
9
6,13 14,5 0 2 2
10
5,15 17,3 1 2 2
11
4,88 18,3 0 5 1
12
4,67 19,1 2 1 0
13
4,49 19,8 2 0 1
14
4,11 21,7 1 1 3
15
3,99 22,4 2 3 1
La figura 25 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina S3.
La difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente el patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza o se determina, de preferencia, como se describe en el presente documento y, especialmente, se realiza o se determina mediante técnicas convencionales como se describe en la European Pharmacopeia 6ª edición, capítulo 2,9.33, y se
5 obtiene aún más preferiblemente con los parámetros de radiación Cu-Kα1 y/o λ = 1,5406 Å, de preferencia, en un difractómetro Stoe StadiP 611 KL.
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente los tetrahidratos de acuerdo con la invención y especialmente la forma cristalina S3 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por los datos de la estructura de rayos X monocristalina, por ejemplo, los datos de la estructura de rayos X monocristalina
10 obtenidos en un difractómetro equipado, de preferencia con un monocromador de grafito y detector CCD, usando de preferencia radiación Mo Kα, de preferencia a una temperatura de 298 K ± 5 K, y aún más preferiblemente en un difractómetro XCalibur de Oxford Diffraction, equipado con monocromador de grafito y detector CCD, usando radiación Mo Kα a aproximadamente 298 K.
De acuerdo con los datos de la estructura de rayos X monocristalina obtenidos, los tetrahidratos del compuesto de la
15 fórmula I de acuerdo con la invención, y especialmente la forma cristalina S3, cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P 21 21 21 con los parámetros de red a = 9,6 Å, b = 25,9 Å, c = 13,9 Å (± 0,1 Å) y el volumen de celda unitaria es de preferencia de 3396 (± 10) Å3. A partir de la estructura monocristalina es obvio que la forma S3 representa un tetrasolvato y más específicamente un tetrahidrato.
La estructura de rayos X monocristalina se representa en las figuras 26. La información estructural adicional con 20 base en los datos de la estructura de rayos X monocristalina se proporciona en las figuras 26a, 26b y 26c.
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente los tetrahidratos de acuerdo con la invención y especialmente la forma cristalina S3 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por los datos de espectroscopía infrarroja que comprenden una o más de las posiciones de banda (±2 cm-1) dadas a continuación, que comprenden más preferiblemente 3 o más de las posiciones de banda (±2 cm-1) dadas a continuación, que
25 comprenden aún más preferiblemente 6 o más posiciones de banda (±2 cm -1) dadas a continuación, y que comprenden especialmente todas las posiciones de banda (±2 cm-1) dadas a continuación, de preferencia junto con las intensidades relativas dadas entre paréntesis:
24
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
13,05 7,9 0 2 0
2
12,47 8,3 0 1 1
5
7,88 13,1 1 0 -1
7
7,60 13,6 1 1 -1
8
7,41 13,9 0 3 1
9
7,09 14,5 0 0 2
10
6,51 15,8 0 4 0
11
6,23 16,5 0 2 2
12
5,92 17,4 0 4 1
13
4,89 21,1 0 5 1
14
4,80 21,5 0 4 2
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente el dihidrato-dimetanolato, el dihidrato-metanolato, el dihidrato-monoetanolato, el dimetanolato y/o los desolvatos de los mismos, y especialmente la forma cristalina S1 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difractometría de rayos X de polvo, de preferencia por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, que comprende más preferiblemente 8 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 12 o más de los picos de rayos X dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
0
14,20 7,3 0 0 1
1
13,05 7,9 0 2 0
2
12,47 8,3 0 1 1
3
9,62 10,7 0 2 1
4
8,81 11,7 1 1 0
5
7,88 13,1 1 0 -1
6
7,74 13,3 1 0 1
7
7,60 13,6 1 1 -1
8
7,41 13,9 0 3 1
9
7,09 14,5 0 0 2
30
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
10
6,51 15,8 0 4 0
11
6,23 16,5 0 2 2
12
5,92 17,4 0 4 1
13
4,89 21,1 0 5 1
14
4,80 21,5 0 4 2
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente el dihidrato-dimetanolato, el dihidrato-metanolato, el dihidrato-monoetanolato, el dimetanolato y/o los desolvatos de los mismos, y especialmente la forma cristalina S1 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, más preferiblemente, que comprende 10 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 12 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
0
14,20 7,3 0 0 1
1
13,05 7,9 0 2 0
2
12,47 8,3 0 1 1
3
9,62 10,7 0 2 1
4
8,81 11,7 1 1 0
5
7,88 13,1 1 0 -1
6
7,74 13,3 1 0 1
7
7,60 13,6 1 1 -1
8
7,41 13,9 0 3 1
9
7,09 14,5 0 0 2
10
6,51 15,8 0 4 0
11
6,23 16,5 0 2 2
12
5,92 17,4 0 4 1
13
4,89 21,1 0 5 1
14
4,80 21,5 0 4 2
El difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina S1 se muestra en la figura 10.
