ES2658193T3

ES2658193T3 - Cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina cristalina

Info

Publication number: ES2658193T3
Application number: ES14712206.3T
Authority: ES
Inventors: Michael Gruss
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2018-03-08
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: MX2015011797A; HUE037195T2; MX360290B; WO2014139681A1; SI2970284T1; EP2970284B1; IL241362B; BR112015022509A2; AR095574A1; EP2970284A1; US9296749B2; PT2970284T; PL2970284T3; HK1213263A1; CA2898335A1; CN105246892B; US20140288307A1; IL241362A0; CN105246892A

Abstract

Forma cristalina A de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2- propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina que tiene picos de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKα) en 8,7 ± 0,2 (2Θ ), 10,0 ± 0,2 (2Θ ), 11,9 ± 0,2 (2Θ ), 15,3 ± 0,2 (2Θ ), 15,8 ± 0,2 (2Θ ) ; 16,7 ± 0,2 (2Θ ) ; 17,4 ± 0,2 (2Θ ) ; 17,8 ± 0,2 (2Θ ) ; 18,3 ± 0,2 (2Θ ), 19,7 ± 0,2 (2Θ ) ; 20,3 ± 0,2 (2Θ ), 21,9 ± 0,2 (2Θ ), 22,2 ± 0,2 (2Θ ) y 27,1 ± 0,2 (2Θ ).

Description

DESCRIPCIÓN

Cis-(E)-4-(3-fluorofenM)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetN-2'-(1-oxo-3-feml-2-propeml)- espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina cristalina

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a formas cristalinas de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo- 3-fenil-2-propenil)-espiro[cidohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina, a composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden esta forma cristalina, al uso de esta forma cristalina, así como a los procesos para producir esta forma cristalina.

10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los medicamentos farmacéuticamente activos pueden existir en diferentes formas sólidas. Por ejemplo, un medicamento puede existir en diferentes formas cristalinas que tienen diferentes propiedades físicas, físico- químicas y químicas.

Las diferentes propiedades físicas y físico-químicas pueden provocar que diferentes formas cristalinas del 15 mismo fármaco tengan posibilidades de procesamiento y almacenamiento bastante diferentes. Estas propiedades físicas o físico-químicas incluyen, por ejemplo, estabilidad termodinámica, morfología cristalina (forma, configuración, estructura, tamaño de partícula, distribución de tamaño de partícula, color, grado de cristalinidad, comportamiento de fluctuación, fluidez, densidad, densidad del material, densidad de polvo, densidad aparente, densidad en vibración, agotamiento, evacuación, dureza, deformabilidad, trituración, 20 condensación, compactación, fragilidad, elasticidad, propiedades térmicas [en particular punto de fusión], solubilidad [en particular solubilidad en equilibrio, dependencia de la solubilidad del pH], disolución [en particular velocidad de disolución, velocidad de disolución intrínseca], capacidad de reconstitución, higroscopicidad, pegajosidad, adhesividad, tendencia a carga electrostática) y similares.

Además, las diferentes propiedades químicas pueden provocar que diferentes formas cristalinas del mismo 25 fármaco tengan propiedades de desarrollo bastante diferentes. Por ejemplo, una forma cristalina con baja higroscopicidad (en relación a otras formas cristalinas) puede tener una estabilidad química superior y una mayor estabilidad de vida útil (véase Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, pp. 235-242 y 251-252).

En medicina, el tratamiento del dolor es de gran importancia y, aunque se conoce un gran número de fármacos para el tratamiento del dolor bien establecidos, sigue habiendo, por ejemplo con respecto a los efectos 30 secundarios relacionados con los fármacos, una demanda de mejores medicamentos para el dolor, en especial para el tratamiento de dolor fuerte/severo y/o crónico y/o neuropático. Por consiguiente, todavía las compañías farmacéuticas están haciendo grandes esfuerzos por desarrollar analgésicos mejorados novedosos.

Un medicamento particular que es de gran interés en especial para su uso en el tratamiento del dolor, en especial dolor crónico y/o neuropático, es cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3- 35 fenil-2-propenil)-espiro-[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina, que se describe en la WO 2012013343-A1. La estructura química de este fármaco se representa abajo como el compuesto de fórmula (I):

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La WO 2006/108565 enumera las afinidades de enlace a receptores seleccionados del compuesto 1,1-(3- dimetilamino-3-(3-fluorofenil)-pentametilen)-2-cinnamoil-1,3,4,9-tetrahidro-2,9-diazafluoreno sin incluir información sobre su estereoquímica y discute el uso de estos compuestos en el tratamiento de la dependencia a sustancias.

