CN105246892A - 结晶顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 - Google Patents
结晶顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式、包含这些改型的药物组合物和药剂、这些改型的用途和制备该结晶形式的方法。
Description
发明领域
本发明涉及顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式、包含一种或多种这些结晶形式的药物组合物和药剂、这些结晶形式的用途和制备这些结晶形式的方法。
发明背景
药物活性药品可以不同的固体形式存在。例如，药品可以具有不同的物理、物理化学和化学性质的不同结晶形式存在。
不同的物理或物理化学性质可导致相同药品的不同结晶形式具有很大不同的处理和储存性能。这些物理或物理化学性质包括例如热力学稳定性、晶体形态学[晶型、形状、结构、粒径、粒径分布、颜色、结晶度]、波纹行为、流动性、密度、堆积密度、粉末密度、表观密度、振动密度、耗尽性(depletability)、倒空性(emptyability)、硬度、变形性、研磨性、可压性、紧密性、脆性、弹性、热性质[特别是熔点]、溶解度[特别是平衡溶解度、溶解度的pH依赖性]、溶出性[特别是溶出速率、特性溶出速率]、重组性、吸湿性、粘性、粘合性、静电带电倾向等。
另外，不同的化学性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大不同的性能性质。例如，具有低吸湿性的结晶形式(相对于其它结晶形式)可具有优良的化学稳定性和较长的储存稳定性(参见R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, pp 235-242和251-252)。
在医药中，治疗疼痛非常重要，并且虽然已知并确立了大量药品用于治疗疼痛，但例如关于药品相关的副作用，仍需要改善的疼痛药物治疗，尤其用于治疗强烈/剧烈和/或慢性和/或神经性疼痛治疗。因此，制药公司仍在投入大量工作研发新的改进止痛药。
尤其极大引人关注用于治疗疼痛(尤其慢性和/或神经性疼痛)的一种特别药物是WO2012013343-A1中所述的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺。以下将这种药物的化学结构描绘为式(I)的化合物：
(I).
迄今已知的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的固体形式还不能在每个方面都令人满意，因此，需要有利的固体形式，尤其结晶形式。尤其需要具有该化合物用于药物组合物和用于制备此类药物组合物的方法的有利性质的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的固体形式。
这一目的已通过本发明实现。已意外地发现，可制备具有有利性质尤其用于药物组合物的不同结晶形式的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺。这些发明性结晶形式描述于本文中。
附图简述
图1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l显示结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和Q的PXRD图。
图2a、2b和2d显示结晶形式A、B和D的拉曼光谱。
图3a、b、c、d和e显示结晶形式A、B、C、D和E的DVS试验的绘图。
详述
以上所绘通式(I)的化合物可系统地分别被称为顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或称为顺式-(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺或称为(E)-1-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氢螺[环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。
通式(I)的化合物可作为游离碱存在。本文所用通式(I)化合物的游离碱的定义包括溶剂合物、共晶体和结晶形式。按照本说明书意图，“游离碱”优选指通式(I)的化合物不以共晶体或盐形式存在，特别是不以酸-加成盐形式存在。通式(I)化合物的最有碱性的官能团是其N,N-二甲基氨基部分，因此根据本发明优选既不质子化，也不季铵化。换句话讲，N,N-二甲基氨基部分的氮原子的自由电子对作为路易丝碱存在。确定化学物质是否作为游离碱或作为盐存在的方法为本领域的技术人员已知，例如14N或15N固态NMR、x-射线衍射、x-射线粉末衍射、IR、拉曼和XPS。也可用在溶液中记录的1H-NMR研究质子化的存在。
除非另外明确说明，所有2θ值是指用具有1.54060Å的波长的CuKα辐射测定的X-射线粉末衍射图。术语2θ值和2θ°同义使用。
除非另外明确说明，所有ppm值指ppm重量，即ppmw。
在第一个方面，本发明涉及顺式-(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式。
在本发明的优选实施方案中，本发明的结晶形式具有至少一个在6.5±0.2至8.9±0.2(2θ)和/或17.2±0.2至18.3±0.2(2θ)范围和/或在19.7±0.2至20.9±0.2(2θ)范围的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
优选所述X-射线粉末衍射峰显示至少10%的相对强度，优选至少20%，更优选至少30%。
在其它优选的实施方案中，本发明的结晶形式为非溶剂合物或溶剂合物。
在一些优选的实施方案中，本发明的结晶形式为非溶剂合物。在其它优选的实施方案中，本发明的结晶形式为溶剂合物，优选选自水合物、低级醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇)的溶剂合物或甲苯的溶剂合物或溶剂合物混合物的溶剂合物。优选溶剂合物选自一溶剂合物、半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物及其混合物。在另一个优选的实施方案中，溶剂合物为可变或非化学计量溶剂合物。
在一个优选的实施方案中，结晶形式为水合物，优选选自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物及其混合物。在一些优选的实施方案中，结晶形式为三水合物。在另一个优选的实施方案中，水合物为可变或非化学计量水合物。在另一个优选的实施方案中，醇溶剂合物为可变或非化学计量醇溶剂合物。
在另一个优选的实施方案中，结晶形式为醇溶剂合物，优选选自甲醇、乙醇或丙醇(1-丙醇或2-丙醇)溶剂合物及其混合物，1-甲醇溶剂合物特别优选。
在本发明的另一个优选的实施方案中，结晶形式为具有以下性质的结晶形式
A：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和/或一个或多个选自1606±2cm-1、1175±2cm-1、1568±2cm-1、1574±2cm-1和1650±2cm-1的拉曼峰；或
B：一个或多个选自6.8±0.2(2θ)、12.1±0.2(2θ)、18.7±0.2(2θ)和28,3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；和/或一个或多个选自1643±2cm-1和1578±2cm-1的拉曼峰；或
C：一个或多个选自9.7±0.2(2θ)、11.6±0.2(2θ)、14.0±0.2(2θ)和17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
D：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、11.6±0.2(2θ)、16.6±0.2(2θ)和21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；和/或一个或多个选自1612±2cm-1和1199cm-1±2cm-1的拉曼峰；或
E：一个或多个选自6.9±0.2(2θ)、8.1±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和20.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
F：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、12.5±0.2(2θ)、20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
G：一个或多个选自6.6±0.2(2θ)、8.0±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)和18.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；
H：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、8.0±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)和28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
I：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、11.8±0.2(2θ)、17.6±0.2(2θ)和19.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
J：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、11.1±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)和19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
K：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、10.0±0.2(2θ)、14.3±0.2(2θ)和19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
L：一个或多个选自8.1±0.2(2θ)、12.0±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)和20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
Q：一个或多个选自8.2±0.2(2θ)、8.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)和24.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
在本发明的一个优选实施方案中，结晶形式A在DSC分析中显示具有在227℃至247℃(优选240℃至245℃)范围的起始温度和/或在235℃至255℃(优选245℃至250℃)范围的峰温度的吸热事件。
在本发明的另一个优选实施方案中，结晶形式A具有8.7±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和任选27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
在本发明的另一个优选实施方案中，该结晶形式具有在7.7±0.2(2θ)和/或17.4±0.2(2θ)和/或18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和至少一个选自10.0±0.2(2θ)、15.3±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、21.9±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
在另一个优选的实施方案中，该结晶形式具有在8.7±0.2(2θ)和17.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和至少一个选自10.0±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的附加峰。
在本发明的另一个优选实施方案中，结晶形式B在DSC分析中显示具有在80℃至110℃范围的峰温度的吸热事件和/或在204℃至231℃范围的峰温度的放热事件。
在本发明的另一个优选实施方案中，结晶形式B具有在6.8±0.2(2θ)、12.1±0.2(2θ)、28,3±0.2(2θ)和任选在18,7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
已意外地发现，本文公开的一些结晶形式顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺意外地具有高于其它形式的稳定性，如实施例中所示。例如，结晶形式A达到显著且意外地高于其它结晶形式的稳定性，例如物理和/或化学稳定性。
稳定性是重要的。通过在药剂中使用最稳定的改型，可特别保证在储存期间，在药物制剂中不发生活性成分的结晶转换或多晶型转换。这是有利的，因为在其它情况可由于不太稳定的改型转换成更稳定的改型使药剂的性质改变。例如，与给药剂型的药理性质相关，这可导致活性成分的溶解度变化，同时伴随释放性质变化和生物利用率变化。最后，这可导致药剂的不充分储存稳定性。
已意外地发现，结晶形式A将用于配制剂型的这种重要性质与作为非溶剂合物存在的有利性质组合。这是重要的，因为非溶剂合物代表对于那种化合物具有每摩尔最低重量的化合物的结晶形式，从而与结合或配合残余溶剂的结晶形式比较，减小达到一定剂型(例如，片剂)的剂量所需的化合物的质量。
也已意外地发现，在发现的四种非溶剂合物结晶形式(A、D、E和H)中，结晶形式A是在加热到其位于约243-250℃范围的熔点时不显示转变成另一种结晶形式倾向的这些晶型中的唯一晶型。相对高的熔点是结晶形式A的额外优点。另外，已意外地发现，在选择的储存条件下储存期间，即，在升高的温度和/或高相对湿度，与非溶剂合物结晶形式D和E比较，结晶形式A显示较高物理和/或化学稳定性。另外，意外地发现，在选择的储存条件储存期间，结晶形式A与选择的药物赋形剂混合在化学上更稳定。本发明的结晶形式A和其它结晶形式的性质的细节更详细地在以下实施例中讨论。
本发明的另一个方面涉及得到顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(a-1)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺悬浮于溶剂；
(b-1)分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出；和
(c-1)干燥在步骤(b-1)得到的固体。
本发明的另一个方面涉及结晶形式A。
优选本发明的结晶形式A具有一个或多个选自约8.7±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，X-射线粉末衍射峰组进一步包括在约27.1±0.2(2θ)的峰。
在一些优选的实施方案中，该结晶形式具有约17.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约17.8±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)和/或约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式A包括约18.3±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式A可进一步包括约17.4±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)和约16.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式A包括约11.9±0.2(2θ)、约17,8±0.2(2θ)、约17,4±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选包括约15.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在另一个优选的实施方案中，本发明的结晶形式A具有一个或多个选自约8.7±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选一个或多个选自约15.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式A包括约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约27.1±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约27.1±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约21.9±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式A包括约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选结晶形式A可进一步包括一个或多个选自约7.7±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约26.2±0.2(2θ)的X-射线峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式A另外包括所有上述任选的X-射线峰。