31
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
b)
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
k
l hl
1
13,32 7,7 2 0 0
2
12,89 8,0 1 1 0
4
7,87 13,1 0 1 1
5
7,54 13,6 1 1 1
6
7,36 14,0 0 2 0
7
5,01 20,6 5 1 0
9
4,82 21,3 3 2 1
10
4,58 22,5 1 0 2
De preferencia, los tetrasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente el dihidrato-dietanolato, el dihidrato-etanolato, el dihidrato-monoetanolato, el dietanolato y/o los desolvatos de los mismos, y especialmente la forma cristalina S2 pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, más preferiblemente, que comprende 10 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 12 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
a)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
0
14,73 6,9 0 1
0
1
13,32 7,7 2 0 0
2
12,89 8,0 1 1 0
3
8,78 11,7 1 0 1
4
7,87 13,1 0 1 1
5
7,54 13,6 1 1 1
6
7,36 14,0 0 2 0
7
7,10 14,5 1 2 0
8
5,01 20,6 5 1 0
9
4,82 21,3 1 3 0
10
4,58 22,5 1 0 2
36
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
11
4,38 23,6 1 1 2
12
4,28 24,1 1 3 1
13
3,81 27,1 4 0 2
14
3,69 28,0 4 1 2
o más preferiblemente b)
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
k
l h
0
14,73 6,9 0 1
0
1
13,32 7,7 2 0 0
2
12,89 8,0 1 1 0
3
8,78 11,7 1 0 1
4
7,87 13,1 0 1 1
5
7,54 13,6 1 1 1
6
7,36 14,0 0 2 0
7
7,10 14,5 1 2 0
8
5,01 20,6 5 1 0
9
4,82 21,3 3 2 1
10
4,58 22,5 1 0 2
11
4,38 23,6 1 1 2
12
4,28 24,1 1 3 1
13
3,81 27,1 6 2 0
14
3,69 28,0 0 4 0
El difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina S2 se muestra en la figura 17.
El patrón de PXRD puede indexarse exitosamente con la siguiente celda unitaria ortorrómbica (grupo espacial P212121): a = 9,3 Å, b= 26,6 Å,c =14,7Å (±0,1 Å), V ~ 3600 (±10) Å3.
37
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
12
5,4 16,3 1 1 4
13
5,0 17,7 1 2 1
15
4,7 19,1 1 2 3
18
4,0 22,4 2 0 2
21
3,4 26,1 0 1 10
Más preferiblemente, los heptasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente los heptahidratos de acuerdo con la invención y los desolvatos de los mismos, y especialmente la forma cristalina H1, pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, que comprenden más preferiblemente 5 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, aún más preferiblemente 9 o más de los picos de rayos X de polvo dados a continuación, y especialmente, que comprende todos los picos de rayos X de polvo dados a continuación:
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
17,7 5,0 0 0 2
2
12,2 7,3 0 1 1
3
10,4 8,5 0 1 2
4
8,9 10,0 0 0
4
5
7,4 12,0 1 0 2
6
7,3 12,1 0 1 4
7
6,9 12,8 1 1 0
8
6,8 13,1 1 1 1
9
6,7 13,2 1 0 3
10
6,4 13,8 1 1 2
11
5,9 14,9 1 1 3
12
5,4 16,3 1 1 4
13
5,0 17,7 1 2 1
15
4,7 19,1 1 2 3
17
4,1 21,8 1 1 7
18
4,0 22,4 2 0 2
53
No.