Las formas sólidas de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)- espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina que se conocen hasta la fecha no son satisfactorias en cada aspecto y, por consiguiente, existe una demanda de formas sólidas ventajosas, en especial de formas cristalinas. Especialmente, existe una demanda de formas sólidas de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'- tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina que tengan propiedades ventajosas para el uso de este compuesto en composiciones farmacéuticas y para su uso en métodos de preparación de estas composiciones farmacéuticas.

Este objeto se alcanza mediante la presente invención. Sorprendentemente se ha encontrado que se pueden preparar diferentes formas cristalinas de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3- fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina de propiedades ventajosas, en especial para su uso en composiciones farmacéuticas. Estas formas cristalinas inventivas se describen aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las figuras 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 1l muestran los patrones PXRD de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L y Q.

Las figuras 2a, 2b y 2c muestran los espectros Raman de las formas cristalinas A, B y D.

Las figuras 3a, b, c, d y e muestran gráficas de experimentos DVS para las formas cristalinas A, B, C, D y E. DESCRIPCIÓN DETALLADA

El compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) representada anteriormente se puede denominar sistemáticamente como cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)- espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina o como cis-(E)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3- fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amina o como (E)-1- ((1S,4S)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-3',4-dihidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-il)-3- fenilprop-2-eno-1-ona, respectivamente.

El compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) puede estar presente como base libre. La definición de base libre del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) tal como se utiliza aquí incluye solvatos, co- cristales y formas cristalinas. Para efectos de la especificación, “base libre” preferentemente significa que el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) no está presente en forma de un co-cristal o sal, en particular no en forma de una sal de adición de ácido. El grupo funcional más básico del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) es su porción N,N-dimetilamino, que así de acuerdo con la invención preferentemente no está ni protonada ni cuaternizada. En otras palabras, el par de electrones libres del átomo de nitrógeno de la porción N,N-dimetilamino está presente como base de Lewis. Los métodos para determinar si una sustancia química está presente como base libre o como sal se conocen por el experto en la técnica, como NMR de 14N o 15N en estado sólido, difracción por rayos X, difracción en polvo por rayos X, IR, Raman, XPS. Para considerar la presencia de una protonación también se puede utilizar un 1H-NMR registrado en solución.

A menos que se establezca explícitamente otra cosa, todos los valores 2© hacen referencia a un difractograma en polvo de rayos X medido utilizando radiación CuKa a una longitud de onda de 1,54060 A. Los términos valor 2© y grados 2© se utilizan como sinónimos.

A menos que se establezca explícitamente otra cosa, todos los valores en ppm hacen referencia a ppm en peso, es decir ppmp.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)- 2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4- amina que tiene picos de difracción por rayos X en polvo (radiación CuKa) a 8,7±0,2 (20), 10,0±0,2 (20), 11,9±0,2 (20), 15,3±0,2 (20), 15,8±0,2 (20); 16,7±0,2 (20); 17,4±0,2 (20); 17,8±0,2 (20), 18,3±0,2 (20), 19,7±0,2 (20); 20,3±0,2 (20), 21,9±0,2 (20), 22,2±0,2 (20) y 27,1±0,2 (20).

De preferencia, dicho pico de difracción en polvo por rayos X tiene una intensidad relativa de al menos el 10%, de preferencia al menos el 20%, con mayor preferencia al menos el 30%.

La forma cristalina según la invención es un no solvato.

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En una realización preferente de la invención, la forma cristalina Atiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste en 1606±2 cm-1, 1175±2 cm-1, 1568±2 cm-1, 1574±2 cm-1 y 1650±2 cm-1.

En una realización preferida de la invención, la forma cristalina A tiene, en un análisis DSC, un evento endotérmico con una temperatura de inicio en el rango de 227°C a 247°C, preferentemente de 240°C a 245°C y/o una temperatura pico en el rango de 235°C a 255°C, de preferencia 245°C a 250°C.

