ES2375201T3 - Procedimiento de acoplamiento químico con un derivado de ácido fenil-bórico. - Google Patents

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ES2375201T3 ES09170107T ES09170107T ES2375201T3 ES 2375201 T3 ES2375201 T3 ES 2375201T3 ES 09170107 T ES09170107 T ES 09170107T ES 09170107 T ES09170107 T ES 09170107T ES 2375201 T3 ES2375201 T3 ES 2375201T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que, X1 se selecciona de O, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, que comprende: la reacción secuencial de un compuesto de Fórmula II con, (i) metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido; y a continuación (ii) n-butil-, s-butil-, t-butil o n-hexil-litio; y a continuación (iii) un éster de borato.

Description

Procedimiento de acoplamiento quimico con un derivado de acido fenil-b6rico�
La presente invenci6n se refiere a un procedimiento quimico mejorado para preparar intermediarios. Ciertos de estos intermediarios son utiles en la producci6n de compuestos que son utiles en el tratamiento de, por ejemplo, cancer, 5 dolor y enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente como el hombre, particularmente compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de endotelina.
En particular, la presente invenci6n se refiere a un procedimiento quimico para preparar acido [4-(1,3,4-oxadiazol-2il)fenil]b6rico, que se usa en la producci6n de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina3-sulfonamida, compuesto que se describe como Ejemplo 36 de la solicitud de patente internacional W096/40681.
10 Este compuesto posee actividad antagonista del receptor de endotelina y, consecuentemente, es util cuando se desee dicha actividad antagonista, como para herramientas de investigaci6n en estudios farmacol6gicos, diagn6sticos y relacionados, o en el tratamiento de enfermedades y afecciones medicas que incluyen, pero no estan limitadas a hipertensi6n, hipertensi6n pulmonar, enfermedad circulatoria cardiaca o cerebral y enfermedad renal. Ademas, este compuesto tambien es util en el tratamiento del cancer y del dolor, en un animal de sangre caliente
15 como el hombre.
En las solicitudes de patente internacionales W096/40681 y W098/40332, se describe una via para la preparaci6n de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida. La via implica el uso del compuesto N-(isobutoxi-carbonil)-2-(4-metoxi-carbonil-fenil)-N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida como intermediario, produciendose la formaci6n del 1,3,4-oxadiazol en la posici6n 4 del grupo fenilo al final de la
20 sintesis. Esta via existente es satisfactoria para la sintesis de cantidades relativamente pequenas de N-(3-metoxi-5metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida, pero es una sintesis lineal mas que convergente, que implica el aislamiento de un numero sustancial de intermediarios. Como tal, el rendimiento global de esta sintesis no es elevado.
Adicionalmente, a medida que se forma el resto heteroarilo en la posici6n 4 del grupo fenilo como ultima etapa, es
25 necesario abordar un enfoque de sintesis lineal con el resto de la molecula obtenido inicialmente. Esto es claramente indeseable cuando se necesita variar sustituyentes en distintas partes de la molecula, a fin de investigar relaciones de estructura-actividad. Seria altamente deseable que se implementase un enfoque convergente de la sintesis de este tipo de compuestos. Esto supondria asi mismo una ventaja significativa en la eficiencia de la obtenci6n de cantidades a gran escala de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3
30 sulfonamida.
Se ha desarrollado ahora un procedimiento muy mejorado para la obtenci6n de acidos heteroaril-fenil b6ricos, en particular de acido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico. El procedimiento permite la explotaci6n de una via mas convergente hasta N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida que la via previamente descrita y permite la reducci6n del numero de intermediarios que se tienen que aislar. Esto proporciona
35 ventajas significativas de tiempo y coste de producci6n.