虽然在用具有1.54060Å波长的CuKα辐射测定的(E)-2',3',4',9'-四氢-N,N-二甲基-4-(3-氟苯基)-2'-(2-苯基乙烯基)羰基-螺[环己烷-1,1'(1'H)-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式A的X-射线衍射图中，发现具有最高相对强度的5个峰为约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)，但为了区分结晶形式A与结晶形式D、E和H，供选或另外检查X-射线衍射图中的独特峰可能更有利，即，在形式D、E和H不显示有显著强度的线的2θ值的足够相对强度的峰。除了约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的那些峰外，这些特征X-射线峰还包括约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式A包括至少一个选自约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
类似地，可更有利地用约16.7±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式B、C、F和G。因此，在本发明的一些实施方案中，结晶形式A包括至少一个在约17.4±0.2(2θ)的X-射线峰与至少一个选自约16.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰的组合。
类似地，可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰区分形式A与形式F、I、J、K和L。
因此，在一些优选的实施方案中，结晶形式A包括约18.3±0.2(2θ)和约21.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约26.2±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰区分结晶形式A与结晶形式B。因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式A包括在约17.4±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利的是用约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式C。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括在约17.4±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约15.3±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。任选一个或多个选自约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约22.5±0.2(2θ)的X-射线峰。
可更有利的是用约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)和约21.9±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式D。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个选自约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)和约21.9±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
为了区分结晶形式A与结晶形式E，可更有利的是不依赖约18.3±0.2(2θ)的X-射线峰，因为多形式A和E二者均在此区域显示高强度X-射线峰。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个选自约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)和约17.8±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式F。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个选自约11.9±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)和约17.8±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式G。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个或多个选自约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式H。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个或多个选自约11.9±0.2(2θ)和约15.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约26.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式I。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个或多个选自约11.9±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约20.3±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式J。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个或多个选自约11.9±0.2(2θ)和约15.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)、约22.2±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约11.9±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)和约26.2±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式K。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括至少一个或多个选自11.9±0.2(2θ)、约17.4±0.2(2θ)、约17.8±0.2(2θ)和约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和至少一个选自7.7±0.2(2θ)、约8.7±0.2(2θ)、约12.3±0.2(2θ)、约21.9±0.2(2θ)和约26.2±0.2(2θ)的附加峰。
可更有利地用约8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约15.3±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式A与结晶形式L。因此，在本发明的优选实施方案中，形式A包括约15.3±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自8.7±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约15.8±0.2(2θ)、约22.5±0.2(2θ)和约27.1±0.2(2θ)的附加峰。
本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有在约1606cm-1的拉曼峰和/或至少一个选自约1175cm--1、约1568cm-1、约1574cm-1和约1650cm-1的拉曼峰。
本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有在约1606cm-1的拉曼峰和/或至少一个选自约1175cm-1、约1568cm-1、约1574cm-1和约1650cm-1的拉曼峰和/或至少一个选自约98cm-1和约1001cm-1的拉曼峰。另外，它可具有至少一个选自约128cm-1、约170cm-1、约676cm-1、约1183cm-1、约1204cm-1、约1268cm-1、约1294cm-1、约1447cm-1、约1462cm-1、约1584cm-1、约2910cm-1、约3062cm-1和约3075cm-1的拉曼峰。另外，结晶形式A也可具有至少一个选自约189cm-1、约227cm-1、约272cm-1、约310cm-1、约355cm-1、约417cm-1、约461cm-1、约485cm-1、约509cm-1、约543cm-1、约589cm-1、约611cm-1、约620cm-1、约644cm-1、约697cm-1、约725cm-1、约746cm-1、约783cm-1、约801cm-1、约831cm-1、约865cm-1、约893cm-1、约927cm-1、约955cm-1、约978cm-1、约1012cm-1、约1028cm-1、约1048cm-1、约1074cm-1、约1111cm-1、约1155cm-1、约1244cm-1、约1343cm-1、约1368cm-1、约1385cm-1、约1407cm-1、约1493cm-1、约2782cm-1、约2834cm-1、约2878cm-1、约2946cm-1、约2960cm-1、约2980cm-1、约2999cm-1、约3026cm-1和约3449cm-1的拉曼峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式A优选显示具有约235-255℃峰温度的吸热事件(即，该结晶形式在约235-255℃具有熔融吸热)，更优选约237-250℃，更优选约240-248℃。在一些优选的实施方案中，结晶形式A显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。
本发明的另一个方面涉及结晶形式B。
优选本发明的结晶形式B具有一个或多个选自约6.8±0.2(2θ)、约12.1±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在另一个实施方案中，X-射线粉末衍射峰组进一步包括在约28.3±0.2(2θ)的峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式具有约12.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约12.1±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)和/或约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式B包括约12.1±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和约18.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约28.3±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式B可进一步包括约6.8±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)、约19.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
虽然在用具有1.54060Å波长的CuKα辐射测定的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式B的X-射线衍射图中发现具有最高相对强度的5个峰为约12.1±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和约18.7±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)和约19.8±0.2(2θ)，但为了区分该形式与结晶形式A、D、E和H，供选或另外检查X-射线衍射图中的独特峰可能更有利，即，在形式A、D、E和H不显示有显著强度的线的2θ值的足够相对强度的峰。这些特征X-射线峰为约13.7±0.2(2θ)和约14.2±0.2(2θ)的那些峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式B包括至少一个选自约13.7±0.2(2θ)和约14.2±0.2(2θ)的X-射线峰。
类似地，可更有利地用约12.1±0.2(2θ)、约15.5±0.2(2θ)、约19.8±0.2(2θ)、约22.1±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式B与结晶形式C、F和G。因此，在本发明的一些实施方案中，结晶形式B包括至少一个选自约12.1±0.2(2θ)和约19.8±0.2(2θ)的X-射线峰与至少一个选自约15.5±0.2(2θ)、约22.1±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线峰的组合。
可更有利地用约6.8±0.2(2θ)、约13.7±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式B与结晶形式A。因此，在本发明的优选实施方案中，形式B包括在约18.7±0.2(2θ)的X-射线峰与一个或多个选自约6.8±0.2(2θ)、约13.7±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线峰的组合。
在一些优选的实施方案中，结晶形式B包括约12.1±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)和约18.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选包括约6.8±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)、约19.8±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，本发明的结晶形式B包括约6.8±0.2(2θ)、约12.1±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰任选与一个或多个选自约14.2±0.2(2θ)、约18.0±0.2、约18.4±0.2(2θ)、约19.8±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的附加峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式B包括约12.1±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)和约19.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约28.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约28.3±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约6.8±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)、约20.8±0.2(2θ)和约15.6±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式B包括至少一个选自约7,4±0.2(2θ)、约22.1±0.2(2θ)和约13,7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一个优选的实施方案中，结晶形式A包括所有上述任选的附加X-射线峰。
本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有在约1643cm-1的拉曼峰和/或一个在约1578cm--1的拉曼峰。
本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有在约1643cm-1的拉曼峰和/或一个在约1578cm-1的拉曼峰和/或一个选自约1601cm-1、约84cm-1、约109cm-1、约1001cm-1、约1618cm-1、约1563cm-1、约1643cm-1和约3063cm-1的拉曼峰。