La forma cristalina B tiene tiene, en un análisis DSC, un evento endotérmico con una temperatura pico en el rango de 80°C a 110°C y/o un evento exotérmico con una temperatura pico en el rango de 204°C a 231°C.

La forma cristalina B tiene picos de difracción en polvo por rayos X (radiación CuKa) a 6,8 ± 0,2 (20), 12,1 ± 0,2 (20), 28,3 ± 0,2 (20), y opcionalmente a 18,7 ± 0,2 (20).

Se ha encontrado sorprendentemente que algunas formas cristalinas de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'- tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro-[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina aquí descritas tienen mayor estabilidad que otras formas, como se demuestra en los ejemplos. Por ejemplo, la forma cristalina A alcanza significativa y sorprendentemente mayor estabilidad, por ejemplo estabilidad física y/o química, que otras formas cristalinas.

La estabilidad es importante. Al utilizar la modificación más estable en un medicamento, se puede asegurar específicamente que, durante el almacenamiento, no se produzca una conversión cristalina o polimórfica del ingrediente activo en la formulación farmacéutica. Esto es ventajoso, ya que, de otra manera, las propiedades del medicamento podrían cambiar como consecuencia de la conversión de una modificación menos estable en una modificación más estable. En relación con las propiedades farmacológicas de una forma de administración, esto podría conducir por ejemplo a cambios en la solubilidad del ingrediente activo, acompañados por cambios en las características de liberación y con ello también en la biodisponibilidad. Por último, esto podría tener como resultado una estabilidad en almacenamiento del medicamento inadecuada.

Se ha encontrado sorprendentemente que la forma cristalina A combina esta propiedad importante para su uso en la formulación de formas de dosificación con la propiedad favorable de que existe como un no solvato. Esto es importante debido a que los no solvatos representan la forma cristalina de un compuesto que tiene el menor peso por mol para ese compuesto, reduciendo así la masa del compuesto requerida para alcanzar cierta dosificación en una forma de dosificación, tal como una pastilla, en comparación con las formas cristalinas que se unen o cooperan con un disolvente residual.

Sorprendentemente, se ha encontrado que de las cuatro formas cristalinas en no solvato (A, D, E y H) encontradas, la forma cristalina A es la única forma de las mismas que no muestra tendencia a transformarse en otra forma cristalina cuando se calienta hasta su punto de fusión, que se encuentra en el rango de aproximadamente 243-250°C. El punto de fusión relativamente alto es una ventaja adicional de la forma cristalina A. Además se ha encontrado sorprendentemente que la forma cristalina A exhibe una mayor estabilidad física y/o química en comparación con las formas cristalinas de no solvato D y E durante el almacenamiento a condiciones seleccionadas de almacenamiento, es decir, temperatura elevada y/o alta humedad relativa. Adicionalmente, la forma cristalina A se ha encontrado sorprendentemente que es químicamente más estable durante el almacenamiento en condiciones de almacenamiento seleccionadas en mezcla con excipientes farmacéuticos seleccionados. Los detalles de las propiedades de la forma cristalina A y de las otras formas de acuerdo con la invención se analizarán con mayor detalle en los ejemplos más adelante.

En otras realizaciones preferentes, la forma cristalina A comprende picos de difracción en polvo por rayos X de aproximadamente 8,7±0,2 (20), aproximadamente 10,0±0,2 (20), aproximadamente 11,9±0,2 (20),

aproximadamente 15,3±0,2 (20), aproximadamente 15,8±0,2 (20), aproximadamente 16,7±0,2 (20),

aproximadamente 17,4±0,2 (20), aproximadamente 17,8±0,2 (20), aproximadamente 18,3±0,2 (20),

aproximadamente 19,7±0,2 (20), aproximadamente 20,3±0,2 (20), aproximadamente 21,9±0,2 (20),

aproximadamente 22,2±0,2 (20) y aproximadamente 27,1±0,2 (20). Opcionalmente, la forma cristalina A puede comprender además uno o más picos de rayos X seleccionados del grupo que consiste en aproximadamente 7,7 ± 0,2 (20), aproximadamente 12,3 ± 0,2 (20), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (20) y aproximadamente 26,2 ± 0,2 (20). En otras realizaciones preferidas, la forma cristalina A comprende adicionalmente todos los picos de rayos X opcionales mencionados anteriormente.