El procedimiento para la fabricaci6n de acidos heteroaril-b6ricos de la presente invenci6n utiliza la acidez incrementada del prot6n del anillo heteroarilo, e implica el uso secuencial de dos bases. Los intentos iniciales de anadir un equivalente de una base a un compuesto de heteroaril-fenil bromo, a fin de inducir el intercambio hal6geno-metal, condujeron a la desprotonaci6n competitiva del anillo heteroarilo. Enfriando rapidamente con un
40 ester de borato, se logr6 un rendimiento despreciable del producto deseado, junto con la materia prima y subproductos. Los presentes inventores descubrieron, sorprendentemente, que el uso secuencial de dos bases conduce a buenos rendimientos de los acidos heteroaril-fenil b6ricos deseados. En el procedimiento de la presente invenci6n, el anillo heteroarilo se desprotona inicialmente con una base (tipicamente) "mas debil", antes de inducir un intercambio hal6geno-metal con una base (tipicamente) "mas fuerte".
45 Segun un primer aspecto de la presente invenci6n, se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de F6rmula I
en la que, X1 se selecciona de 0, NR1 o S; y
X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitr6geno, que comprende: la reacci6n secuencial de un compuesto de F6rmula II
con,
(i)
metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido; y a continuaci6n
(ii)
n-butil-, s-butil-, t-butil o n-hexil-litio; y acontinuaci6n
(iii) un ester de borato.
Para las etapas del procedimiento (i), (ii) e (iii), las reacciones se pueden realizar convenientemente en un disolvente
o diluyente inerte o un disolvente etereo como dietil-eter, tetrahidrofurano, dietoxi-metano, 1,2-dimetoxi-etano o 1,4-dioxano. Asi, por ejemplo, la reacci6n se puede realizar tratando secuencialmente 2-(4-bromofenil-1,3,4oxadiazol con 4-metil-fenil-litio, seguido por hexil-litio, y finalmente borato de triisopropilo, en un disolvente o diluyente adecuado, por ejemplo un disolvente etereo como tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -90 a -50°C, mas particularmente de -70 a -55°C, convenientemente a, o cerca de -70°C.
0pcionalmente, el compuesto de heteroaril-fenil-bromo de F6rmula II se puede cargar hasta una soluci6n de la primera base para permitir la desprotonaci6n, seguido de la adici6n de la segunda base para inducir la transmetalaci6n. Este metodo, aunque ligeramente menos eficiente en rendimiento y calidad, presenta ventajas en casos en los que la primera base se tiene que generar in situ, debido a la falta de estabilidad a temperatura ambiente. En este caso, s6lo se requiere un recipiente criogenico para completar el procesamiento.
Las proporciones molares de los reactivos usados en las etapas de procedimiento (i), (ii) y (iii) estan preferiblemente en el intervalo 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3 respectivamente, pero mas preferiblemente en el intervalo 1,06-1,3:1,07-1,1:2,22,3, respectivamente. Convenientemente, los intermediarios litiados formados durante la conversi6n de los compuestos de F6rmula II en los compuestos de F6rmula I no se aislan como tales, pero se preparan cada uno y se usan en forma de soluci6n en un disolvente organico. Por tanto, los compuestos de F6rmula I se pueden fabricar a partir de compuestos de F6rmula II en un procedimiento de reactor unico.
Un aril-litio es, por ejemplo, fenil o naftil-litio.
Un sustituyente opcional para un aril-litio es, por ejemplo, metilo.
Aril-litios opcionalmente sustituidos, particularmente preferidos son, por ejemplo, fenil-, 2-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, mesitil-, o naftil-litio.
Un ester de borato es un ester alquil-, alquenil-o aril-b6rico, por ejemplo, borato de trimetilo, trietilo o triisopropilo.
Cuando R1 es un grupo protector de nitr6geno, entonces, por ejemplo, metodos adecuados para la protecci6n son aquellos conocidos para los expertos en la materia. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica estandar (para ilustraci6n vease T.W. Green, Protective Groups in 0rganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Un grupo protector de nitr6geno adecuado, R1, es, por ejemplo, un grupo protector alquilo (C1-6), fenilo, alilo, metoximetilo, bencilo, trifenil-metilo o difenil-fosfinilo.