另外，结晶形式B可具有一个或多个选自约166cm-1、约220cm-1、约272cm-1、约619cm-1、约676cm-1、约781cm-1、约862cm-1、约888cm-1、约976cm-1、约1010cm-1、约1029cm-1、约1047cm-1、约1158cm-1、约1180cm-1、约1203cm-1、约1266cm-1、约1300cm-1、约1441cm-1、约1449cm-1、约1465cm-1、约1578cm-1、约2935cm-1、约2967cm-1和约3001cm-1的拉曼峰。
另外，结晶形式B也可具有一个或多个选自约333cm-1、约365cm-1、约387cm-1、约405cm-1、约435cm-1、约463cm-1、约505cm-1、约541cm-1、约590cm-1、约643cm-1、约725cm-1、约745cm-1、约802cm-1、约834cm-1、约929cm-1、约1087cm-1、约1112cm-1、约1326cm-1、约1341cm-1、约1373cm-1、约1405cm-1、约1861cm-1、约2136cm-1、约2172cm-1、约2328cm-1、约2489cm-1、约2519cm-1、约2558cm-1、约2772cm-1、约2794cm-1、约2843cm-1、约2890cm-1、约3153cm-1、约3197cm-1、约3243cm-1、约3323cm-1和约3459cm-1的拉曼峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式B优选显示具有约80-110℃(优选约80-95℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式B显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式B优选显示具有约140-150℃(优选约142至148℃，更优选143-147℃)峰温度的放热事件和/或具有约200-230℃(优选约205-230℃)峰温度的放热事件。
本发明的另一个方面涉及结晶形式C。
优选本发明的结晶形式C具有一个或多个选自约9.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)和约17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式C具有约17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约17.9±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)和/或约13.0±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式C包括17.9±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)和约13.0±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式C可进一步包括约7.1±0.2(2θ)、约9.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)和约12.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
为了区分结晶形式C与结晶形式A的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，供选或另外检查与A的X-射线衍射图比较C的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。除了约9.7±0.2(2θ)、约13.0±0.2(2θ)和约14.0±0.2(2θ)的那些峰外，这些特征X-射线峰为约7.0±0.2(2θ)、约7.1±0.2(2θ)、在约11.3±0.2(2θ)、在约14.3±0.2(2θ)、在约21±0.2(2θ)和在约21.1±0.2(2θ)的X-射线峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式C包括至少一个选自约9.7±0.2(2θ)、约13.0±0.2(2θ)和约14.0±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.0±0.2(2θ)、约7.1±0.2(2θ)、在约11.3±0.2(2θ)、在约14.3±0.2(2θ)、在约21±0.2(2θ)和在约21.1±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式C包括约17.9±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)、约13.0±0.2(2θ)和约11.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选进一步包括约7.1±0.2(2θ)、约9.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)和约14.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，本发明的结晶形式C包括在约9.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)和约17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选一个或多个选自约7.1±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)、约13.0±0.2(2θ)和约14.3±0.2(2θ)的峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式C包括约17.9±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)、13.0±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)和约9.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约12.5±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约12.5±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约7.1±0.2(2θ)、约11.3±0.2(2θ)和约14.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式C包括约7.0±0.2(2θ)、约7.1±0.2(2θ)、约9.7±0.2(2θ)、约11.3±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)、约13.0±0.2(2θ)、约14.0±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)、约17.9±0.2(2θ)和约21.0±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选结晶形式C可进一步包括一个或多个选自约21.1±0.2(2θ)和/或约26.3的X-射线峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式C另外包括所有上述任选的X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式C优选显示具有约60-150℃(优选约100-150℃，更优选约120-150℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式B显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式C优选显示具有约175-220℃峰温度的放热事件，优选175-215℃，更优选175-210℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式D。
优选本发明的结晶形式D具有一个或多个选自约8.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)和约21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式D具有约8.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约8.7±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)和/或约21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式D包括约8.7±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)和约21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式D可进一步包括约17.2±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约20.0±0.2(2θ)和约11.0±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
为了区分结晶形式D与结晶形式A的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，供选或另外检查与A的X-射线衍射图比较D的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。这种特征X-射线峰为约21.2±0.2(2θ)的峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式D包括至少一个选自约8.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)的X-射线峰和约和约21.2±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式D包括约8.7±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)和约21.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选进一步包括约11.6±0.2(2θ)、约20.0±0.2(2θ)、约11.0±0.2(2θ)和约17.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式D包括约8.7±0.2(2θ)、约11.6±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)和约21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选约11.0±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)、约17.6±0.2(2θ)和约20.0±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式D包括约8.7±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)、约21.2±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)和约11.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约20.0±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约20.0±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约11.0±0.2(2θ)、约17.6±0.2(2θ)和/或约18.2±0.2(2θ)和/或约22.7±0.2(2θ)和/或约11.3±0.2(2θ)和/或约12.5±0.2(2θ)和/或约26.4.2±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。
本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有在约1612cm-1的拉曼峰和/或一个在约1199cm--1的拉曼峰。
本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有在约1612cm-1的拉曼峰和/或一个在约1199cm-1的拉曼峰和/或一个选自约84cm-1、约121cm-1、约158cm-1、约1000cm-1、约1563cm-1和约1599cm-1的峰。
另外，结晶形式D可具有一个或多个选自约237cm-1、约268cm-1、约294cm-1、约335cm-1、约372cm-1、约402cm-1、约434cm-1、约466cm-1、约489cm-1、约503cm-1、约542cm-1、约618cm-1、约675cm-1、约782cm-1、约886cm-1、约1011cm-1、约1030cm-1、约1056cm-1、约1154cm-1、约1171cm-1、约1199cm-1、约1263cm-1、约1289cm-1、约1325cm-1、约1447cm-1、约1464cm-1、约1576cm-1、约1644cm-1、约2946cm-1、约2980cm-1、约3010cm-1和约3065cm-1的拉曼峰。
另外，结晶形式D也可具有一个或多个约579cm-1、约646cm-1、约696cm-1、约711cm-1、约727cm-1、约799cm-1、约834cm-1、约867cm-1、约921cm-1、约970cm-1、约1085cm-1、约1115cm-1、约1343cm-1、约1377cm-1、约1406cm-1、约2792cm-1、约2846cm-1、约2895cm-1、约3152和约3196cm-1的拉曼峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式D优选显示具有约140-180℃(优选约145-170℃，更优选约145-165℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式B显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式D优选显示具有约200-230℃峰温度的放热事件，优选205-225℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式E。
优选本发明的结晶形式E具有一个或多个选自约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)和约20.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式E具有约18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约18.3±0.2(2θ)、约6.9.0±0.2(2θ)和/或约8.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式E包括约18.3±0.2(2θ)、约6.9±0.2(2θ)和约8.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式E可进一步包括约20.8±0.2(2θ)、约10.4±0.2(2θ)和约13.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