Aunque en el difractograma de rayos X de la forma cristalina A de ((E)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3- fluorofenil)-2'-(2-fenilvinil)carbonil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amina medido utilizando radiación CuKa a una longitud de onda de 1,54060 A los cinco picos de mayor intensidad relativa se encontraron a aproximadamente 11,9 ± 0,2 (20), aproximadamente 15,3 ± 0,2 (20), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (20), aproximadamente 17,8 ± 0,2 (20) y aproximadamente 18,3 ± 0,2 (20), para discriminar entre la forma A y las

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formas cristalinas D, E y H podría ser más ventajoso buscar alternativa o adicionalmente en picos únicos del difractograma de rayos X, es decir, picos de suficiente intensidad relativa a valores 2© donde las formas D, E y H no muestran líneas de intensidad significativa. Estos picos de rayos X característicos están junto aquellos a aproximadamente 15,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 18,3 ± 0,2 picos (2©) de rayos X de aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©),

Similarmente, los picos de rayos X a aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2©), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (2©), aproximadamente 20,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©) se podrían utilizar más ventajosamente para discriminar entre la forma cristalina A y las formas cristalinas B, C, F y G. Similarmente, los picos de difracción en polvo por rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 18,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©), aproximadamente 26,2 ± 0,2 (2©), y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©) se podrían utilizar más ventajosamente para discriminar la forma A de las formas F, I, J, K y L. Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina B, podría ser más ventajoso utilizar picos de difracción en polvo por rayos X a aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (2©), aproximadamente 16,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (2©), aproximadamente 26,2 ± 0,2 (2©), y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©). Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina C, se podrían utilizar más ventajosamente los picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente

15.3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 16,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (2©), aproximadamente 19,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 20,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina D, se podrían utilizar mas ventajosamente los picos de rayos X de aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (2©), aproximadamente

12.3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 18,3 ± 0,2 (2©), y aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina E, podría ser más ventajoso no depender del pico de rayos X a aproximadamente 18,3 ± 0,2 (2©), debido a que la forma polimórfica tanto A como E tienen un pico de rayos X de alta intensidad en este área.

Para discriminar entre una forma cristalina A y una forma cristalina F, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (2©), aproximadamente 11,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (2©), aproximadamente 17,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 19,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 20,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y forma cristalina G, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 16,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 20,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©), aproximadamente 26,2 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina H, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 11,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 12,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 16,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 26,2 ± 0,2 (2©) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina I, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 20,3 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina J, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (2©), aproximadamente 11,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (2©), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,2 ± 0,2 (2©), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (2©), y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (2©).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina K, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 7,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 8,7 ± 0,2 (2©), aproximadamente 11,9 ± 0,2

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(20), aproximadamente 12,3 ± 0,2 (20), aproximadamente 17,4 ± 0,2 (20), aproximadamente 17,8 ± 0,2 (20), aproximadamente 18,3 ± 0,2 (20), aproximadamente 21,9 ± 0,2 (20) y aproximadamente 26,2 ± 0,2 (20).

Para discriminar entre la forma cristalina A y la forma cristalina L, se podrían utilizar más ventajosamente picos de rayos X a aproximadamente 8,7 ± 0,2 (20), aproximadamente 10,0 ± 0,2 (20), aproximadamente 15,3 ± 0,2 (20), aproximadamente 15,8 ± 0,2 (20), aproximadamente 22,5 ± 0,2 (20) y aproximadamente 27,1 ± 0,2 (20). La forma cristalina A de acuerdo con la invención se puede caracterizar además porque tiene un pico Raman a aproximadamente 1606 cm-1 y/o al menos un pico Raman seleccionado del grupo de aproximadamente 1175 cm-1, aproximadamente 1568 cm-1, aproximadamente 1574 cm-1 y aproximadamente 1650 cm-1.