Este primer aspecto de la presente invenci6n proporciona compuestos de F6rmula I en rendimientos comercialmente aceptables y de alta calidad.
Valores adicionales de X1 y X2 son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquier definici6n, reivindicaci6n o realizaci6n definida aqui o a partir de aqui.
X1 es 0.
X1 es NR1.
X1 es S.
X2 es CH. X2 es N. X1 es 0, y X2 es CH. X1 es 0, y X2 es N.
5 X1 y X2son N. X1 es NR1, y X2 es CH. X1 es NR1, y X2 es N. X1 es S y X2 es CH. X1 es S y X2 es N.
10 R1 es alilo o bencilo. R1 es bencilo. Por tanto, en un aspecto adicional de la invenci6n se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de
compuestos de F6rmula I
15 En la que, X1 se selecciona de 0, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitr6geno; que comprende:
20 la reacci6n secuencial de compuestos de F6rmula II
Con,
(i)
4-metil-fenil-litio; y a continuaci6n
(ii)
n-hexil-litio; y a continuaci6n
(iii) borato de triisopropilo.
En un aspecto adicional de la invenci6n, se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de compuestos de f6rmula I
en la que, X1 se selecciona de 0, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitr6geno; que comprende: la reacci6n secuencial de compuestos deF6rmula II
5 con,
(i)
metil-litio; y a continuaci6n
(ii)
n-hexil-litio; y a continuaci6n
(iii) borato de triisopropilo.
10 En un aspecto adicional de la invenci6n, se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de compuestos de F6rmula I
en la que, X1 es 0; y
15 X2 es N; que comprende: la reacci6n secuencial de compuestos de F6rmula II
con
(i)
metil-litio; y luego
(ii)
n-butil-litio; y luego
(iii) borato de triisopropilo.
En un aspecto adicional de la invenci6n, se proporciona un procedimiento para la preparaci6n de compuestos de F6rmula I,
en la que,
X1 es 0; y X2 es N; que comprende: la reacci6n secuencial de compuestos de F6rmula II
con
(i)
4-metil-fenil-litio; y luego
(ii)
n-butil-litio; y luego
(iii) borato de triisopropilo.
Los compuestos de f6rmula (II) se pueden preparar segun los metodos experimentales y procedimientos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(20), 2879.2882; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica Chimica Acta, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med. Chem., 1985, 20(3), 257-66 y J. Het. Chem., 1989, 26, 1341. Compuestos similares se conocen de J. Med. Chem., 1997, 40, 4208-21.
Metodos adecuados para protecci6n son los conocidos por los expertos en la materia. Se pueden usar grupos protectores convencionales segun la practica estandar (para ilustraci6n, vease T.W. Green, Protective Groups in 0rganic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Las condiciones de desprotecci6n para los grupos protectores de nitr6geno descritos aqui, varian necesariamente con la elecci6n del grupo protector. Asi, por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo C1-6 o alcoxi-carbonilo C1-6 o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidr6lisis con una base adecuada como un hidr6xido de metal alcalino, por ejemplo hidr6xido de litio o sodio, o una amina, por ejemplo amoniaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo alcoxi-carbonilo como un grupo t-butoxi-carbonilo, mediante tratamiento con un acido adecuado, como acido clorhidrico, sulfurico, fosf6rico o trifluoroacetico, y se puede eliminar un grupo aril-metoxi-carbonilo, como un grupo bencil-oxi-carbonilo, por ejemplo, mediante hidrogenaci6n sobre un catalizador como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un acido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Se puede eliminar un grupo fosfinilo mediante hidr6lisis basica como un hidr6xido de metal alcalino, por ejemplo hidr6xido de litio o sodio, o una amina, por ejemplo amoniaco. Se puede eliminar un grupo bencilo mediante hidrogenaci6n sobre un catalizador como paladio sobre carbono. Se puede eliminar un grupo alquenilo C2-6 como alilo, mediante hidr6lisis asistida por paladio.