D [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
19
3,9 22,8 1 0 8
21
3,4 26,1 0 1 10
22
3,4 26,2 2 1 5
Aún más preferiblemente, los heptasolvatos de acuerdo con la invención, más preferiblemente los heptahidratos de acuerdo con la invención y los desolvatos de los mismos, y especialmente la forma cristalina H1, pueden caracterizarse alternativa o adicionalmente, por difracción de rayos X de polvo y más preferiblemente, por el patrón de difracción de rayos X de polvo, que comprende uno o más de los picos de rayos X dados a continuación, que comprenden más preferiblemente 8 o más de los picos de rayos X dados a continuación, aún más preferiblemente 10 o más de los picos de rayos X dados a continuación, y que comprenden especialmente los 12 de los picos de rayos X cristalino, simple dados a continuación:
No.
D±0,1 [Å] °2θ (radiación Cu-Kα1) ± 0,1° Índices de Miller
h
k l
1
17,7 5,0 0 0 2
2
12,2 7,3 0 1 1
3
10,4 8,5 0 1 2
4
8,9 10,0 0 0
4
5
7,4 12,0 1 0 2
6
7,3 12,1 0 1 4
7
6,9 12,8 1 1 0
8
6,8 13,1 1 1 1
9
6,7 13,2 1 0 3
10
6,4 13,8 1 1 2
11
5,9 14,9 1 1 3
12
5,4 16,3 1 1 4
13
5,0 17,7 1 2 1
14
4,7 18,8 0 1 7
15
4,7 19,1 1 2 3
16
4,1 21,6 1 2 5
17
4,1 21,8 1 1 7
18
4,0 22,4 2 0 2
54
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
a)
El acondicionamiento de cilengitida amorfa (abreviada: Cil; cilengitida = Ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)) bajo
atmósferas de agua-etanol mixtas – que representan diferentes presiones parciales de agua y alcohol (ajustadas con
diferentes contenidos de EtOH (% en volumen, %v) en la fase líquida) produjo solvatos que exhiben diferentes
5 estequiometrías con hasta 4 moléculas de agua y hasta 2 moléculas de etanol por molécula de cilengitida. La
estequiometrías como se determina por titulación de Karl-Fischer (KF) para la cuantificación de agua y cromatografía
de gas del espacio de cabeza (HS-GC) (y espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)) para la
cuantificación de etanol se representan en la tabla 3. En la tabla también son visibles los puntos que representan las
estequiometrías con más de 4 moléculas de agua por molécula de cilengitida. Ya que no hay espacio para más de 4 10 moléculas de agua en la red cristalina, las cantidades en exceso de más de 4 moléculas de agua representan la
humedad adsorbida.
También se compilan en la tabla 3 las modificaciones y los parámetros de red para indexar los difractogramas.