为了区分结晶形式E与结晶形式A的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，供选或另外检查与A的X-射线衍射图比较E的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。除了约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)和约20.8±0.2(2θ)的那些峰外，这些特征X-射线峰还为约13.7±0.2(2θ)、约28.1±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约21.1±0.2(2θ)和约19.0±0.2(2θ)的X-射线峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式C包括至少一个选自约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)和约20.8±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约13.7±0.2(2θ)、约28.1±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约21.1±0.2(2θ)和约19.0±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式E包括约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)和约20.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选进一步包括约10.4±0.2(2θ)、约13.8±0.2(2θ)、约28.1±0.2(2θ)和/或约13.9±0.2(2θ)和/或约17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式E包括约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)、约20.8±0.2(2θ)和约10.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约13.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约13.8±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约28.1±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约17.9±0.2(2θ)和约16.9±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式E包括约6.9±0.2(2θ)、约8.1±0.2(2θ)、约10.4±0.2(2θ)、约12.1±0.2(2θ)、约13.8±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约16.4±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)、约16.9±0.2(2θ)、约17.9±0.2(2θ)、约18.3±0.2(2θ)、约18.7±0.2(2θ)、约19.0±0.2(2θ)、约20.8±0.2(2θ)、约21.1±0.2(2θ)、约27.5±0.2(2θ)和约28.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式E优选显示具有约135-150℃(优选约140-150℃，更优选约143-146℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式E显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式E优选显示具有约190-210℃峰温度的放热事件，优选约197-212℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式F。
优选本发明的结晶形式F具有一个或多个选自约8.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)和20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式F具有约12.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约8.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)和/或约20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式F包括约8.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)和约20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式F可进一步包括一个或多个选自约11.3±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约25.2±0.2(2θ)和约25.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式F包括至少一个选自约8.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)和约20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰，并且可任选进一步包括至少一个选自11.3±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)、约25.2±0.2(2θ)、约25.9±0.2(2θ)和约26.3±0.2(2θ)的X-射线峰。
为了区分结晶形式F与结晶形式A的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，供选或另外检查与A的X-射线衍射图比较F的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。这些特征X-射线峰为约11.3±0.2(2θ)、约20.9±0.2(2θ)和约25.2±0.2(2θ)的那些峰。
因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式F包括至少一个选自约11.3±0.2(2θ)、约20.9±0.2(2θ)和约25.2±0.2(2θ)的X-射线峰，并且可任选包括一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、约12.5±0.2(2θ)、约16.7±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)、约25.9±0.2(2θ)和约26.3±0.2(2θ)的X-射线峰。
本发明的另一个方面涉及结晶形式G。
优选本发明的结晶形式G具有一个或多个选自约6.6±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和约18.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式G具有约6.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约6.6±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和/或约18.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式G包括约6.6±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和约18.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式G可进一步包括约8.0±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)和约19.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式G包括约6.6±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)和约18.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选约13.3±0.2(2θ)、13.9±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)和约19.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式G包括6.6±0.2(2θ)、8.0±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)和18.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)，并且可任选包括一个或多个选自约13.3±0.2(2θ)、13.9±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)和约19.3±0.2(2θ)的附加峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式G包括约6.6±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约18.0±0.2(2θ)、约18.4±0.2(2θ)和约18.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约19.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。也任选一个或多个选自约7.0±0.2(2θ)、约10.4±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)、约12.4±0.2(2θ)、约13.3±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)、约15.5±0.2(2θ)、约15.6±0.2(2θ)、约17.6±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。
为了区分结晶形式G与结晶形式A的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，供选或另外检查与A的X-射线衍射图比较G的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。这些特征X-射线峰为约6.6±0.2(2θ)、约7.0±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约13.3±0.2(2θ)、约13.9±0.2(2θ)和约19.3±0.2(2θ)的那些峰。因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式G包括至少一个选自约6.6±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)和约19.3±0.2(2θ)的X-射线峰和任选至少一个选自约7.0±0.2(2θ)、约13.3±0.2(2θ)和约13.9±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式G优选显示具有约65-150℃(优选约70-100℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式E显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式E优选显示具有约200-220℃峰温度的放热事件，优选约204-220℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式H。
优选本发明的结晶形式H具有一个或多个选自约7.1±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式H具有约18.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约8.0±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)和/或约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式H包括约8.0±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选约18.1±0.2(2θ)的另一个峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式H可任选进一步包括约17.7±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)和约19.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式H包括约8.0±0.2(2θ)、约18.1±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约17.7±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)、约19.2±0.2(2θ)和约20.7±0.2(2θ)的其它X-射线峰。
在其它优选的实施方案中，本发明的结晶形式H包括约7.1±0.2(2θ)、约8.0±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰，并且可任选包括一个或多个选自17.7±0.2(2θ)、约18.1±0.2、约18.3±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)、约19.2±0.2(2θ)、约19.7±0.2(2θ)和约20.7±0.2(2θ)的附加峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式H包括约8.0±0.2(2θ)、约18.1±0.2(2θ)、约18.2±0.2(2θ)、约19.2±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约17.7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代17.7±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约7.1±0.2(2θ)、约17.3±0.2(2θ)、约17.7±0.2(2θ)、约18.8±0.2(2θ)和约20.7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式H包括至少一个选自约10.4±0.2(2θ)、约17.5±0.2(2θ)、约20.9±0.2(2θ)、约22.3±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式H包括所有上述任选的附加X-射线峰。
为了区分结晶形式H与结晶形式A，供选或另外检查其中形式A不显示有显著强度线的结晶形式H的X-射线衍射图中的独特峰可能更有利。这些特征X-射线峰为约19.2±0.2(2θ)、约7.1±0.2(2θ)、约20.9±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的那些峰。因此，在本发明的一些优选实施方案中，结晶形式H包括约19.2±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约7.1±0.2(2θ)、约20.9±0.2(2θ)和约28.3±0.2(2θ)的X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式H优选显示具有约140-160℃(优选约145-160℃，更优选约153-156℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式H显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式H优选显示具有约150-190℃峰温度的放热事件，优选约163-175℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式I。
优选本发明的结晶形式I具有一个或多个选自约7.1±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式I具有约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式I包括约7.1±0.2(2θ)和约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式I包括约7.1±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)和约17.5±12.7(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约12.7±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式I可进一步包括约14.2±0.2(2θ)、约14.6±0.2(2θ)和约15.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式I包括约7.1±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)、约12.7±0.2(2θ)和约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选另外包括约14.2±0.2(2θ)、约14.6±0.2(2θ)、约15.7±0.2(2θ)和约19.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式I包括约7.1±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰，并且可任选包括选自约12.7±0.2(2θ)、约14.2±0.2、约14.6±0.2(2θ)、约15.7±0.2(2θ)和约19.6±0.2(2θ)的附加峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式I包括约7.1±0.2(2θ)、约11.8±0.2(2θ)、约12.7±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)和约17.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