La invenci6n se ilustrara ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitativos en los que, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
los rendimientos estan destinados s6lo a la ayuda del lector y no son necesariamente los maximos obtenibles mediante un desarrollo diligente del procedimiento;
(ii)
Se determinaron los espectros de1H NMR a 270 MHz o 400 MHz en DMS0d6, usando tetrametil-silano (TMS) como patr6n interno, y se expresan como desviaciones quimicas (valores delta) en partes por mill6n relativas a TMS, usando abreviaturas convencionales para la designaci6n de los picos mayores: s, singlete; m, multiplete; t, triplete; br, ancho; d, doblete.
Ejemplo�
Acido�[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se anadi6 una soluci6n de metil-litio (al 8% p/p en dietoxi-metano) (65 ml), a una suspensi6n de 2-(4-bromofenil)1,3,4-oxadiazol (40 g) en tetrahidrofurano (THF) (415 ml) a -65°C. Despues d euna hora, se anadi6 una soluci6n de n-butil-litio (2,5 M en hexanos) (78 ml) a -65°C. Despues de una hora, se anadi6 borato de triisopropilo (90 ml), manteniendo la mezcla de reacci6n a -65°C. La mezcla de reacci6n se mantuvo a -65°C durante una hora y luego se calent6 hasta -20°C y se verti6 en una mezcla de acido acetico (28 ml) en agua (222 ml). El s6lido resultante se asil6, se lav6 con THF y agua, y se sec6 para producir el compuesto del epigrafe (28,96 g al 95,1% p/p, 82%); Espectro NMR a 400 MHz: (DMS0d6)8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 191,0628 (calc. usando 11-B) Encontrado 191,0633.
El 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol usado como materia prima se prepar6 como sigue:
Se anadi6 trietil-ortoformiato (309 ml), alcohol etilico metilado industrial (100 ml) y acido sulfurico (0,8 ml) a una suspensi6n de hidrazida de 4-bromobenzoico (200 g) en alcohol etilico metilado industrial (700 ml). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta 0-5°C y el producto cristaliz6. El producto se aisl6, lav6 y sec6 para producir 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol (186,1 g, 89,9%). Espectro NMR a 400 MHz: (DMS0d6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); Especto de masas MH+ 224.9663 (calc. usando 79-Br) Encontrado 224.9701.
Ejemplo2
Acido�[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se cargaron en un reactor granulos de litio (8,2 g) y tetrahidrofurano (670 g) en atm6sfera de arg6n, y la mezcla se enfri6 hasta -35°C. Se anadi6 4-cloro-tolueno (74,3 g) a -35°C y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 6 horas. La soluci6n resultante se anadi6 a una suspensi6n de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol (124,4 g) en tetrahidrofurano (800 g) a -65°C. Tras 30 minutos, se anadi6 una soluci6n de n-hexil-litio (al 33% p/p en hexanos) (240 ml) a -65°C. Tras 30 min mas, se anadi6 borato de triisopropilo (230,8 g), manteniendo la mezcla de reacci6n a -65°C. La mezcla de reacci6n se dej6 templar hasta -35°C y se verti6 en una soluci6n de acido acetico (91,5 g) en agua (688 g). El s6lido resultante se aisl6, se lav6 con THF y agua, y se sec6 para producir el compuesto del epigrafe (92,2 g, 88%).
Ejemplo3
Acido�[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se repiti6 el Ejemplo 2, pero la carga de 4-cloro-tolueno se increment6 de 1,06 moles a 1,30 moles. La producci6n del compuesto del epigrafe se increment6 hasta 89,3%.