La forma cristalina A de acuerdo con la invención se puede caracterizar además porque tiene un pico Raman de aproximadamente 1606 cm-1 y/o al menos un pico Raman seleccionado del grupo de aproximadamente 1175 cm-1, aproximadamente 1568 cm-1, aproximadamente 1574 cm-1 y aproximadamente 1650 cm-1 y/o al menos un pico Raman seleccionado del grupo de aproximadamente 98 cm-1 y aproximadamente 1001 cm-1. Adicionalmente, puede tener al menos un pico Raman seleccionado del grupo de aproximadamente 128 cm-1, aproximadamente 170 cm-1, aproximadamente 676 cm-1, aproximadamente 1183 cm-1, aproximadamente 1204 cm-1, aproximadamente 1268 cm-1, aproximadamente 1294 cm-1, aproximadamente 1447 cm-1, aproximadamente 1462 cm-1, aproximadamente 1584 cm-1, aproximadamente 2910 cm-1, aproximadamente 3062 cm-1, y aproximadamente 3075 cm-1. También adicionalmente, la forma cristalina A tiene al menos un pico Raman seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 189 cm-1, aproximadamente 227 cm-1, aproximadamente 272 cm-1, aproximadamente 310 cm-1, aproximadamente 355 cm-1, aproximadamente 417 cm-1, aproximadamente 461 cm-1, aproximadamente 485 cm-1, aproximadamente 509 cm-1, aproximadamente 543 cm-1, aproximadamente 589 cm-1, aproximadamente 611 cm-1, aproximadamente 620 cm-1,

aproximadamente 644 cm-1, aproximadamente 697 cm-1, aproximadamente 725 cm-1, aproximadamente 746 cm-1, aproximadamente 783 cm-1, aproximadamente 801 cm-1, aproximadamente 831 cm-1, aproximadamente 865 cm-1, aproximadamente 893 cm-1, aproximadamente 927 cm-1, aproximadamente 955 cm-1,

aproximadamente 978 cm-1, aproximadamente 1012 cm-1, aproximadamente 1028 cm-1, aproximadamente 1048 cm-1, aproximadamente 1074 cm-1, aproximadamente 1111 cm-1, aproximadamente 1155 cm-1,

aproximadamente 1244 cm-1, aproximadamente 1343 cm-1, aproximadamente 1368 cm-1, aproximadamente 1385 cm-1, aproximadamente 1407 cm-1, aproximadamente 1493 cm-1, aproximadamente 2782 cm-1,

aproximadamente 2834 cm-1, aproximadamente 2878 cm-1, aproximadamente 2946 cm-1, aproximadamente 2960 cm-1, aproximadamente 2980 cm-1, aproximadamente 2999 cm-1, aproximadamente 3026 cm-1 y aproximadamente 3449 cm-1.

En los análisis DSC, la forma cristalina A de acuerdo con la presente invención preferente tiene un evento endotérmico a una temperatura pico de aproximadamente 235-255°C (es decir, la forma cristalina tiene una endoterma de fusión a aproximadamente 235-255°C), de mayor preferencia de aproximadamente 237-250°C, todavía de mayor preferencia de aproximadamente 240-248°C. En algunas realizaciones preferidas, la forma cristalina A tiene un evento endotérmico con una temperatura pico de aproximadamente 242-248°C.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de la forma cristalina A. Este proceso comprende los pasos de

(a-1') suspender la cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)- espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina durante al menos 0,3 h en un disolvente a una temperatura en el rango de 20°C y el punto de ebullición del disolvente, donde el disolvente se selecciona del grupo consistente en isopropanol y una mezcla de isopropanol y agua, pudiendo la mezcla comprender hasta un 75% en volumen de agua;

(b-1') separar, preferentemente por filtrado, el sólido obtenido en el paso (a-1'), y

(c-1') secar el sólido obtenido en el paso (b-1') a una temperatura en el rango de 0° a 75°C, de preferencia a una temperatura en el rango de 20 a 55°C, con mayor preferencia a 50°C.

Preferentemente, el paso (b-1”) comprende el paso adicional de enfriar la suspensión obtenida en el paso (a- 1'), de preferencia a temperatura ambiente, antes de separar el sólido del disolvente. Además, el paso de secado (c-1”) de preferencia se realiza bajo presión reducida.

Mediante una realización especialmente preferente del proceso de acuerdo con la presente invención se puede obtener la forma cristalina A. Esta realización comprende los pasos de:

(a-1''') suspender la cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2- propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina durante al menos 0,3 h en un disolvente a una temperatura en el rango de 20°C y el punto de ebullición del disolvente, donde el

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20

25

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35

40

45

50

disolvente se selecciona del grupo consistente en isopropanol y una mezcla de isopropanol y agua, pudiendo la mezcla comprender hasta un 75% en volumen de agua;

(b-1''') separar, preferentemente por filtrado, el sólido obtenido en el paso (a-1'), y

(c-1''') secar el sólido obtenido en el paso (b-1'), preferentemente a una temperatura en el rango de 0° a 75°C, de mayor preferencia a una temperatura en el rango de 20 a 55°C, incluso con mayor preferencia a 50°C.