可任选包括约14.6±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。也可任选包括约9.7.±0.2(2θ)、约15.1±0.2(2θ)和约15.7±0.2(2θ)和/或约19.6±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式I包括至少一个选自约11.0±0.2(2θ)、约16.4±0.2(2θ)、约17.9±0.2(2θ)、约18.9±0.2(2θ)、约21.2±0.2(2θ)、约21.6±0.2(2θ)、约22.9±0.2(2θ)和约26.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式I包括所有上述任选的附加X-射线峰。
可更有利地用约7.1±0.2(2θ)、约11.0±0.2(2θ)、约14.2±0.2(2θ)、约14.6±0.2(2θ)、约18.9±0.2(2θ)和约21.2±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式I与结晶形式A。
因此，在本发明的优选实施方案中，形式I包括至少一个选自7.1±0.2(2θ)和约14.2±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约11.0±0.2(2θ)、约14.6±0.2(2θ)、约18.9±0.2(2θ)和约21.2±0.2(2θ)18.7±0.2(2θ)的X-射线峰。
本发明的另一个方面涉及结晶形式J。
优选本发明的结晶形式J具有一个或多个选自约7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)、约14.5±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，该结晶形式具有约7.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)和/或约14.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式A包括约7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约14.5±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式A可进一步包括约16.8±0.2(2θ)、约17.0±0.2(2θ)和约20.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式J包括约7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)、约14.5±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选另外包括约16.8±0.2(2θ)、约17.0±0.2(2θ)、约20.4±0.2(2θ)和约23.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式J包括约7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)、约14.5±0.2(2θ)、约17.0±0.2(2θ)和约19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约20.4±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约20.4±0.2(2θ)的峰，也可任选包括约15.0±0.2(2θ)、约16.6±0.2(2θ)、约16.8±0.2(2θ)和约23.1±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式G包括至少一个选自约9.1±0.2(2θ)和约15.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式J包括所有上述任选的附加X-射线峰。
可更有利地用约7.1±0.2(2θ)、约9.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)、约14.5±0.2(2θ)、约21.3±0.2(2θ)、约23.1±0.2(2θ)、约25.3±0.2(2θ)、约28.2±0.2(2θ)和约28.8±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式J与结晶形式A。因此，在本发明的优选实施方案中，形式B包括至少一个选自7.1±0.2(2θ)、约11.1±0.2(2θ)和约14.5±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个在约18.7±0.2(2θ)的X-射线峰与一个或多个选自约9.1±0.2(2θ)、约21.3±0.2(2θ)、约23.1±0.2(2θ)、约25.3±0.2(2θ)、约28.2±0.2(2θ)和约28.8±0.2(2θ)的X-射线峰的组合。
在DSC分析中，本发明的结晶形式J优选显示具有约230至255℃峰温度的吸热事件，优选约237-250℃，更优选约240-248℃。在一些优选的实施方案中，结晶形式J显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式J优选显示具有约180-190℃峰温度的放热事件，优选约183-187℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式K。
优选本发明的结晶形式K具有一个或多个选自约7.1±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和约19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式K具有约7.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约7.1±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和/或约19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式K包括约7.1±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和约19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约10.0±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式K可进一步包括约15.1±0.2(2θ)、约15.4±0.2(2θ)和约19.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式K包括约7.1±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)和约19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选另外包括约11.2±0.2(2θ)、15.1±0.2(2θ)、约15.4±0.2(2θ)和约19.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式K包括约7.1±0.2(2θ)、约10.0±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)、约15.4±0.2(2θ)和约19.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约15.1±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约15.1±0.2(2θ)的峰，也任选约11.2±0.2(2θ)、约15.1±0.2(2θ)和约19.9±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式K包括至少一个选自约21.4±0.2(2θ)和约27.7±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式K包括所有上述任选的附加X-射线峰。
可更有利地用约7.1±0.2(2θ)、约11.2±0.2(2θ)、约14.3±0.2(2θ)、约21.4±0.2(2θ)、约26.7±0.2(2θ)和约27.7±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式K与结晶形式A。因此，在本发明的优选实施方案中，结晶形式K包括至少一个选自约7.1±0.2(2θ)、约11.2±0.2(2θ)和约14.3±0.2(2θ)的X-射线峰和至少一个选自约21.4±0.2(2θ)、约26.7±0.2(2θ)和约27.7 4±0.2(2θ)的X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式K优选显示具有约90-145℃(优选约120-140℃，更优选约130-140℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式K显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式K优选显示具有约180-190℃峰温度的放热事件。
本发明的另一个方面涉及结晶形式L。
优选本发明的结晶形式L具有一个或多个选自约8.1±0.2(2θ)、约12.0±0.2(2θ)、约17.1±0.2(2θ)和约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式L具有约8.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约8.1±0.2(2θ)、约17.1±0.2(2θ)和/或约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式L包括约8.1±0.2(2θ)、约17.1±0.2(2θ)和约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约12.0±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式K可进一步包括约24.3±0.2(2θ)、约21.2±0.2(2θ)和约21.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式L包括约8.1±0.2(2θ)、约12.0±0.2(2θ)、约17.1±0.2(2θ)和约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选另外包括约16.4±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、21.9±0.2(2θ)和约24.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式L包括约8.1±0.2(2θ)、约12.0±0.2(2θ)、约17.1±0.2(2θ)、约20.1±0.2(2θ)和约24.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约21.2±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。附加于或替代约21.2±0.2(2θ)的峰，也任选约7.7±0.2(2θ)、约16.4±0.2(2θ)和约21.9±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，任选结晶形式L包括一个18.0±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在优选的实施方案中，结晶形式L包括所有上述任选的附加X-射线峰。
可更有利地用约8.1±0.2(2θ)、约21.2±0.2(2θ)和约24.3±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式L与结晶形式A。因此，在本发明的优选实施方案中，结晶形式K包括约8.1±0.2(2θ)、约21.2±0.2(2θ)和/或约24.3±0.2(2θ)的X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式L优选显示具有约135至150℃(优选约140-150℃)峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式L显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式L优选显示具有约170-210℃峰温度的放热事件，优选约190-210℃。
本发明的另一个方面涉及结晶形式Q。
优选本发明的结晶形式Q具有一个或多个选自约8.2±0.2(2θ)、约8.6±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)和约24.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式Q具有约8.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。在一些优选的实施方案中，该结晶形式包括约8.2±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)和/或约24.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式Q包括约8.2±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)和约24.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰和任选在约8.6±0.2(2θ)的另一个峰。在其它优选的实施方案中，结晶形式Q可进一步包括约11.0±0.2(2θ)、约12.0±0.2(2θ)和约16.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，结晶形式Q包括约8.2±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)、约24.4±0.2(2θ)和约8.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。任选另外包括约11.0±0.2(2θ)、约12.0±0.2(2θ)、约16.5±0.2(2θ)和约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在其它优选的实施方案中，结晶形式Q包括约8.2±0.2(2θ)、约8.6±0.2(2θ)、约17.2±0.2(2θ)、约24.4±0.2(2θ)和约16.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。可任选包括约11.0±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。也任选另外包括约11.5±0.2(2θ)、12.0±0.2(2θ)、约16.5±0.2(2θ)和约20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰。
在一些优选的实施方案中，任选结晶形式Q包括一个21.3±0.2(2θ)的附加X-射线粉末衍射峰。在优选的实施方案中，结晶形式Q包括所有上述任选的附加X-射线峰。
可更有利地用约8.2±0.2(2θ)、约11.0±0.2(2θ)、约21.3±0.2(2θ)和约24.4±0.2(2θ)的X-射线峰区分结晶形式Q与结晶形式A。因此，在本发明的优选实施方案中，结晶形式Q包括约8.2±0.2(2θ)、约11.0±0.2(2θ)和/或约24.4±0.2(2θ)的X-射线峰，并且可任选包括约21.3±0.2(2θ)的X-射线峰。
在DSC分析中，本发明的结晶形式Q优选显示至少一个具有约115至140℃(优选约130-140℃)峰温度的吸热事件和/或具有约155至165℃峰温度的吸热事件和/或具有约230至255℃(优选约237-250℃，更优选约240-248℃)峰温度的吸热事件。在一些优选的实施方案中，结晶形式L显示具有约242-248℃峰温度的吸热事件。另外，结晶形式Q优选显示具有约180-210℃峰温度的放热事件，优选约185-205℃。
本发明的另一个方面涉及制备本发明的结晶形式的方法。
在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤
(a-1)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺悬浮于溶剂。