Ejemplo4
Acido�[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se carg6 tetrahidrofurano (250 g) sobre una mezcla de granulos de litio (3,02 g) y bifenilo (0,01 g) en atm6sfera de arg6n y la mezcla se enfri6 hasta -30°C. Se anadi6 2-clorotolueno (27,55 g) lentamente a -30°C. La reacci6n se mantuvo a -30°C durante 6 horas y luego se enfri6 hasta -65°C. Se anadi6 lentamente una mezcla de 2-(4-bromofenil)-1-3-4-oxadiazol (50,0 g) en THF (300 g) a -65°C. La reacci6n se mantuvo a -65°C durante 30 minutos y luego se anadi6 una soluci6n de n-hexil-litio (al 33% p/p en hexanos, 86 ml) a -65°C. La reacci6n se mantuvo a -65°C durante 10 minutos, luego se anadi6 metanol (55,3 g), seguido por 4-metil-2-pentanona (240 g). La mezcla de reacci6n se templ6 y se eliminaron por destilaci6n al vacio los disolventes de bajo punto de ebullici6n hasta una temperatura maxima de 55°C. La mezcla residual se enfri6 hasta 0°C y se anadi6 acido sulfurico al 10% p/p (92 g), seguido por agua (92 g), manteniendo la temperatura por debajo de 7°C. El producto precipit6. El pH se ajust6 hasta 6,5 mediante la adici6n de mas acido sulfurico al 10% p/p (85,3 g). La mezcla se calent6 hasta 40°C, luego se volvi6 a enfriar nuevamente hasta 5-10°C. El producto se aisl6 y lav6 con THF (56 g) y agua (60 g), produciendo el compuesto del epigrafe humedo (25,2 g, 60%).
Ejemplo�
Acido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se carg6 tetrahidrofurano sobre granulos de litio (7,6 g) en atm6sfera de arg6n, y la mezcla se enfri6 hasta -30°C. Se anadi6 2-clorotolueno (69,4 g) lentamente a -30°C. La reacci6n se mantuvo a -30°C durante 6 horas, luego se andi6 a una suspensi6n de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol (124,4 g) en tetrahidrofurano (800 g) a -65°C. La reacci6n se mantuvo a -65°C durante 30 minutos, luego se anadi6 una soluci6n de n-hexil-litio (al 33% p/p en hexanos, 245 ml) a -65°C. La reacci6n se mantuvo a -65°C durante 30 minutos y luego se anadi6 borato de trimetilo (230,8 g) a -65°C. La reacci6n se mantuvo a -65°C durante 30 minutos y luego se anadi6 metanol (175 ml), seguido de 4-metil-2pentanona (600 g). La mezcla de reacci6n se templ6 y se eliminaron por destilaci6n los disolventes de bajo punto de ebullici6n al vacio hasta una temperatura maxima de 50°C. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta 5-10°C y el pH se ajust6 hasta 6,5 mediante la adici6n de acido sulfurico al 5% p/p (990,5 g). El producto precipit6. La mezcla se calent6 hasta 40°C, luego se enfri6 nuevamente hasta 10°C. El producto se aisl6, se lav6 con THF y agua, y se sec6 produciendo el compuesto del epigrafe (79,3 g, 75,5%).
Ejemplo�
Acido�[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]b6rico
Se repiti6 el Ejemplo 4, pero se us6 clorobenceno (61,6 g) en vez de 2-cloro-tolueno. La producci6n aislada del compuesto del epigrafe fue 87,8 g, (83,8%).

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de F6rmula I
    en la que, X1 se selecciona de 0, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitr6geno, que comprende: la reacci6n secuencial de un compuesto de F6rmula II
    10 con,
    (i)
    metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido; y a continuaci6n
    (ii)
    n-butil-, s-butil-, t-butil o n-hexil-litio; y a continuaci6n
    (iii) un ester de borato. 2.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 1, en el que X1 es 0. 15 3.-El procedimiento segun la reivindicaci6n 1 o 2, en el que X2 es N.
  2. 4.-El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido es 4-metil-fenil-litio o metil-litio. 5.-El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho n-butil-,s-butil-,t-butil-on
    hexil-litio es n-hexil-litio o n-butil-litio. 20 6.-El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho ester de borato es borato de triisopropilo.
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