De preferencia, el paso (b-1'') comprende el paso adicional de enfriar la suspensión obtenida en el paso (a-1'''), de preferencia a temperatura ambiente, antes de separar el sólido del disolvente. Además, el paso de secado (c-1''') de preferencia se lleva a cabo bajo presión reducida.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a la forma cristalina A que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Las mezclas de la forma cristalina A con las formas cristalinas B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L y Q, de preferencia las mezclas de dos de estas formas cristalinas, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Por ejemplo, estas mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener a partir de una o más de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L y Q durante un proceso de cristalización (por ejemplo, enfriamiento o evaporación) o, respectivamente, durante un proceso de separación (por ejemplo filtración), o, respectivamente, durante un proceso donde se aplique calor (por ejemplo, secado), o, respectivamente, durante un proceso donde se inserte energía mecánica (por ejemplo, molienda o trituración).

Además, estas mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener a partir de una o más de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L o Q mediante una absorción parcial de agua de hidratación, o, respectivamente, por pérdida parcial de agua de hidratación, o, respectivamente, mediante un intercambio de disolvente/agua.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende una mezcla de al menos dos formas cristalinas como se describen aquí; o una mezcla de al menos una forma cristalina como se describe aquí con una forma amorfa; o una mezcla de al menos una forma cristalina como se describe aquí con una sal de cis- (E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]- pirido[3,4-b]indol]-4-amina con ácido fumárico; en cualquier proporción de mezcla.

De preferencia, el grado de cristalinidad, es decir, el contenido de la forma cristalina A de cis-(E)-4-(3- fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4- b]indol]-4-amina con relación al contenido total de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1- oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina (formas cristalinas + formas amorfas) es de al menos el 40% en peso, de mayor preferencia al menos el 60% en peso, incluso de mayor preferencia al menos el 80% en peso, todavía de mayor preferencia al menos el 90% en peso, incluso de mayor preferencia al menos el 95% en peso, de mayor preferencia al menos 99% en peso y, en particular al menos 99,5% en peso.

Todavía un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos una forma cristalina A de acuerdo con la invención.

El término dolor tal como se utiliza aquí incluye, aunque no se limita a, dolor seleccionado del grupo consistente en dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor neuropático crónico.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se describe aquí y opcionalmente uno o más aditivos y/o adyuvantes adecuados, tal como se describen más abajo.

Preferentemente, dicha composición farmacéutica se puede utilizar para el tratamiento del dolor.

Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende una forma cristalina como se describe aquí, de preferencia una composición farmacéutica como se describe aquí. En una realización preferida, el medicamento está en forma sólida. Preferentemente, el medicamento se fabrica para la administración oral. Sin embargo, también son posibles otras formas de administración, por ejemplo para la administración bucal, sublingual, transmucosa, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraglútea, intracutánea y subcutánea.

Dependiendo de la configuración, el medicamento (forma de dosificación) preferentemente contiene aditivos

-7 -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

y/o adyuvantes adecuados. Aditivos y/o adyuvantes adecuados en el sentido de la invención son todas aquellas sustancias conocidas por el experto en la técnica para la obtención de formulaciones galénicas. La selección de estos adyuvantes y también de la cantidad a utilizar dependerá de la forma en que se administra el medicamento, es decir oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o rectalmente.

Ejemplos

En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:

d

DMSO

EtOAc

EtOH

Ej

FT-Raman

H

IPE

MeCN

MEK

MeOH

min

NMP

1PrOH

2PrOH

PXRD

r.h.

RT

SCXRD

seg

t

T

TBME

TG-FTIR

THF

XRPD

días

dimetilsulfóxido acetato de etilo etanol ejemplo

espectroscopía con Raman transformada de Fourier hora

diisopropil éter

acetonitrilo

2-butanona

metanol

minutos

N-metil-2-pirrolidona n-propanol (1-propanol) isopropanol (2-propanol) difracción de rayos X en polvo humedad relativa

temperatura ambiente, de preferencia 20-25°C difracción por rayos X de cristales individuales segundos tiempo (duración)

Temperatura ter-butil metil éter

termogravimetría acoplada con espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier

tetrahidrofurano

difracción en polvo por rayos X

En lo siguiente “compuesto (1)” denota cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3- fenil-2-propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina.