在步骤(a-1)中，顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺可部分或甚至完全溶于溶剂。
可用本领域的技术人员已知的常规溶剂在此类型悬浮体中作为溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；和N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜；及它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，溶剂包括至少一种选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的醇。
在另一个优选的实施方案中，溶剂包括至少一种选自正戊烷、正己烷、叔丁基·甲基醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基·乙基酮和甲苯或它们的混合物的有机溶剂。
在另一个优选的实施方案中，溶剂另外包括水。
在另一个优选的实施方案中，溶剂由异丙醇或异丙醇和水的混合物组成。
优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于120℃的温度，更优选不高于100℃，甚至更优选不高于90℃，特别在40至90℃的温度范围。
优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮体/溶液搅拌至少0.3h时间，优选0.3h至5天，优选0.3h至4天，更优选0.3h至2天，更优选0.3h至1天，甚至更优选0.3h至12h，尤其优选0.3至2h。
优选本发明的方法进一步包括步骤
(b-1)分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。
在本发明的方法的优选实施方案中，分离步骤(b-1)包括在分离固体之前冷却在步骤(a-1)中得到的悬浮体或溶液的附加步骤。如果步骤(a-1)在升高的温度下进行，和/或如果顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺完全或部分溶于溶剂，这尤其优选。
优选本发明的方法进一步包括步骤
(c-1)干燥在步骤(b-1)得到的固体。
优选在本发明的方法中，在空气下进行步骤(c-1)。然而，也可在真空下干燥，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。
优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至75℃的温度进行，优选10℃至60℃，更优选20至55℃。
可通过本发明的方法的优选实施方案得到结晶形式A。该优选的实施方案包括以下步骤：
(a-1’)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺在20℃至溶剂沸点的温度悬浮于溶剂中至少0.3h，其中溶剂选自异丙醇和异丙醇和水的混合物，其中混合物可包含最高75%体积水；
(b-1’)分离在步骤(a-1’)得到的固体，优选滤出；和
(c-1’)在0至75℃的温度干燥在步骤(b-1’)得到的固体，优选在20至55℃的温度，更优选在50℃。
优选步骤(b-1’’)包括在从溶剂分离固体之前使在步骤(a-1’)中得到的悬浮体冷却优选到环境温度的附加步骤。另外，干燥步骤(c-1’’)优选在减压下进行。
可通过本发明的方法的更优选实施方案得到结晶形式A。该实施方案包括以下步骤：
(a-1’’’)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺在20℃至溶剂沸点的温度悬浮于溶剂中至少0.3h，其中溶剂选自异丙醇和异丙醇和水的混合物，其中混合物可包含最高75%体积水；
(b-1’’’)分离在步骤(a-1’)得到的固体，优选滤出；和
(c-1’’’)优选在0至75℃的温度干燥在步骤(b-1’)得到的固体，更优选在20至55℃温度，甚至更优选在50℃。
优选步骤(b-1’’’)包括在从溶剂分离固体之前使在步骤(a-1’’’)中得到的悬浮体冷却优选到环境温度的附加步骤。另外，干燥步骤(c-1’’’)优选在减压下进行。
本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式A。
在本发明方法的另一个优选实施方案中可得到结晶形式B。该优选的实施方案包括以下步骤：
(a-2)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺在20℃至60℃的温度悬浮于溶剂中，其中溶剂为水和选自乙醇、正丙醇和异丙醇的醇的混合物，其中混合物可包含最高50%体积水，优选最高30%体积水；
(b-2)分离在步骤(a-2)得到的固体，优选滤出；和
(c-2)干燥在步骤(b-2)得到的固体。
优选在步骤(a-2)中悬浮一种或多种结晶形式A、D或Q的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺。
在此方法的一个优选实施方案中，使步骤(a-2)中的结晶形式悬浮于溶剂中至少2h，优选至少6h，更优选12h。在另一个优选的实施方案中，使结晶形式B悬浮于溶剂中2h-14d，优选12h-7d，更优选1d-5d。
在此方法的优选实施方案中，溶剂为乙醇和水的混合物，其中混合物可包含99.9%体积-50%体积的乙醇。优选混合物包含60至75%体积乙醇。在另外的优选实施方案中，溶剂为正丙醇和水的混合物或异丙醇和水的混合物。优选在这些混合物中正丙醇或异丙醇以60至99%体积存在，优选75至97%体积。
在其它优选的实施方案中，使从步骤(b-2)得到的固体在步骤(c-2)在20℃和60℃的温度干燥，优选30℃至55℃，更优选在50℃。
任选使在步骤(b-2)得到的固体在步骤(c-2)在减压下干燥。
本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式B。
在本发明方法的另一个优选实施方案中可得到结晶形式C。该优选的实施方案包括以下步骤：
(a-3)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺在20℃至溶剂沸点的温度悬浮于溶剂中，其中溶剂为甲醇或水和甲醇的混合物，其中混合物可包含最高50%体积水，优选最高25%体积水；
(b-3)分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出；和
(c-3)干燥在步骤(b-3)得到的固体。
优选在步骤(a-2)中悬浮一种或多种结晶形式A、D和E的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺。
在此方法的一个优选实施方案中，使步骤a-3中的结晶形式悬浮于溶剂至少2h至最多14d的时间，优选至少2h至24h。在步骤(a-3)中应用于悬浮体的温度越低，搅拌时间就应越长。
在其它优选的实施方案中，使从步骤(b-3)得到的固体在步骤(c-3)在20℃至40℃的温度干燥，优选20℃至30℃，更优选在20℃。
优选使在步骤(b-3)得到的固体在步骤(c-3)在环境压力干燥。
本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式C。
在本发明方法的另一个优选实施方案中可得到结晶形式D。该优选的实施方案包括以下步骤：
在本发明方法的另一个优选实施方案中可得到结晶形式D。该优选的实施方案包括以下步骤：
(a-4)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺在20℃至溶剂沸点的温度悬浮于溶剂中至少0.3h，其中溶剂选自乙腈、丙酮和水或乙腈或丙酮与水的混合物；
(b-4)分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出；和
(c-4)干燥在步骤(b-3)得到的固体。
优选在步骤(a-4)中悬浮结晶形式A、E或G。
优选溶剂为丙酮，且该结晶形式悬浮的温度为丙酮的沸点。优选在此温度保持悬浮体0.3至1h，优选0.5h。
在一个优选的实施方案中，步骤(b-4)包括在从步骤(a-4)得到的固体分离溶剂之前使悬浮体冷却到环境温度的步骤。
本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式D。
本发明的另一个方面涉及制备结晶形式E的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的方法。
此方法包括以下步骤：
(a-4)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺富马酸盐悬浮于水；
(b-4)向悬浮体加入过量有机碱，并搅拌反应混合物至少2h；和
(c-4)分离在步骤(b-4)得到的固体，优选滤出；和
(d-4)干燥在步骤(c-4)得到的固体。
在一个优选的实施方案中，步骤(b-4)中的有机碱为二烷基或三烷基胺，优选三乙胺。
在另一个优选的实施方案中，步骤(c-4)包括附加步骤(c-4.1)至少一次在水中浆化经分离固体，并分离在步骤(c-4.1)得到的固体，优选滤出。
在一个优选的实施方案中，使在步骤(c-4/c-4.1)得到的固体在40℃至75℃(优选在70℃)且优选在减压干燥。
本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式E。
在一个优选的实施方案中，随后使本发明的结晶形式转化成非晶形式。
制备非晶形式的适合方法为本领域的技术人员已知。例如，可通过以下方法或其组合得到非晶形式或非晶形式混合物：
i)从溶液沉淀，
ii)冻干，
iii)喷雾干燥，
iv)熔体挤出，
v)闪蒸，
vi)熔体骤冷，
vii)在环境或液氮温度研磨，
viii)在惰性气氛(例如，气态氮或氩)保护下工作，和/或
ix)使用毛细管结晶技术。
本发明的另一个方面涉及非晶形式的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺，优选可通过任何以上方法或其组合得到的非晶形式。
结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和Q的混合物，优选两种这些结晶形式的混合物，也包括在本发明的范围内。
例如，在结晶过程期间(例如，冷却或蒸发)，或分别在分离过程期间(例如，过滤)，或分别在其中施加热量的过程期间(例如，干燥)，或分别在其中插入机械能的过程期间(例如，研磨或磨细)，可从一种或多种结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和Q得到两种结晶形式的这些混合物。
另外，通过水合水部分吸收，或分别通过水合水部分损失，或分别通过溶剂/水交换，可从一种或多种结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L或Q得到两种结晶形式的这些混合物。
本发明的另一个方面涉及一种组合物，所述组合物包括任何混合比的至少两种本文所述结晶形式的混合物；或至少一种本文所述结晶形式与非晶形式的混合物；或至少一种本文所述结晶形式与顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺和富马酸的盐的混合物。
结晶度，即，结晶形式的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的含量相对于顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的总含量(结晶形式+非晶形式)，优选为至少40%重量，更优选至少60%重量，更优选至少80%重量，更优选至少90%重量，甚至更优选至少95%重量，最优选至少99%重量，具体地讲，至少99.5%重量。
本发明的另一个方面涉及包含至少一种本发明的结晶形式的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者(例如，诊断有疼痛疾病的患者)包含本文所述结晶形式的药物组合物。
本文所用术语疼痛优选包括但不限于选自神经性疼痛、糖尿病神经性疼痛、慢性神经性疼痛的疼痛。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的结晶形式和如下所述任选的一种或多种适合的添加剂和/或佐剂。
优选所述药物组合物可用于治疗疼痛。
在另一个方面，本发明涉及一种药剂，所述药剂包含本文所述的结晶形式，优选本文所述的药物组合物。在一个优选的实施方案中，药剂为固体药物型。优选制造药剂用于口服。然而，其它给药形式也是可能的，例如，用于口含、舌下、经粘膜、直肠、腰内、腹膜内、透皮、静脉内、肌内、臀内、皮内和皮下给药。
根据结构，药剂(剂型)优选包含适合的添加剂和/或佐剂。在本发明的意义上，适合的添加剂和/或佐剂为本领域的技术人员已知用于形成盖仑制剂的所有物质。这些佐剂和要使用的量的选择取决于药剂如何给药，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口含或局部。
另外，本发明涉及治疗患者(优选哺乳动物)的疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的本文所述结晶形式。
实施例
以下实施例用于更详细地说明本发明，但不应解释为限制性。
在实施例中使用以下缩略语：
在实施例中使用以下缩略语：
d 天
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex 实施例
FT-拉曼 傅里叶变换拉曼光谱法
H 小时
IPE 异丙醚
MeCN 乙腈
MEK 2-丁酮
MeOH 甲醇
min 分钟
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
1PrOH 正丙醇(1-丙醇)
2PrOH 异丙醇(2-丙醇)
PXRD 粉末X-射线衍射
r.h. 相对湿度
RT 室温，优选20-25℃
SCXRD 单晶X-射线衍射
sec 秒
t 时间(持续期间)
T 温度
TBME 叔丁基·甲基醚
TG-FTIR 热重量分析联用傅里叶变换红外光谱法
THF 四氢呋喃
XRPD X-射线粉末衍射。
在下列中，“化合物(1)”表示顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺。
除非另外规定，溶剂混合物总是为体积/体积。
化合物(1)的合成描述于WO2012/013343
A1, 第48-49页。
A)
结晶形式
A
一般合成步骤：
向管形瓶或烧瓶加入一定量化合物(1)，并加入一定量溶剂。将所得悬浮体/溶液在特定温度搅拌(例如，定轨摇床或顶置式搅拌器)指定时间。随后，如果在升高的温度搅拌悬浮体/溶液，则使其冷却到室温或任何其它预定温度，以使产物沉淀或结晶，并通过过滤去除溶剂。使如此得到的固体干燥，优选在室温。
在以下表1中列出用于合成结晶形式A的具体反应条件。
实施例
A13
：
通过将装入石英毛细管的结晶形式H的样品加热到150℃至250℃之间的温度，可使化合物(1)的结晶形式H转变成形式A。在样品冷却到20℃时，样品保持结晶形式A。
实施例
A 17
：相互转变
/
浆料试验
向管形瓶加入约25mg化合物(1)的特定结晶形式和25mg化合物(1)的相同或另一种结晶形式，并加入1.0mL 2-丙醇。封闭管形瓶，并在升高的温度(30±2℃)搅拌混合物(通过摇动，使用Eppendorf
Thermomixer恒温混匀仪，以750rpm开始，在1天后增加到1000rpm)7天。随后，使混合物冷却到20±2℃，并搅拌另外2小时。
然后，用吸滤器通过过滤分离固体。为了使如此得到的固体物质干燥，应用空气流2至3小时。
用XRPD确定所得物质的结晶形式。试验总结于以下表2中。
表
2
：
[*表示多晶型结晶物质未进一步表征，但很可能不同于本文所述物质]
从以上相互转变试验变得显而易见的是，在这些反应条件下，主要生成结晶形式A，即，结晶形式A在热力学上比其它结晶形式更稳定。这种有利性质使结晶形式A成为用于药物组合物的有吸引力的物质。
实施例
A15
向管形瓶加入100mg结晶形式A的化合物(1)，并加入10mL乙酸乙酯/水70:30(体积/体积，即，7mL乙酸乙酯，3mL水)混合物。封闭管形瓶，并在室温(22±2℃)搅拌(通过摇动，400rpm，PLS Synthesiser合成器)混合物(白色悬浮体)13天。
固体用吸滤器分离，并通过应用空气流另外5至30分钟(直至固体看起来干燥)干燥。通过x-射线粉末衍射鉴定所得物质，为结晶形式A的化合物(1)。
实施例
A16
向管形瓶加入0,99g结晶形式A的化合物(1)，并加入25mL乙醇p.a.。封闭管形瓶，并在升高的温度(40℃±2)搅拌(通过摇动，PLS摇动器，400rpm)悬浮体20h。
使混合物冷却到20±2℃。固体用吸滤器(G4)分离，并通过应用空气流干燥，直至样品看起来干燥。随后在环境条件保持白色固体1h。随后，通过x-射线粉末衍射法鉴定，为结晶形式A的化合物(1)。
实施例
A18
通过在装配有回流冷凝器的烧瓶中使34.6g化合物(1)(例如，作为结晶形式C、E、G和/H或任何其它型)悬浮于260ml水和606ml异丙醇的混合物，可得到结晶形式A的化合物(1)。随后将悬浮体在100℃加热并搅拌30分钟，生成结晶物质的很细的悬浮体，在搅拌停止后，结晶物质很快沉降。使反应浆料冷却到20℃，并通过过滤(吸滤器)去除溶剂混合物。固体结晶物质在50℃在减压下干燥过夜。
产量：26g (75%)
B)结晶形式 B
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。
在以下表3中列出用于合成结晶形式B的具体反应条件。
实施例
B8