Tabla 3:
Fase
H2O EtOH Σ Cil H2O EtOH EtOH PXRD Parámetros de red
líquida
de
KF HS- TG KF HS- RMN a b c V
EtOH
GC GC
[% v]
[% p] [% p] [% p] [mol] Forma [Å] [Å] [Å] [Å3]
0
13,1 - 11,7 1 4,9 0,0 - S3
1
14,1 0,5 13,2 1 5,4 0,1 - S3 9,5 26,0 13,9 3416
2,5
12,5 1,2 13,3 1 4,7 0,2 0,2 S3 9,5 26,1 13,9 3431
5
11,3 2,0 12,7 1 4,2 0,3 - S3 9,5 26,1 13,9 3436
10
9,5 3,2 12,5 1 3,6 0,5 0,5 S2 9,4 26,2 13,9 3438
20
8,4 4,3 13,0 1 3,1 0,6 0,7 S2 9,5 26,3 13,9 3456
50
7,8 6,9 13,7 1 3,0 1,0 1,0 S2 9,4 26,4 13,9 3470
50
6,8 6,2 12,6 1 2,5 0,9 - S2 9,5 26,5 14,0 3512
70
6,2 6,4 12,4 1 2,3 0,9 - S2 9,4 26,4 13,9 3479
80
5,9 6,7 12,8 1 2,2 1,0 - S2 9,5 26,5 13,9 3492
85
4,1 9,1 12,9 1 1,5 1,3 - S2
90
1,7 12,5 13,8 1 0,6 1,9 - S2 9,3 26,6 14,7 3636
90
1,2 12,5 13,6 1 0,5 1,9 - S2
95
0,4 13,1 13,7 1 0,2 1,9 - S2
100
0,7 13,6 14,0 1 0,3 2,0 2,0 S2 9,3 26,6 14,7 3648
En la tabla 3 se muestra que hay una transición de flotación de la forma de hidrato S3 en la mezcla de agua-etanol o
15 en la forma de solvato de etanol sin agua S2 con un aumento de la presión de vapor de etanol. De acuerdo con los datos de rayos X obtenidos de los solvatos respectivos, todos los solvatos (incluyendo los hidratos) tienen parámetros de red similares, lo que aumenta sólo ligera y continuamente con el conjunto de las moléculas de etanol.
67
imagen53

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES10721335.7T 2009-05-20 2010-05-20 Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos Active ES2578026T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09006790 2009-05-20
EP09006790 2009-05-20
PCT/EP2010/003100 WO2010133367A2 (en) 2009-05-20 2010-05-20 Novel solid materials of {[2s, 5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2578026T3 true ES2578026T3 (es) 2016-07-20

Family

ID=41338466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10721335.7T Active ES2578026T3 (es) 2009-05-20 2010-05-20 Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8586545B2 (es)
EP (2) EP2432801B1 (es)
JP (1) JP5878864B2 (es)
KR (1) KR20120060947A (es)
CN (1) CN102428098B (es)
AU (1) AU2010251385B2 (es)
BR (1) BRPI1012789A2 (es)
CA (1) CA2762652C (es)
EA (1) EA022831B1 (es)
ES (1) ES2578026T3 (es)
HK (1) HK1169832A1 (es)
MX (1) MX2011012231A (es)
WO (1) WO2010133367A2 (es)
ZA (1) ZA201109327B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010057596A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Merck Patent Gmbh New therapy and medicament using integrin ligands for treating cancer
EA022700B1 (ru) * 2009-12-10 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды
JP2014516996A (ja) * 2011-06-09 2014-07-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キャリア中のシレンギチドの懸濁液による癌および転移の処置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AU8145198A (en) 1997-06-16 1999-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
UA71608C2 (en) * 1999-03-11 2004-12-15 Merck Patent Gmbh A method for producing the cyclic pentapeptide
EA022700B1 (ru) 2009-12-10 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201109327B (en) 2012-08-29
AU2010251385A1 (en) 2012-01-19
JP5878864B2 (ja) 2016-03-08
CN102428098B (zh) 2014-11-05
AU2010251385B2 (en) 2016-04-14
US8765684B2 (en) 2014-07-01
EP2432801B1 (en) 2016-03-23
CN102428098A (zh) 2012-04-25
EA022831B1 (ru) 2016-03-31
EP3085704A1 (en) 2016-10-26
WO2010133367A2 (en) 2010-11-25
JP2012527417A (ja) 2012-11-08
KR20120060947A (ko) 2012-06-12
EA201101638A1 (ru) 2012-06-29
EP2432801A2 (en) 2012-03-28
US8586545B2 (en) 2013-11-19
MX2011012231A (es) 2011-12-08