A menos que se especifique de otra manera, las mezclas de disolventes siempre están en volumen/volumen.

La síntesis del compuesto (1) se describe en la WO2012/013343 A1, página 48-49.

A) Forma cristalina A

Procedimiento general para la síntesis:

En un vial o matraz se cargó una cantidad del compuesto (1) y se agregó una cantidad de disolvente. La suspensión/solución resultante se agitó (por ejemplo, agitador orbital o agitador de hélice) durante un tiempo determinado a una temperatura específica. Posteriormente, si la suspensión/solución se agitó a una temperatura elevada, se dejó enfriar a temperatura ambiente o cualquier otra temperatura predeterminada para precipitar o cristalizar el producto y el disolvente se eliminó por filtración. El sólido así obtenido se secó, de preferencia a temperatura ambiente.

En la siguiente tabla 1, se citan las condiciones de reacción específicas para la síntesis de la forma cristalina A.

Claims

5

10

15

20

25

Reivindicaciones

1. Forma cristalina A de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2- propenil)-espiro[cidohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina que tiene picos de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) en 8,7 ± 0,2 (20), 10,0 ± 0,2 (20), 11,9 ± 0,2 (20), 15,3 ± 0,2 (20), 15,8 ± 0,2 (20) ; 16,7 ± 0,2 (20) ; 17,4 ± 0,2 (20) ; 17,8 ± 0,2 (20) ; 18,3 ± 0,2 (20), 19,7 ± 0,2 (20) ; 20,3 ± 0,2 (20), 21,9 ± 0,2 (20), 22,2 ± 0,2 (20) y 27,1 ± 0,2 (20).
2. Forma cristalina A según la reivindicación 1, que, tal como se dertermina en un análisis de difracción de rayos X de un solo cristal realizado a 100K (±5K) utilizando la radiación MoKa con una longitud de onda de 0,71073 A con un sistema de cristal monoclínico, tiene un grupo espacial P21/c y unas dimensiones de celda de

a = 12,1568(7) A, alfa = 90 grados b = 21,6289(12) A, beta = 113,3610(10) grados y c = 10,9424(6) A, gamma = 90 grados.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1 o 2, que, tiene uno o más picos Raman seleccionados de entre el grupo consistente en 1606 ± 2 cm-1, 1175 ± 2 cm-1, 1568 ± 2 cm-1, 1574 ± 2 cm-1 and 1650 ± 2 cm-1.
4. Forma cristalina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que, en un análisis DSC, exhibe un evento endotérmico con una temperatura inicial en el rango de 227°C a 247°C, de preferencia 240°C a 245°C y/o una temperatura pico en el rango de 235°C a 255°C, de preferencia 245°C a 250°C.
5. Forma cristalina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que, cuando se mide a temperatura ambiente tiene esencialmente el patrón de picos de difracción de rayos X en polvo mostrado en la tabla siguiente:

Valor

26 I reí.

[A]

[°] [%]
11.5

7.7 27
10.2

8.7 33
9.3

9.5 9
8.8

10.0 33
7.9

11.2 6
7.5

11.9 85
7.2

12.3 25
5.8

15.3 73
5.6

15.8 34
5.5

16.2 19
5.3

16.7 53
5.1

17.4 79
5.0

17.8 100
4.8

18.3 83
4.7

18.8 14
4.6

19.2 12
4.5

19.7 35
4.4

20.2 38
4.2

21.3 19
4.1

21.5 13
4.0

21.9 58
4.0

22.2 35
3.9

22.5 29
3.9

23.1 15
3.7

23.9 18
3.6

24.8 15
3.5

25.2 7
3.5

25.7 14
3.4

26.2 29
3.3

27.1 38
3.2

27.9 7
3.2

28.2 10
3.1

28.5 14
3.1

29.0 6
3.1

29.2 5
3.0

29.6 7
3.0

30.0 4
2.9

30.4 11
2.9

31.1 13
2.8

31.6 5
2.7

32.7 10
2.7

33.5 5
2.6

34.1 9
2.6

34.9 6
2.5

36.5 5
2.4

37.4 8
2.4

38.2 6
2.3

38.9 5
2.3

39.1 4
2.2

40.1 7
2.2

41.2 5
2.2

41.9 4
2.1

42.6 5
2.1

43.0 3
2.1

43.7 11
2.0

44.4 4
2.0

45.0 2

1.9

48.0 4
6. Forma cristalina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene un patrón de picos de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 1a.