：结晶形式
B
的稳定性
将结晶形式B的化合物(1)的两个样品(各100mg)加入皮氏培养皿，并在50±2℃在减压(约7mBar)干燥72小时。分析前，在环境条件下使样品冷却到室温。
分析显示，得到的物质仍为结晶形式B的化合物(1)。
该实施例和实施例B7证明，在水存在下，虽然水含量可能改变和/或变化，但结晶形式B可形成为相对稳定的多晶型体或水合物。在水存在下生成形式A(非溶剂合物)或形式B(水合物)取决于用作反应介质的有机助溶剂(优选乙醇)和反应温度(优选室温)。
C)结晶形式 C
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。在以下表4中列出用于合成结晶形式B的具体反应条件。
D)结晶形式 D
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。在以下表5中列出用于合成结晶形式D的具体反应条件。
实施例
D1
、
D2
、
D3
、
D4
、
D10
、
D11
和
D13
在如合成多晶型体D的一般步骤中所述在以下表6中所列反应条件下进行的上述实施例中，结晶形式D未转变成另一种多晶型体。
表6：结晶形式D的稳定性
*5天，不搅拌。**5天，在RT。
实施例
D14
在惰性条件(N2气氛)下，向适合反应容器加入238g结晶形式E的化合物(1)，并加入17 L丙酮。在130rpm搅拌的同时，将悬浮体加热到回流(55℃)经历30分钟。由此使悬浮的固体完全溶解。关掉加热，并使溶液缓慢冷却到18℃。将沉淀的固体在抽吸下通过玻璃料(G3)滤出，并在空气流中干燥3小时。使固体进一步在真空烘箱中在减压下(p<2mbar)在50℃干燥35h。
分析并鉴定经干燥产物(136.6g)，为结晶形式D的化合物(1)。
E)
结晶形式
E
实施例
E1
通过在环境气氛和压力(例如，在烘箱中)在100℃干燥结晶形式G经2h得到结晶形式。
实施例
E2
通过化合物(1)与富马酸反应得到相应的富马酸盐，随后使分离的盐与碱反应再次得到游离化合物(1)，可以高纯度得到结晶形式E的化合物(1)。
向反应容器加入7L乙酸乙酯，并将1.1当量富马酸(728,5mmol=84,7g)加到溶剂。将溶剂加热到60℃，从而使富马酸在很大程度溶解。分步加入溶于10 L乙酸乙酯的1当量化合物(1)(336g)。快速生成白色悬浮体。搅拌反应混合物90分钟，然后使混合物冷却到环境温度，并搅拌另外2天。沉淀的固体通过过滤(G3玻璃料)分离，用约700ml乙酸乙酯洗涤三次，利用空吸泵通过应用强空气流干燥，然后进一步在40℃在真空烘箱中在低于2mbar的压力干燥，直至观察到没有另外的质量损失。
将如此得到的固体(293g)与8 L蒸馏水一起加入反应容器。在150rpm搅拌的同时，向所得白色悬浮体加入610ml二乙胺。随后加入200ml乙醇，并在24℃搅拌反应混合物16h。然后，通过过滤(G3玻璃料)从悬浮体分离固体，并在1 L水中浆化4次。利用抽吸在nutsch滤器上使所得固体干燥过夜。将所得白色固体进一步在真空烘箱中在70℃干燥2天。分离250g (1)(74.4%)。
XRPD分析经干燥固体显示其为结晶形式E的化合物(1)。
F)
结晶形式
F
在试验期间在多孔板中观察到结晶形式F。向相应的孔加入约5mg结晶形式D或A或结晶形式D和E的混合物。向各孔加入0.25ml特定溶剂，并盖上板盖。将板在30℃摇动16h。随后使板冷却至RT。打开时发现，部分固体已遍布板铺展。通过蒸发从板去除残余溶剂，并分析相应孔中的固体样品。结果列于以下表7中。
表7：多孔试验
| 用多晶型体D和E开始 | 用多晶型体A开始 | 用多晶型体E开始 | |
| 丙酮 | F | 83* | F |
| 乙腈 | D | 83* | D |
| 二氯甲烷 | F | D | 83* |
| 乙酸乙酯 | F | M | 75* |
| 二乙醚 | M | F | F |
| 己烷 | F | F | M |
| 甲基·乙基酮 | M | F | M |
| 甲醇 | K | K | K |
| 戊烷 | F | F | D + 峰 |
| 1-丙醇 | am** | F | 77 |
| 2-丙醇 | am** | A | F |
| 乙醇 | am** | F | M |
| 四氢呋喃 | am** | E + 峰 | D + 峰 |
| 甲苯 | M | D + 峰 | am** |
| tBME | F | F | M |
| 水 | M | D | E + 峰 |
| 丙酮/水 | F | F | F |
| 丙酮/水_1 | F | F | F |
| 丙酮/水_2 | M | M | F |
| 四氢呋喃/己烷 | am** | M | M |
*数字表示未进一步表征的结晶形式
** am = 非晶或不良结晶度
“+峰”表示在固体的XRPD中发现附加峰，这被认为不属于所示的结晶形式
G)
结晶形式
G
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。在以下表8中列出用于合成结晶形式G的具体反应条件。
表
8
* 15min加热到75℃，在6h期间冷却到0℃，在0℃搅拌9h。
H)
结晶形式
H
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。在以下表9中列出用于合成结晶形式H的具体反应条件。
表
9
| 实施例 | 起始物料的结晶形式 | 量[mg] | 溶剂/量 | T [℃] | 反应时间[d] |
| H3 | E | 105.8 | 2-丙醇/2.5 ml | 40 | 0.75 |
| H5 | E | 103 | 2-丙醇/2.5 ml | 40 | 0.75 |
实施例
H1
：相互转变试验
向管形瓶加入两种不同结晶形式化合物(1)的混合物，并加入1.0mL 2-丙醇(细节见表)。
封闭管形瓶，并在升高的温度(30±2℃)搅拌混合物(通过摇动，Eppendorf Thermomixer恒温混匀仪，首先750rpm，在1天后增加到1000rpm)7天。
随后，使混合物冷却到20±2℃，并搅拌另外2小时。
然后，用吸滤器通过过滤分离固体。应用来自空吸泵的空气流2至3小时，以干燥经分离的固体。
试验结果列于以下表10中：
表10
I)
结晶形式
I
储存结晶形式C的样品(通过X-射线衍射表征)多达4个月，在此期间，根据X-射线衍射分析，样品在3至4个月内转变成多晶型体I。
已观察到，在可变温度条件下，x-射线衍射试验(STOE衍射仪，辐射CuKα，在石英毛细管中填充的样品)在30℃至100℃温度加热时从结晶形式I开始，样品保持结晶形式I，直至在110℃至130℃较高温度转变成结晶形式J。在140℃至160℃温度进一步加热时，样品变得不良结晶至非晶。在冷却到20℃时，样品保持不良结晶至非晶。
J)
结晶形式
J
将45mg或78mg结晶形式C在真空烘箱中在减压下(10mbar)在25℃储存24h，在41℃储存24h，或在65℃储存72h。在所有情况下，结晶形式C转变成结晶形式J。
K)
结晶形式
K
实施例
K1
将39.6mg结晶形式C在真空烘箱中在减压下(5至10mbar)在50℃储存16h。发现结晶形式C已转变成结晶形式K。
实施例
K2
将99.5mg结晶形式C在真空烘箱C中在减压下(5至10mbar)在60℃储存16h。发现结晶形式C已转变成结晶形式K。
L)
结晶形式
L
一般合成步骤：见结晶形式A的一般合成步骤。在以下表XXX中列出用于合成结晶形式L的具体反应条件
。
Q)
结晶形式
Q
实施例
Q1
将化合物(1)(6.6g)加到250mL烧瓶，使其悬浮于甲苯p.a.(1.25摩尔；132.00mL；115.00g)，并利用磁性搅拌棒在21℃剧烈搅拌3h。通过吸滤器从溶剂分离固体，用5mL甲苯洗涤，随后再次用另外10mL甲苯洗涤。
实施例
Q2
向管形瓶加入1,08g结晶形式A的化合物(1)，并加入30mL甲苯p.a.。生成稠悬浮体。封闭管形瓶，并在升高的温度(40℃±2)搅拌(通过摇动，PLS摇动器，400rpm)悬浮体22h。使混合物冷却到22℃±2℃，并摇动另外30min。固体用吸滤器(G4)分离，并通过应用来自空吸泵的空气流干燥10min。产生白色绒毛状固体
1)
使结晶形式
Q
转变成非晶物质
向管形瓶加入31.1mg结晶形式Q的化合物(1)，并加入1,5mL丙酮/水混合物(8:2体积/体积)。封闭管形瓶，并在室温(23±2℃)搅拌(通过摇动，Eppendorf Thermomixer恒温混匀仪，1000rpm)混合物(悬浮体)7天。
固体用吸滤器分离，并通过应用空气流干燥另外15分钟。分析所得固体(SM1)。
使来自滤液的溶剂在通风橱中蒸发(23±2℃)，以得到第二固体物质(SM2)。也分析这种物质。
根据XRPD分析，SM1为不良结晶物质，SM2为非晶。
实施例
S1
：化合物
(1)
结晶形式的化学稳定性
在控制条件下，在不同温度和相对湿度，在敞开的管形瓶中将不同结晶形式的化合物1样品储存28天。在储存之前和在14和28天之后，通过HPLC测定样品中化合物(1)的含量，并通过XRPD检测结晶形式。
该稳定性研究的结果列于以下表12中：
表
12
数据显示，在指示的温度和相对湿度开放储存28天后，相应样品中结晶形式A的化合物(1)的含量保持基本不变。
与此相反，另外两个非溶剂合物结晶形式显示在相应储存条件储存28天后较高程度的化学降解，其中此效果在50℃对于结晶形式E比对于D更加显著。
在试验的三种非溶剂合物形式中，观察到结晶形式A为在化学上最稳定的结晶形式。
另外，可以看到，结晶形式E在40℃和75%相对湿度转变成不同结晶形式。与A和D比较，这是结晶形式E的缺点，因为在配制固体剂型中药物活性成分保持相同结晶形式是有利的。由于在配制和储存该剂型期间如此，因此在配制后获得该剂型的所需药物动力学性质，并在该剂型保存期限保持基本稳定。结晶形式C显示与结晶形式A可比的化学稳定性，但在所示条件经过28天储存期间转变成其它结晶形式。
结晶形式B不转变成不同型，但在试验中显示较高程度化学降解，即，与型A和C二者相比较低的化学稳定性。
实施例
S2
：在药物组合物中的化学稳定性
为了试验化学稳定性，即，不同结晶形式化合物(1)的相容性，制备包含用于固体口服剂型且在其中具有不同功能的良好确立的赋形剂的固体多组分混合物。精确称重各混合物的单一组分，并用研钵和研杵彻底研磨。
随后，向相应混合物加入10%(重量/重量)化合物(1)(结晶形式A或B)，并用与制备赋形剂混合物相同的方法研磨。
向玻璃管形瓶分别填入10g最终混合物(敞开或盖上)，并在以下表13中所述的条件下储存。最初和在1、2和3个月后取样并对于混合物内化合物(1)的含量进行分析。
对两种不同结晶形式得到的数据比较表明，如果化合物以结晶形式A存在，则在较高温度(例如，50℃)储存期间化合物(1)在较小程度上发生化学降解。因此，结晶形式A显示与结晶形式B比较在化学降解方面的较优性质，即，较高化学稳定性，因此，显示用于固体剂型的较优性质。
实施例
X1
分析 – XRPD(X-射线粉末衍射)或PXRD(粉末X-射线衍射)
XRPD分析在利用STOE StadiP的透射几何结构中或Panalytical X’Pert
Pro X-射线粉末衍射仪在反射几何结构中进行，通过锗单晶使用单色CuKα辐射。检测在5°和50°之间的2θ角进行。通常，2θ值有±0.2°的2θ误差率。
检测样品不用施加微小压力以外的任何特殊处理，以得到平表面。使用环境空气气氛。除非另有说明，检测在室温进行(即，298K(±5K))。
一般用WinXPow(STOE)程序进行检测衍射图的基线校正。
结晶形式
A
表14显示结晶形式A的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
B
表15显示结晶形式B的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大强度为100。
结晶形式
C
表16显示结晶形式C的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
D
表17显示结晶形式D的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
E
表18显示结晶形式E的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
F
表19显示结晶形式F的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
G
表20显示结晶形式G的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
H
表21显示结晶形式H的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
I
表22显示结晶形式I的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
J
表23显示结晶形式J的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
K
表24显示结晶形式K的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
L
表25显示结晶形式L的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
结晶形式
Q
表26显示结晶形式Q的峰列表。2θ值的不确定度为±0.2° 2θ，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。
计算
XRPD
从在100K(±5K)或130K(±5K)或230K(±5K)用具有0.71073Å波长的MoKα辐射检测的单晶衍射图(SCXRD)计算X-射线粉末衍射图(XRPD)。由于SCXRD在100K(±5K)或130K(±5K)或在230K(±5K)测定，由在298K(±5K)测量的XRPD确定的峰位置可能由于晶胞晶格参数的温度依赖性变化而不同。因此，2θ值的不确定度为±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，还更优选±0.4°，特别±0.3°，最优选±0.2° 2θ。
SCXRD(
单晶
X-
射线衍射
)
多晶型体
A(
在低温检测
)
利用具有SMART APEX CCD平面检测器的Bruker D8-goniometer测角计，在100K(±5K)用MoKα辐射(波长0.71073Å，Incoatec microsource，多层光学元件)进行结晶形式A的SCXRD分析。
表27. 非溶剂合物_lt的晶体数据和结构精细化.
表28
原子坐标( x 10^4)和等效各向同性位移参数(^2
x 10^3)。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。
表29. 键长[Å]和角[°]
表30. 氢坐标( x
10^4)和各向同性位移参数(^2 x 10^3).
表31：各向异性位移参数(^2
x 10^3).
各向异性位移因子指数采取以下形式：
-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
实施例
X2
多晶型体
A(
在高温检测
)
SCXRD(
单晶
X-
射线衍射
)
利用具有SMART APEX CCD平面检测器的Bruker D8-goniometer测角计，在230K(±5K)用MoKα辐射(波长0.71073Å，Incoatec microsource，多层光学元件)进行结晶形式A的SCXRD分析。
表33. 原子坐标( x 10^4)和等效各向同性位移参数(^2 x 10^3)。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。
表34. 键长[Å]和角[°]
表35. 非溶剂合物_ht的氢坐标( x 10^4)和各向同性位移参数(^2 x 10^3).
表36：各向异性位移参数(^2
x 10^3).
各向异性位移因子指数采取以下形式：
-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
多晶型体
B
SCXRD(
单晶
X-
射线衍射
)
利用具有SMART APEX CCD平面检测器的Bruker D8-goniometer测角计，在100K(±5K)用MoKα辐射(波长0.71073Å，Incoatec microsource，多层光学元件)进行结晶形式A的SCXRD分析。
表38. 原子坐标( x
10^4)和等效各向同性位移参数(^2 x 10^3)。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。
表39. 键长[Å]和角[°]
用于产生等价原子的对称变换：
表40. 氢坐标( x 10^4)和各向同性位移参数(^2 x 10^3).
表41：各向异性位移参数(^2
x 10^3).
各向异性位移因子指数采取以下形式：
多晶型体
C
SCXRD(
单晶
X-
射线衍射
)
利用具有SMART APEX CCD平面检测器的Bruker D8-goniometer测角计，在130K(±5K)用MoKα辐射(波长0.71073Å，Incoatec microsource，多层光学元件)进行结晶形式C的SCXRD分析。
表43. 原子坐标( x
10^4)和等效各向同性位移参数(^2 x 10^3)。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。
表44. 键长[Å]和角[°]
用于产生等价原子的对称变换：
表45. 氢坐标( x
10^4)和各向同性位移参数(^2 x 10^3).
表46：各向异性位移参数(^2
x 10^3).