HK1169832A1 (en) 2013-02-08
BRPI1012789A2 (pt) 2018-01-16
CA2762652C (en) 2018-10-02
US20120065142A1 (en) 2012-03-15
WO2010133367A3 (en) 2011-10-27
CA2762652A1 (en) 2010-11-25
US20140088022A1 (en) 2014-03-27
AU2010251385A8 (en) 2012-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE48825E1 (en) 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid salt crystal forms
ES2359504T3 (es) Formas cristalinas de clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
Biserčić et al. The quest for optimal water quantity in the synthesis of metal-organic framework MOF-5
CA3023188C (en) Crystalline form e of tafamidis meglumine, process for preparation and use thereof
ES2678697T3 (es) Proceso químico
ES2578026T3 (es) Nuevos materiales sólidos del {ácido [2S,5R,8S,11S)-5-bencil-11-(3-guanidino-propil)-8-isopropil-7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-ciclopentadec-2-il]-acetico} y métodos para obtener los mismos
Fu et al. Solid state transformations of different stoichiometric forms of an organic salt formed from 5-sulfosalicylic acid and hexamethylenetetramine upon dehydration and rehydration
Machura et al. Oxorhenium (v) complexes of quinoline and isoquinoline carboxylic acids–synthesis, structural characterization and catalytic application in epoxidation reactions
Bacchi et al. Water vapour uptake and extrusion by a crystalline metallorganic solid based on half-sandwich Ru (II) building-blocks
CN112062756A (zh) 麦氏酸活化的呋喃和3-吡啶乙胺的Stenhouse供体-受体加合物及其合成方法
Virmani et al. Topology-guided functional multiplicity of iron (III)-based metal–organic frameworks
Kwiatkowski et al. New nickel (II) and palladium (II) complexes with unsymmetrical quadridentate Schiff bases derived from 8-amino-4-methyl-5-azaoct-3-en-2-one. Crystal and molecular structure of [4, 10-dimethyl-3-(nitroso-χ N)-5, 9-(diaza-χ 2 N)-trideca-3, 10-diene-2, 12-(dionato-χ O)(2–)] nickel (II)
ES2616752T3 (es) Composición y cocristal de aprepitant L-prolina
Mannepalli et al. Synthesis of substituted guanidines using Zn–Al hydrotalcite catalyst
Castillo-Blas et al. Crystal phase competition by addition of a second metal cation in solid solution metal–organic frameworks
Amayuelas et al. Mother structures related to the hexagonal and cubic close packing in Cu 24 clusters: solvent-influenced derivatives
Babu et al. Structurally characterized zwitterionic chiral zinc imidazolium [4, 4] grid
Mendoza et al. Synthesis and structure of mixed carboxylate-aminopyridinate and-amidinate complexes of dimolybdenum and ditungsten
Gruber et al. Conformational behaviour and first crystal structures of a calix [4] arene featuring a laterally positioned carboxylic acid function in unsolvated and solvent-complexed forms
AU2016304852B2 (en) Processes for preparing an FGFR inhibitor
Tanaka et al. Interpenetrated and non-interpenetrated homochiral metal–organic frameworks based on (R)-2, 2′-dihydroxy-1, 1′-binaphthyl-5, 5′-dibenzoic acid
CN105246892A (zh) 结晶顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺
Beloso et al. Electrochemical synthesis and structural characterization of heteroleptic cobalt (II) complexes of N-2-pyridyl sulfonamide ligands
Sancilio et al. Triamines of cobalt (III). 5. Nuclear magnetic resonance characterization of diethylenetriaminecobalt (III) complexes and the structure of meridional bis (diethylenetriamine) cobalt (III) nitrate monohydrate
BR112012018626B1 (pt) Novo polimorfo de cloridrato do éster do (4-hdroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6- dietilamino metil-2-naftalenil)