5

10

15

20

25

Composición farmacéutica que comprende una forma cristalina A según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más aditivos y/o adyuvantes adecuados.

Proceso para preparar una forma cristalina A de cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N- dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-espiro-[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende los pasos de:

(a-1') suspender la cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-

propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina durante al menos 0,3 h en un

disolvente a una temperatura en el rango de 20°C hasta el punto de ebullición del disolvente, donde el disolvente se selecciona del grupo consistente en isopropanol y una mezcla de isopropanol y agua, donde la mezcla puede comprender hasta un 75% en volumen de agua;

(b-1') separar, de preferencia por filtrado, el sólido obtenido en el paso (a-1'); y

(c-1') secar el sólido obtenido en el paso (b-1') a una temperatura en el rango de 0°C a 75°C,

preferentemente a una temperatura en el rango de 20°C a 55°C, con mayor preferencia a 50°C.

Proceso según la reivindicación 8, que comprende los pasos de:

(a-1''') suspender la cis-(E)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-2'-(1-oxo-3-fenil-2-

propenil)-espiro[ciclohexano-1,1'[1H]-pirido[3,4-b]indol]-4-amina durante al menos 0,3 h en un

disolvente a una temperatura en el rango de 20°C hasta el punto de ebullición del disolvente, donde el disolvente se selecciona del grupo consistente en isopropanol y una mezcla de isopropanol y agua, donde la mezcla puede comprender hasta un 75% en volumen de agua;

(b-1''') separar, de preferencia por filtrado, el sólido obtenido en el paso (a-1'); y

(c-1''') secar el sólido obtenido en el paso (b-1') a una temperatura en el rango de 0°C a 75°C,

preferentemente a una temperatura en el rango de 20°C a 55°C, con mayor preferencia a 50°C.

- 53 -

imagen1

- 54 -

imagen2

- 55 -

imagen3

- 56 -

imagen4

- 57 -

imagen5

- 58 -

imagen6

- 59 -

imagen7

-60-

imagen8

-61
100.0 •
80.0-

Intensidad relativa (%)
60.0 •
40.0

imagen9

imagen10

imagen11

-62-

Figura 1j

Sistema de difracción en polvo STOE ------------------------------—1-------

imagen12

imagen13

-63-

imagen14

-64-
100.0
80.0

Intensidad relativa (%)
60.0-
40.0
20.0

imagen15

-65-

6,0
5.0 ;

Intensidad 4,0 Raman
3.0 -

2,0 -

1,0 -

0,0 -H- 3500

imagen16

Número de onda / crrr1

-66-

Intensidad

Raman

imagen17

-67-

imagen18

Cambio en la masa (%) - Seco

Trazado isotérmico DVS

■ . Ciclo 1 Sorc. Ciclo 1 Duorc. —A— Ciclo 2 Sorc. —*—01010 2 Detorc.

12 1

11 -

10 - 9 8

7 - 6 - 5 ■ 4

3 - 2 - 1 -

imagen19

-2 -3 - -4 ■ -5 ■

Cambio en la masa (%) - Seco

Trazado isotérmico DVS

♦ Ciclo 1 Sorc. ♦ ■■ Ciclo 1 Dttorc.

—Ciclo 2 Sorc. —Ciclo 2 Dooorc.

imagen20

- 70 -

Trazado isotérmico DVS

Ocio 1 Sorc.

■ Ciclo 1 Dotorc.

Cklo 2 Sorc.

-Ciclo 2 D**orc.

imagen21

*igura 3d ____________________________

Trazado isotérmico DVS

Ckio 1 Sorc. ciclo 1 Dctorc. —Ciclo 2 Sorc —■— Ciclo 2 D«»orc

imagen22

Cambio en la masa {%) - Seco

Trazado isotérmico DVS

Cielo 1 Sorc. ciclo 1 Decore. —A— Ciclo 2 Sorc, -«-Ciclo 2 Doeorc.

imagen23

HR blanco (%}