各向异性位移因子指数采取以下形式：
-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
分析 – FT拉曼光谱法
FT拉曼光谱在Bruker RFS100/S拉曼光谱仪(Nd-YAG 100mW激光，激发1064nm，Ge检测器，64次扫描，25-3500cm-1，分辨率2cm-1)上记录。
拉曼峰表用来自ACD/Labs的ACD/SpecManager(Product
Version12.5)软件产生，对Auto Peak Picking自动峰拾取使用以下参数：
对强度分级使用绝对强度，并将最强峰换算到100%。分级如下：很强(vs)：I>90%；强(s)：90%≥I>60%；中(m)：60%≥I>30%；弱(w)：30%≥I>10%；很弱(vw)：10%≥I。
表
47
：结晶形式
A
的拉曼峰列表；谱图显示于图
2a
中
表
48
：结晶形式
B
的拉曼峰列表；谱图显示于图
2b
中
表
XY3
：结晶形式
D
的拉曼峰列表；谱图显示于图
2d
中
分析-DSC
差示扫描量热法(DSC)：装置参照Mettler
Toledo DSC821或Mettler Toledo DSC823。除非另外规定，样品在穿孔铝坩锅中称重。检测在氮气流中在-50℃至350℃的温度范围以10℃/min的加热速率进行。除非另外规定，与DSC分析相关规定的温度为峰开始的温度。
在下表中，“ΔH”指“比热”，“T开始”指“开始温度”，“T峰”指热事件的“峰温度”。
以下所列各多晶型体的“ΔH”、T开始和T峰的值按照从显示基本相同x-射线粉末衍射图的不同样品检测得到的范围给出。如果样品显示多于一个热事件，则列出各事件的ΔH、T开始和T峰。
表
50
：
DSC
数据
n.d.=未测定
对于结晶形式A，以上数据显示，它具有相对高的熔点，且在高达其熔点没有转变成化合物(1)的其它结晶形式。这两种性质对此结晶形式用于配制固体剂型很有利。
分析 – TG
用Mettler Toledo TGA/DSC1(开放的氧化铝坩锅氮气氛，加热速率10℃/min，25至350℃)记录热重量分析试验。检测结果在以下讨论。
分析 – DVS
使用Porotec DVS 1000或SMS DVS Intrinsic水蒸气吸附分析仪，通过动态蒸气吸附(DVS)表征结晶形式。对于DVS分析，应用10%相对湿度步宽，以使样品平衡，并在各步经至少10min达到重量恒定(±0.002%)。根据以下程序进行所有检测：50%r.h.→90%r.h.，90→0%r.h.，0%→90%r.h.，90%→50%r.h.。具有增加湿度的循环也称为吸附循环，具有减小湿度的循环也称为解吸循环。相应DVS检测的细节显示于以下表51中，并在下面进一步讨论。
根据欧洲药典定义的质量增加范围，对通过DVS检测确定的相应结晶形式的吸湿性分级：很吸湿(vh)：质量增加≥15%；吸湿(h)：质量增加小于15%且等于或大于2%；略吸湿(sh)：质量增加小于2%且等于或大于0.2%；不吸湿(nh)：质量增加小于0.2%；潮解(d)：吸收足够水形成液体。
表 51：DVS检测
| 检测编号 | 结晶形式 | T [ ℃ ] | 初始重量 [mg] |
| 1 | A | 24.9 | 16.7255 |
| 2 | B | 24.9 | 9.832 |
| 3 | C | 25.4 | 21.2031 |
| 4 | D | 24.9 | 7.2134 |
| 5 | E | 24.9 | 3.8075 |
结晶形式 A：
用结晶形式A的样品进行的TGA分析显示，这些样品不含任何显著量残余溶剂(即，TGA失重小于或等于2.0%，优选小于或等于1.0%，甚至更优选小于或等于0.5%，最优选小于0.2%)。这符合结晶形式A为非溶剂合物型的假设。
通过DVS分析结晶形式A的样品。结晶形式A显示随着增加/减小相对湿度(-0.2至0.1%)基本没有质量变化，尤其是增加。另外，结晶形式A不显示大于0.5%，优选大于0.1%的滞后(见图3a)。
因此，DVS检测显示结晶形式A不吸湿或仅仅轻微吸湿。
结晶形式
B
：
用结晶形式B的样品进行的TGA分析显示，这些样品显示约5-10%之间的水失重，与倍半水合物、二水合物或三水合物形式一致。在大部分检测中，其中包含的水的量与代表三水合物形式的结晶形式B一致。
但不能完全排除作为具有其它可变或不连续态水分含量的水合物(例如，二水合物)的结晶形式B的存在，因为动态蒸汽吸附(DVS)试验显示在10%至40%之间相对湿度的显著滞后(即，>0.5%，图3b中的比较数据)和在20%和90%之间相对湿度由水分吸收引起的约7.4%至10.6%的最大增重。
结晶形式
C
：
用结晶形式C的样品进行的TGA分析显示，这些样品显示最高9-10%的失重，与每分子标题化合物存在两个甲醇分子一致(见图3c)。因此，将结晶形式C认为是二甲醇溶剂合物。
动态蒸气吸附(DVS)试验显示两个水平的最大增重，表明可通过水交换初始量溶剂(例如，甲醇)。
在多晶型体C暴露于增加的水分含量(50%至90%相对湿度的吸附循环)时，没有观察到较大质量变化。在其环境中水分减少时，可观察到约6.6%失重(90至0%r.h.解吸循环)。该失重未在随后吸附循环完全补偿，在90%的增重仅为约2.8%。另外，下一个解吸循环表明交换甚至更多溶剂。结晶形式C可相当容易地失去或交换溶剂，以形成其它结晶形式(例如，得到结晶形式K或结晶形式J)，因此，结晶形式C也可以具有不同溶剂含量的结晶态存在。
在DVS试验条件下，不能排除结晶形式C已转变成另一种结晶形式(例如，结晶形式K或结晶形式J)。
但结晶形式C作为二甲醇溶剂合物形式存在这一假设由x-射线单晶结构分析证明。
结晶形式 D：
用从不同溶剂中的溶液得到的结晶形式D样品进行的TGA分析显示0.1–4.7%之间的残余溶剂含量。与本文所述其它分析方法的结果结合来看，认为结晶形式D是具有不同量残余溶剂的非溶剂合物形式。
根据DVS试验，不能完全排除具有可变溶剂合物或非化学计量含量的结晶形式D的存在。不显示显著滞后(图3d)的吸附和解吸行为表示通道类型晶体结构或容易允许水分交换的另一种结构类型。结晶形式D的DVS试验显示在90%相对湿度约2.0至8.1%的最大增重。
在DVS试验条件下，不能排除结晶形式D已转变成另一种结晶形式(例如，结晶形式G)。
结晶形式 E：
用结晶形式E的样品进行的TGA分析中，这些显示0.1至5.3%的失重。应认为结晶形式E是具有不同量残余溶剂的非溶剂合物形式。
不能完全排除作为可变或不连续溶剂合物(例如，倍半水合物)的结晶形式E的存在，因为动态蒸汽吸附(DVS)试验显示10%和40%之间相对湿度的显著滞后和在20%和90%之间相对湿度由水分吸收引起的约4.6%至5.8%的最大增重(见图3e)。
在DVS试验条件下，不能排除结晶形式E已转变成另一种结晶形式(例如，结晶形式B)。
用结晶形式G样品进行的TGA分析显示2至7%的二步质量损失，与来自其它分析方法的数据和/或关于合成条件的知识结合，表示结晶形式G为乙醇溶剂合物形式，优选半或单乙醇合物或吸湿形式。
不能排除以另一种可变或不连续溶剂合态存在的结晶形式G的存在。结晶形式G可包含醇(例如，乙醇)或水作为残余溶剂。
结晶形式 H：
用结晶形式H样品进行的TGA分析显示2至8%重量的不同量残余溶剂，与来自其它分析方法的数据结合，表示多晶型体H可能为非化学计量或化学计量溶剂合物。不能排除该结晶形式为非溶剂合物。
结晶形式 J：
用结晶形式J样品进行的TGA分析显示2.8和3.6%之间的残余溶剂，与来自其它分析方法的数据和/或关于合成条件的知识结合，表示结晶形式J为溶剂合物或吸湿形式。
不能排除作为可变或不连续溶剂合态存在的结晶形式J的存在。结晶形式J可包含醇(例如，甲醇)或水作为残余溶剂。
结晶形式 K：
根据用结晶形式K样品进行的TGA分析，该样品包含2.1%和4.0%之间的残余溶剂，与来自其它分析方法的数据和/或关于合成条件的知识结合，表示结晶形式K为溶剂合物或吸湿形式。
不能排除作为可变或不连续溶剂合态存在的结晶形式K的存在。结晶形式K可包含醇(例如，甲醇)或水作为残余溶剂。
结晶形式 L：
用结晶形式L样品进行的TGA分析显示2至13%之间的残余溶剂(16.7%，根据TGA)，与来自其它分析方法的数据和/或关于合成条件的知识结合，表示结晶形式J为溶剂合物，优选可变或不连续的甲苯溶剂合物。
Claims (13)
1. 顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式。
2. 权利要求1的结晶形式，所述结晶形式具有至少一个在6.5±0.2至8.9±0.2(2θ)和/或17.2±0.2至18.3±0.2(2θ)和/或在19.7±0.2至20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
3. 前述权利要求中任一项的结晶形式，所述结晶形式为非溶剂合物或溶剂合物。
4. 权利要求3的结晶形式，所述结晶形式为水合物或醇溶剂合物。
5. 前述权利要求中任一项的结晶形式，所述结晶形式具有
A：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和/或一个或多个选自1606±2cm-1、1175±2cm-1、1568±2cm-1、1574±2cm-1和1650±2cm-1的拉曼峰；或
B：一个或多个选自6.8±0.2(2θ)、12.1±0.2(2θ)、18.7±0.2(2θ)和28,3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；和/或一个或多个选自1643±2cm-1和1578±2cm-1的拉曼峰；或
C：一个或多个选自9.7±0.2(2θ)、11.6±0.2(2θ)、14.0±0.2(2θ)和17.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
D：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、11.6±0.2(2θ)、16.6±0.2(2θ)和21.2±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；和/或一个或多个选自1612±2cm-1和1199cm-1±2cm-1的拉曼峰；或
E：一个或多个选自6.9±0.2(2θ)、8.1±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和20.8±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
F：一个或多个选自8.7±0.2(2θ)、12.5±0.2(2θ)、20.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
G：一个或多个选自6.6±0.2(2θ)、8.0±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)和18.9±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；
H：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、8.0±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)和28.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
I：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、11.8±0.2(2θ)、17.6±0.2(2θ)和19.6±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
J：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、11.1±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)和19.7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
K：一个或多个选自7.1±0.2(2θ)、10.0±0.2(2θ)、14.3±0.2(2θ)和19.5±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
L：一个或多个选自8.1±0.2(2θ)、12.0±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)和20.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)；或
Q：一个或多个选自8.2±0.2(2θ)、8.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)和24.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
6. 权利要求5的结晶形式A，所述结晶形式A在DSC分析中显示具有在227℃至247℃，优选240℃至245℃范围的起始温度和/或在235℃至255℃，优选245℃至250℃范围的峰温度的吸热事件。
7. 权利要求5或6的结晶形式A，所述结晶形式A具有8.7±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)和任选27.1±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
8. 权利要求1的结晶形式，所述结晶形式具有在7.7±0.2(2θ)和/或17.4±0.2(2θ)和/或18.3±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和至少一个选自10.0±0.2(2θ)、15.3±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、21.9±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的附加X-射线峰。
9. 权利要求1的结晶形式，所述结晶形式具有在8.7±0.2(2θ)和17.4±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)和至少一个选自10.0±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)和27.1±0.2(2θ)的附加峰。
10. 权利要求5的结晶形式B，所述结晶形式B在DSC分析中显示具有在80℃至110℃范围的峰温度的吸热事件和/或在204℃至231℃范围的峰温度的放热事件。
11. 权利要求5和10的结晶形式B，所述结晶形式B具有在6.8±0.2(2θ)、12.1±0.2(2θ)、28,3±0.2(2θ)和任选在18,7±0.2(2θ)的X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)。
12. 一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1至11中任一项的结晶形式。
13. 一种制备权利要求1至12中任一项的顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺的结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤：
(a-1)使顺式-(E)-4-(3-氟苯基)-2’,3’,4’,9’-四氢-N,N-二甲基-2’-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)-螺[环己烷-1,1’[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-4-胺悬浮于溶剂；
(b-1)分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出；和
(c-1)干燥在步骤(b-1)得到的固体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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